VOSEVI cpr pell 400/100/100

Principi attivi

Sofosbuvir, velpatasvir, voxilaprevir.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: silice colloidale (anidra), copovidone, croscarmellosa sodica, lattosio monoidrato (117 mg), cellulosa microcristallina.

Film di rivestimento: ossido di ferro nero (E172), ossido di ferro rosso (E172), ossido di ferro giallo (E172), macrogol 3350, alcool polivinilico, talco, titanio diossido (E171).

Una compressa rivestita con film di Vosevi contiene 9,9 mg di sodio.

Ogni compressa rivestita con film contiene 400 mg di sofosbuvir, 100 mg di velpatasvir e 100 mg di voxilaprevir.

Compressa rivestita con film di colore beige, a forma di capsula, di dimensioni 10 mm x 20 mm, con impressa la scritta «GSI» su un lato e «3» sull'altro lato.

Vosevi è indicato per il trattamento dell'infezione cronica da virus dell'epatite C (hepatitis C virus, HCV) negli adulti nei quali è fallito un precedente regime di trattamento con virostatico ad azione diretta (direct-acting antiviral, DAA) contro l'HCV contenente un inibitore di NS5A (cfr. «Posologia/impiego» e «Proprietà/effetti»).

Il trattamento con Vosevi deve essere avviato e monitorato da un medico con esperienza nell'assistenza di pazienti con infezione da HCV.

Adulti

La dose raccomandata di Vosevi è di una compressa da assumersi una volta al giorno con un pasto (cfr. «Farmacocinetica»).

Durata della terapia

Vosevi dovrebbe essere utilizzato per 12 settimane nei pazienti con tutti i genotipi di HCV senza cirrosi o con cirrosi compensata nei quali è fallito un precedente trattamento con un regime a base di DAA contenente un inibitore di NS5A contro l'HCV (cfr. «Farmacodinamica»).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con lieve disturbo della funzionalità epatica (classe A secondo Child-Pugh-Turcotte [CPT]) non è necessario l'aggiustamento della dose di Vosevi. Nei pazienti con disturbo moderato o severo della funzionalità epatica (classi B e C secondo CPT) Vosevi e controindicato (cfr. «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

In pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado lieve o moderato non è necessario l'aggiustamento della dose di Vosevi (cfr. «Farmacocinetica»).

In pazienti con severo disturbo della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m²) e in pazienti emodializzati con insufficienza renale terminale (end stage renal disease, ESRD) i dati di sicurezza sono limitati. Vosevi può essere utilizzato senza aggiustamento della dose se non sono disponibili altre opzioni di trattamento adeguate (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», «Effetti indesiderati», «Proprietà/effetti» e «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Non è necessario l'aggiustamento della dose nei pazienti anziani (cfr. «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Vosevi nei bambini e negli adolescenti di età < 18 anni non sono state studiate. Non sono disponibili dati.

Somministrazione ritardata della dose

Se viene dimenticata una dose di Vosevi e ciò avviene entro 18 ore dal normale orario di assunzione, occorre istruire il paziente di assumere la compressa appena possibile e di assumere poi la dose successiva all'orario abituale. Se viene dimenticata una dose di Vosevi e ciò avviene dopo più di 18 ore, occorre istruire il paziente di attendere e assumere la dose successiva di Vosevi all'orario abituale. Il paziente deve essere istruito di non assumere in una volta una dose doppia di Vosevi.

I pazienti devono essere informati che, in caso di vomito entro 4 ore dall'assunzione, devono assumere un'ulteriore compressa di Vosevi. In caso di vomito dopo più di 4 ore dall'assunzione, non è necessario prendere alcuna dose aggiuntiva di Vosevi (cfr. «Farmacodinamica»).

Modo di somministrazione

Occorre istruire i pazienti di deglutire la compressa intera (cfr. «Farmacocinetica») e occorre informarli che le compresse devono essere assunte con del cibo. A causa del gusto amaro, si raccomanda di non masticare o frantumare la compressa rivestita con film.

Ipersensibilità ai principi attivi o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Pazienti con una moderata e severa funzionalità epatica compromessa (classi B e C secondo Child-Pugh) (cfr. «Posologia/impiego», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica».

Utilizzo concomitante di medicamenti che sono potenti induttori della glicoproteina P (P-gp) e/o potenti induttori del citocromo P450 (CYP) (ad es. rifampicina, rifabutina, erba di San Giovanni [Hypericum perforatum], carbamazepina, fenobarbitale e fenitoina) (cfr. «Interazioni»).

Utilizzo concomitante di medicamenti che sono potenti inibitori di OATP1B (ad es. ciclosporina) (cfr. «Interazioni»).

Utilizzo concomitante di rosuvastatina o dabigatran etexilato (cfr. «Interazioni»).

Utilizzo concomitante di preparati contenenti etinilestradiolo, come i contraccettivi orali combinati o gli anelli vaginali contraccettivi (cfr. «Interazioni»).

Bradicardia severa e blocco cardiaco

Casi di bradicardia severa e di blocco cardiaco con esito fatale sono stati osservati quando i regimi contenenti di sofosbuvir sono stati utilizzati in associazione con amiodarone. La bradicardia si è generalmente manifestata entro ore o giorni, ma nuovi casi sono stati osservati anche dopo periodi più lunghi, per lo più fino a 2 settimane dopo l'inizio del trattamento per l'HCV.

Nei pazienti trattati con Vosevi, amiodarone deve essere usato solo quando le terapie antiaritmiche alternative non sono tollerate o sono controindicate.

Nel caso in cui si consideri necessaria l'uso di amiodarone, si raccomanda il monitoraggio cardiaco dei pazienti in contesto ospedaliero per le prime 48 ore di somministrazione in concomitanza; successivamente, il monitoraggio ambulatoriale o l'autovalutazione della frequenza cardiaca devono essere effettuati tutti i giorni per almeno le prime 2 settimane di trattamento.

A causa della lunga emivita di amiodarone, il monitoraggio cardiaco secondo le indicazioni sopra riportate doeve essere previsto anche per i pazienti che hanno interrotto il trattamento con amiodarone negli ultimi mesi e devono iniziare un trattamento con Vosevi.

Tutti i pazienti trattati in concomitanza o di recente con amiodarone devono essere avvertiti dei potenziali sintomi di bradicardia e blocco cardiaco e di rivolgersi al medico con urgenza nel caso in cui compaiano.

Coinfezione da HCV/HBV (virus dell'epatite B)

Rischio di una riattivazione del virus dell'epatite B

Sono stati riportati casi di una riattivazione dell'epatite B in pazienti con coinfezione HBV/HCV che avevano ricevuto o concluso un trattamento con virostatici ad azione diretta sull'HCV e che non avevano ricevuto una terapia antivirale contro l'HBV. Alcuni casi hanno portato a epatite fulminante, insufficienza epatica e morte. Tali casi sono stati osservati in pazienti HBsAg positivi nonché in pazienti con evidenze sierologiche di un'infezione da HBV guarita (ovvero HBsAg negativi e anti-HBc positivi). Una riattivazione dell'HBV è stata riportata anche in pazienti che hanno ricevuto determinati immunosoppressori o chemioterapici. Il rischio di una riattivazione dell'HBV correlato con un trattamento con virostatici ad azione diretta sull'HCV può essere maggiore per questi pazienti.

Una riattivazione dell'HBV si caratterizza per un aumento improvviso della replicazione dell'HBV, il quale si manifesta con un rapido aumento della concentrazione sierica del DNA dell'HBV. In pazienti con infezione da HBV guarita è possibile una ricomparsa degli HBsAg. La riattivazione della replicazione dell'HBV può essere accompagnata da un'epatite, ovvero possono insorgere un aumento delle concentrazioni di aminotransferasi e, in casi gravi, un aumento delle concentrazioni di bilirubina, un'insufficienza epatica e la morte.

In tutti i pazienti, prima di iniziare il trattamento, si impone uno screening per l'HBV. I pazienti con sierologia HBV positiva dovrebbero essere monitorati e trattati secondo le attuali linee guida di pratica clinica.

Disturbo della funzionalità renale

I dati sulla sicurezza nei pazienti con disturbo della funzionalità renale severa (velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m²) e nefropatia terminale (end stage renal disease, ESRD) che richiede emodialisi, sono limitati. Vosevi può essere utilizzato in questi pazienti senza aggiustamento della dose quando sono disponibili altre opzioni di trattamento rilevanti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», «Effetti indesiderati», «Proprietà/effetti», «Farmacocinetica»)

Disturbo della funzionalità epatica

Nei pazienti con lieve disturbo della funzionalità epatica (classe A secondo CPT) non è necessario l'aggiustamento della dose di Vosevi. Nei pazienti con disturbo moderato o severo della funzionalità epatica (classi B o C secondo CPT) Vosevi è controindicato (cfr. «Posologia/impiego», «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»). Decompensazione epatica/insufficienza epatica, compreso esiti fatali, e stato osservato soprattutto nei pazienti con cirrosi e disturbo moderato o severo della funzionalità epatica (classi B o C secondo CPT) trattati con regimi contenenti inibitori della proteasi HCV-NS3/4A. Un monitoraggio dei segni clinici e dei parametri di laboratorio della decompensazione epatica è indicato. Vosevi deve essere interrotto nei pazienti che sviluppano segni di decompensazione epatica/insufficienza epatica.

Utilizzo con induttori moderati della P-gp o induttori moderati di CYP

I medicamenti che sono induttori moderati della P-gp o induttori moderati di CYP (ad es. oxcarbazepina, modafinil o efavirenz) possono ridurre la concentrazione plasmatica di sofosbuvir, velpatasvir e/o voxilaprevir, con conseguente ridotto effetto terapeutico di Vosevi. L'utilizzo concomitante di questi medicamenti con Vosevi è sconsigliato (cfr. «Interazioni»).

Utilizzo con determinati regimi antiretrovirali contro il virus dell'immunodeficienza umana

Vosevi ha dimostrato di aumentare l'esposizione a tenofovir se utilizzato con un regime contro il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) contenente tenofovir disoproxil fumarato e un potenziatore farmacocinetico (ritonavir o cobicistat). La sicurezza di tenofovir disoproxil fumarato utilizzato con Vosevi e un potenziatore farmacocinetico non è stata dimostrata. Dovrebbero essere considerati i potenziali rischi e i potenziali benefici associati all'utilizzo concomitante di Vosevi con la compressa a combinazione fissa contenente elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o con tenofovir disoproxil fumarato in combinazione con un inibitore potenziato della proteasi dell'HIV (ad es. darunavir), in particolare nei pazienti a maggior rischio di disturbi della funzionalità renale. I pazienti che ricevono Vosevi in concomitanza con elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o con tenofovir disoproxil fumarato e un inibitore potenziato della proteasi dell'HIV dovrebbero essere monitorati per effetti indesiderati associati a tenofovir. Per le raccomandazioni sul monitoraggio della funzionalità renale, cfr. le informazioni professionali di tenofovir disoproxil fumarato, emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato.

Confezione da HCV e HIV

Non sono disponibili dati sull'utilizzo di Vosevi in pazienti con coinfezione da HCV/HIV.

Rischio di aumento dei livelli sierici di ALT

Aumenti dei livelli sierici di ALT sono stati osservati con l'utilizzo concomitante di Vosevi con preparati contenenti etinilestradiolo in studi di interazione (cfr. «Controindicazioni»). Aumenti rilevanti dei livelli sierici di ALT sono stati osservati con altri inibitori della proteasi NS3/4A senza interazione con altri preparati. Sebbene aumenti dei livelli sierici di ALT superiori a 5 volte il limite superiore della norma (ULN) si siano verificati molto raramente negli studi di clinici di fase 2 e 3, occorre prestare attenzione ai segni di allarme e ai sintomi precoci di un danno epatico.

Utilizzo nei pazienti con diabete

Nei pazienti con diabete mellito di tipo 2, il livello di glucosio ematico potrebbe diminuire dopo l'inizio della terapia con Vosevi. L'effetto di Vosevi sul livello degli zuccheri ematici può causare un'ipoglicemia sintomatica. I livelli di glucosio ematico dovrebbero essere attentamente controllati soprattutto nei primi tre mesi successivi all'inizio della terapia e, se necessario, si dovrebbe aggiustare la medicazione ipoglicemizzante. Il diabetologo curante dovrebbe essere informato se un paziente cominciasse la terapia con Vosevi.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Vosevi nei bambini e negli adolescenti di età < 18 anni non sono state studiate. Non sono disponibili dati.

Sostanze ausiliarie

Vosevi contiene 117 mg di lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Vosevi contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè Vosevi è essenzialmente «senza sodio».

Poiché Vosevi contiene sofosbuvir, velpatasvir e voxilaprevir, durante il trattamento con Vosevi possono verificarsi tutte le interazioni dimostrate per i corrispondenti singoli principi attivi.

Effetti di Vosevi su altri medicamenti

Velpatasvir e voxilaprevir sono inibitori dei trasportatori di principi attivi P-gp, della proteina di resistenza del tumore mammario (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) e dei polipeptidi trasportatori di anioni organici (Organic Anion Transporting Polypeptide, OATP) 1B1 e OATP1B3. Velpatasvir è inoltre un inibitore di OATP2B1. Il coinvolgimento nelle interazioni farmacologiche con questi trasportatori è limitato principalmente all'assorbimento. In vitro, voxilaprevir è anche un inibitore della pompa di esportazione dei sali biliari (Bile Salt Export Pump, BSEP) e del trasportatore apicale proteina di resistenza multifarmaco 2 (Multidrug Resistance Protein 2, MRP2). L'utilizzo concomitante di Vosevi con medicamenti che sono substrati di questi trasportatori può aumentare l'esposizione a tali medicamenti. A concentrazioni clinicamente rilevanti, voxilaprevir e velpatasvir non sono inibitori del trasportatore di cationi organici (Organic Cation Transporter, OCT) 1, dei trasportatori renali OCT2, OAT1, OAT3 o della proteina di estrusione multifarmaco e tossine (Multidrug and Toxin Extrusion Protein, MATE) 1 o degli enzimi CYP o uridina glucuronosiltransferasi (UGT) 1A1, e velpatasvir non è un inibitore del trasportatore epatico OATP1A2.

Sofosbuvir e GS‑331007 non sono inibitori dei trasportatori di medicamenti P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3 e OCT1, e GS-331007 non è un inibitore di OAT1, OAT3, OCT2 e MATE1. Sofosbuvir e GS-331007 non sono né inibitori né induttori degli enzimi CYP o UGT1A1.

Effetti di altri medicamenti su Vosevi

Sofosbuvir, velpatasvir e voxilaprevir sono substrati dei trasportatori di principi attivi P-gp e della BCRP, mentre GS-331007 non è un substrato di questi trasportatori di principi attivi. Voxilaprevir e, in misura minore, velpatasvir sono inoltre substrati di OATP1B1 e OATP1B3. In vitro è stato osservato un lento turnover metabolico di velpatasvir principalmente tramite CYP2B6, CYP2C8 e CYP3A4 e di voxilaprevir principalmente tramite CYP3A4. I medicamenti che sono induttori potenti della P-gp o induttori potenti di CYP2B6, CYP2C8 o CYP3A4 (ad es. rifampicina, rifabutina, erba di San Giovanni, carbamazepina, fenobarbitale e fenitoina) possono determinare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di sofosbuvir, velpatasvir e/o voxilaprevir, con conseguente ridotto effetto terapeutico di Vosevi. L'utilizzo concomitante di tali medicamenti con Vosevi è controindicato (cfr. «Controindicazioni»). I medicamenti che sono induttori moderati della P-gp o induttori moderati di CYP (ad es. oxcarbazepina, modafinil o efavirenz) possono determinare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di sofosbuvir, velpatasvir e/o voxilaprevir, con conseguente ridotto effetto terapeutico di Vosevi. L'utilizzo concomitante di tali medicamenti con Vosevi è sconsigliato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). L'utilizzo concomitante con medicamenti che inibiscono la P‑gp e/o la BCRP può provocare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di sofosbuvir, velpatasvir o voxilaprevir. I medicamenti che inibiscono OATP, CYP2B6, CYP2C8 o CYP3A4 possono provocare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di velpatasvir o voxilaprevir. L'utilizzo concomitante di inibitori potenti di OATP e Vosevi è controindicato. Non sono attese interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti con Vosevi mediate da inibitori di P-gp, BCRP e CYP. Vosevi può essere utilizzato in concomitanza con inibitori di P-gp, BCRP e CYP.

Pazienti trattati con antagonisti della vitamina K

Si raccomanda di eseguire un attento monitoraggio dei valori di rapporto internazionale normalizzato (International Normalised Ratio, INR), poiché possono verificarsi alterazioni della funzionalità epatica durante il trattamento con Vosevi.

Effetti di una terapia con antivirali ad azione diretta (direct-acting antiviral, DAA) su medicamenti metabolizzati per via epatica

Il miglioramento della funzionalità epatica in seguito al trattamento dell'HCV con DAA può richiedere il monitoraggio dei parametri di laboratorio rilevanti nei pazienti affetti. I medicamenti concomitanti significativamente interessati dalle variazioni della funzionalità epatica (ad es. gli inibitori della calcineurina) richiedono un monitoraggio o una modifica della dose, al fine di garantire il mantenimento dell'efficacia.

Pazienti trattate con medicamenti contenenti etinilestradiolo

L'utilizzo concomitante con medicamenti contenenti etinilestradiolo può aumentare il rischio di innalzamento dell'ALT ed è pertanto controindicato (cfr. «Controindicazioni»).

Interazioni tra Vosevi e altri medicamenti

La tabella 1 riporta un elenco delle interazioni farmacologiche dimostrate o potenzialmente clinicamente significative (dove l'intervallo di confidenza [IC] al 90% del rapporto della media geometrica dei minimi quadrati [geometric least squares mean, GLSM] è rimasto entro «↔», è stato superiore «↑» o inferiore «↓» ai limiti di interazione prestabiliti). Le interazioni farmacologiche descritte sono state osservate in studi con sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir o con i singoli principi attivi (sofosbuvir, velpatasvir e/o voxilaprevir) oppure costituiscono interazioni farmacologiche previste che possono verificarsi con Vosevi. Non tutte le interazioni sono riportate nella tabella.

Tabella 1: Interazioni tra Vosevi e altri medicamenti

^a. Rapporto medio (IC 90%) dei parametri farmacocinetici dei principi attivi somministrati insieme ai medicamenti in esame (da soli o in combinazione). Nessun effetto = 1,00.

^b. Tutti gli studi di interazione sono stati condotti su soggetti sani.

^c. Limite inferiore sotto al quale non si verificano interazioni farmacocinetiche: 70%.

d. Si tratta di medicamenti compresi in una classe in cui si possono prevedere interazioni simili.

^e. Intervallo di bioequivalenza/equivalenza 80‑125%.

^f. Intervallo entro cui non si verificano interazioni farmacocinetiche: 70‑143%.

^g. Somministrato come Atripla (combinazione fissa di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato).

^h. Somministrato come Epclusa (combinazione fissa di sofosbuvir e velpatasvir).

^i. Somministrato come Odefsey (combinazione fissa di emtricitabina, rilpivirina e tenofovir alafenamide).

^j. Somministrato come Truvada (combinazione fissa di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato).

^k. Intervallo entro cui non si verificano interazioni farmacocinetiche: 50‑200%.

^l. Somministrato come Genvoya (combinazione fissa di elvitegravir, cobicistat, emtricitabina e tenofovir alafenamide).

Gravidanza

Non sono disponibili esperienze sull'utilizzo di sofosbuvir, velpatasvir, voxilaprevir o Vosevi in donne in gravidanza.

Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»).

Non sono stati osservati effetti sullo sviluppo fetale con sofosbuvir (ratti e conigli), velpatasvir (topi, ratti e conigli) e voxilaprevir (ratti e conigli) (cfr. «Dati preclinici»).

Per via dell'elevata attività dell'esterasi nel ratto non è stato possibile stimare completamente le soglie di esposizione raggiunte per sofosbuvir nel ratto in relazione all'esposizione nell'uomo alla dose clinica raccomandata (cfr. «Dati preclinici).

Come misura precauzionale, l'utilizzo di Vosevi deve essere evitato durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se sofosbuvir, i metaboliti di sofosbuvir, velpatasvir o voxilaprevir passino nel latte materno.

I dati farmacocinetici disponibili sugli animali hanno indicato il passaggio di velpatasvir e dei metaboliti di sofosbuvir nel latte. Durante la somministrazione a ratti che allattavano, voxilaprevir è stato rilevato nel plasma dei cuccioli allattati.

Non può essere escluso un rischio per il neonato/bambino. Pertanto, Vosevi non deve essere utilizzato durante l'allattamento.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull'effetto di Vosevi sulla fertilità negli esseri umani. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi di sofosbuvir, velpatasvir o voxilaprevir sull'accoppiamento e sulla fertilità.

Non sono stati effettuati studi sugli effetti di Vosevi, sofosbuvir, velpatasvir o voxilaprevir sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. I pazienti dovrebbero essere informati che negli studi clinici è stata riportata nausea durante il trattamento con Vosevi.

Riassunto del profilo di sicurezza

La valutazione della sicurezza di Vosevi è basata su dati di studi clinici di fase 2 e di fase 3 nei quali 1383 pazienti hanno ricevuto sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir o sofosbuvir/velpatasvir + voxilaprevir per 8 o 12 settimane.

La percentuale di pazienti che hanno interrotto definitivamente il trattamento a causa di effetti indesiderati è stata pari allo 0,1% dei pazienti che hanno ricevuto sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir per 8 settimane. Nessuno dei pazienti che hanno ricevuto sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir per 12 settimane ha interrotto definitivamente il trattamento a causa di effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati sono riportati di seguito per classi di sistemi e organi e frequenza. Le indicazioni della frequenza sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, < 1/10) o non comune (≥1/1000, < 1/100).

Tabella 2: Effetti indesiderati riscontrati durante il trattamento con Vosevi

Variazioni dei valori ematici

Bilirubina totale: aumenti della bilirubina totale pari o inferiori a 1,5 volte la ULN (upper limit of normal) dovuti all'inibizione di OATP1B1 e OATP1B3, indotta da voxilaprevir, sono stati osservati negli studi di fase 3 nel 4% dei pazienti senza cirrosi e nel 10% dei pazienti con cirrosi compensata. I livelli totali di bilirubina totale sono diminuiti una volta terminato il trattamento con Vosevi. Nessun paziente ha manifestato itterizia.

Lipasi aumentata: casi isolati di aumenti asintomatici dei valori di lipasi a più di 3 volte la ULN sono stati osservati negli studi di fase 3 nel 2% dei pazienti trattati con Vosevi.

Creatinfosfochinasi aumentata: casi isolati di aumenti asintomatici dei valori di creatinchinasi pari o superiori a 10 volte la ULN sono stati osservati negli studi di fase 3 in meno dell'1% dei pazienti trattati con Vosevi.

Effetti indesiderati meno comuni negli studi clinici

I seguenti effetti indesiderati si sono manifestati in meno del 5% dei pazienti senza cirrosi o con cirrosi compensata trattati con Vosevi per 12 settimane e vengono elencati per via di un possibile nesso causale.

Depressione: nello studio POLARIS-1, l'umore depresso si è manifestato in meno dell'1% dei pazienti trattati con Vosevi per 12 settimane e non è stato riportato in nessuno dei pazienti trattati con placebo. Non si sono verificati casi di umore depresso classificati come effetto indesiderato severo. Tutti gli eventi sono stati di intensità lieve o moderata.

Pazienti con compromissione renale

La sicurezza di sofosbuvir come associazione a dose fissa con ledipasvir o velpatasvir è stata studiata in 154 pazienti allo stadio ESRD emodializzati (studio 4062 e studio 4063). In questo contesto, l'esposizione al metabolita di sofosbuvir GS-331007 è aumentata di 20 volte e supera le concentrazioni a cui sono stati osservati effetti indesiderati negli studi preclinici. In questo limitato insieme di dati clinici sulla sicurezza, la comparsa di effetti collaterali e di decessi non sono risultati significativamente più elevati rispetto al valore attesi nei pazienti allo stadio ESRD.

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune (≥1/1000, < 1/100): angioedema

Molto raro (< 1/10'000): sindrome di Stevens-Johnson

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Aritmie

Casi di bradicardia severa e di blocco cardiaco sono stati osservati con l'utilizzo di regimi di trattamento contenenti sofosbuvir in combinazione con amiodarone e/o con altri medicamenti per la riduzione della frequenza cardiaca. Alcuni di questi casi hanno richiesto l'impianto di un pacemaker (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Rischio di riattivazione del virus dell'epatite B

Sono stati riportati casi di aumentata replicazione dell'HBV durante o dopo il trattamento con DAA. La riattivazione dell'HBV può portare a un aumento dei valori di aminotransferasi e/o di bilirubina, a insufficienza epatica o alla morte (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto indesiderato sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di Vosevi. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato per rilevare la comparsa di segni di tossicità. Il trattamento del sovradosaggio di Vosevi consiste in misure di supporto generali, inclusi il monitoraggio dei segni vitali e l'osservazione delle condizioni cliniche del paziente. Il principale metabolita circolante di sofosbuvir, GS‑331007, può essere rimosso efficacemente mediante emodialisi con un rapporto di estrazione del 53%. È improbabile che l'emodialisi abbia come effetto una rimozione significativa di velpatasvir o voxilaprevir, poiché velpatasvir e voxilaprevir sono altamente legati alle proteine plasmatiche.

Codice ATC

J05AP56

Meccanismo d'azione

Sofosbuvir è un inibitore pangenotipico dell'RNA polimerasi NS5B RNA-dipendente dell'HCV, che è essenziale per la replicazione virale. Sofosbuvir è un profarmaco nucleotidico che, dopo metabolizzazione intracellulare nell'analogo uridinico trifosfato (GS-461203), farmacologicamente attivo, viene incorporato nell'RNA dell'HCV dalla polimerasi NS5B e agisce da terminatore di catena. In un test biochimico, GS-461203 ha inibito l'attività polimerasica dell'NS5B ricombinante dei genotipi 1b, 2a, 3a e 4a dell'HCV con una concentrazione inibente al 50% (IC₅₀) compresa tra 0,36 e 3,3 μM. GS-461203 non è né un inibitore delle DNA e RNA polimerasi umane, né un inibitore della RNA polimerasi mitocondriale.

Velpatasvir è un inibitore pangenotipico dell'HCV diretto contro la proteina NS5A dell'HCV, che è necessaria per la replicazione virale. Gli studi di selezione della resistenza in colture cellulari e della resistenza crociata indicano che NS5A rappresenta la struttura bersaglio per l'effetto di velpatasvir.

Voxilaprevir è un inibitore pangenotipico delle proteasi NS3/4A dell'HCV. Voxilaprevir agisce come inibitore reversibile non covalente della proteasi NS3/4A.

Farmacodinamica

Attività antivirale

La tabella 3 riporta le concentrazioni effettive (EC₅₀) di sofosbuvir, velpatasvir e voxilaprevir a seconda dei repliconi interi o chimerici codificanti sequenze delle proteasi NS5B, NS5A e NS3 di ceppi di laboratorio. La tabella 4 riporta i valori di EC₅₀ di sofosbuvir, velpatasvir e voxilaprevir a seconda degli isolati clinici.

Tabella 3: Attività di sofosbuvir, velpatasvir e voxilaprevir a seconda dei repliconi interi o chimerici in laboratorio

NA = Not available (non disponibile)

^a. Valoremedio da esperimenti multipli sullo stesso replicone di laboratorio.

^b. Sono stati usati per il test repliconi chimerici stabili 1b, portatori di geni NS5B dai genotipi 2b, 5a o 6a.

^c. Dati da vari ceppi di repliconi interi NS5A o repliconi chimerici NS5A, portatori di geni NS5A interi che contengono i polimorfismi L31 o M31.

^d. Dati da un replicone chimerico NS5A, portatore di amminoacidi 9-184 di NS5A.

^e. Linee cellulari stabili esprimenti repliconi che codificano per la luciferasi di Renilla.

^f. Dati ottenuti da repliconi con trasfezione transiente in cellule Huh-7-lunet o Huh7-1C.

Tabella 4: Attività di sofosbuvir, velpatasvir e voxilaprevir a seconda dei repliconi transienti contenenti le proteasi NS5B, NS5A o NS3 da isolati clinici

NA = Not available (non disponibile)

L'aggiunta di 40% di siero umano non ha avuto alcun effetto sull'attività antivirale di sofosbuvir nei confronti dell'HCV, ma ha ridotto rispettivamente di 13 volte e di 6,8 volte l'attività antivirale di velpatasvir e di voxilaprevir nei confronti di repliconi HCV di genotipo 1a.

Una valutazione di sofosbuvir in combinazione con velpatasvir o voxilaprevir, come pure della combinazione di velpatasvir e voxilaprevir, non ha mostrato effetti antagonisti nella riduzione dei valori dell'RNA dell'HCV nelle cellule dei repliconi.

Resistenza

In coltura cellulare

In colture cellulari sono stati selezionati repliconi HCV di diversi genotipi, tra cui 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a e 6a, con suscettibilità ridotta a sofosbuvir. La ridotta suscettibilità a sofosbuvir è stata associata alla sostituzione primaria S282T dell'NS5B in tutti i genotipi dei repliconi analizzati. La mutagenesi sito-specifica della sostituzione S282T in repliconi dei genotipi da 1 a 6 ha conferito una suscettibilità ridotta di 2 a 18 volte a sofosbuvir e ha ridotto dell'89-99% la capacità di replicazione virale in confronto al tipo selvatico corrispondente. Nelle analisi biochimiche, la capacità del trifosfato attivo di sofosbuvir (GS-461203) di inibire la polimerasi ricombinante NS5B dei genotipi 1b, 2a, 3a e 4a che esprimono la sostituzione S282T era ridotta rispetto alla sua capacità di inibire la polimerasi ricombinante NS5B di tipo selvatico, come indicato da un aumento da 8,5 a 24 volte della IC₅₀.

In colture cellulari sono state selezionate varianti di repliconi HCV dei genotipi 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a e 6a con suscettibilità ridotta a velpatasvir. Sono state selezionate varianti associate alla resistenza alle posizioni 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 e 93 di NS5A. Le varianti associate a resistenza (resistance associated variants, RAV) selezionate in 2 o più genotipi erano F28S, L31I/V e Y93H. La mutagenesi sito-specifica di RAV dell'NS5A note ha mostrato che le seguenti sostituzioni sono associate a una riduzione > 100 volte della suscettibilità a velpatasvir: M28G, A92K e Y93H/N/R/W nel genotipo 1a, A92K nel genotipo 1b, C92T e Y93H/N nel genotipo 2b, Y93H nel genotipo 3 e L31V e P32A/L/Q/R nel genotipo 6. Nessuna delle singole sostituzioni testate nei genotipi 2a, 4a o 5a è risultata associata a una riduzione > 100 volte della suscettibilità a velpatasvir. Le combinazioni di varianti hanno mostrato spesso una più marcata riduzione della suscettibilità a velpatasvir rispetto a singole RAV da sole.

In colture cellulari sono state selezionate varianti di repliconi HCV dei genotipi 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a e 6a con suscettibilità ridotta a voxilaprevir. Sono state selezionate varianti associate alla resistenza alle posizioni 41, 156 e 168 di NS3. Le RAV selezionate in 2 o più genotipi erano Q41H, A156V/T/L e D168E/H/Y. La mutagenesi sito-specifica di RAV dell'NS3 note ha mostrato che le seguenti sostituzioni sono associate a una riduzione > 100 volte della suscettibilità a voxilaprevir: A156L/T nel genotipo 1a, A156T/V nel genotipo 1b, A156L/V nel genotipo 2a, A156T/V nel genotipo 3a e A156L/T/V nel genotipo 4. Nessuna delle singole sostituzioni testate nei genotipi 2b, 5a o 6a è risultata associata a una riduzione > 100 volte della suscettibilità a voxilaprevir. Le combinazioni di varianti hanno mostrato spesso una più marcata riduzione della suscettibilità a voxilaprevir rispetto a singole RAV da sole.

In studi clinici

Studi in pazienti con esperienza di terapia con inibitori di NS5A

Dei 263 pazienti con esperienza di terapia con inibitori di NS5A trattati con Vosevi per 12 settimane nello studio POLARIS-1 (cfr. Tabella 6), 7 pazienti su 263 (3%, 2 con genotipo 1, 4 con genotipo 3 e 1 con genotipo 4) non hanno raggiunto una risposta virologica sostenuta (sustained virologic response, SVR12) e sono stati ritenuti idonei per l'analisi della resistenza. 6 di questi pazienti hanno sviluppato una recidiva e un paziente ha sviluppato breakthrough virologico. Tutti i casi di fallimento virologico della terapia presentavano cirrosi e tutti avevano ricevuto precedenti trattamenti con DAA contenenti sofosbuvir: 3 erano stati precedentemente trattati con ledipasvir/sofosbuvir, 2 erano stati precedentemente trattati con sofosbubir/velpatasvir e 2 erano stati precedentemente trattati con daclatasvir e sofosbuvir. Dei 7 pazienti con fallimento virologico della terapia, 6 presentavano al basale una sostituzione associata a resistenza agli inibitori di NS5A alla posizione 30 o 93. Tutti e 7 i pazienti con fallimento virologico della terapia presentavano sostituzioni associate a resistenza NS5A al momento del fallimento, con l'applicazione di un limite di sensibilità dell'1% della popolazione virale.

Dei 2 pazienti con fallimento della terapia con genotipo 1a, 1 paziente, con breakthrough virologico alla settimana 12, presentava dei virus con una sostituzione Q30T associata a resistenza NS5A al basale e al momento del fallimento, come pure sostituzioni emergenti L31M e Y93H associate a resistenza NS5A al breakthrough. L'altro paziente presentava dei virus con sostituzione Y93N, associata a resistenza NS5A, al basale e alla recidiva, come pure la comparsa, a bassi livelli, di sostituzioni K24R (1,2%) in NS5A e V36A (2%) in NS3 alla recidiva.

Dei 4 pazienti con fallimento della terapia con genotipo 3a, un paziente presentava un virus con una sostituzione emergente E92K associata a resistenza NS5A. Alle recidiva 2 pazienti presentavano virus con Y93H arricchiti dal basale. L'ultimo paziente presentava, sia al basale sia alla recidiva, dei virus con sostituzione A30K, associata a resistenza NS5A, e la comparsa, a bassi livelli, di sostituzioni Q41K (2%), V55A (3%) e R155M (1%) in NS3 alla recidiva.

Il paziente con genotipo 4d e recidiva presentava dei virus con sostituzione emergente Y93H associata a resistenza NS5A.

Nello studio POLARIS-1 non sono emerse sostituzioni associate a resistenza all'inibitore dell'analogo nucleotidico NS5B nei pazienti con fallimento della terapia.

Persistenza di sostituzioni associate a resistenza

Non sono disponibili dati per quanto riguarda la persistenza di sostituzioni associate a resistenza a sofosbuvir, velpatasvir e voxilaprevir. Le sostituzioni associate a resistenza agli inibitori di NS5A, osservate dopo la somministrazione di altri inibitori di NS5A, persistono nella maggior parte dei pazienti per più di 1 anno. Le conseguenze cliniche a lungo termine della comparsa e della persistenza di virus con sostituzioni associate a resistenza a sofosbuvir, velpatasvir o voxilaprevir non sono note.

Effetto della presenza a inizio studio di varianti HCV associate a resistenza sull'esito del trattamento

Studi in pazienti con esperienza di terapia con inibitori di NS5A

Nello studio POLARIS-1 sono state effettuate analisi per esaminare la relazione tra le RAV dell'NS3 e dell'NS5A già presenti a inizio studio e l'esito del trattamento in pazienti precedentemente trattati con un regime contenente un inibitore di NS5A. Sono stati inclusi nell'analisi i pazienti per cui era disponibile un esito virologico noto. 260 dei 263 pazienti trattati con Vosevi per 12 settimane nello studio POLARIS-1 sono stati inclusi nell'analisi delle RAV di NS3 e NS5A. Complessivamente, 205 pazienti su 260 (79%) dello studio POLARIS-1 presentavano HCV con RAV dell'NS3 e/o dell'NS5A a inizio studio.

La Tabella 5 riporta i tassi SVR12 nei pazienti dello studio POLARIS-1 con o senza RAV dell'NS3 e/o dell'NS5A a inizio studio.

Tabella 5: SVR12 in pazienti con esperienza di trattamento con inibitori di NS5A con o senza RAV dell'NS3 o dell'NS5A a inizio studio

^a. Pazienti con fallimento del sequenziamento genico di NS3 e/o NS5A.

In POLARIS-1, la SVR12 è stata raggiunta in 18 pazienti dei 19 (95%) che presentavano RAV del NI-NS5B a inizio studio, fra cui 2 pazienti che, oltre alla RAV dell'NS5A, avevano a inizio studio un virus con la RAV del NI-NS5B S282T.

Resistenza crociata

Sofosbuvir, velpatasvir e voxilaprevir hanno mostrato attività nelle sostituzioni associate a resistenza ad altre classi di DAA con diversi meccanismi d'azione; ad esempio voxilaprevir è risultato attivo contro le RAV del NS5A e NI-NS5B.

Efficacia clinica

Adulti con esperienza di terapia con inibitori di NS5A (POLARIS-1)

POLARIS-1 era uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo in cui è stato valutato un trattamento di 12 settimane con Vosevi rispetto alla somministrazione di placebo per 12 settimane in pazienti con esperienza di terapia con DAA con infezione da HCV di genotipo 1, 2, 3, 4, 5 o 6 senza cirrosi o con cirrosi compensata e con precedente fallimento di un regime contenente un inibitore di NS5A. I pazienti con infezione da HCV di genotipo 1 sono stati randomizzati a ciascun gruppo in rapporto 1:1. La randomizzazione è stata stratificata in base alla presenza versus assenza di cirrosi.

I valori di RNA dell'HCV nel siero sono stati misurati mediante il test per HCV COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman (versione 2.0) con un limite inferiore di quantificazione (LLOQ) di 15 UI/ml. La risposta virologica sostenuta (SVR12), definita come RNA dell'HCV inferiore a LLOQ a 12 settimane dopo la fine del trattamento, era l'endpoint primario per determinare il tasso di guarigione dell'HCV.

Le caratteristiche demografiche e le specificità a inizio studio erano generalmente equilibrate tra i gruppi di trattamento. L'età mediana dei 415 pazienti trattati era di 59 anni (intervallo: da 27 a 84); il 77% dei pazienti era di sesso maschile; l'81% era bianco, il 14% nero; il 6% era di origine ispanica/latinoamericana; il 33% presentava un indice di massa corporea di almeno 30 kg/m² a inizio studio; la maggior parte dei pazienti presentava un'infezione da HCV di genotipo 1 (72%) o di genotipo 3 (19%); l'82% presentava un genotipo IL28B non-CC (CT o TT); il 74% presentava concentrazioni di RNA dell'HCV di almeno 800'000 UI/ml all'inizio dello studio; e il 41% presentava cirrosi compensata. Nei 263 pazienti trattati con Vosevi nello studio POLARIS-1, gli inibitori di NS5A più frequentemente utilizzati in precedenza erano ledipasvir (LDV) (51%), daclatasvir (27%) e ombitasvir (11%).

La Tabella 6 riporta la SVR12 per genotipo di HCV nello studio POLARIS-1. Nessun paziente nel gruppo placebo ha raggiunto una SVR4.

Tabella 6: SVR12 per genotipo di HCV nello studio POLARIS-1

GT = genotipo

^a. Un paziente con genotipo indeterminato ha raggiunto la SVR12.

^b. Quattro pazienti presentavano sottotipi del genotipo 1 diversi da 1a o 1b. Tutti e 4 i pazienti hanno raggiunto la SVR12.

^c. Il denominatore per il calcolo del tasso di recidiva è rappresentato dal numero di pazienti con una concentrazione di RNA dell'HCV < LLOQ all'ultima valutazione durante il trattamento.

^d. «Altro» comprende i pazienti con dati mancanti e quelli che hanno interrotto il trattamento prima della soppressione virologica.

Il trattamento con Vosevi per 12 settimane nello studio POLARIS-1 ha superato statisticamente l'obiettivo di performance prestabilito dell'85% (p < 0,001).

Sicurezza ed efficacia nei pazienti anziani

Nello studio POLARIS-1 sono stati inclusi 41 pazienti di età pari o superiore a 65 anni (il 16% del totale dei pazienti). Il tasso di risposta osservato nei pazienti di età ≥65 anni è risultato comparabile a quello riscontrato nei pazienti di età < 65 anni.

Assorbimento

Le proprietà farmacocinetiche di sofosbuvir, GS-331007, velpatasvir e voxilaprevir sono state valutate in soggetti adulti sani e in pazienti affetti da epatite C cronica. Dopo somministrazione orale di Vosevi, sofosbuvir è stato assorbito rapidamente e il picco di concentrazione plasmatica mediano è stato osservato 2 ore dopo la somministrazione. Il picco di concentrazione plasmatica mediano di GS-331007 è stato registrato 4 ore dopo la somministrazione. Il picco di concentrazione plasmatica mediano di velpatasvir è stato registrato 4 ore dopo la somministrazione. Il picco di concentrazione plasmatica mediano di voxilaprevir è stato raggiunto 4 ore dopo la somministrazione.

Sulla base dell'analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con infezione da HCV, i valori medi di AUC₀‑₂₄ e di C_max allo stato stazionario di sofosbuvir (n = 1038) sono stati 1665 ng•h/ml e 678 ng/ml; i valori medi di AUC₀‑₂₄ e C_max allo stato stazionario di GS‑331007 (n = 1593) sono stati 12'834 ng•h/ml e 744 ng/ml; i valori medi di AUC₀‑₂₄ e C_max allo stato stazionario di velpatasvir (n = 1595) sono stati 4041 ng•h/ml e 311 ng/ml; i valori medi di AUC₀‑₂₄ e C_max allo stato stazionario di voxilaprevir (n = 1591) sono stati 2577 ng•h/ml e 192 ng/ml. La AUC₀‑₂₄ e la C_max di sofosbuvir e di GS‑331007 sono risultate comparabili per soggetti adulti sani e pazienti con infezione da HCV. Rispetto ai soggetti sani (n = 137), la AUC₀‑₂₄ e la C_max di velpatasvir sono risultate inferiori rispettivamente del 41% e del 39% nei pazienti con infezione da HCV. Rispetto ai soggetti sani (n = 63), la AUC₀‑₂₄ e la C_max di voxilaprevir sono risultate superiori ciascuna del 260% nei pazienti con infezione da HCV.

Effetti dell'assunzione di cibo

In caso di utilizzo di Vosevi, o di somministrazione concomitante di tutti i suoi principi attivi, con del cibo, la AUC₀‑_inf e la C_max di sofosbuvir sono state superiori, rispettivamente, del 64 al 144% e del 9 al 76%; la AUC₀‑_inf e la C_max di velpatasvir sono state superiori, rispettivamente, del 40 al 166% e del 37 al 187% e la AUC₀‑_inf e la C_max di voxilaprevir sono state superiori, rispettivamente del 112 al 435% e del 147 al 680%. In caso di utilizzo di Vosevi, o di somministrazione concomitante di tutti i suoi principi attivi, con del cibo, la AUC₀‑_inf di GS‑331007 è rimasta invariata e la C_max è stata inferiore del 19 al 35%. Vosevi deve essere assunto con un pasto.

Distribuzione

Sofosbuvir è legato alle proteine del plasma umano per circa il 61-65%. Nell'intervallo compreso tra 1 μg/ml e 20 μg/ml, il legame è indipendente dalla concentrazione di principio attivo. Il legame proteico di GS-331007 nel plasma umano è risultato minimo. Dopo somministrazione di una dose singola di 400 mg di [¹⁴C]-sofosbuvir a soggetti sani, il rapporto sangue/plasma della radioattività del [¹⁴C] è risultato di circa 0,7.

Velpatasvir è legato per > 99,5% alle proteine del plasma umano. Il legame è indipendente dalla concentrazione di principio attivo nell'intervallo compreso tra 0,09 μg/ml e 1,8 μg/ml. Dopo somministrazione di una dose singola di 100 mg di [¹⁴C]-velpatasvir in soggetti sani, il rapporto sangue/plasma della radioattività del [¹⁴C] era compreso nell'intervallo da 0,52 a 0,67.

Voxilaprevir è legato alle proteine del plasma umano per > 99%. Dopo somministrazione di una dose singola di 100 mg di [¹⁴C]-voxilepravir in soggetti sani, il rapporto sangue/plasma della radioattività del [¹⁴C] era compreso nell'intervallo da 0,5 a 0,8.

Metabolismo

Nel fegato, sofosbuvir viene ampiamente convertito nell'analogo nucleosidico trifosfato GS‑461203, farmacologicamente attivo. La via di attivazione metabolica comprende l'idrolisi sequenziale dell' estere carbossilico, catalizzata dagli enzimi umani catepsina A (CatA) o carbossilesterasi 1 (CES1), come anche il clivaggio del fosforamidato tramite la proteina 1 legante i nucleotidi della triade di istidina (HINT1), seguito da fosforilazione tramite la via di biosintesi dei nucleotide pirimidinici. La defosforilazione induce la formazione del metabolita nucleosidico GS-331007, che non può essere rifosforilato in misura efficace e che non mostra alcuna attività anti-HCV in vitro. Dopo una dose orale singola di 400 mg di [¹⁴C]-sofosbuvir, l'esposizione totale sistemica è dovuta per circa > 90% a GS-331007.

Velpatasvir è principalmente un substrato di CYP2B6, CYP2C8 e CYP3A4 con turnover lento. In seguito a una dose singola di 100 mg di [¹⁴C]‑velpatasvir, la maggior parte (> 98%) della radioattività del plasma era dovuta alla sostanza madre. Velpatasvir monoidrossilato e velpatasvir desmetilato erano i metaboliti identificati nel plasma umano. Nelle feci si ritrova principalmente la forma immodificata di velpatasvir.

Voxilaprevir è principalmente un substrato di CYP3A4 con turnover lento. In seguito a una dose singola di 100 mg di [¹⁴C]‑voxilaprevir, la maggior parte (91% circa) della radioattività del plasma era dovuta alla sostanza madre. Nelle feci si ritrova principalmente la forma immodificata di velpatasvir.

Eliminazione

Dopo una singola dose orale di 400 mg di [¹⁴C]-sofosbuvir, il recupero totale medio della radioattività di [¹⁴C] è stato superiore al 92%, di cui l'80% è stato ritrovato nelle urine, il 14% nelle feci e il 2,5% nell'aria espirata. La maggior parte della dose di sofosbuvir recuperata nelle urine era costituita da GS-331007 (78%), mentre il 3,5% è stato recuperato sotto forma di sofosbuvir. Questi dati indicano che la clearance renale rappresenta la via di eliminazione principale di GS-331007. L'emivita terminale mediana di sofosbuvir in seguito a somministrazione di Vosevi è stata di 0,5 ore, mentre questo valore è stato pari a 29 ore per GS-331007.

Dopo una singola dose orale di 100 mg di [¹⁴C]-velpatasir, il recupero totale medio della radioattività di [¹⁴C] è stato del 95%, di cui circa il 94% è stato ritrovato nelle feci e lo 0,4% nelle urine. Nelle feci è stato ritrovato principalmente velpatasvir immodificato, corrispondente in media al 77% della dose somministrata, seguito da velpatasvir monoidrossilato (5,9%) e da velpatasvir desmetilato (3,0%). Questi dati indicano che la secrezione biliare della sostanza madre rappresenta una via principale di eliminazione di velpatasvir. L'emivita terminale mediana di velpatasvir in seguito a somministrazione di Vosevi è stata di circa 17 ore.

Dopo una singola dose orale di 100 mg di [¹⁴C]-voxilaprevir, il recupero totale medio della radioattività di [¹⁴C] è stato del 94%; tutta la radioattività è stata ritrovata nelle feci e nessuna nelle urine. Nelle feci è stato ritrovato principalmente voxilaprevir immodificato, corrispondente in media al 40% della dose somministrata. Tra i metaboliti di voxilaprevir pure identificati nelle feci comparivano des-[metilciclopropilsulfonamide]-voxilaprevir (22,1%), che si forma nell'intestino, deidro-voxilaprevir (7,5%) e due metaboliti di des-[metilciclopropilsulfonamide]-ossi-voxilaprevir (5,4% e 3,9%). La secrezione biliare della sostanza madre rappresenta la via principale di eliminazione di voxilaprevir. L'emivita terminale mediana di voxilaprevir in seguito a somministrazione di Vosevi è stata di circa 33 ore.

Linearità/non linearità

Le AUC di sofosbuvir e di GS-331007 sono pressoché proporzionali alla dose nell'intervallo di dose compreso tra 200 mg e 1200 mg. Nei soggetti sani, la AUC di velpatasvir aumenta in modo più che proporzionale nell'intervallo da 5 a 50 mg e meno che proporzionale nell'intervallo da 50 a 450 mg, a indicare che l'assorbimento di velpatasvir è limitato dalla solubilità. Nei pazienti con infezione da HCV, la AUC di velpatasvir aumenta in modo pressoché proporzionale alla dose nell'intervallo di dose compreso tra 25 mg e 150 mg. La AUC di voxilaprevir (studiata in soggetti sani dopo somministrazione di dosi singole con un pasto) aumenta in modo più che proporzionale alla dose nell'intervallo di dose compreso tra 100 e 900 mg.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Sesso ed etnia

Per sofosbuvir, GS-331007, velpatasvir o voxilaprevir non sono state riscontrate differenze farmacocinetiche clinicamente rilevanti dovute all'etnia o al sesso.

Disturbi della funzionalità epatica

La farmacocinetica di sofosbuvir in pazienti con infezione da HCV che presentano un disturbo della funzionalità epatica di grado moderato o severo (classi B e C secondo CPT) è stata studiata dopo una somministrazione di 400 mg di sofosbuvir per 7 giorni. Rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale, la AUC₀‑₂₄ di sofosbuvir era superiore del 126% nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica moderato, e del 143% in quelli con disturbo della funzionalità epatica severo, mentre la AUC₀‑₂₄ di GS‑331007 è aumentata, rispettivamente, del 18% e del 9%. Un'analisi farmacocinetica di popolazione su pazienti con infezione da HCV ha evidenziato che la cirrosi (classe A secondo CPT) non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sull'esposizione a sofosbuvir e GS‑331007.

La farmacocinetica di velpatasvir è stata studiata in seguito a una singola dose di 100 mg di velpatasvir in soggetti HCV negativi e con disturbo della funzionalità epatica moderato o severo (classi B e C secondo CPT). L'esposizione a velpatasvir nel plasma (AUC_inf) era simile nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica moderato o severo e nei soggetti di controllo con funzionalià epatica normale. Un'analisi farmacocinetica di popolazione su pazienti con infezione da HCV ha evidenziato che la cirrosi (classe A secondo CPT) non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sull'esposizione a velpatasvir.

La farmacocinetica di voxilaprevir è stata studiata in seguito a una singola dose di 100 mg di voxilaprevir in pazienti HCV negativi e con disturbo della funzionalità epatica moderato o severo (classi B e C secondo CPT). Rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale, la AUC_inf di voxilaprevir era superiore del 299% nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica moderato e del 500% nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica severo. Un'analisi farmacocinetica di popolazione su pazienti con infezione da HCV ha evidenziato che la cirrosi (classe A secondo CPT) ha prodotto un'esposizione di voxilaprevir superiore del 73% rispetto a quanto osservato nei pazienti senza cirrosi (cfr. «Posologia/impiego»).

Disturbi della funzionalità renale

La farmacocinetica di sofosbuvir in seguito a una singola dose di 400 mg di sofosbuvir è stata studiata in soggetti HCV negativi con disturbo della funzionalità renale lieve (eGFR ≥50 e < 80 ml/min/1,73 m²), moderato (eGFR ≥30 e < 50 ml/min/1,73 m²) o severo (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) e in pazienti con ESRD necessitanti emodialisi. Rispetto ai pazienti con funzione renale normale (eGFR > 80 ml/min/1,73 m²), la AUC₀‑_inf di sofosbuvir è risultata aumentata del 61% in caso di disturbo della funzionalità renale lieve, del 107% in caso di disturbo della funzionalità renale moderato e del 171% in caso di disturbo della funzionalità renale severo, mentre la AUC₀‑_inf di GS‑331007 è risultata aumentata rispettivamente del 55%, 88% e 451%. Nei pazienti con ESRD, la AUC₀‑_inf di sofosbuvir è risultata superiore del 28% quando sofosbuvir è stato somministrato 1 ora prima dell'emodialisi, e del 60% quando sofosbuvir è stato somministrato 1 ora dopo l'emodialisi. La AUC₀‑_inf di GS‑331007 nei pazienti con ESRD quando sofosbuvir è stato somministrato 1 ora prima o dopo l'emodialisi era rispettivamente almeno 10 e 20 volte superiore. GS-331007 è rimosso efficacemente con l'emodialisi, con un coefficiente di estrazione di circa il 53%. Dopo una dose singola di 400 mg di sofosbuvir, un'emodialisi della durata di 4 ore ha rimosso il 18% della dose di sofosbuvir somministrata (cfr. «Posologia/impiego»).

La farmacocinetica di velpatasvir è stata studiata in seguito a una singola dose di 100 mg di velpatasvir in soggetti HCV negativi e con disturbo della funzionalità epatica severo (eGFR < 30 ml/min secondo Cockcroft-Gault). Rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale, la AUC_inf di velpatasvir in pazienti con grave insufficienza renale era superiore del 50%, dato che non è stato ritenuto clinicamente rilevante.

La farmacocinetica di sofosbuvir, GS-331007 e velpatasvir è stata esaminata in pazienti con infezione da HCV e allo stadio ESRD dializzati, trattati con sofosbuvir/velpatasvir 400/100 mg una volta al giorno per 12 settimane. L'AUC_tau di sofosbuvir, GS-331007 e velpatasvir allo stato stazionato è risultata aumentata rispettivamente del 81%, 1719% e 41% rispetto rispetto ai pazienti senza disturbo della funzionalità renale negli studi clinici di fase 2/3 con sofosbuvir/velpatasvir.

Sebbene le esposizioni dell'associazione a dose fissa di sofosbuvir, GS-331007, velpatasvir e voxilaprevir non siano state valutate direttamente nei pazienti adulti con infezione da HCV e con ESRD che richiedeva dialisi dopo la somministrazione di Vosevi, si prevede che le esposizioni a sofosbuvir, GS-331007 e velpatasvir siano simili a quelle osservate dopo la somministrazione di sofosbuvir/velpatasvir 400/100 mg nei pazienti con infezione da HCV e con ESRD che richiedeva dialisi.

La farmacocinetica di voxilaprevir è stata studiata in seguito a una singola dose di 100 mg di voxilaprevir in soggetti HCV negativi e con disturbo della funzionalità severo (eGFR < 30 ml/min secondo Cockcroft-Gault). Rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale, la AUC_inf di voxilaprevir in pazienti con grave insufficienza renale era superiore del 71%, dato che non è stato ritenuto clinicamente rilevante. La farmacocinetica di voxilaprevir non è stata studiata in pazienti ESRD che richiedevano dialisi. Voxilaprevir non viene eliminato per via renale. Pertanto, nessun cambiamento significativo nell'esposizione di voxilaprevir è previsto in seguito alla somministrazione di Vosevi in pazienti con infezione da HCV con ESRD che richiedono la dialisi rispetto ai pazienti con funzione renale normale.

Pazienti anziani

Un'analisi di farmacocinetica di popolazione su pazienti con infezione da HCV ha evidenziato che, nell'intervallo d'età analizzato (da 18 a 85 anni), l'età non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sull'esposizione a sofosbuvir, GS‑331007, velpatasvir o voxilaprevir.

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica di Vosevi nei bambini e negli adolscenti non è stata studiata (cfr. «Posologia/impiego»).

Peso corporeo

Secondo un'analisi farmacocinetica di popolazione, il peso corporeo non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sull'esposizione a sofosbuvir, velpatasvir o voxilaprevir.

Non sono stati condotti studi farmacologici di sicurezza e tossicologici con Vosevi. Sono invece disponibili studi sui singoli principi attivi.

Sofosbuvir

I dati preclinici degli studi convenzionali di farmacologia di sicurezza non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

In studi di tossicità per somministrazione ripetuta su 7 giorni in ratti e cani, dosi elevate di GS-9851, miscela diastereomerica 1:1, hanno provocato tossicità epatica, prolungamento del QTc e lievi ritardi della coagulazione nel cane, nonché reazioni gastrointestinali in entrambe le specie. Tuttavia, l'esposizione al metabolita principale GS-331007, alla dose tossica nel cane, è risultata superiore di 69 volte rispetto all'esposizione clinica con 400 mg di sofosbuvir (S-diastereomero). In studi sulla tossicità cronica di sofosbuvir a esposizioni 5 volte (ratto) e 16 volte (cane) superiori all'esposizione clinica non sono stati riscontrati problemi epatici o cardiaci. Per contro, è stata osservata intolleranza gastrointestinale nel ratto senza un fattore di sicurezza all'esposizione terapeutica di GS-331007 (il metabolita principale del racemo GS-9851 e dell'S-diastereomero sofosbuvir), mentre nel cane sono state riscontrate patologie del tratto gastrointestinale, un abbassamento della conta eritrocitaria e un leggero aumento dell'aPTT con un margine di sicurezza di 6 rispetto all'esposizione terapeutica di GS-331007.

Sofosbuvir non ha mostrato genotossicità in una serie di test in vitro e in vivo comprendenti mutagenicità batterica, test di aberrazione cromosomica con linfociti del sangue umano periferico e test in vivo del micronucleo nel topo. Negli studi di tossicità per lo sviluppo su ratti e conigli non sono stati riscontrati effetti teratogeni di sofosbuvir. In studi sullo sviluppo pre- e postnatale, sofosbuvir non ha avuto effetti indesiderati sul comportamento, sulla riproduzione o sullo sviluppo della progenie nel ratto.

Nello studio di cancerogenicità di 2 anni sui topi, esposti a GS-331007 in dosi superiori di 4 e di 17 volte all'esposizione umana rispettivamente per i maschi e le femmine, sofosbuvir non è risultato cancerogeno. Nello studio di cancerogenicità di 2 anni sui ratti, esposti a GS-331007 in dosi 8 e 10 volte superiori all'esposizione umana rispettivamente per i maschi e le femmine, sofosbuvir non è risultato cancerogeno.

Velpatasvir

I dati preclinici degli studi convenzionali di farmacologia di sicurezza e tossicità per somministrazione ripetuta non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Velpatasvir non ha mostrato genotossicità in una serie di test in vitro o in vivo, inclusi test di mutagenicità batterica, test di aberrazione cromosomica con linfociti del sangue umano periferico e test in vivo del micronucleo nel ratto.

Velpatasvir non è risultato cancerogeno in uno studio di cancerogenicità di 26 settimane su topi transgenici, né in uno studio di cancerogenicità di 2 anni su ratti con esposizioni rispettivamente fino a 67 e 5 volte superiori all'esposizione umana.

Negli studi di tossicità per lo sviluppo nei topi, nei ratti e nei conigli, non sono stati osservati effetti teratogeni di velpatasvir a esposizioni AUC pari a circa 23, 4 e 0,5 volte superiori all'esposizione nell'uomo dopo somministrazione della dose clinica raccomandata. Nello studio sullo sviluppo pre- e postnatale, velpatasvir, a esposizioni AUC all'incirca 3 volte superiori all'esposizione nell'uomo dopo somministrazione della dose clinica raccomandata, non ha avuto effetti indesiderati sul comportamento, sulla riproduzione o sullo sviluppo della progenie nel ratto.

Voxilaprevir

I dati preclinici degli studi convenzionali di farmacologia di sicurezza e tossicità per somministrazione ripetuta non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano. Negli studi di tossicità cronica per somministrazione ripetuta, reazioni non nocive sono state osservate nel cane (vomito) o nei roditori (fegato, stomaco, ematologia e chimica clinica) solo a concentrazioni del medicamento (esposizione AUC) diverse volte superiori all'esposizione umana dopo somministrazione della dose clinica raccomandata.

Voxilaprevir non ha mostrato genotossicità in una serie di test in vitro o in vivo, inclusi test di mutagenicità batterica, test di aberrazione cromosomica con linfociti del sangue umano periferico e test in vivo del micronucleo nel ratto.

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità su voxilaprevir.

Negli studi di tossicità per lo sviluppo nei ratti e nei conigli, non sono stati osservati effetti teratogeni di voxilaprevir a esposizioni AUC pari a circa 107 e 2,5 volte superiori all'esposizione nell'uomo dopo somministrazione della dose clinica raccomandata. Nello studio sullo sviluppo pre- e postnatale, voxilaprevir a esposizioni AUC all'incirca 238 volte superiori all'esposizione nell'uomo dopo somministrazione della dose clinica raccomandata non ha avuto effetti indesiderati sul comportamento, sulla riproduzione o sullo sviluppo della progenie nel ratto.

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperature superiori a 30° C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dall'umidità.

Tenere ben chiuso il flacone.

66510 (Swissmedic)

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug

Marzo 2021