ERELZI sol inj 50 mg/ml

Principi attivi

Etanerceptum.

Sostanze ausiliarie

Acidum citricum anhydricum, natrii citras dihydricus, natrii chloridum, saccharum, lysini hydrochloridum, aqua ad iniectabile q.s. ad solutionem pro 0,5 ml corresp. natrium 1,88 mg rispettivamente pro 1,0 ml corresp. natrium 3,76 mg.

Per la somministrazione sottocutanea.

Erelzi, soluzione iniettabile in siringa preriempita

Siringa preriempita di etanercept da 25 mg/0,5 ml o 50 mg/1 ml.

Erelzi SensoReady, soluzione iniettabile in penna preriempita

Penna preriempita di etanercept da 50 mg/1 ml.

Artrite reumatoide

Erelzi è indicato per il trattamento dell'artrite reumatoide (adulti) attiva quando la precedente terapia antireumatica standard con antireumatici modificanti la malattia (disease-modifying antirheumatic drug, DMARD) è risultata inadeguata. Erelzi può essere utilizzato in combinazione con metotrexato nei pazienti che hanno risposto in modo inadeguato al solo metotrexato.

Erelzi è altresì indicato nel trattamento di gravi forme attive e progressive di artrite reumatoide negli adulti non precedentemente trattati con metotrexato. Gli esami radiografici hanno dimostrato che in questa popolazione di pazienti Erelzi rallenta la progressione del danno strutturale causato dalla malattia.

Artrite idiopatica giovanile

Erelzi è indicato per il trattamento della poliartrite (positiva o negativa per il fattore reumatoide) e dell'oligoartrite estesa (extended) nei bambini e negli adolescenti (a partire dai 2 anni d'età) che hanno risposto in modo inadeguato a un trattamento con metotrexato o che non tollerano il trattamento con metotrexato.

Trattamento dell'artrite psoriasica negli adolescenti a partire dai 12 anni di età che hanno risposto in modo inadeguato a un trattamento con metotrexato o che non tollerano il trattamento con metotrexato.

Trattamento dell'artrite correlata a entesite in adolescenti a partire dai 12 anni di età che hanno risposto in modo inadeguato a una terapia convenzionale o che non tollerano la terapia convenzionale.

Etanercept non è stato testato in bambini di età inferiore a 2 anni. Nei bambini, Etanercept è stato esaminato in combinazione con il metotrexato, ma non in combinazione con altri DMARD.

Artrite psoriasica

Trattamento dell'artrite psoriasica attiva e progressiva negli adulti quando la risposta a una precedente terapia con antireumatici modificanti la malattia è risultata inadeguata. Erelzi migliora la funzione fisica in pazienti con artrite psoriasica e ostacola la progressione del danno strutturale rilevabile alle radiografie alle articolazioni periferiche in pazienti con sottotipi simmetrici poliarticolari della malattia.

Malattia di Bechterew (spondilite anchilosante)

Erelzi è indicato per la riduzione dei segni e dei sintomi e per il miglioramento della funzione fisica in pazienti adulti con morbo di Bechterew grave attivo che non hanno risposto alla terapia convenzionale.

Psoriasi a placche

Trattamento di pazienti adulti con psoriasi a placche da moderata a grave.

Psoriasi a placche nei bambini e negli adolescenti

Trattamento della psoriasi a placche cronica grave nei bambini e negli adolescenti a partire dai 6 anni d'età che hanno risposto in modo inadeguato ad un'altra terapia sistemica o alla fototerapia o che sono intolleranti a esse.

Erelzi deve essere prescritto esclusivamente da medici con esperienza nella gestione di pazienti con artrite reumatoide refrattaria attiva, artrite idiopatica giovanile attiva con decorso poliarticolare, artrite psoriasica, morbo di Bechterew, psoriasi a placche o psoriasi a placche nei bambini e negli adolescenti.

Erelzi SensoReady, soluzione iniettabile in penna preriempita è disponibile nel dosaggio da 50 mg. Erelzi, soluzione iniettabile in siringhe preriempite è disponibile in dosaggi di 25 mg e 50 mg.

Dopo un'adeguata formazione, i pazienti possono somministrare autonomamente la dose di Erelzi prescritta da 25 o 50 mg con Erelzi SensoReady, soluzione iniettabile in penna preriempita o con Erelzi, soluzione iniettabile in siringhe preriempite, se il medico lo ritiene appropriato e se viene garantita assistenza medica.

Per le istruzioni d'uso dettagliate, consultare il relativo foglietto illustrativo alla voce «Istruzioni per la somministrazione di un'iniezione».

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Posologia abituale

Adulti

Artrite reumatoide

La posologia raccomandata è di 25 mg di Erelzi somministrati 2 volte a settimana per iniezione sottocutanea a intervalli di 72−96 h.

In alternativa, è stato dimostrato che 50 mg di Erelzi somministrati 1 volta a settimana sono sicuri ed efficaci (cfr. «Proprietà/effetti»).

Una precedente terapia con metotrexato, glucocorticoidi, salicilati, FANS o analgesici può essere proseguita durante la terapia con Erelzi. La co-somministrazione con altri DMARD alternativi al metotrexato non è stata esaminata. Dosi più alte di etanercept non sono state esaminate.

Artrite psoriasica e morbo di Bechterew

La posologia raccomandata è di 25 mg di Erelzi somministrati 2 volte a settimana a intervalli di 3−4 giorni oppure 50 mg di Erelzi somministrati 1 volta a settimana.

Psoriasi a placche

Nella psoriasi a placche, la posologia è pari a 50 mg di Erelzi a settimana (somministrati in due iniezioni singole da 25 mg a intervalli di 3−4 giorni o come iniezione singola da 50 mg) fino al raggiungimento della remissione in un periodo massimo di tempo di 24 settimane.

In alternativa, si possono somministrare 50 mg 2 volte a settimana fino a 12 settimane, se necessario seguiti da una dose da 25 mg 2 volte a settimana o 50 mg 1 volta a settimana.

Per i pazienti adulti che, secondo il giudizio del medico, rispondono bene a Erelzi, ma che tendono a recidivare poco tempo dopo l'interruzione del trattamento può essere impiegata una terapia continua oltre le 24 settimane (cfr. «Proprietà/effetti, Efficacia clinica»).

Se nei pazienti che hanno risposto a un trattamento iniziale risulta indicato un nuovo trattamento con Erelzi, per la durata del trattamento devono essere seguite le stesse indicazioni sopra descritte. La dose deve essere pari a 25 mg 2 volte a settimana o a 50 mg 1 volta a settimana.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica e renale

Non è necessario un aggiustamento della dose.

Pazienti anziani

Non è necessario un aggiustamento della dose.

Bambini e adolescenti

Nei pazienti pediatrici, la posologia è basata sul peso corporeo (PC).

Erelzi è disponibile in dosi singole fisse da 25 mg e 50 mg per il trattamento di bambini e adolescenti con un peso corporeo ≥62,5 kg. I pazienti con un peso corporeo inferiore a 62,5 kg devono essere adeguatamente dosati con un altro prodotto a base di etanercept su base mg/kg di peso corporeo.

I pazienti con peso corporeo pari o superiore a 62,5 kg possono essere trattati con una dose singola fissa di Erelzi soluzione iniettabile in siringa preriempita o soluzione iniettabile in penna preriempita.

Artrite idiopatica giovanile con peso corporeo ≥62,5 kg

2 volte a settimana di 25 mg come iniezione sottocutanea, a distanza di 72−96 ore o 1 volta a settimana di 50 mg. Nei pazienti che non hanno risposto al trattamento dopo 4 mesi, si deve prendere in considerazione l'interruzione del trattamento.

Psoriasi a placche nei adolescenti con peso corporeo ≥62,5 kg

50 mg 1 volta a settimana per un massimo di 24 settimane. Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti che non mostrano risposta dopo 12 settimane.

Se risulta indicato un nuovo trattamento con etanercept, devono essere seguite le indicazioni sulla durata del trattamento sopra descritte. La dose deve essere di 0,8 mg/kg PC (fino a una dose massima di 50 mg) 1 volta a settimana.

Una precedente terapia con glucocorticoidi, FANS o analgesici può essere proseguita durante la terapia con Erelzi. Nei bambini con artrite idiopatica giovanile, etanercept è stato esaminato in combinazione con il metotrexato, ma non in combinazione con altri DMARD. Dosi più alte di etanercept non sono state esaminate.

Dimenticanza della dose

Se viene dimenticata una dose, i pazienti devono essere istruiti ad assumere la dose non appena se ne ricordano, a meno che la dose successiva non sia prevista per il giorno successivo; in tal caso, la dose dimenticata deve essere omessa. I pazienti devono proseguire con l'iniezione del medicamento nei giorni consueti. Se un paziente se ne ricorda solo il giorno in cui è prevista l'iniezione successiva, istruire il paziente a non assumere una dose doppia.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli altri componenti.

Sepsi o rischio di sepsi.

Il trattamento con Erelzi non deve essere iniziato in pazienti con infezioni attive, incluse le infezioni croniche o localizzate.

Infezioni

I pazienti devono essere esaminati per la presenza di infezioni prima, durante e dopo il trattamento con Erelzi, considerando che l'emivita media di eliminazione di etanercept è di ca. 70 h (7−300 h).

Durante l'uso di Etanercept sono state osservate infezioni gravi, sepsi, tubercolosi e infezioni opportunistiche (incluse infezioni fungine invasive, listeriosi e legionellosi) (cfr. «Effetti indesiderati»). Queste infezioni erano dovute a batteri, micobatteri, funghi, virus e parassiti (inclusi protozoi) . In alcuni casi, soprattutto in caso di infezioni fungine e di altre infezioni opportunistiche, l'infezione non è stata riconosciuta. Ciò ha portato a un ritardo nell'istituzione di un trattamento adeguato e, a volte, alla morte. Nella ricerca delle infezioni, deve essere considerato il rischio per i pazienti di infezioni opportunistiche importanti (ad es. esposizione a micosi endemiche).

I pazienti che sviluppano una nuova infezione durante il trattamento con Erelzi devono essere attentamente monitorati. Se il paziente sviluppa un'infezione grave o sepsi, l'uso di Erelzi deve essere interrotto. Il trattamento con Erelzi non deve essere iniziato in pazienti con infezioni attive, incluse le infezioni croniche o localizzate. Erelzi deve essere utilizzato solo sotto stretto monitoraggio medico in pazienti con anamnesi di infezioni ricorrenti o malattie di base che possono favorire l'insorgenza di infezioni, come ad es. diabete avanzato o difficilmente controllabile.

Tubercolosi

In pazienti trattati con Etanercept sono stati osservati casi di tubercolosi attiva, incluse tubercolosi miliare e tubercolosi extrapolmonare.

Prima di iniziare un trattamento con Erelzi, tutti i pazienti devono essere esaminati per la presenza di una tubercolosi sia attiva sia inattiva (latente). Tale valutazione deve includere l'anamnesi dettagliata comprensiva di storia personale di tubercolosi, eventuali precedenti contatti con la tubercolosi e precedente e/o attuale trattamento con immunosoppressivi. Test di screening appropriati, ossia il test cutaneo alla tubercolina e radiografia del torace, devono essere eseguiti in tutti i pazienti. I medici prescriventi devono considerare il rischio di risultati falsi-negativi del test cutaneo alla tubercolina, soprattutto in pazienti gravemente ammalati o immunosoppressi.

La terapia con Erelzi non deve essere avviata in presenza di una diagnosi di tubercolosi attiva. Se viene diagnosticata una tubercolosi inattiva (latente), la terapia antitubercolare deve essere effettuata prima della prima somministrazione di Erelzi. In questo caso, il rapporto rischio-beneficio della terapia con Erelzi deve essere attentamente valutato.

Tutti i pazienti devono essere informati di consultare il medico se durante o dopo una terapia con Erelzi si manifestano sintomi indicativi di una tubercolosi (ad es. tosse persistente, perdita di forze/calo ponderale, lieve aumento della temperatura corporea).

Riattivazione dell'epatite B

In pazienti con precedente infezione da virus dell'epatite B (HBV) e trattati in concomitanza con antagonisti del TNF, incluso etanercept, è stata osservata una riattivazione dell'epatite B. Prima di avviare una terapia con Erelzi, i pazienti a rischio di infezione da HBV devono essere valutati per i segni di una precedente infezione da HBV. Si raccomanda cautela quando Erelzi è utilizzato in pazienti con precedente infezione da HBV. Questi pazienti devono essere valutati per i segni e i sintomi di un'infezione da HBV attiva. Se necessario, deve essere istituita una terapia appropriata.

Peggioramento dell'epatite C

In pazienti trattati con etanercept è stato riportato un peggioramento dell'epatite C.

Trattamento concomitante con Erelzi e anakinra

L'uso concomitante di etanercept e anakinra è stato associato a un aumento del rischio di infezioni gravi e neutropenia rispetto a etanercept in monoterapia. Questa combinazione non ha dimostrato un aumento del beneficio clinico. Pertanto, l'impiego concomitante di Erelzi e anakinra non è consigliato (cfr. «Effetti indesiderati» e «Interazioni»).

Insufficienza cardiaca congestizia

Il medico deve usare Erelzi con cautela in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia. Le esperienze successive all'introduzione sul mercato hanno evidenziato un peggioramento dell'insufficienza cardiaca congestizia, con e senza fattori predisponenti dimostrabili, nei pazienti trattati con etanercept. Inoltre, sono stati riportati rari casi (<0,1%) di nuova insorgenza di insufficienza cardiaca congestizia, inclusa l'insufficienza cardiaca congestizia in pazienti senza malattie cardiovascolari preesistenti note. Alcuni di questi pazienti avevano un'età inferiore a 50 anni. Due studi clinici di grandi dimensioni che dovevano valutare l'uso di etanercept nel trattamento dell'insufficienza cardiaca congestizia sono stati interrotti anticipatamente per mancanza di efficacia. Sebbene non conclusivi, i dati di uno di questi studi suggeriscono un possibile peggioramento dell'insufficienza cardiaca congestizia nei pazienti trattati con etanercept.

Inoltre, uno studio clinico con infliximab (un anticorpo monoclonale che si lega al TNF-α) nel trattamento dell'insufficienza cardiaca è stato interrotto anticipatamente a causa dell'aumento della mortalità riscontrato nei pazienti trattati con infliximab. Pertanto, etanercept deve essere usato con cautela nei pazienti che soffrono di insufficienza cardiaca.

Reazioni allergiche

Negli studi clinici, reazioni allergiche sono state comunemente osservate in associazione all'uso di etanercept. Sulla base delle esperienze acquisite dall'introduzione sul mercato, sono state riportate reazioni allergiche inclusi angioedema e orticaria, nonché reazioni gravi.

In caso di gravi reazioni allergiche o anafilattiche, la terapia con Erelzi deve essere interrotta immediatamente e deve essere istituita una terapia appropriata.

Immunosoppressione

Esiste la possibilità che le terapie anti-TNF, incluso l'uso di etanercept, influiscano sulle difese dell'ospite contro le infezioni e i tumori maligni, poiché il TNF è mediatore di processi infiammatori e altera le risposte immunitarie cellulari. Casi di malattie maligne (incluso il carcinoma della mammella e del polmone nonché il linfoma) sono stati segnalati nel periodo successivo all'introduzione sul mercato. In uno studio condotto in 49 pazienti con AR trattati con etanercept non sono stati riscontrati né una diminuzione dell'ipersensibilità di tipo ritardato né una riduzione dei livelli di immunoglobuline né una variazione delle dimensioni della popolazione di cellule effettrici. Due pazienti con artrite idiopatica giovanile hanno sviluppato un'infezione da varicella e i segni e i sintomi di una meningite asettica, risoltisi senza sequele. I pazienti fortemente esposti al virus della varicella devono temporaneamente sospendere il trattamento con Erelzi e deve essere considerata una profilassi con immunoglobuline anti-varicella zoster. Nell'ambito di studi controllati, nei pazienti trattati con antagonisti del TNF è stato osservato un numero di casi di linfoma superiore rispetto ai pazienti del gruppo di controllo. L'incidenza era comunque rara e il periodo di follow-up dei pazienti trattati con placebo più breve rispetto a quello dei pazienti in terapia con antagonisti del TNF. Inoltre, la valutazione del rischio è resa più complessa dall'aumentato rischio di base di linfomi che sussiste nei pazienti con artrite reumatoide di lunga durata e malattia infiammatoria altamente attiva. Allo stato attuale delle conoscenze, non è possibile escludere un potenziale rischio di sviluppo di linfomi o altre malattie maligne in pazienti trattati con antagonisti del TNF.

La sicurezza e l'efficacia di etanercept non sono state esaminate in pazienti con immunosoppressione o infezioni croniche.

Malignità e malattie linfoproliferative

Tumori solidi (eccetto i carcinomi della cute) e tumori maligni ematopoietici, leucemia

Casi di linfoma sono stati osservati in pazienti trattati con inibitori del TNF-α, incluso etanercept. Durante le fasi controllate degli studi su etanercept sono stati osservati 3 linfomi su 4509 pazienti trattati con etanercept, contro 0 linfomi sui 2040 pazienti del gruppo di controllo (la durata del trattamento controllato variava tra i 3 e i 24 mesi). Nelle fasi controllate e in aperto degli studi clinici su etanercept, sono stati osservati 9 linfomi su 5723 pazienti, per circa 11'201 anni-paziente di trattamento. Ciò equivale a 3 volte il numero atteso nella popolazione generale. I pazienti con artrite reumatoide o psoriasi, soprattutto nella fase altamente attiva della malattia, potrebbero essere esposti a un rischio (fino a diverse volte) più alto di sviluppare linfomi.

In bambini e adolescenti trattati con inibitori del TNF (incluso etanercept) sono stati riportati tumori maligni (soprattutto linfoma di Hodgkin e non-Hodgkin), alcuni dei quali con esito fatale. La maggior parte di questi pazienti era trattata in concomitanza con immunosoppressivi.

Allo stato attuale delle conoscenze, non è possibile escludere un potenziale rischio di sviluppo di linfomi o altri tumori maligni ematopoietici o solidi in pazienti in trattamento con antagonisti del TNF (cfr. «Effetti indesiderati, tumori maligni»).

Dopo l'introduzione sul mercato sono stati riportati casi di leucemia acuta o cronica associati all'uso di bloccanti del TNF nell'artrite reumatoide e in altre indicazioni. Nei pazienti con artrite reumatoide può comunque sussistere un rischio aumentato (di ca. 2 volte) di leucemia rispetto alla popolazione generale, anche senza trattamento con un bloccante del TNF.

Cancro della cute

Casi di cancro della cute melanocitico e non-melanocitico (non-melanoma skin cancer, NMSC) sono stati riportati in pazienti trattati con antagonisti del TNF, incluso etanercept.

Il «rapporto di incidenza standardizzato» dei melanomi osservati negli studi con etanercept (rapporto tra i casi di malattia osservati e i casi attesi nella popolazione generale) era di 1,6 negli studi condotti nei pazienti con AR (IC: 0,5−3,8), 3,2 nei pazienti con psoriasi (IC: 0,67−9,43) e 2,1 in tutti i pazienti insieme (IC: 0,95−3,9).

Su 3306 pazienti reumatologici (AR, PsA, AS) adulti trattati con etanercept in studi clinici controllati (equivalente a circa 2669 anni-paziente in terapia) il tasso osservato di NMSC era di 0,41 eventi per 100 anni-paziente, contro 0,37 eventi per 100 anni-paziente sui 1'521 pazienti del gruppo di controllo, equivalente a 1'077 anni-paziente. Su 1245 pazienti psoriasici adulti trattati con etanercept in studi clinici (equivalente a circa 283 anni-paziente in terapia) il tasso osservato di NMSC era pari a 3,54 eventi per 100 anni-paziente, contro 1,28 eventi per 100 anni-paziente sui 720 pazienti del gruppo di controllo, equivalente a 156 anni-paziente.

Casi di carcinoma a cellule di Merkel sono stati riportati nel periodo successivo all'introduzione sul mercato in pazienti trattati con etanercept. Durante il trattamento con etanercept si raccomandano esami dermatologici periodici. La combinazione dei risultati degli studi clinici controllati verso placebo e con controllo attivo con etanercept hanno rivelato un numero di casi di NMSC maggiore nei pazienti trattati con etanercept rispetto ai pazienti del gruppo di controllo, soprattutto nei pazienti con psoriasi.

Vaccinazioni

Durante la terapia con Erelzi non devono essere utilizzati vaccini vivi.

Si raccomanda inoltre di non somministrare vaccini vivi ai lattanti esposti a etanercept in utero per 16 settimane dopo l'ultima dose di Erelzi ricevuta dalla madre, a meno che i livelli sierici di etanercept non siano rilevabili nel lattante o che il beneficio della vaccinazione sia chiaramente superiore al rischio teorico della somministrazione di vaccini vivi ai lattanti (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Prima del trattamento con Erelzi si raccomanda, se possibile, di aggiornare lo stato vaccinale dei pazienti pediatrici alle attuali linee guida sull'immunizzazione. Due pazienti con artrite idiopatica giovanile hanno sviluppato un'infezione da varicella e i sintomi di una meningite asettica, risoltisi senza sequele. I pazienti ampiamente esposti al virus della varicella devono temporaneamente sospendere Erelzi; in questi pazienti deve essere considerato un trattamento profilattico con immunoglobuline anti-varicella zoster.

Formazione di autoanticorpi/malattie autoimmuni

Il trattamento con etanercept può causare la formazione di autoanticorpi (cfr. «Effetti indesiderati»).

Raramente, in segnalazioni post-marketing, in alcuni pazienti, inclusi quelli positivi per il fattore reumatoide, sono stati segnalati autoanticorpi associati a eruzioni cutanee che clinicamente o biopticamente si presentavano come lupus cutaneo subacuto o lupus discoide. Sono stati inoltre riportati casi di sindrome simil-lupoide.

Reazioni ematologiche

In pazienti trattati con etanercept sono stati riportati rari casi di pancitopenia e singoli casi di anemia aplastica, alcuni dei quali con esito fatale. Pertanto, Erelzi deve essere usato con cautela in pazienti con anamnesi di discrasie ematiche. Tutti i pazienti e i genitori/il personale sanitario devono essere avvertiti della necessità di contattare immediatamente il medico qualora il paziente sviluppasse segni e sintomi indicativi di discrasie ematiche o infezioni (ad es. febbre persistente, infezione della gola, ematomi, sanguinamenti, pallore) durante la terapia con Erelzi. Questi pazienti devono essere immediatamente esaminati, includendo l'emocromo completo; se la discrasia ematica è confermata, Erelzi deve essere interrotto.

Disturbi neurologici

Sono stati riportati rari casi di malattie demielinizzanti del SNC in pazienti adulti trattati con etanercept. Sono state inoltre riportate neuropatie demielinizzanti periferiche (sindrome di Guillain-Barré, polineuropatie demielinizzanti, polineuropatie demielinizzanti infiammatorie croniche, neuropatie motorie multifocali e altre), mielite trasversa e neurite ottica (cfr. «Effetti indesiderati»). Tuttavia, il nesso causale con la terapia con etanercept non è chiaro.

Pertanto, in pazienti con malattia demielinizzante periferica o centrale preesistente o di recente insorgenza o in pazienti in cui occorre tenere presente l'esistenza di un aumentato rischio di sviluppo di una malattia demielinizzante periferica o centrale, Erelzi deve essere utilizzato solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio, inclusa una valutazione neurologica.

Epatite alcolica

In uno studio randomizzato, controllato verso placebo, di Fase II condotto in 48 pazienti ospedalizzati che ricevevano etanercept o placebo per il trattamento di un'epatite alcolica da moderata a grave, etanercept non è risultato efficace e il tasso di mortalità a 6 mesi nei pazienti trattati con etanercept era significativamente più elevato. Conseguentemente, etanercept non deve essere utilizzato nei pazienti per il trattamento dell'epatite alcolica. I medici devono usare etanercept con cautela nei pazienti che soffrono anche di epatite alcolica da moderata a grave.

Granulomatosi di Wegener

In uno studio controllato verso placebo nel quale 89 pazienti adulti sono stati trattati con etanercept in aggiunta alla terapia standard (inclusi ciclofosfamide o metotrexato e glucocorticoidi) per una durata mediana di 25 mesi, etanercept non si è dimostrato efficace come trattamento per la granulomatosi di Wegener. L'incidenza di tumori maligni non cutanei di vario tipo era significativamente maggiore nei pazienti trattati con etanercept rispetto al gruppo di controllo. Etanercept non è consigliato per il trattamento della granulomatosi di Wegener.

Ipoglicemia in pazienti in trattamento per il diabete

Sono stati riportati casi di ipoglicemia dopo l'inizio del trattamento con etanercept in pazienti trattati con antidiabetici; in alcuni di questi si è resa necessaria una riduzione del trattamento antidiabetico.

Uso concomitante di inibitori del TNF-α e abatacept

Negli studi clinici, l'uso concomitante di abatacept ed etanercept ha portato ad un'aumentata incidenza di effetti collaterali gravi, incluse infezioni gravi. Questa combinazione non ha evidenziato benefici clinici aggiuntivi. Pertanto, l'uso non è consigliato.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per siringa preriempita e per penna preriempita, cioè essenzialmente «senza sodio».

Interazioni farmacocinetiche

Il metotrexato non influisce in alcun modo sulla farmacocinetica di etanercept. Per quanto improbabile, un effetto di etanercept sulla farmacocinetica e la sicurezza del metotrexato non può essere escluso. Negli studi clinici, non sono state osservate interazioni quando etanercept è stato utilizzato in concomitanza con glucocorticoidi, salicilati, antireumatici non steroidei (FANS), analgesici o metotrexato.

Le interazioni tra etanercept e altri principi attivi non sono state esaminate mediante studi clinici mirati.

Interazioni con digossina e warfarin

In uno studio di PK è emerso che la co-somministrazione di etanercept e digossina riduce leggermente l'esposizione a questi principi attivi. In uno studio di PK con dosi singole di warfarin ed etanercept è stato dimostrato che non vi è stata alcuna interferenza reciproca dell'esposizione a questi principi attivi.

Interazioni farmacodinamiche

Trattamento concomitante con Erelzi e sulfasalazina

Con la combinazione di etanercept e sulfasalazina sono stati riportati casi di leucopenia.

In uno studio clinico, pazienti adulti hanno ricevuto etanercept in aggiunta a dosi abituali di sulfasalazina. Rispetto ai gruppi di pazienti trattati unicamente con etanercept o sulfasalazina, i pazienti del gruppo di combinazione hanno sviluppato in media una riduzione statisticamente significativa della conta media dei globuli bianchi. Il significato clinico di questa interazione non è noto.

Trattamento concomitante con Erelzi e anakinra

In pazienti adulti trattati in concomitanza con anakinra ed etanercept è stato osservato un numero di infezioni gravi più alto rispetto ai pazienti trattati solo con etanercept o anakinra (dati storici).

Inoltre, in uno studio clinico in doppio cieco, controllato verso placebo, condotto in pazienti adulti trattati con metotrexato come terapia di base, è stato osservato che nei pazienti trattati in concomitanza con etanercept e anakinra si è verificato un numero di infezioni gravi (7%) e di neutropenie più alto rispetto ai pazienti trattati con etanercept in monoterapia (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). La combinazione di etanercept e anakinra non ha evidenziato un aumento del beneficio clinico e pertanto non è consigliata.

Gravidanza

Gli effetti di etanercept sul decorso della gravidanza sono stati esaminati in due studi di coorte osservazionali. In un registro delle gravidanze, i tassi di gravi difetti alla nascita in lattanti nati vivi figli di madri con malattie reumatoidi o psoriasi trattate con etanercept nel primo trimestre (n=319) sono stati confrontati con quelli osservati nei figli di madri che non hanno ricevuto etanercept durante la gravidanza (n=144). L'odds ratio globale aggiustato per gravi difetti alla nascita era di 2,77 (IC 95% 1,04−7,35) e di 2,49 (IC 95% 0,92−6,68) escludendo difetti ereditari cromosomici noti. I risultati non hanno indicato un aumento del tasso di lievi malformazioni né un profilo per le malformazioni gravi o lievi. Inoltre, non è stato osservato un aumento del tasso di disturbi della crescita intrauterina o postnatale o di ritardi dello sviluppo postnatale. In un secondo studio di registro condotto in vari Paesi, i rischi di un decorso negativo della gravidanza nelle donne trattate con etanercept (n=522) sono stati confrontati con quelli di donne che ricevevano medicamenti non biologici (n=3'508). Non è stato osservato un aumento del rischio di gravi difetti alla nascita (odds ratio aggiustato dopo correzione per Paese, malattia della madre, parità, età della madre e fumo all'inizio della gravidanza 0,96 (IC 95% 0,58−1,60); odds ratio non aggiustato 1,22 (IC 95% 0,79−1,90)). Lo studio non ha inoltre evidenziato alcun aumento del rischio di lievi difetti alla nascita, prematurità, parti di feto morto o infezioni nel primo anno di vita per i figli di donne trattate con etanercept durante la gravidanza.

Gli studi sulla tossicità per lo sviluppo condotti nei ratti e nei conigli non hanno evidenziato danni al feto o al ratto neonato causati da etanercept. Non sono disponibili dati preclinici sulla tossicità peri- e postnatale di etanercept nonché sugli effetti di etanercept sulla fertilità e la capacità riproduttiva in generale.

Erelzi deve essere usato in gravidanza solo se chiaramente necessario. Le donne in età fertile devono essere istruite a evitare una gravidanza, e quindi a considerare l'uso di un metodo contraccettivo appropriato, durante il trattamento con Erelzi e nelle 3 settimane successive al completamento della terapia.

Etanercept attraversa la placenta ed è stato rilevato nel siero di lattanti nati da pazienti trattate con Erelzi durante la gravidanza. Potrebbe esistere un rischio aumentato di infezioni nei lattanti. Pertanto, si raccomanda di attendere un periodo di 16 settimane dopo l'ultima dose di Erelzi ricevuta dalla madre prima di somministrare vaccini vivi ai lattanti esposti a etanercept in utero, a meno che i livelli sierici di etanercept non siano rilevabili nel lattante o che il beneficio della vaccinazione non sia chiaramente superiore al rischio teorico della somministrazione di vaccini vivi ai lattanti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Allattamento

Nei ratti in allattamento, etanercept è stato escreto nel latte dopo la somministrazione sottocutanea ed è stato rilevato nel siero degli animali giovani. Le informazioni limitate provenienti dalla letteratura pubblicata indicano che etanercept, come molti altri medicamenti e immunoglobuline, è escreto nel latte materno umano a basse concentrazioni. La rilevanza clinica non è nota. Pertanto, si deve interrompere l'allattamento durante il trattamento o il trattamento durante l'allattamento.

Benché l'esposizione sistemica nel lattante allattato con latte materno sia presumibilmente bassa, essendo etanercept ampiamente degradato nel tratto gastrointestinale, sono disponibili dati limitati sull'esposizione sistemica nel lattante allattato con latte materno. La somministrazione di vaccini vivi (ad es. BCG) a neonati allattati al seno le cui madri ricevono etanercept può essere presa in considerazione non prima di 16 settimane dopo la cessazione dell'allattamento al seno se il beneficio della vaccinazione supera chiaramente il rischio e se ciò è giustificato dal punto di vista medico.

Non sono stati effettuati studi in merito.

L'uso di etanercept è stato esaminato in 2680 pazienti con artrite reumatoide in studi con disegno a doppio cieco e in aperto. I risultati delle valutazioni derivano da 2 studi controllati verso placebo (349 pazienti trattati con etanercept e 152 con placebo) e due studi con controllo attivo: uno studio con controllo attivo nel quale etanercept è stato messo a confronto con metotrexato (415 pazienti trattati con etanercept e 217 con metotrexato) e un altro studio con controllo attivo nel quale sono stati confrontati etanercept (223 pazienti), metotrexato (228 pazienti) ed etanercept in combinazione con metotrexato (231 pazienti). La percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di eventi indesiderati è stata la stessa per i gruppi trattati con etanercept o con placebo; nel primo studio con controllo attivo, il tasso di abbandono è risultato significativamente più alto per il metotrexato (10%) che per etanercept (5%). Nel secondo studio con controllo attivo, il tasso di interruzioni dopo due anni di trattamento a causa di eventi indesiderati è risultato simile all'interno dei tre gruppi di trattamento con etanercept (16%), metotrexato (21%) ed etanercept in combinazione con metotrexato (17%). Inoltre, etanercept è stato esaminato in due studi in doppio cieco, controllati verso placebo, nonché in uno studio di follow-up in aperto condotto in 240 pazienti con artrite psoriasica.

In quattro studi in doppio cieco, controllati verso placebo, sono stati trattati con etanercept 508 pazienti con morbo di Bechterew.

Etanercept è stato esaminato anche nel quadro di 5 studi in doppio cieco, controllati verso placebo, condotti in 1'492 pazienti con psoriasi a placche per un periodo fino a 6 mesi. Nei pazienti con psoriasi a placche trattati negli studi controllati verso placebo, la frequenza degli eventi indesiderati gravi è stata circa dell'1,4% nei 1'341 pazienti trattati con etanercept, rispetto all'1,4% nei 766 pazienti trattati con placebo.

Gli effetti collaterali elencati di seguito si basano su quanto osservato negli studi clinici negli adulti, nonché nelle segnalazioni successive all'introduzione sul mercato.

Gli effetti collaterali sono suddivisi, in base alla classe sistemica organica e alle frequenze (numero di pazienti nei quali è attesa una reazione), nelle seguenti categorie:

«molto comune» (≥1/10), «comune» (<1/10, ≥1/100), «non comune» (<1/100, ≥1/1000), «raro» (<1/1000, ≥1/10'000), «molto raro» (<1/10'000), «non nota»: la frequenza non può essere stimata con esattezza sulla base degli studi clinici. * Rimanda alla «Descrizione di alcuni effetti collaterali» più avanti nel testo.

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezione (39,6%) (incluse infezioni delle vie respiratorie superiori, bronchite, cistite, infezione della cute)*.

Non comune: infezione grave (incluse polmonite, cellulite, artrite batterica, sepsi e infezione parassitaria)*.

Raro: tubercolosi, infezione opportunistica (incluse infezioni invasive fungine, protozoarie, batteriche, micobatteriche atipiche, virali e legionella).

Non nota: listeria, riattivazione di epatite B.

Tumori benigni, maligni e non specificati (incl cisti e polipi)

Non comune: carcinoma della cute non melanoma*.

Raro: melanoma maligno*, leucemia, linfoma.

Non nota: carcinoma a cellule di Merkel* (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: anemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.

Raro: pancitopenia*.

Molto raro: anemia aplastica*.

Non nota: istiocitosi ematofagica (sindrome da attivazione macrofagica)*.

Alcuni casi di pancitopenia e anemia aplastica hanno avuto esito fatale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disturbi del sistema immunitario

Comune: reazioni allergiche (cfr. «Cute e tessuto sottocutaneo»), formazione di autoanticorpi*.

Non comune: vasculite (inclusa la vasculite positiva per gli anticorpi citoplasmatici anti-neutrofili).

Raro: grave reazione allergica/anafilattica (inclusi angioedema, broncospasmo), sarcoidosi.

Non nota: peggioramento dei sintomi di dermatomiosite.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non nota: ipoglicemia in pazienti in trattamento per il diabete (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (10,7%).

Raro: crisi convulsiva, malattie demielinizzanti del SNC (incluse la sclerosi multipla o malattie demielinizzanti locali come la neurite ottica o la mielite trasversa), malattie demielinizzanti periferiche (incluse sindrome di Guillaine-Barré, polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica, polineuropatia demielinizzante e neuropatia motoria multifocale) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie dell'occhio

Non comune: uveite, sclerite.

Patologie cardiache

Non comune: peggioramento di un'insufficienza cardiaca congestizia.

Raro: nuova insorgenza di insufficienza cardiaca congestizia (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Raro: malattie polmonari interstiziali (incluse fibrosi polmonare e polmonite).

Patologie gastrointestinali

Non comune: malattia infiammatoria intestinale.

Patologie epatobiliari

Non comune: enzimi epatici aumentati.

Raro: epatite autoimmune.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea, prurito.

Non comune: orticaria, psoriasi (nuova insorgenza o peggioramento, inclusi tutti i sottotipi), angioedema, eruzione cutanea psoriasiforme.

Raro: vasculite cutanea (inclusa la vasculite da ipersensibilità), sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, reazioni lichenoidi.

Molto raro: necrolisi tossica epidermica.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Raro: sindrome simil-lupoide, lupus eritematoso cutaneo subacuto, lupus eritematoso cutaneo.

Patologie renali e urinarie

Raro: Glomerulonefrite.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: reazioni in sede di iniezione (19,2%) (inclusi sanguinamento, ematoma, eritema, prurito, dolore, tumefazione)*.

Comune: piressia*.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Reazioni in sede di iniezione

Reazioni in sede di iniezione si sono verificate con una frequenza significativamente maggiore nei pazienti con malattie reumatiche trattati con etanercept rispetto al placebo (36% vs 9%). Tutte le reazioni in sede di iniezione (eritema e/o prurito, dolore o tumefazione) si sono manifestate solitamente nel primo mese di trattamento, dopodiché la frequenza è diminuita. Il tempo alla risoluzione era in media di 4 giorni. Nella maggior parte dei casi, le reazioni in sede di iniezione nel gruppo di trattamento con etanercept non sono state trattate. La maggior parte dei pazienti trattati ha ricevuto preparati per uso topico, come ad es. corticosteroidi, oppure antistaminici orali. Inoltre, alcuni pazienti hanno sviluppato reazioni di «rimbalzo» in sede di iniezione, caratterizzate da reazioni cutanee nell'ultima sede di iniezione utilizzata con concomitante comparsa di reazioni in sedi di iniezione utilizzate in precedenza. Tali reazioni erano generalmente temporanee e non si sono nuovamente ripresentate durante il trattamento.

In studi controllati condotti in pazienti con psoriasi a placche, circa il 13,6% dei pazienti trattati con etanercept ha sviluppato reazioni in sede di iniezione nelle prime 12 settimane di trattamento, contro il 3,4% dei pazienti trattati con placebo.

Infezioni

Negli studi clinici, le infezioni delle vie respiratorie superiori (raffreddori) e la sinusite sono state le infezioni più comunemente osservate nei pazienti trattati con etanercept o placebo. Negli studi controllati verso placebo, infezioni delle vie respiratorie superiori si sono verificate con una frequenza del 17% nel gruppo placebo e del 22% nel gruppo etanercept. Per i pazienti con artrite reumatoide partecipanti agli studi controllati verso placebo, ciò corrispondeva a 0,68 eventi per anno-paziente nel gruppo placebo e a 0,82 eventi per anno-paziente nel gruppo etanercept, considerando la maggiore durata del periodo di osservazione dei pazienti trattati con etanercept. Negli studi controllati verso placebo non è stato osservato alcun aumento della frequenza di infezioni gravi per etanercept (1,3% per il placebo, 0,9% per etanercept). Infezioni gravi sono state osservate nel 6,3% dei pazienti con artrite reumatoide trattati con etanercept per un periodo fino a 48 mesi, inclusi ascessi (diverse localizzazioni), batteriemia, bronchite, borsite, cellulite, colecistite, diarrea, diverticolite, endocardite (sospetta), gastroenterite, epatite B, herpes zoster, ulcera della gamba, infezioni della bocca, osteomielite, otite, peritonite, polmonite, pielonefrite, sepsi, artrite settica, sinusite, infezioni della cute, ulcere della cute, infezioni delle vie urinarie, vasculite e infezioni di ferita. Nello studio con controllo attivo della durata di due anni, nel quale i pazienti sono stati trattati con etanercept in monoterapia, metotrexato in monoterapia o etanercept in combinazione con metotrexato, i tassi di infezioni gravi erano comparabili all'interno dei gruppi di trattamento. Tuttavia, non si può escludere che la combinazione di etanercept e metotrexato sia associata a un aumento del tasso di infezioni.

Negli studi controllati verso placebo sull'artrite psoriasica non sono emerse differenze nei tassi di infezione tra il gruppo di pazienti trattati con etanercept e quelli trattati con placebo. Inoltre, in questi studi non sono state osservate infezioni gravi nei pazienti trattati con etanercept.

Negli studi controllati verso placebo sul morbo di Bechterew, l'artrite psoriasica e la psoriasi a placche, non sono emerse differenze nei tassi di infezione tra il gruppo di pazienti trattati con etanercept e quelli trattati con placebo.

Negli studi in doppio cieco e in aperto sull'artrite psoriasica, è stato riportato 1 paziente con un'infezione grave (polmonite).

Negli studi in doppio cieco e in aperto sulla psoriasi a placche di durata fino a 15 mesi, nei pazienti trattati con etanercept sono state osservate infezioni gravi, ad es. cellulite, gastroenterite, polmonite, colecistite, osteomielite e ascessi.

Effetti collaterali gravi, inclusi sepsi e casi di morte, sono stati riportati anche con l'uso di etanercept dopo l'introduzione sul mercato. Alcuni di questi casi si sono verificati entro alcune settimane dall'inizio del trattamento con etanercept in pazienti che, oltre all'artrite reumatoide, presentavano altre malattie di base (ad es. diabete, insufficienza cardiaca congestizia, anamnesi di infezioni attive o croniche) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). I dati di uno studio clinico sulla sepsi non specificamente effettuato su pazienti con artrite reumatoide indicano che il trattamento con etanercept può aumentare la mortalità nei pazienti con sepsi in atto.

In associazione a etanercept sono state segnalate infezioni opportunistiche, incluse infezioni invasive fungine, protozoarie, virali (incluso l'herpes zoster), batteriche (incluse listeria e legionella) e da micobatteri atipici. Nei dati aggregati dei 15'402 pazienti trattati con etanercept negli studi clinici, l'incidenza di tutte le infezioni opportunistiche era del 0,09%. Il tasso aggiustato per l'esposizione era di 0,06 eventi per 100 anni-paziente.

Dopo l'introduzione sul mercato, circa la metà di tutti i casi di infezioni opportunistiche segnalate a livello mondiale era rappresentata da infezioni fungine invasive. Le infezioni fungine invasive più comunemente riportate comprendevano le infezioni da Candida, Pneumocystis, Aspergillus e Histoplasma. Le infezioni fungine invasive erano responsabili di oltre la metà dei casi di morte tra i pazienti che hanno sviluppato infezioni opportunistiche. La maggior parte delle segnalazioni di casi con esito fatale ha riguardato pazienti con polmonite da Pneumocystis, infezioni fungine sistemiche aspecifiche e aspergillosi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Riattivazione dell'epatite B: come anche per altri immunosoppressivi, è stata riportata una riattivazione del virus dell'epatite B in pazienti portatori cronici di tale virus (ad es. positivi per gli antigeni di superficie) e trattati con sostanze anti-TNF (incluso etanercept). Non è stato stabilito un nesso causale diretto con etanercept. Prima del trattamento con un anti-TNF, i pazienti con sospetta infezione da HBV devono essere valutati per eventuali indizi di infezione da HBV all'anamnesi. I pazienti identificati come portatori cronici (ad es. positivi per l'antigene di superficie) devono essere monitorati per i segni e i sintomi di un'infezione da HBV attiva per l'intera durata del trattamento nonché per diversi mesi dopo il completamento della terapia.

Tumori maligni

Nel quadro di studi clinici condotti con etanercept di durata fino a 6 anni, su 4114 pazienti affetti da AR, inclusi 231 pazienti trattati con etanercept in combinazione con metotrexato nello studio biennale con controllo attivo, sono stati osservati 129 nuovi tumori maligni di vario tipo. Le frequenze e le percentuali osservate corrispondono a circa quelle attese per la popolazione studiata. Complessivamente, in studi clinici della durata di circa 2 anni condotti su 240 pazienti affetti da artrite psoriasica trattati con etanercept sono state segnalate 2 malattie maligne.

In studi clinici condotti per un periodo superiore a 2 anni su 351 pazienti con morbo di Bechterew e trattati con etanercept, sono state segnalate 6 malattie maligne. In un gruppo di 2711 pazienti con psoriasi a placche trattati con etanercept in studi in doppio cieco e in aperto di durata fino a 2,5 anni sono stati osservati 30 malattie maligne e 43 casi di cancro della cute non melanoma.

In un gruppo di 7416 pazienti con artrite reumatoide, artrite psoriasica, morbo di Bechterew e psoriasi trattati con etanercept negli studi clinici sono stati riportati 18 linfomi.

Una donna di 18 anni con diagnosi di artrite idiopatica giovanile oligoarticolare estesa ha iniziato con il preparato sperimentale (etanercept) e, dopo aver completato lo studio principale di 96 settimane, ha proseguito con la fase di trattamento attivo dello studio di estensione in aperto, ricevendo la prima dose. Nel frattempo ha ricevuto metotrexato come trattamento concomitante. Una biopsia ha confermato la diagnosi di linfoma di Hodgkin. Non erano presenti fattori di rischio rilevanti per una malignità e la volontaria non aveva familiarità per malignità in anamnesi. Una successiva biopsia del midollo osseo ha rivelato un sospetto di linfoma di Hodgkin. Il preparatato sperimentale è stato interrotto definitivamente nella volontaria. Il medico sperimentatore ha ritenuto che l'evento fosse correlato al preparato sperimentale e al metotrexato.

Nel periodo post-marketing sono stati segnalati diversi tumori maligni, soprattutto linfomi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Malattia polmonare interstiziale

In studi clinici controllati di etanercept in tutte le indicazioni, la frequenza (incidenza cumulativa) di malattia polmonare interstiziale in pazienti che assumevano etanercept senza metotrexato concomitante è stata pari allo 0,06% (frequenza rara). In studi clinici controllati che consentivano il trattamento concomitante con etanercept e metotrexato, la frequenza (incidenza cumulativa) di malattia polmonare interstiziale è stata pari allo 0,47% (frequenza non comune). Casi di malattia polmonare interstiziale (incluse polmonite e fibrosi polmonare), alcuni dei quali con esito fatale, sono stati riportati nel periodo post-marketing.

Enzimi epatici aumentati

Nelle fasi in doppio cieco di studi clinici controllati di etanercept in tutte le indicazioni, la frequenza (incidenza cumulativa) di eventi indesiderati di enzimi epatici aumentati in pazienti che assumevano etanercept senza metotrexato concomitante è stata pari allo 0,54% (frequenza non comune). Nelle fasi in doppio cieco di studi clinici controllati che consentivano il trattamento concomitante con etanercept e metotrexato, la frequenza (incidenza cumulativa) di eventi indesiderati di enzimi epatici aumentati è stata pari al 4,18% (frequenza comune).

Epatite autoimmune

In studi clinici controllati di etanercept in tutte le indicazioni, la frequenza (incidenza cumulativa) di epatite autoimmune in pazienti che assumevano etanercept senza metotrexato concomitante è stata pari allo 0,02% (frequenza rara). In studi clinici controllati che consentivano il trattamento concomitante con etanercept e metotrexato, la frequenza (incidenza cumulativa) di epatite autoimmune è stata pari allo 0,24% (frequenza non comune).

Autoanticorpi

Campioni di siero di pazienti adulti sono stati esaminati in diversi momenti per lo sviluppo di autoanticorpi. Tra i pazienti con artrite reumatoide esaminati per gli anticorpi antinucleo (antinuclear antibody, ANA), la percentuale di pazienti che ha sviluppato una nuova positività agli ANA (≥1:40) è risultata più alta tra i pazienti trattati con etanercept (11%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (5%). L'aumentata incidenza di nuova positività agli anticorpi anti-DNA a doppia elica è stata riscontrata anche mediante dosaggio radioimmunologico (15% per etanercept vs 4% per il placebo) e con il saggio su Chirthidia luciliae (3% per etanercept vs 0% per il placebo). Lo sviluppo di anticorpi anti-cardiolipina è risultato aumentato in modo simile nel gruppo etanercept e nel gruppo placebo.

L'effetto di un trattamento a lungo termine con etanercept sull'insorgenza di malattie autoimmuni non è noto.

Nel periodo post-marketing sono stati riportati rari casi di pazienti, inclusi quelli con AR positivi per il fattore reumatoide, con anticorpi associati ad eruzioni cutanee che clinicamente o biopticamente si presentavano come lupus cutaneo subacuto o lupus discoide. Sono stati inoltre riportati casi di sindrome simil-lupoide.

Anticorpi diretti contro Etanercept

Nel siero di alcuni pazienti trattati con etanercept sono stati rilevati anticorpi. Questi anticorpi erano tutti non-neutralizzanti ed erano generalmente temporanei. Non sembra esserci alcun nesso tra la formazione di anticorpi e la risposta clinica o gli effetti collaterali.

In studi clinici nei quali i pazienti sono stati trattati con dosi omologate di etanercept per un periodo fino a 12 mesi, il tasso totale di anticorpi anti-etanercept era pari a circa il 6% in pazienti con artrite reumatoide, 7,5% in pazienti con artrite psoriasica, 2% in pazienti con morbo di Bechterew, 7% in pazienti con psoriasi (9,7% nei bambini e adolescenti con psoriasi) e 4,8% in pazienti con artrite idiopatica giovanile.

La percentuale di soggetti che hanno sviluppato anticorpi anti-etanercept negli studi di durata maggiore (fino a 3,5 anni) è aumentata con il tempo, come previsto. Tuttavia, data la loro natura solo temporanea, l'incidenza degli anticorpi rilevati a ogni valutazione era solitamente inferiore al 7% nei pazienti con artrite reumatoide e in quelli con psoriasi.

In uno studio a lungo termine sulla psoriasi nel quale i pazienti hanno ricevuto 50 mg di etanercept 2 volte a settimana per un periodo prolungato di 96 settimane, gli anticorpi sono stati rilevati a ogni controllo con una frequenza fino a circa il 9% dei pazienti.

Nello studio clinico di Erelzi con il prodotto di confronto a base di etanercept in pazienti con psoriasi da moderata a grave, è stata osservata un'immunogenicità bassa comparabile per entrambi i prodotti.

Esami di laboratorio

Sulla base dei risultati degli studi clinici, normalmente non sono richiesti particolari esami di laboratorio, oltre all'attenta gestione medica e al monitoraggio dei pazienti.

Tra i pazienti con AR trattati negli studi clinici controllati, effetti collaterali gravi si sono manifestati nel 4% dei 349 pazienti trattati con etanercept, contro il 5% dei 152 pazienti trattati con placebo. Nel primo studio con controllo attivo, effetti collaterali gravi si sono manifestati nel 6% dei 415 pazienti trattati con etanercept contro l'8% dei 217 pazienti trattati con metotrexato. Nel secondo studio con controllo attivo, il tasso di eventi indesiderati gravi dopo due anni di trattamento è risultato simile all'interno dei tre gruppi di trattamento con etanercept (16%), metotrexato (15%) ed etanercept in combinazione con metotrexato (17%).

Nei pazienti con psoriasi a placche trattati nel quadro di studi controllati verso placebo, la frequenza degli effetti indesiderati nei 933 pazienti trattati con etanercept era dell'1%, contro l'1% dei 414 pazienti trattati con placebo.

Trattamento concomitante con etanercept e anakinra

In studi clinici in cui i pazienti adulti sono stati trattati in concomitanza con etanercept e anakinra è stato osservato un maggior numero di infezioni gravi rispetto a quando sono stati trattati con etanercept da solo. Il 2% dei pazienti (3/139) ha sviluppato neutropenia (conta assoluta dei granulociti neutrofili <1'000/mm³). Un paziente con neutropenia ha sviluppato un'infiammazione del tessuto sottocutaneo che si è risolta dopo trattamento ospedaliero (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Effetti indesiderati in pazienti pediatrici con artrite idiopatica giovanile

Gli effetti indesiderati osservati nei pazienti pediatrici erano generalmente comparabili a quelli riscontrati negli adulti per quanto riguarda frequenza e tipologia. Le differenze rispetto agli adulti ed altri aspetti particolari sono esposti nei paragrafi successivi.

Gli effetti indesiderati gravi descritti in 69 pazienti con artrite idiopatica giovanile di età compresa tra 2 e 18 anni comprendevano infezione da varicella con sintomi di meningite asettica, risoltasi senza sequele (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»), gastroenterite, depressione/disturbi della personalità, ulcere cutanee ed esofagite/gastrite, shock settico causato da streptococchi del gruppo A, diabete mellito di tipo I, infezione del tessuto molle e infezione post-operatoria di ferita.

Su 69 bambini con artrite idiopatica giovanile, 43 (62%) hanno sviluppato un'infezione durante il trattamento con etanercept nello studio della durata di 3 mesi (di Fase 1, con disegno in aperto). La frequenza e la gravità delle infezioni sono state le stesse nei 58 pazienti partecipanti alla fase di estensione di 12 mesi in aperto dello studio. Le infezioni descritte nei pazienti con artrite idiopatica giovanile erano generalmente lievi e comparabili a quelle normalmente osservabili nei pazienti pediatrici ambulatoriali. La natura e la frequenza delle altre reazioni indesiderate riscontrate nei pazienti con artrite idiopatica giovanile erano comparabili a quelle osservate negli studi di etanercept condotti negli adulti con artrite reumatoide; tali reazioni erano prevalentemente di lieve entità. Alcuni eventi indesiderati sono stati osservati nei 69 pazienti con artrite idiopatica giovanile trattati con etanercept per 3 mesi, rispetto ai 349 adulti con poliartrite cronica. Fra questi cefalea (19% dei pazienti, 1,7 eventi per anno-paziente), nausea (9%, 1,0 evento per anno-paziente), dolore addominale (19%, 0,74 eventi per anno-paziente) e vomito (13%, 0,74 eventi per anno-paziente).

Negli studi clinici sull'artrite idiopatica giovanile poliarticolare sono stati riportati 4 casi di sindrome da attivazione macrofagica.

Fonti post-marketing riportano casi di malattie infiammatorie intestinali croniche (incluso il morbo di Crohn) e uveite in pazienti con artrite idiopatica giovanile (JIA) trattati con etanercept, inclusi casi con rechallenge positivo (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Effetti indesiderati in bambini e adolescenti con psoriasi a placche

In uno studio della durata di 48 settimane condotto in 211 bambini e adolescenti di età compresa tra 4 e 17 anni affetti da psoriasi a placche, gli effetti indesiderati riportati sono stati simili a quelli osservati in studi precedenti negli adulti affetti da psoriasi a placche.

Il morbo di Crohn è stato osservato sia negli studi clinici condotti in pazienti pediatrici con psoriasi a placche trattati con etanercept (tutti con anamnesi di artrite psoriasica) sia in pazienti affetti da JIA con psoriasi manifesta secondo le fonti post-marketing.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

La somministrazione sottocutanea di singole dosi da 2'000 mg di etanercept/kg o la somministrazione singola endovenosa di 1'000 mg di etanercept/kg non ha causato letalità o segni visibili di tossicità nei topi o nei ratti. Con la somministrazione sottocutanea 2 volte a settimana di dosaggi (15 mg/kg) che hanno portato nei pazienti con AR a livelli sierici in rapporto all'AUC oltre 27 volte più alti di quelli osservati dopo la somministrazione della dose raccomandata di 25 mg per 4 o 26 settimane, etanercept non ha causato tossicità dose-limitante o per gli organi bersaglio nelle scimmie cinomolgo. Anche nei pazienti con AR non è stata osservata tossicità dose-limitante durante gli studi clinici. La dose massima valutata è stata pari a 32 mg/m² somministrati per via endovenosa, seguita da dosi da 16 mg/m² somministrate 2 volte a settimana per via sottocutanea. Un paziente con AR si è accidentalmente autosomministrato 62 mg di etanercept 2 volte a settimana per un periodo di 3 settimane, senza manifestare effetti indesiderati.

Trattamento

Non esiste un antidoto noto per etanercept.

Codice ATC

L04AB01

Erelzi resp. Erelzi SensoReady è un medicamento biosimilare.

Meccanismo d'azione

La biosimilarità al comparatore etanercept è stata valutata in studi di comparabilità della qualità farmaceutica e dell'attività biologica, così come in studi di comparabilità preclinica e clinica.

Gli studi clinici con Erelzi sono elencati alla fine dei rispettivi capitoli sull'efficacia clinica.

Etanercept è una proteina di fusione del recettore umano p75 del fattore di necrosi tumorale con l'Fc, ottenuta con la tecnologia del DNA ricombinante tramite espressione genica in cellule ovariche di criceto Cinese (Chinese hamster ovary, CHO). Etanercept è un dimero di una proteina chimerica geneticamente prodotta tramite fusione del dominio extracellulare di legame con il ligando del recettore-2 del fattore di necrosi tumorale umano (TNFR2/p75) con il dominio Fc dell'IgG1 umana. Questa componente Fc contiene la regione cerniera, la regione CH2 e la regione CH3, ma non la regione CH1 dell'IgG1. Etanercept contiene 934 aminoacidi ed ha un peso molecolare di circa 150 kilodalton. L'attività viene determinata attraverso la misurazione della capacità di etanercept di neutralizzare l'inibizione delle cellule A375 causata dal TNF-α. L'attività specifica di etanercept è di 1,7x 106 unità/mg.

Farmacodinamica

Il fattore di necrosi tumorale (TNF) è una citochina predominante nel processo infiammatorio dell'artrite reumatoide (AR). Elevati livelli di TNF sono stati riscontrati anche nella sinovia e nelle placche psoriasiche di pazienti con artrite psoriasica nonché nel siero e nel tessuto sinoviale di pazienti con morbo di Bechterew.

Nella psoriasi a placche, l'infiltrazione di cellule infiammatorie (fra cui le cellule T) porta ad un aumento dei livelli di TNF nelle lesioni psoriasiche rispetto alle zone cutanee non interessate.

Etanercept è un inibitore competitivo del legame del TNF ai propri recettori cellulari superficiali e perciò inibisce l'attività biologica del TNF.

Il TNF e la linfotossina sono citochine pro-infiammatorie che si legano a due distinti recettori cellulari superficiali: i recettori del fattore di necrosi tumorale (TNFR) da 55 kilodalton (p55) e da 75 kilodalton (p75). Entrambi i TNFR sono naturalmente presenti nelle forme legate alla membrana e solubile. Si ritiene che i TNFR nella forma solubile regolino l'attività biologica del TNF.

Il TNF e la linfotossina esistono prevalentemente come omotrimeri la cui attività biologica dipende dal legame crociato ai TNFR superficiali cellulari. I recettori solubili dimerici, come l'etanercept, possiedono una affinità per il TNF maggiore rispetto ai recettori monomerici e pertanto sono inibitori competitivi più potenti del legame del TNF con i propri recettori cellulari. Inoltre, l'utilizzo di una regione Fc immunoglobulinica come elemento di legame nella costruzione di un recettore dimerico porta al prolungamento dell'emivita sierica.

L'etanercept può anche alterare le risposte biologiche controllate da ulteriori molecole della cascata infiammatoria (ad es. citochine, molecole di adesione o proteinasi) e indotte o regolate dal TNF.

Efficacia clinica

In questo paragrafo sono presentati i dati di quattro studi controllati randomizzati e di altri due studi con disegno in aperto (V e VI) condotti in pazienti adulti affetti da artrite reumatoide, tre studi sull'artrite idiopatica giovanile, uno studio in pazienti adulti con artrite psoriasica, quattro studi condotti in pazienti adulti con morbo di Bechterew, uno studio in pazienti pediatrici con psoriasi a placche nonché quattro studi con disegno in aperto condotti in pazienti adulti affetti da psoriasi a placche.

Artrite reumatoide negli adulti

L'efficacia e la sicurezza di etanercept sono state esaminate in 2'680 pazienti con artrite reumatoide (AR) attiva.

La sicurezza e l'efficacia di etanercept sono state esaminate in quattro studi randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo e in altri due studi (V e VI).

Il primo studio ha valutato 234 pazienti con AR in fase attiva di età ≥18 anni che non avevano risposto alla terapia con almeno uno ma non più di quattro antireumatici modificanti la malattia (DMARD, ad es. idrossiclorochina, oro orale o iniettabile, metotrexato, azatioprina, D-penicillamina, sulfasalazina) e che presentavano ≥12 articolazioni dolenti, ≥10 articolazioni tumefatte e VES ≥28 mm/h, CRP >2,0 mg/dl o rigidità mattutina per ≥45 min. Sono state somministrate dosi da 10 mg o 25 mg di etanercept o placebo per via sottocutanea 2 volte a settimana per 6 mesi.

I risultati dello studio controllato sono stati espressi in percentuale di miglioramento della AR in base ai criteri di risposta dell'American College of Rheumatology (ACR). L'endpoint primario era il raggiungimento di una risposta ACR 20 dopo 3 mesi. Per definizione, un ACR 20 è considerato raggiunto se un paziente ottiene un miglioramento del 20% nel numero di articolazioni dolenti e nel numero di articolazioni tumefatte più un miglioramento ≥20% in almeno tre dei seguenti 5 criteri: (1) valutazione del dolore da parte del paziente, (2) valutazione globale da parte del paziente, (3) valutazione globale da parte del medico, (4) autovalutazione della limitazione funzionale da parte del paziente e (5) reazione in fase acuta (VES o CRP). I livelli di risposta ACR 50 e 70 sono definiti, in base ai medesimi criteri, come miglioramento del 50% o 70%.

Le percentuali di risposta ACR 20 e ACR 50 a 3 e 6 mesi sono risultate maggiori nei pazienti trattati con etanercept rispetto ai pazienti trattati con placebo (ACR 20: etanercept 62% e 59%, placebo 23% e 11% rispettivamente a 3 e 6 mesi; ACR 50: etanercept 41% e 40%, placebo 8% e 5% rispettivamente a 3 e 6 mesi; p<0,01 per etanercept rispetto al placebo in tutti i punti temporali per le percentuali di risposta sia ACR 20 sia ACR 50).

Circa il 15% dei pazienti trattati con etanercept ha raggiunto un livello di risposta ACR 70 a 3 mesi e a 6 mesi rispetto a meno del 5% dei pazienti dei bracci placebo.

Nei pazienti trattati con etanercept, il miglioramento clinico si è presentato generalmente entro 1−2 settimane dall'inizio della terapia e nella quasi totalità dei casi dopo 3 mesi. È stato osservato che la risposta dipendeva dalla dose somministrata; i risultati con 10 mg erano compresi tra quelli ottenuti con il placebo e quelli ottenuti con 25 mg. Etanercept si è dimostrato significativamente migliore rispetto al placebo in tutte le componenti dei criteri ACR nonché in altre misure di attività della malattia non comprese nei criteri di risposta ACR, come ad esempio la rigidità mattutina. Ogni 3 mesi durante lo studio è stato compilato un questionario sullo stato di salute (Health Assessment Questionnaire, HAQ) comprensivo dei sottodomini invalidità, vitalità, salute mentale, stato di salute generale e stato di salute correlato all'artrite. Tutti i sottodomini del questionario HAQ sono migliorati nei pazienti trattati con etanercept rispetto ai controlli a 3 e 6 mesi.

Dopo l'interruzione di etanercept, i sintomi di artrite si sono generalmente ripresentati nell'arco di un mese. La ripresa del trattamento con etanercept dopo un'interruzione fino a 24 mesi ha portato allo stesso livello di risposta osservato nei pazienti trattati con etanercept senza interruzione della terapia, come evidenziato dai risultati degli studi in aperto. In studi di estensione in aperto nei quali i pazienti hanno ricevuto etanercept senza interruzione è stata osservata una risposta sostenuta al trattamento fino a 10 anni.

In uno studio randomizzato, con controllo attivo, con valutazione radiologica in cieco come endpoint primario, l'efficacia di etanercept è stata confrontata con quella dopo somministrazione orale di metotrexato. Lo studio ha incluso 632 pazienti adulti con artrite reumatoide attiva (<3 anni dall'inizio della malattia) non precedentemente trattati con metotrexato. I criteri di inclusione erano >12 articolazioni sensibili alla pressione, >10 articolazioni tumefatte e una velocità di eritrosedimentazione >28 mm/h, una concentrazione sierica di proteina C-reattiva >2,0 mg/dl oppure una rigidità mattutina >45 min. Sono stati somministrati dosaggi da 10 mg o 25 mg di etanercept per via sottocutanea 2 volte a settimana per un periodo fino a 24 mesi. Le dosi di metotrexato sono state aumentate da 7,5 mg/settimana fino a un massimo di 20 mg/settimana entro le prime 8 settimane di studio e successivamente mantenute per un periodo fino a 24 mesi. Il miglioramento clinico conseguito con 25 mg di etanercept come pure la risposta alla terapia entro 2 settimane corrispondevano a quanto osservato negli studi precedenti e sono stati mantenuti per un periodo fino a 24 mesi. L'insorgenza d'effetto è stata più rapida con la somministrazione di 25 mg di etanercept rispetto al metotrexato. Al basale, la mobilità dei pazienti era moderatamente limitata, con un punteggio medio dell'HAQ compreso tra 1,4 e 1,5. Il trattamento con 25 mg di etanercept ha portato dopo 12 mesi ad un notevole miglioramento, con circa il 44% dei pazienti che ha raggiunto un valore nell'intervallo normale (punteggio HAQ <0,5). Questo successo è stato mantenuto durante il secondo anno dello studio.

In questo studio, il danno strutturale dell'articolazione è stato valutato radiologicamente ed espresso come variazione del punteggio totale Sharp (Total Sharp Score,TSS) e delle sue componenti «entità dell'erosione» ed «entità del restringimento dello spazio articolare» (Joint Space Narrowing Score, JSN). Le radiografie di mani/polsi e piedi sono state valutate all'inizio dello studio e dopo un periodo di trattamento di 6, 12 e 24 mesi. La somministrazione di 10 mg di etanercept ha evidenziato un effetto consistentemente inferiore sul danno articolare rispetto alla dose da 25 mg di etanercept. In uno studio della durata di 24 mesi, 25 mg di etanercept sono risultati significativamente superiori al trattamento con metotrexato dal punto di vista del TSS e dell'entità delle erosioni. I risultati delle valutazioni radiografiche sono graficamente presentate di seguito.

Progressione radiografica: confronto di etanercept vs metotrexato in pazienti con artrite reumatoide con durata della malattia <3 anni

In un ulteriore studio randomizzato, in doppio cieco, con controllo attivo sono state confrontate l'efficacia clinica, la sicurezza e la progressione radiografica in pazienti con artrite reumatoide trattati con etanercept in monoterapia (25 mg 2 volte a settimana), metotrexato in monoterapia (7,5−20 mg a settimana, dose mediana 20 mg) e con la terapia combinata con etanercept e metotrexato, iniziati contemporaneamente. Lo studio ha incluso 682 pazienti adulti con artrite reumatoide in fase attiva (durata da 6 mesi a 20 anni, mediana 5 anni) che presentavano una risposta inadeguata ad almeno 1 DMARD diverso dal metotrexato.

I pazienti in terapia combinata con etanercept e metotrexato hanno evidenziato percentuali di risposta ARC 20, ACR 50 e ACR 70 significativamente migliori e un miglioramento nel punteggio di attività della malattia (Disease Activity Score, DAS) e nel punteggio HAQ a 24 e 52 settimane rispetto ai pazienti dei gruppi trattati in monoterapia (per i risultati, cfr. la tabella seguente). Vantaggi significativi della terapia combinata con etanercept e metotrexato rispetto alla monoterapia con etanercept o metotrexato sono stati osservati anche dopo 24 mesi.

Risultati di efficacia clinica a 12 mesi: confronto di etanercept vs metotrexato vs etanercept in combinazione con metotrexato in pazienti con artrite reumatoide con durata della malattia da 6 mesi a 20 anni

La progressione radiografica a 12 mesi è stata significativamente inferiore nel gruppo trattato con etanercept rispetto al gruppo trattato con metotrexato, mentre la terapia combinata è risultata significativamente migliore rispetto ad entrambe le monoterapie nel rallentare la progressione radiografica (cfr. figura sotto riportata).

Progressione radiografica: confronto di etanercept vs metotrexato vs etanercept in combinazione con metotrexato in pazienti con artrite reumatoide con durata della malattia da 6 mesi a 20 anni (risultati a 12 mesi)

Confronto a coppie dei valori p:

*: p<0,05 per il confronto tra etanercept vs metotrexato.

†: p<0,05 per il confronto tra etanercept + metotrexato vs metotrexato.

φ: p<0,05 per il confronto tra etanercept + metotrexato vs etanercept.

Vantaggi significativi della terapia combinata con etanercept e metotrexato rispetto alla monoterapia con etanercept o metotrexato sono stati osservati anche dopo 24 mesi. Analogamente, vantaggi significativi sono stati osservati anche per etanercept in monoterapia rispetto a metotrexato in monoterapia dopo 24 mesi.

Nell'analisi, tutti i pazienti che hanno interrotto lo studio per un qualsiasi motivo sono stati considerati come pazienti in progressione e la percentuale di pazienti senza progressione (variazione al TSS ≤0,5) a 24 mesi era maggiore nel gruppo di pazienti trattati con etanercept in combinazione con metotrexato rispetto a quelli trattati solo con etanercept o solo con metotrexato (62%, 50% e 36%, rispettivamente; p<0,0,05). La differenza tra la monoterapia con etanercept o con metotrexato era anch'essa significativa (p<0,05). Fra i pazienti che hanno completato tutti i 24 mesi di terapia, i tassi di non progressione sono stati rispettivamente del 78%, 70% e 61%.

La sicurezza e l'efficacia di 50 mg di etanercept (due iniezioni sottocutanee da 25 mg) sono state valutate in uno studio in doppio cieco, controllato verso placebo, condotto in 420 pazienti con artrite reumatoide in fase attiva. In questo studio, 53 pazienti hanno ricevuto placebo, 214 pazienti hanno ricevuto 50 mg di etanercept 1 volta a settimana e 153 pazienti hanno ricevuto 25 mg di etanercept 2 volte a settimana. Il profilo di sicurezza ed efficacia di entrambi i regimi di trattamento di etanercept sono risultati comparabili all'ottava settimana per quanto riguarda l'impatto sui segni e sintomi dell'artrite reumatoide.

Tuttavia, dopo 16 settimane di trattamento non è emersa alcuna equivalenza tra i due dosaggi, con una tendenza non significativa a favore della somministrazione più frequente di etanercept.

Una singola iniezione di 50 mg/ml di etanercept è risultata bioequivalente a due iniezioni da 25 mg ciascuna somministrate contemporaneamente.

Lo studio V ha esaminato 89 pazienti con criteri di inclusione analoghi a quelli previsti dal primo studio elencato, tranne per il fatto che i pazienti dello studio V avevano ricevuto per almeno 6 mesi anche metotrexato a dose stabile (12,5−25 mg/settimana) per almeno 4 settimane e presentavano almeno 6 articolazioni dolenti. Oltre alla dose stabile di metotrexato, i pazienti avevano ricevuto una dose sottocutanea da 25 mg di etanercept o placebo 2 volte a settimana per 6 mesi.

Infine, lo studio VI ha esaminato 559 pazienti che rispondevano a criteri di inclusione simili a quelli dello studio precedente. I pazienti sono stati trattati con uno di quattro schemi posologici di etanercept (10 mg 1 volta a settimana, 10 mg 2 volte a settimana, 25 mg 1 volta a settimana o 25 mg 2 volte a settimana) per un massimo di 6 mesi.

I risultati degli studi controllati V e VI sono stati espressi in percentuale di miglioramento dell'AR in base ai criteri di risposta dell'American College of Rheumatology (ACR). L'endpoint primario dello studio V era il raggiungimento di una risposta ACR 20 a 6 mesi. Per definizione, un ACR 20 è considerato raggiunto se un paziente ottiene un miglioramento del 20% nel numero di articolazioni dolenti e nel numero di articolazioni tumefatte più un miglioramento del ≥20% in almeno tre dei seguenti cinque criteri: (1) valutazione del dolore da parte del paziente, (2) valutazione globale da parte del paziente, (3) valutazione globale da parte del medico, (4) autovalutazione della limitazione funzionale da parte del paziente e (5) reazione in fase acuta (VES o CRP). I livelli di risposta ACR 50 e 70 sono definiti, in base ai medesimi criteri, come miglioramento del 50% o 70%. L'endpoint primario dello studio VI era la percentuale di miglioramento delle articolazioni dolenti e tumefatte a 3 mesi.

Negli studi V e VI, l'entità della risposta è stata maggiore nei pazienti trattati con etanercept a 3 e a 6 mesi.

Nello studio V, circa il 15% dei pazienti trattati con etanercept ha raggiunto un livello di risposta ACR 70 a 3 mesi e a 6 mesi rispetto a meno del 5% dei pazienti dei bracci placebo. Nei pazienti trattati con etanercept, il miglioramento clinico si è presentato generalmente entro 1−2 settimane dall'inizio della terapia e nella quasi totalità dei casi dopo 3 mesi.

Bambini e adolescenti con artrite idiopatica giovanile

La sicurezza e l'efficacia di etanercept sono state esaminate in uno studio in due fasi condotto in 69 bambini affetti da artrite idiopatica giovanile con decorso poliarticolare nei quali la malattia si presentava in forme diverse (poliartrite, oligoartrite, origine sistemica). Nello studio sono stati arruolati pazienti di età compresa tra 4 e 17 anni con artrite idiopatica giovanile con decorso poliarticolare da moderatamente a gravemente attiva che non avevano risposto ad un trattamento con metotrexato o che presentavano un'intolleranza al metotrexato. I pazienti hanno continuato a ricevere una dose stabile di un singolo antireumatico non steroideo e/o prednisolone (<0,2 mg/kg/d o massimo 10 mg). Nella prima fase dello studio, tutti i pazienti hanno ricevuto 0,4 mg/kg di etanercept (massimo 25 mg per dose) per via sottocutanea 2 volte a settimana. Nella seconda fase, i pazienti in risposta clinica al giorno 90 per 4 mesi sono stati randomizzati ai bracci di trattamento con etanercept o placebo e monitorati per una riacutizzazione della malattia. La risposta è stata valutata sulla base del punteggio ACR Pedi 30 (American College of Rheumatology). Questa è definita come miglioramento del ≥30% in almeno 3 criteri chiave per l'artrite reumatoide giovanile (juvenile rheumatoid arthritis, JRA) su 6 e un peggioramento ≥30% in non più di 1 su 6 di tali criteri, tra gli altri numero di articolazioni attive, limitazione della mobilità, valutazione globale da parte del medico e del paziente/dei genitori, valutazione funzionale e velocità di eritrosedimentazione (VES). La riacutizzazione della malattia era definita come un peggioramento ≥30% in 3 criteri chiave JRA su 6, un miglioramento ≥30% in non più di 1 criterio chiave JRA su 6 nonché un minimo di due articolazioni attive.

Nella prima fase dello studio, 51 pazienti su 69 (74%) hanno evidenziato una risposta clinica e sono stati inclusi nella seconda fase. In questa seconda fase, 6 pazienti sui 25 (24%) che hanno continuato a ricevere etanercept hanno manifestato una riacutizzazione della malattia rispetto ai 20 pazienti su 26 (77%) che ricevevano placebo (p=0,007). Dall'inizio della seconda fase, il tempo medio alla riacutizzazione è stato di >116 giorni per i pazienti trattati con etanercept e 26 giorni per i pazienti trattati con placebo. Ciascuna delle componenti dei criteri chiave JRA è peggiorata nel braccio di trattamento con placebo ed è rimasta stabile o è persino migliorata nel braccio di trattamento con etanercept. I dati dimostrano la possibilità di un più alto tasso di riacutizzazioni tra i pazienti con una VES più alta al basale. Tra i pazienti che mostravano una risposta clinica al giorno 90 e che sono stati inclusi nella seconda fase dello studio, alcuni dei pazienti che hanno proseguito il trattamento con etanercept hanno evidenziato ulteriori miglioramenti dal mese 3 al mese 7, mentre quelli trattati con placebo non hanno evidenziato alcun miglioramento.

In 58 pazienti pediatrici (età minima di 4 anni all'ingresso nello studio) dello studio sopra descritto, il trattamento con etanercept è stato proseguito per un massimo di 10 anni in uno studio a lungo termine in aperto per la valutazione della sicurezza. La frequenza degli effetti collaterali gravi e delle infezioni gravi non è aumentata durante l'uso a lungo termine.

La sicurezza a lungo termine di etanercept in monoterapia (n=103), etanercept in combinazione con metotrexato (n=294) o di metotrexato in monoterapia (n=197) è stata esaminata in uno studio di registro della durata di 3 anni di 594 bambini di età compresa tra 2 e 18 anni affetti da artrite idiopatica giovanile. Di questi bambini, 39 avevano un'età compresa tra 2 e 3 anni Le infezioni sono state riportate generalmente più comunemente nei pazienti trattati con etanercept rispetto a quelli trattati con solo metotrexato (3,8 vs 2%) e le infezioni associate all'uso di etanercept erano di tipo più grave.

In un altro studio a braccio singolo in aperto (n=127), 60 pazienti con oligoartrite estesa (extended) (EO) (15 pazienti di età compresa tra 2 e 4 anni, 23 pazienti di età compresa tra 5 e 11 anni e 22 pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni), 38 pazienti con artrite associata ad entesite (età 12−17 anni) e 29 pazienti con artrite psoriasica (età 12−17 anni) sono stati trattati per 12 settimane con una dose settimanale da 0,8 mg/kg PC di etanercept (fino ad una dose massima da 50 mg). In ciascuno dei sottotipi JIA, la maggior parte dei pazienti rispondeva ai criteri ACR Pedi 30 ed ha mostrato miglioramenti clinici negli endpoint secondari come numero di articolazioni dolenti e valutazione globale del medico. Il profilo di sicurezza è stato coerente con quello osservato in altri studi sulla JIA.

Dei 127 pazienti dello studio principale, 109 hanno partecipato allo studio di estensione in aperto e sono stati seguiti per altri 8 anni, per un massimo di 10 anni in totale. Alla fine dello studio di estensione, 84/109 pazienti (77%) avevano completato lo studio, 27 (25%) assumevano ancora attivamente etanercept, 7 (6%) avevano interrotto il trattamento a causa di una malattia debole/inattiva, 5 (5%) avevano ripreso etanercept dopo una precedente interruzione del trattamento e 45  (41%) avevano interrotto etanercept (ma sono rimasti in follow-up); 25/109 pazienti (23%) hanno interrotto definitivamente lo studio (di questi, 1 paziente a causa di una risposta inadeguata e 1 paziente a causa di effetti indesiderati (malattia di Hodgkin)). I miglioramenti delle condizioni cliniche ottenuti nello studio principale sono stati generalmente mantenuti per tutti gli endpoint di efficacia durante tutto il periodo di follow-up. I pazienti che assumevano etanercept avevano la possibilità di partecipare a una fase di sospensione facoltativa una volta durante lo studio di estensione, in base alla valutazione della risposta clinica da parte del medico sperimentatore. Alla fase di sospensione hanno partecipato 30 pazienti. In 17 pazienti (57%) si è verificata una riacutizzazione della malattia (definita come un peggioramento ≥30% in almeno 3 delle 6 componenti ACR Pedi con un miglioramento ≥30% in non più di una delle restanti 6 componenti e almeno 2 articolazioni attive); il tempo mediano alla riacutizzazione della malattia dopo l'interruzione di etanercept è stato di 190 giorni (EO 190 giorni, artrite associata a entesite 533 giorni, artrite psoriasica 110 giorni).

Una malignità, la malattia di Hodgkin, è stata riportata nel primo anno dello studio di estensione da un paziente di 18 anni con EO-JIA. Il numero (tasso aggiustato per l'esposizione per 100 anni-paziente) di eventi indesiderati gravi, malignità e infezioni gravi è stato rispettivamente di 40 (5.85 EP100PY), 1 e 14 (2.05 EP100PY).

Non sono stati effettuati studi su pazienti con artrite idiopatica giovanile per valutare gli effetti di un trattamento continuo con etanercept in pazienti senza risposta ad etanercept entro 3 mesi dall'inizio della terapia. Allo stesso modo, non sono stati effettuati studi in pazienti con JIA per esaminare gli effetti di una riduzione della dose raccomandata di etanercept dopo l'uso a lungo termine.

Pazienti adulti con artrite psoriasica

L'efficacia di etanercept è stata valutata in uno studio randomizzato, in doppio-cieco, controllato verso placebo condotto in 205 pazienti affetti da artrite psoriasica. I pazienti avevano un'età compresa tra 18 e 70 anni e presentavano artrite psoriasica attiva (≥3 articolazioni tumefatte, ≥3 articolazioni sensibili alla pressione) in almeno una delle seguenti forme: (1) coinvolgimento delle articolazioni interfalangee distali (distal interphalangeal joint, DIP); (2) artrite poliarticolare (assenza di noduli reumatoidi e presenza di psoriasi); (3) artrite mutilante; (4) artrite psoriasica asimmetrica; o (5) anchilosi spondilitico-simile. I pazienti presentavano anche psoriasi (del tipo a placche) con lesioni caratteristiche di ≥2 cm di diametro. I pazienti erano stati precedentemente trattati con antireumatici non steroidei (86%), medicamenti di base (80%) e corticosteroidi (24%). I pazienti in trattamento concomitante con metotrexato (dose costante per ≥2 mesi) potevano proseguire la terapia con metotrexato alla dose stabilita di ≤25 mg di metotrexato/settimana. Sono state somministrate dosi da 25 mg di etanercept (basate sugli studi di dose-finding condotti in pazienti affetti da artrite reumatoide) o di placebo per via sottocutanea 2 volte a settimana per 6 mesi. Al termine dello studio in doppio cieco, i pazienti potevano partecipare a uno studio di estensione in aperto a lungo termine con una durata massima complessiva di 2 anni.

La risposta clinica è stata espressa come percentuale di pazienti che hanno raggiunto una risposta ACR 20, 50 o 70 e come percentuale di pazienti in miglioramento ai criteri di risposta per l'artrite psoriasica (Psoriatic Arthritis Response Criteria, PsARC). I risultati sono riassunti nella tabella seguente.

Percentuali di risposta dei pazienti con artrite psoriasica negli studi controllati verso placebo

Nei pazienti con artrite psoriasica trattati con etanercept, la risposta clinica era riscontrabile già alla prima visita (dopo 4 settimane) e si è mantenuta per tutti e 6 i mesi di terapia. Etanercept è risultato significativamente migliore rispetto al placebo in tutti i parametri relativi all'attività di malattia (p<0,001). Le percentuali di risposta sono state comparabili con e senza trattamento concomitante con metotrexato. La qualità della vita nei pazienti con artrite psoriasica è stata valutata in ogni punto temporale per mezzo delle domande sulle limitazioni fisiche inserite nel questionario HAQ. Rispetto al placebo, nei pazienti trattati con etanercept è stato riscontrato un miglioramento significativo dei parametri relativi alle limitazioni fisiche in tutti i punti temporali (p<0,001).

Nello studio sull'artrite psoriasica sono state valutate le modificazioni radiografiche. Le radiografie di mani e polsi sono state valutate all'inizio dello studio e dopo un periodo di trattamento di 6, 12 e 24 mesi. Il punteggio totale Sharp (TTS) modificato a 12 mesi è riportato nella tabella seguente:

Deviazione media annua del punteggio totale Sharp rispetto al basale

Il trattamento con etanercept ha portato ad un miglioramento della funzione fisica durante la fase in doppio cieco che è stato mantenuto durante il periodo di trattamento più lungo fino a 2 anni.

Dato il numero limitato di pazienti valutati, gli indizi sull'efficacia di etanercept nei pazienti con forme di artrite psoriasica simili alla spondilite anchilosante sono insufficienti.

Non sono stati condotti studi in pazienti con artrite psoriasica con l'uso dello schema posologico da 50 mg di etanercept 1 volta a settimana. Le evidenze sull'efficacia di questo schema di somministrazione in pazienti con artrite psoriasica si basano sui risultati di uno studio condotto in pazienti con morbo di Bechterew.

Pazienti adulti con morbo di Bechterew

L'efficacia di etanercept nel morbo di Bechterew è stata valutata in quattro studi randomizzati, in doppio cieco, condotti in 401 pazienti con morbo di Bechterew che hanno confrontato la somministrazione di 25 mg di etanercept 2 volte a settimana e il placebo. Lo studio ha arruolato un totale di 401 pazienti, 203 dei quali sono stati trattati con etanercept. Il più ampio di questi studi ha incluso pazienti (n=277) di età compresa tra 18 e 70 anni con morbo di Bechterew in fase attiva. Il morbo di Bechterew in fase attiva era definito come un punteggio ≥30 punti sulla scala analogico-visiva (visual analogue scale, VAS) per la media della durata e dell'intensità della rigidità mattutina nonché un valore VAS ≥30 in almeno 2 dei seguenti 3 parametri: valutazione globale del paziente; valore medio alla VAS per il dolore dorsale notturno e complessivo, media delle 10 domande del Bath Ankylosing Spondylits Functional Index (BASFI). I pazienti che ricevevano medicamenti di base, antireumatici non steroidei o corticosteroidi potevano continuarli allo stesso dosaggio. Non sono stati arruolati nello studio pazienti con anchilosi completa della colonna vertebrale. Dosi da 25 mg di etanercept (basate sugli studi di dose-finding condotti in pazienti affetti da artrite reumatoide) o di placebo sono state somministrate per via sottocutanea 2 volte a settimana per un periodo di 6 mesi.

La misura primaria di efficacia consisteva in un miglioramento del 20% secondo i criteri di risposta per la valutazione della spondilite anchilosante (Assessment in Ankylosing Spondylitis, ASAS 20). Già 2 settimane dopo l'inizio della terapia, il trattamento con etanercept ha portato ad un miglioramento significativo dei criteri ASAS 20, ASAS 50 e ASAS 70 rispetto al placebo (cfr. tabella seguente).

Percentuali di risposta in pazienti con morbo di Bechterew in uno studio controllato verso placebo

Nei pazienti con morbo di Bechterew è stato inoltre osservato un miglioramento significativo in altri parametri per la determinazione dell'attività di malattia. Rispetto al placebo, etanercept ha evidenziato un miglioramento significativo di tutti i parametri dei criteri ASAS (valutazione globale da parte del paziente, dolore dorsale notturno e complessivo, BASFI e infiammazione), proteina C-reattiva e velocità di eritrosedimentazione, valutazione globale da parte del medico nonché mobilità della colonna vertebrale (test di Schober, espansione toracica, distanza occipite-parete).

Tra i pazienti con morbo di Bechterew trattati con etanercept, le risposte cliniche si sono presentate al momento della prima visita (dopo 2 settimane) e si sono mantenute nei 6 mesi di terapia. Le percentuali di risposta erano comparabili tra i pazienti, indipendentemente dall'esistenza di un trattamento concomitante al momento della visita basale.

Risultati simili sono stati raggiunti nei due studi clinici più piccoli sul morbo di Bechterew.

In un quarto studio in doppio cieco, controllato verso placebo, condotto in 356 pazienti con morbo di Bechterew, la sicurezza e l'efficacia di 50 mg di etanercept (2 iniezioni sottocutanee da 25 mg) somministrati 1 volta a settimana sono state confrontate con 25 mg di etanercept somministrati 2 volte a settimana. Il profilo di sicurezza ed efficacia è risultato simile per i due schemi di somministrazione (50 mg 1 volta a settimana o 25 mg 2 volte a settimana).

Pazienti adulti con psoriasi a placche

La sicurezza e l'efficacia di etanercept sono state esaminate in quattro studi randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo.

Nella popolazione studiata, i pazienti che «non hanno risposto» sono definiti come una risposta inadeguata (PASI <50 o valutazione globale del paziente [patient global assessment, PGA] inferiore a buona) o come un peggioramento della malattia durante il trattamento. I pazienti dovevano essere stati adeguatamente trattati per un periodo di tempo sufficientemente lungo da consentire di valutare la risposta ad almeno ognuna delle tre principali terapie sistemiche disponibili.

L'efficacia di etanercept rispetto ad altre terapie sistemiche in pazienti con psoriasi da moderata a grave (risposta ad altre terapie sistemiche) non è stata valutata nel quadro di studi che abbiano confrontato in concreto etanercept ed altre terapie sistemiche. La sicurezza e l'efficacia di etanercept sono state invece esaminate in quattro studi randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo. L'endpoint primario di efficacia in tutti e quattro gli studi è stata la percentuale di pazienti che in ciascun braccio di trattamento ha raggiunto il PASI 75 (ossia un miglioramento di almeno il 75% rispetto al valore PASI al basale).

Lo studio 1 è stato uno studio di Fase II condotto in pazienti di età ≥18 anni con psoriasi a placche attiva ma clinicamente stabile che interessava un'area di superficie corporea ≥10%. 112 pazienti sono stati randomizzati a ricevere una dose di etanercept da 25 mg (n=57) 2 volte a settimana o placebo (n=55) 2 volte a settimana per un periodo di 24 settimane.

Lo studio 2 ha valutato 652 pazienti con psoriasi a placche cronica; i criteri di inclusione erano identici a quelli dello studio 1. A questi si doveva aggiungere la presenza di un punteggio PASI (Psoriasis Area and Severity Index) di almeno 10 nella fase di screening. Etanercept è stato somministrato per via sottocutanea a un dosaggio da 25 mg 1 volta a settimana, 25 mg 2 volte a settimana o 50 mg 2 volte a settimana per un periodo di 6 mesi. Nelle prime 12 settimane del periodo di trattamento in doppio cieco, i pazienti hanno ricevuto placebo o etanercept ad uno dei tre dosaggi summenzionati. Dopo un periodo di trattamento di 12 settimane, i pazienti del gruppo placebo sono stati avviati in cieco al trattamento con etanercept (25 mg 2 volte a settimana); i pazienti dei gruppi di trattamento attivo hanno proseguito il trattamento al dosaggio assegnato alla randomizzazione fino alla settimana 24.

Lo studio 3 ha valutato 583 pazienti; i criteri di inclusione erano identici a quelli dello studio 2. Ai pazienti di questo studio è stato somministrato etanercept per via sottocutanea ad un dosaggio da 25 mg o 50 mg oppure placebo 2 volte a settimana per un periodo di 12 settimane. Successivamente, tutti i pazienti hanno ricevuto 25 mg di etanercept 2 volte a settimana in aperto per un periodo di altre 24 settimane.

Lo studio 4 ha valutato 142 pazienti; i criteri di inclusione erano simili a quelli dello studio 1 e 2. I pazienti di questo studio hanno ricevuto etanercept ad un dosaggio da 50 mg oppure placebo 1 volta a settimana per un periodo di 12 settimane. Successivamente, tutti i pazienti hanno ricevuto 50 mg di etanercept 1 volta a settimana in aperto per un periodo di altre 12 settimane.

Nello studio 1, il gruppo di pazienti trattati con etanercept ha evidenziato una percentuale di risposte PASI-75 significativamente più alta (30%) alla settimana 12 rispetto al gruppo trattato con placebo (2%) (p<0,0001). Dopo 24 settimane, il 56% dei pazienti del gruppo trattato con etanercept ha raggiunto il PASI-75 rispetto al 5% dei pazienti trattati con placebo. I principali risultati degli studi 2, 3 e 4 sono riportati qui di seguito.

Percentuali di risposta in pazienti con psoriasi negli studi 2, 3 e 4

Tra i pazienti con psoriasi a placche che hanno ricevuto etanercept, risposte significative rispetto al placebo sono state riscontrate già al momento della prima visita (dopo 2 settimane) e si sono mantenute per le 24 settimane di trattamento.

Lo studio 2 prevedeva anche un periodo di sospensione del trattamento durante il quale i pazienti che raggiungevano una risposta PASI almeno del 50% alla settimana 24 hanno interrotto il trattamento. Nel periodo senza trattamento, i pazienti sono stati osservati per l'insorgenza di rebound (PASI ≥150% del valore basale) e per il tempo alla recidiva (definita come peggioramento di almeno la metà del valore raggiunto tra il basale e la settimana 24). Durante il periodo di sospensione, i sintomi di psoriasi si sono gradualmente ripresentati; il tempo mediano alla recidiva di malattia era di 3 mesi. Non sono stati osservati né un effetto rebound né eventi indesiderati gravi correlati a psoriasi. È stato dimostrato il beneficio di un nuovo trattamento con etanercept nei pazienti che avevano originariamente risposto al trattamento.

Nello studio 3, nella maggior parte dei pazienti (77%) originariamente randomizzati al gruppo trattato con 50 mg 2 volte a settimana e la cui dose di etanercept era stata ridotta a 25 mg 2 volte a settimana alla settimana 12, la percentuale risposta PASI-75 è rimasta uguale fino alla settimana 36. Nei pazienti trattati con 25 mg 2 volte a settimana per l'intera durata dello studio, la percentuale di risposta PASI-75 è migliorata costantemente tra le settimane 12 e 36.

Nello studio 4, il gruppo di pazienti trattati con etanercept ha evidenziato alla settimana 12 una percentuale più alta di pazienti con percentuale di risposta PASI-75 (38%) rispetto al gruppo trattato con placebo (2%) (p<0,0001). L'efficacia è migliorata ulteriormente nei pazienti a cui erano stati somministrati 50 mg 1 volta a settimana per l'intera durata dello studio; alla settimana 24, il 71% ha raggiunto una risposta PASI-75.

In uno studio a lungo termine (fino a 34 mesi) in aperto nel quale i pazienti hanno ricevuto etanercept senza interruzione, la risposta clinica era sostenuta e la sicurezza comparabile a quella osservata negli studi di durata minore.

Un'analisi dei dati degli studi clinici non ha rilevato all'inizio del trattamento alcuna caratteristica della malattia che possa assistere i medici nel selezionare l'opzione posologica più appropriata (intermittente o continua). Di conseguenza, la scelta della terapia (intermittente o continua) deve basarsi sull'esperienza di trattamento del singolo paziente.

Bambini e adolescenti con psoriasi a placche

L'efficacia di etanercept è stata valutata in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo condotto in 211 bambini e adolescenti di età compresa tra 4 e 17 anni con psoriasi a placche da moderata a grave (definita da un punteggio sPGA ≥3, con interessamento del ≥10% di area di superficie corporea (body surface area, BSA) e PASI ≥12). I pazienti idonei avevano ricevuto in passato una fototerapia o una terapia sistemica o non avevano risposto in misura adeguata ad una terapia topica.

I pazienti hanno ricevuto 0,8 mg di etanercept/kg PC (fino a 50 mg) o placebo 1 volta a settimana per un periodo di 12 settimane. Alla settimana 12, un maggior numero di pazienti randomizzati al gruppo etanercept ha mostrato una risposta positiva in termini di efficacia (ad es. PASI-75) rispetto ai pazienti randomizzati al gruppo placebo.

Risultati a 12 settimane nei bambini e negli adolescenti con psoriasi a placche

Dopo le 12 settimane della fase di trattamento in doppio cieco, tutti i pazienti hanno ricevuto 0,8 mg/kg PC di etanercept (fino a 50 mg) 1 volta a settimana per ulteriori 24 settimane. Le percentuali di risposta osservate erano comparabili tra le fasi in aperto e in doppio cieco dello studio.

Rispetto ai pazienti nuovamente randomizzati al gruppo etanercept, un numero significativamente maggiore di pazienti ha sviluppato una ricaduta di malattia (perdita della risposta PASI-75) durante una fase di sospensione randomizzata rispetto a quelli nuovamente randomizzati al gruppo placebo. Nella terapia continuata, le percentuali di risposta sono state mantenute fino a 48 settimane.

La sicurezza e l'efficacia di 0,8 mg/kg PC (fino a una dose massima da 50 mg) di etanercept 1 volta a settimana mantenute nel corso del suddetto studio di 48 settimane sono state valutate in uno studio di estensione in aperto su 181 pazienti pediatrici con psoriasi a placche della durata massima di 2 anni. L'uso a lungo termine di etanercept non ha evidenziato nuovi aspetti di sicurezza. Il profilo di rischio-beneficio complessivo è rimasto positivo e comparabile ai risultati originali dello studio di 48 settimane.

Studio clinico comparativo con Erelzi nella psoriasi a placche

La comparabilità di Erelzi con il comparatore etanercept è stata dimostrata in uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico in pazienti con psoriasi a placche da moderata a grave. I pazienti hanno ricevuto 50 mg di Erelzi (264 pazienti) o il comparatore etanercept (267 pazienti) due volte alla settimana. L'endpoint primario era il tasso di risposta PASI75 alla settimana 12. L'equivalenza clinica di Erelzi e del comparatore etanercept è stata dimostrata per l'endpoint primario PASI75 alla settimana 12:

la differenza di trattamento tra Erelzi e il comparatore etanercept era -2,3% (intervallo di confidenza al 95% -9,85%, +5,30%. L'intervallo di confidenza al 95% era entro i limiti di equivalenza predefiniti di -18%, +18%).

In sintesi, lo studio clinico in pazienti con psoriasi a placche da moderata a grave conferma che l'efficacia terapeutica di Erelzi è paragonabile al comparatore etanercept.

Studio clinico comparativo con Erelzi nell'artrite reumatoide

La comparabilità di Erelzi con il comparatore etanercept è stata dimostrata anche in uno studio randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli di fase III in pazienti con artrite reumatoide attiva da moderata a grave. I pazienti hanno ricevuto 50 mg di Erelzi (186 pazienti) o il comparatore etanercept (190 pazienti) una volta alla settimana. L'endpoint primario era l'equivalenza della variazione nel punteggio di attività della malattia (DAS), compreso il punteggio di attività della malattia a 28 articolazioni misurato dalla proteina C-reattiva (punteggi DAS28 CRP), dal basale alla settimana 24. I risultati di efficacia primaria hanno mostrato l'equivalenza terapeutica tra Erelzi e il comparatore etanercept:

la differenza in termini di media dei minimi quadrati (KQ) tra il gruppo di trattamento con Erelzi e quello con il comparatore etanercept (Erelzi - comparatore etanercept) alla settimana 24 era -0,07 (intervallo di confidenza al 95% della differenza: -0,26, +0,12). L' intervallo di confidenza al 95% era entro i limiti di equivalenza predefiniti di [-0,6, +0,6].

In sintesi, questo studio clinico in una popolazione di pazienti con artrite reumatoide attiva da moderata a grave ha riconfermato che l'efficacia terapeutica di Erelzi è paragonabile a quella del comparatore etanercept.

Assorbimento

Etanercept è assorbito lentamente dalla sede dell'iniezione sottocutanea, raggiungendo la concentrazione massima dopo ca. 48 h dopo somministrazione di una dose singola. La biodisponibilità assoluta è del 76%. Con la somministrazione 2 volte a settimana si prevede che le concentrazioni allo stato stazionario siano approssimativamente il doppio delle concentrazioni osservate dopo la somministrazione di una singola dose. Dopo la somministrazione singola di 25 mg di etanercept, nei volontari sani sono state osservate concentrazioni sieriche massime medie di 1,65±0,66 µg/ml; l'area sotto la curva di concentrazione-tempo è stata di 235±96,6 µg x h/ml. La proporzionalità alla dose non è stata specificamente stabilita, ma all'interno dell'intervallo di somministrazione non è stata riscontrata una saturazione della clearance.

Distribuzione

La curva di concentrazione-tempo di etanercept ha un andamento biesponenziale. Il volume di distribuzione centrale di etanercept è di 7,6 l, mentre il volume di distribuzione in condizioni di stato stazionario si attesta attorno ai 10,4 l.

Allo stato stazionario, i valori medi del profilo di concentrazione sierica nei pazienti con artrite reumatoide erano: C_max: 2,4 mg/l vs 2,6 mg/l, C_min: 1,2 mg/l vs 1,4 mg/l; l'AUC parziale era pari a 297 mg x h/l vs 316 mg x h/l [dati per 50 mg di etanercept 1 volta a settimana (n=21) vs 25 mg di etanercept 2 volte a settimana (n=16)]. In uno studio in aperto, a dose singola e in crossover con due bracci di trattamento, condotto su volontari sani, è stato riscontrato che la somministrazione di un'unica iniezione di 50 mg di etanercept per ml era bioequivalente a due iniezioni simultanee da 25 mg di etanercept per ml ciascuna.

In un'analisi farmacocinetica di popolazione di pazienti con morbo di Bechterew, il valore dell'AUC allo stato stazionario era pari a 466 µg x h/ml dopo somministrazione di 50 mg di etanercept 1 volta a settimana (n=154) e di 474 µg x h/ml con la somministrazione di 25 mg di etanercept 2 volte a settimana (n=148).

Metabolismo

Nessuna indicazione.

Eliminazione

Etanercept è lentamente eliminato dall'organismo. L'emivita è lunga e ammonta a circa 70 h. Nei pazienti con artrite reumatoide, la clearance è di circa 0,066 l/h ed è quindi leggermente inferiore al valore di 0,11 l/h rilevato nei volontari sani.

Le proprietà farmacocinetiche di etanercept nei pazienti con artrite reumatoide, morbo di Bechterew e psoriasi a placche sono simili.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Nonostante sia stata riscontrata un'eliminazione di radioattività nelle urine dopo somministrazione di etanercept radiomarcato in pazienti e volontari, nei pazienti con insufficienza renale o epatica acuta non è stato osservato un aumento delle concentrazioni di etanercept. In presenza di insufficienza renale o epatica non dovrebbe essere necessario un aggiustamento della dose. Non sono state osservate differenze tra uomini e donne per quanto attiene la farmacocinetica.

Terapia combinata con metotrexato

Il metotrexato non influisce in alcun modo sulla farmacocinetica di etanercept. Per quanto improbabile, un effetto di etanercept sulla farmacocinetica e la sicurezza del metotrexato non può essere escluso.

Pazienti anziani

L'effetto dell'età avanzata sulle concentrazioni sieriche di etanercept è stato esaminato in uno studio di farmacocinetica di popolazione. La clearance stimata e il volume di distribuzione stimato nei pazienti di età compresa tra 65 e 87 anni sono risultati simili ai valori stimati per i pazienti di età inferiore a 65 anni.

Bambini e adolescenti

Bambini e adolescenti con artrite idiopatica giovanile

In uno studio su etanercept nell'artrite idiopatica giovanile con decorso poliarticolare, 69 pazienti (età da 4 a 17 anni) hanno ricevuto 0,4 mg di etanercept/kg 2 volte a settimana per 3 mesi. I profili di concentrazione sierica erano comparabili a quanto osservato negli adulti con artrite reumatoide.

Bambini e adolescenti con psoriasi a placche

Bambini e adolescenti con psoriasi a placche (età da 4 a 17 anni) hanno ricevuto 0,8 mg di etanercept/kg PC (fino a una dose massima di 50 mg a settimana) 1 volta a settimana per un massimo di 48 settimane. Allo stato stazionario, le concentrazioni sieriche minime medie variavano da 1,6 a 2,1 µg/ml alle settimane 12, 24 e 48. Nei bambini e negli adolescenti con psoriasi a placche e nei pazienti con artrite idiopatica giovanile (trattati con 0,4 mg di etanercept/kg PC 2 volte a settimana fino ad una dose massima da 50 mg a settimana), tali concentrazioni medie erano comparabili. Lo stesso vale per i pazienti adulti con psoriasi a placche trattati con 25 mg di etanercept 2 volte a settimana.

Farmacologia di sicurezza

Negli studi di tossicologia di etanercept non sono state osservate tossicità dose-limitanti o per gli organi bersaglio.

La somministrazione sottocutanea di singole dosi da 2'000 mg di etanercept/kg PC o la somministrazione singola endovenosa di 1'000 mg di etanercept/kg non ha causato letalità o segni visibili di tossicità nei topi o nei ratti. Con la somministrazione sottocutanea 2 volte a settimana di dosaggi (15 mg/kg PC) che hanno portato a livelli sierici in rapporto all'AUC oltre 27 volte più alti di quelli osservati nei pazienti con artrite reumatoide dopo la somministrazione della dose raccomandata di 25 mg per 4 o 26 settimane consecutive, etanercept non ha causato tossicità dose-limitanti o per gli organi bersaglio nelle scimmie cinomolgo.

Genotossicità

Etanercept è risultato non mutageno sulla base dei risultati di una molteplicità di studi in vitro e in vivo.

Cancerogenicità

A causa dello sviluppo di anticorpi neutralizzanti nei roditori, non sono stati condotti studi di cancerogenicità con etanercept.

Tossicità per la riproduzione

A causa dello sviluppo di anticorpi neutralizzanti nei roditori, non sono stati condotti studi standard sulla fertilità e la tossicità post-natale con etanercept.

Gli studi preclinici condotti con Erelzi non hanno rivelato ulteriori risultati sulla sicurezza.

Incompatibilità

Poiché per questo medicamento non sono stati condotti studi di incompatibilità, non lo si deve somministrare in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale, in frigorifero (2−8°C), al riparo dalla luce e fuori dalla portata dei bambini. Non congelare.

Erelzi, soluzione iniettabile in siringa preriempita risp. Erelzi SensoReady, soluzione iniettabile in penna preriempita possono essere conservati a temperatura ambiente (fino a un massimo di 25°C) per un singolo periodo di tempo di massimo 4 settimane. Erelzi soluzione iniettabile in siringa preriempita risp. Erelzi SensoReady, soluzione iniettabile in penna preriempita devono essere eliminati e non devono essere nuovamente riposti in frigorifero se non sono utilizzati entro 4 settimane dopo la rimozione dal frigorifero e conservati a 15−25°C.

Si deve raccomandare alla paziente/al paziente di annotare sulla scatola la data in cui Erelzi risp. Erelzi SensoReady è stato prelevato dal frigorifero e la data dopo la quale il medicinale non deve più essere utilizzato.

Conservare ile medicamenti nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Indicazioni per la manipolazione

Erelzi, soluzione iniettabile in siringa preriempita

Prima della somministrazione dell'iniezione, la siringa preriempita deve essere portata a temperatura ambiente, pertanto deve essere prelevata dal frigorifero 15−30 min prima. Il cappuccio di protezione dell'ago rimane al suo posto durante questo periodo. Non agitare la siringa preriempita.

La soluzione deve essere chiara o leggermente opalescente, da incolore a leggermente giallastra e può contenere piccole particelle proteiche traslucide o bianche. Se è presente un'alterazione del colore, il liquido appare torbido o contiene grumi, scaglie o particelle diverse da quelle descritte, non deve essere usato.

Erelzi, soluzione iniettabile in penna preriempita

Prima di somministrare l'iniezione, la penna monouso SensoReady preriempita deve essere portata a temperatura ambiente, quindi, deve essere rimossa dal frigorifero circa 15−30 min prima. Il cappuccio di protezione dell'ago rimane al suo posto durante questo periodo. Controllare la soluzione attraverso la finestra di visualizzazione: dovrebbe essere chiara o opalescente, da incolore a leggermente giallastra e può contenere piccole particelle proteiche traslucide o bianche. Se è presente un'alterazione del colore, se è torbido o contiene grumi, scaglie o particelle diverse da quelle descritte, non usare il prodotto.

Qualsiasi medicamento non utilizzato o materiale di scarto deve essere smaltito.

66175, 66176 (Swissmedic)

Sandoz Pharmaceuticals S.A., Risch; domicilio: Rotkreuz

Dicembre 2024