CABOMETYX cpr pell 20 mg

Principi attivi

Cabozantinib come cabozantinib-L-malato.

Sostanze ausiliarie

Contenuto delle compresse (20 mg / 40 mg / 60 mg):

lattosio (15,54 mg / 31,07 mg / 46,61 mg), cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa, croscarmellosa sodica (corrisponde a 0,9 mg / 1,8 mg / 2,7 mg di sodio), biossido di silicio colloidale, magnesio stearato

Rivestimento (20 mg/ 40 mg/ 60 mg):

ipromellosa, titanio biossido (E171), triacetina, ossido di ferro (E172)

Compresse rivestite con film contenenti 20 mg, 40 mg e 60 mg di cabozantinib

CABOMETYX 20 mg compresse rivestite con film

Le compresse sono di colore giallo, rotonde, senza linea di frattura, con «XL» impresso su un lato e «20» sull'altro.

CABOMETYX 40 mg compresse rivestite con film

Le compresse sono di colore giallo, triangolari, senza linea di frattura, con «XL» impresso su un lato e «40» sull'altro.

CABOMETYX 60 mg compresse rivestite con film

Le compresse sono di colore giallo, ovali, senza linea di frattura, con «XL» impresso su un lato e «60» sull'altro.

Carcinoma a cellule renali (renal cell carcinoma, RCC)

CABOMETYX in monoterapia è indicato per il trattamento del carcinoma a cellule renali in stadio avanzato, negli adulti, dopo una precedente terapia mirata contro il VEGF (fattore di crescita vascolare endoteliale, vascular endothelial growth factor).

CABOMETYX, in associazione a nivolumab, è indicato per il trattamento di prima linea del carcinoma a cellule renali (non resecabile o metastatico) in stadio avanzato negli adulti con profilo di rischio intermedio/sfavorevole (vedere «Proprietà/effetti»).

Carcinoma epatocellulare (hepatocellular carcinoma, HCC)

CABOMETYX è indicato in monoterapia per il trattamento del carcinoma epatocellulare (HCC) negli adulti precedentemente trattati con sorafenib (per ulteriori informazioni sulla popolazione di studio esaminata vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»).

Carcinoma differenziato della tiroide (differentiated thyroid carcinoma, DTC)

CABOMETYX è indicato come monoterapia per il trattamento di pazienti adulti affetti da carcinoma differenziato della tiroide (DTC) localmente avanzato o metastatico, refrattario o non eleggibile allo iodio radioattivo (RAI) che sono progrediti durante o dopo una precedente terapia contro il VEGF (vedere «Proprietà/effetti»).

Tumori neuroendocrini (NET)

CABOMETYX è indicato per il trattamento di pazienti adulti con tumori neuroendocrini ben differenziati extra-pancreatici (epNET) e pancreatici (pNET), localmente avanzati, non resecabili o metastatici, che sono progrediti dopo almeno una precedente terapia sistemica non basata sugli analoghi della somatostatina.

Avvio della terapia

Il trattamento con CABOMETYX deve essere iniziato da un medico esperto nell'uso di medicamenti contro il cancro.

Modo di somministrazione

CABOMETYX è destinato all'assunzione orale. Le compresse devono essere ingerite intere e non vanno frantumate. I pazienti vanno istruiti ad assumere CABOMETYX per via orale a stomaco vuoto (non devono assumere alcun cibo per almeno 2 ore prima e 1 ora dopo l'assunzione di CABOMETYX) (vedere «Farmacocinetica»).

Posologia abituale

CABOMETYX in monoterapia

Nell'RCC, nell'HCC, nel DTC e nei NET la dose iniziale raccomandata di CABOMETYX è di 60 mg una volta al giorno.

Il trattamento dovrà continuare fino a quando il paziente non ricava più alcun beneficio clinico dal trattamento o all'insorgenza di tossicità inaccettabile.

CABOMETYX in associazione a nivolumab in prima linea nell'RCC in stadio avanzato

La dose raccomandata è di 40 mg di CABOMETYX una volta al giorno, assunto per via orale, in associazione a 240 mg di nivolumab, somministrato ogni 2 settimane come infusione endovenosa. Il trattamento con CABOMETYX deve continuare fino alla progressione della malattia o fino all'insorgenza di tossicità inaccettabile. La somministrazione di nivolumab deve continuare fino alla progressione della malattia, fino all'insorgenza di tossicità inaccettabile o per un massimo di 24 mesi nei pazienti in cui non vi è progressione della malattia (per indicazioni riguardanti la posologia consultare l'informazione professionale di nivolumab).

Adeguamento della dose a causa di effetti indesiderati

Per controllare presunti effetti indesiderati può essere necessario sospendere temporaneamente la terapia con CABOMETYX e/o ridurre la dose (vedere tabella 1 e «Avvertenze e misure precauzionali»). Se è necessario diminuire la dose nella monoterapia, si raccomanda di ridurla inizialmente a 40 mg al giorno, quindi a 20 mg al giorno.

Con l'associazione di CABOMETYX e nivolumab, si raccomanda di ridurre la dose di CABOMETYX a 20 mg una volta al giorno, e poi a 20 mg ogni due giorni (consultare le indicazioni relative agli aggiustamenti della dose di nivolumab nell'informazione professionale di nivolumab).

La sospensione della dose è raccomandata per il controllo della tossicità di grado 3 o superiore secondo CTCAE o in caso di tossicità di grado 2 non tollerabile. La riduzione della dose è consigliata in caso di eventi la cui persistenza potrebbe portare a una condizione grave o intollerabile.

Tabella 1: adeguamenti della dose di CABOMETYX raccomandati in caso di insorgenza di effetti indesiderati

Avvertenza: gradi di tossicità secondo i National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI-CTCAE v4).

ULN = limite superiore della norma (upper limit of normal)

ALT = alanina aminotransferasi

AST = aspartato aminotransferasi

Medicamenti concomitanti

I medicamenti concomitanti che includono potenti inibitori del citocromo P450 (CYP) 3A4 vanno impiegati con cautela. L'uso concomitante di potenti induttori di CYP3A4 va evitato (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Valutare l'uso di un trattamento supplementare alternativo con un potenziale di induzione o inibizione di CYP3A4 minimo o assente.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con lieve riduzione della funzione epatica non sono necessari aggiustamenti della dose. Per i pazienti con riduzione moderata della funzione epatica (Child-Pugh B) non è possibile formulare raccomandazioni posologiche sulla base dei limitati dati disponibili. Si raccomanda un attento monitoraggio dei parametri di sicurezza generali di questi pazienti (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Per i pazienti con gravi disfunzioni epatiche (Child-Pugh C) non sono disponibili esperienze cliniche, quindi l'uso di cabozantinib in questi pazienti è sconsigliato (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Cabozantinib va utilizzato con cautela nei pazienti con una riduzione lieve o moderata della funzione renale. L'uso di cabozantinib è sconsigliato nei pazienti con grave riduzione della funzione renale, perché in questo gruppo di pazienti la sicurezza e l'efficacia del medicamento non sono state dimostrate.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani (> 65 anni) non si raccomandano per cabozantinib adeguamenti specifici della dose.

Popolazione pediatrica

CABOMETYX non è omologato per l'uso nella popolazione pediatrica.

Pazienti con ridotta funzione cardiaca

Sono disponibili solo dati limitati sull'impiego nei pazienti con funzione cardiaca ridotta. Pertanto, non è possibile fornire raccomandazioni posologiche specifiche.

Appartenenza etnica

Non sono necessari aggiustamenti della dose in base all'appartenenza etnica (vedere «Farmacocinetica»).

Somministrazione ritardata della dose

Se il paziente dimentica una dose, la dose dimenticata non deve più essere assunta se mancano meno di 12 ore all'assunzione della dose successiva.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno degli altri componenti.

La maggior parte degli eventi indesiderati insorgono precocemente nel corso del trattamento; pertanto, il medico dovrà monitorare attentamente i pazienti nelle prime otto settimane di trattamento per decidere se è opportuno adeguare la dose. Tra gli eventi che in genere insorgono precocemente vi sono: ipocalcemia, ipopotassiemia, trombocitopenia, ipertensione, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare (PPES), proteinuria ed eventi gastrointestinali (GI) (dolori addominali, mucosite, stipsi, diarrea, vomito).

In caso di associazione di cabozantinib e nivolumab si possono verificare effetti indesiderati immunologici e immunomediati in diversi organi (vedere «Effetti indesiderati» e l'informazione professionale di nivolumab), che possono essere gravi, potenzialmente fatali e con esito fatale.

La gestione degli effetti indesiderati può richiedere una sospensione temporanea della terapia o una riduzione della dose di cabozantinib (vedere «Posologia/impiego»).

Nell'RCC dopo precedente terapia anti-VEGF, una riduzione della dose o la sospensione della terapia a causa di un effetto indesiderato si è resa necessaria rispettivamente nel 59,8% e nel 70% dei pazienti trattati con cabozantinib in monoterapia nello studio clinico di omologazione (METEOR). Nel 19,3% dei pazienti sono state necessarie due riduzioni della dose. Il tempo mediano alla prima riduzione della dose è stato di 55 giorni, quello alla prima sospensione del trattamento di 38 giorni.

Con l'associazione di cabozantinib e nivolumab nel trattamento di prima linea dell'RCC si è imposta l'interruzione della somministrazione o la riduzione della dose nell'83% dei pazienti a causa di un effetto indesiderato di cabozantinib o nivolumab: il 46% per cabozantinib, il 3% per nivolumab e il 28% per entrambi i medicamenti nello studio clinico (CA2099ER).

Nell'HCC dopo precedente terapia sistemica, una riduzione della dose o la sospensione della terapia si è resa necessaria rispettivamente nel 62% e nell'84% dei pazienti trattati con cabozantinib nello studio clinico (CELESTIAL). Nel 33% dei pazienti sono state necessarie due riduzioni della dose. Il tempo mediano alla prima riduzione della dose è stato di 38 giorni, quello alla prima sospensione del trattamento di 28 giorni. Nei pazienti con una lieve o moderata riduzione della funzione epatica si consiglia un monitoraggio più rigoroso.

Nel carcinoma differenziato della tiroide, la riduzione e l'interruzione della dose si sono verificate rispettivamente nel 67% e nel 71% dei pazienti trattati con cabozantinib durante la sperimentazione clinica (COSMIC-311). Sono state necessarie due riduzioni di dose nel 33% dei pazienti. Il tempo mediano per la prima riduzione di dose è stato di 57 giorni e per la prima interruzione di dose è stato di 39 giorni. Nell'80% dei pazienti sono stati effettuati aggiustamenti della dose (riduzione o interruzione della dose) a causa di un effetto indesiderato. A fine trattamento, il 32% dei pazienti ha ricevuto una dose di 60 mg al giorno, il 33% ha ricevuto una dose di 20 mg al giorno. La dose mediana giornaliera di cabozantinib è stata di 39 mg. I dati disponibili non mostrano una chiara correlazione tra esposizione e efficacia per il trattamento del carcinoma differenziato della tiroide.

Nello studio clinico CABINET, per i tumori neuroendocrini dopo precedente terapia sistemica si è resa necessaria una riduzione della dose o l'interruzione della terapia rispettivamente nel 62% e nel 74% dei pazienti trattati con cabozantinib a causa di un effetto indesiderato. Nel 27% dei pazienti sono state necessarie due riduzioni della dose.

Epatotossicità

Nello studio cardine CELESTIAL su pazienti affetti da HCC era ammesso solo il reclutamento di pazienti in stadio Child-Pugh A. Test di funzionalità epatica anormali (aumento dell'alanina aminotransferasi [ALT], dell'aspartato aminotransferasi [AST] e della bilirubina) sono stati osservati frequentemente nei pazienti trattati con cabozantinib. Si raccomanda di eseguire i test di funzionalità epatica (ALT, AST e bilirubina) prima di iniziare il trattamento con cabozantinib e di monitorarli attentamente durante il trattamento. Nei pazienti con un peggioramento dei risultati dei test di funzionalità epatica associato al trattamento con cabozantinib – cioè per il quale non vi sono cause alternative – si devono seguire le raccomandazioni per l'aggiustamento della dose riportate nella tabella 1 (vedere «Posologia»).

Con l'associazione di cabozantinib e nivolumab in pazienti con RCC in stadio avanzato sono stati segnalati con maggior frequenza aumenti dei livelli di ALT e AST di grado 3 e 4 in confronto a cabozantinib in monoterapia (vedere «Effetti indesiderati»). I livelli degli enzimi epatici vanno monitorati prima dell'inizio e poi regolarmente nel corso del trattamento. Ci si deve attenere alle indicazioni terapeutiche di entrambi i medicamenti (vedere «Posologia/impiego» e l'informazione professionale di nivolumab).

Sono stati segnalati rari casi di sindrome da scomparsa dei dotti biliari. Tutti i casi si sono verificati in pazienti che avevano ricevuto inibitori del checkpoint immunitario prima o durante il trattamento con cabozantinib.

Cabozantinib viene escreto principalmente attraverso il fegato. Nei pazienti con disfunzioni epatiche lievi o moderate si consiglia un monitoraggio più rigoroso dei parametri di sicurezza generali (vedere anche «Posologia» e «Farmacocinetica»). Durante il trattamento con cabozantinib ha sviluppato encefalopatia epatica una quota relativamente più elevata di pazienti con disfunzioni epatiche moderate (Child-Pugh B). L'impiego di CABOMETYX nei pazienti con gravi disfunzioni epatiche (Child-Pugh C) è sconsigliato, in quanto cabozantinib non è stato studiato in questa popolazione e l'esposizione in questi pazienti potrebbe essere più elevata.

Encefalopatia epatica

Nello studio sull'HCC, un'encefalopatia epatica è stata segnalata più frequentemente nel braccio cabozantinib che nel braccio placebo (vedere «Effetti indesiderati»). Cabozantinib è stato associato a diarrea, vomito, appetito ridotto e disturbi elettrolitici. Nei pazienti affetti da HCC con funzionalità epatica compromessa, questi effetti non epatici possono essere fattori scatenanti per lo sviluppo di un'encefalopatia epatica. I pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio dei segni e dei sintomi di encefalopatia epatica.

Perforazioni e fistole

Con cabozantinib sono state osservate gravi perforazioni e fistole gastrointestinali, talvolta fatali, anche negli studi clinici da cui erano stati esclusi i pazienti con anamnesi di patologie gastrointestinali (GI) di rilievo (p. es. formazione di fistole, perforazione, occlusione o tumore del tratto GI) (vedere «Effetti indesiderati»). I pazienti affetti da una patologia intestinale infiammatoria (p. es. morbo di Crohn, colite ulcerosa, peritonite, diverticolite o appendicite) nei quali il tumore ha invaso l'apparato gastrointestinale (GI) o che presentano complicanze dovute a un precedente intervento chirurgico a carico dell'apparato GI (soprattutto se associate a una guarigione ritardata o incompleta) dovranno essere sottoposti a un attento monitoraggio dei sintomi di perforazioni e fistole, inclusi ascessi e sepsi, prima e durante una terapia che contenga cabozantinib. Una diarrea persistente o ricorrente durante il trattamento può essere un fattore di rischio per lo sviluppo di una fistola anale. La somministrazione di cabozantinib dovrà essere interrotta nei pazienti con una perforazione o una fistola gastrointestinale che non può essere trattata adeguatamente.

Disturbi gastrointestinali

Diarrea, nausea/vomito, appetito ridotto e stomatite/dolore in bocca sono stati alcuni degli effetti indesiderati gastrointestinali più frequenti (vedere «Effetti indesiderati»). Per evitare una disidratazione, disturbi elettrolitici e la perdita di peso deve essere iniziato immediatamente un trattamento medico che includa una terapia di supporto con antiemetici, antidiarroici o antiacidi. In presenza di significativi effetti indesiderati gastrointestinali persistenti o ricorrenti si deve prendere in considerazione la sospensione o la riduzione della dose oppure l'interruzione definitiva del trattamento con cabozantinib (vedere tabella 1).

Eventi tromboembolici

Con cabozantinib sono stati osservati episodi di tromboembolia venosa, inclusa embolia polmonare e trombosi delle grandi vene (p. es. vena porta, vena cava, vene del bacino e vene renali), come anche tromboembolia arteriosa, incluse ischemia miocardica e cerebrale, talvolta fatali. I pazienti con anamnesi di invasione della vena porta sembravano avere un maggior rischio di sviluppare una trombosi della vena porta.

Sotto terapia combinata con nivolumab e cabozantinib sono stati osservati con incidenza molto comune (12,5%) casi di tromboembolia venosa e con incidenza comune (2,2%) casi di trombosi arteriosa.

Nello studio sull'HCC (CELESTIAL) sono stati osservati, con cabozantinib, casi di trombosi della vena porta, incluso un evento fatale. Cabozantinib dovrà quindi essere impiegato con cautela nei pazienti a rischio di eventi tromboembolici o con anamnesi di tali eventi.

La somministrazione di cabozantinib deve essere interrotta nei pazienti che subiscono un infarto miocardico acuto o che sviluppano altre complicanze tromboemboliche clinicamente significative.

Nello studio CABINET la frequenza di tromboembolia venosa è stata del 17% nella coorte pNET e del 3,3% nella coorte epNET nei partecipanti trattati con cabozantinib, compresi quelli che hanno effettuato il cross-over dal placebo.

Emorragie

Con cabozantinib sono state osservate gravi emorragie, talvolta fatali (vedere «Effetti indesiderati»). I pazienti con anamnesi di emorragie gravi devono essere sottoposti a un esame accurato prima dell'inizio del trattamento con cabozantinib. Cabozantinib non deve essere impiegato nei pazienti che presentano emorragie gravi o sono a rischio di svilupparle.

Nello studio sull'HCC (CELESTIAL), la frequenza di emorragie con esito fatale è stata più elevata con cabozantinib che con il placebo. I fattori di rischio che predispongono a emorragie gravi nell'HCC avanzato possono includere un'invasione tumorale dei principali vasi sanguigni e la presenza di una cirrosi epatica di base che porta a varici esofagee, ipertensione portale e trombocitopenia. Nello studio CELESTIAL sono stati esclusi i pazienti sottoposti a trattamento concomitante con anticoagulanti o inibitori dell'aggregazione piastrinica. Dallo studio sono stati esclusi anche i pazienti con varici sanguinanti o ad alto rischio di sanguinamento non trattate o non completamente trattate.

Trombocitopenia

Nello studio sull'HCC (CELESTIAL) e nello studio sul DTC (COSMIC-311) sono state segnalate trombocitopenia e riduzione del numero di trombociti. Durante il trattamento con cabozantinib devono essere monitorati i livelli di trombociti e la dose deve essere aggiustata in base alla gravità della trombocitopenia (vedere tabella 1).

Aneurismi e dissezioni arteriose

L'impiego di inibitori della via di segnalazione del VEGF in pazienti con o senza ipertensione può favorire l'insorgenza di aneurismi e/o dissezioni arteriose. Tale rischio deve essere valutato attentamente prima di iniziare il trattamento con cabozantinib nei pazienti con fattori di rischio come ipertensione o anamnesi di aneurismi.

Disturbi della guarigione delle ferite

Con cabozantinib sono stati osservati disturbi della guarigione delle ferite. Il trattamento con cabozantinib dovrebbe essere interrotto, se possibile, almeno 28 giorni prima di un intervento chirurgico pianificato, inclusi interventi o operazioni odontoiatrici.

La decisione se riprendere la terapia con cabozantinib dopo l'intervento dovrebbe essere basata sulla valutazione clinica dell'adeguatezza della guarigione della ferita. La somministrazione di cabozantinib deve essere interrotta nei pazienti con disturbi della guarigione delle ferite che richiedono un trattamento.

Ipertensione

Con cabozantinib sono stati osservati casi di ipertensione, incluse crisi ipertensive. La pressione arteriosa deve essere controllata adeguatamente prima dell'inizio del trattamento. Dopo l'inizio del trattamento con cabozantinib occorre monitorare precocemente e regolarmente la pressione arteriosa e, se necessario, somministrare una terapia antipertensiva appropriata. Se l'ipertensione persiste nonostante la terapia antipertensiva, il trattamento con cabozantinib deve essere sospeso fino a quando la pressione arteriosa non è sotto controllo. Dopodiché si può riprendere il trattamento con cabozantinib a dose ridotta. Cabozantinib deve essere sospeso in presenza di ipertensione grave che non può essere controllata con la terapia antipertensiva o in caso di crisi ipertensiva.

Osteonecrosi

Con cabozantinib sono stati osservati casi di osteonecrosi della mascella. È necessario effettuare un controllo odontoiatrico prima di iniziare la terapia con cabozantinib e regolarmente durante la terapia. I pazienti devono ricevere una consulenza sull'igiene orale. Il trattamento con cabozantinib dovrebbe essere interrotto, se possibile, almeno 28 giorni prima di un trattamento odontoiatrico invasivo o di un'operazione odontoiatrica pianificata. Si raccomanda prudenza nei pazienti che ricevono medicamenti associati a osteonecrosi della mascella, per esempio bifosfonati. Se insorge osteonecrosi della mascella, cabozantinib deve essere interrotto.

Tossicità cutanea

La sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare (PPES), chiamata anche sindrome mano-piede o eritema acrale indotto da chemioterapia, è la più comune tossicità dermatologica grave osservata durante l'impiego di cabozantinib. Nel caso in cui insorga una grave PPES, si dovrà prendere in considerazione la sospensione della terapia con cabozantinib. Subito dopo l'attenuazione della PPES (grado 1), si dovrà riprendere il trattamento con cabozantinib con una dose inferiore. Dopo l'introduzione sul mercato sono stati riportati, in pazienti in trattamento con cabozantinib che ricevevano più medicamenti, casi di dermatite bollosa, eruzione cutanea esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson (SJS), eruzione cutanea tossica, vasculite cutanea, DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), eritema multiforme e necrolisi epidermica tossica (TEN). Non si può escludere un'associazione causale.

Proteinuria

Con cabozantinib sono stati osservati casi di proteinuria. Durante il trattamento con cabozantinib, i livelli di proteine nelle urine dovranno essere monitorati regolarmente. La somministrazione di cabozantinib dovrà essere interrotta nei pazienti che sviluppano una sindrome nefrosica.

Sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile

Con cabozantinib sono stati osservati casi di sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS), chiamata anche sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES). Si deve sospettare questa sindrome nei pazienti con sintomi multipli, tra cui convulsioni, cefalea, disturbi della vista, disorientamento e alterazione delle funzioni mentali.

Il trattamento con cabozantinib deve essere interrotto nei pazienti con RPLS.

Prolungamento dell'intervallo QT

Cabozantinib deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con anamnesi di prolungamento dell'intervallo QT, nei pazienti che assumono antiaritmici e nei pazienti con una rilevante patologia pregressa del cuore, una bradicardia o disturbi elettrolitici. Valutare la possibilità di un monitoraggio regolare tramite ECG e analisi degli elettroliti (calcio, potassio e magnesio nel siero) durante l'uso di cabozantinib.

Insufficienza cardiaca

Cabozantinib è stato associato ad un aumento del rischio di insufficienza cardiaca. Questo rischio può essere aggravato da reazioni avverse al farmaco comuni (ad es. ipertensione, ipotiroidismo ed eventi trombotici arteriosi), che possono portare ad insufficienza cardiaca. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di insufficienza cardiaca durante tutto il trattamento. Questi eventi avversi devono essere gestiti tempestivamente; se necessario, si devono considerare interruzioni e/o aggiustamenti della dose (vedere «Posologia/impiego») e la terapia con TKI deve essere interrotta nei pazienti che sviluppano insufficienza cardiaca grave.

Disfunzione tiroidea

Con cabozantinib è stata osservata disfunzione tiroidea, principalmente ipotiroidismo. Prima dell'inizio del trattamento con cabozantinib i pazienti devono essere esaminati per rilevare segni di disfunzione tiroidea, e durante il trattamento devono essere sottoposti a un monitoraggio dei segni e sintomi correlati. Quando clinicamente indicato, effettuare test di funzionalità tiroidea e trattare le disfunzioni.

Anomalie nei test biochimici di laboratorio

Cabozantinib è stato associato a un aumento dell'insorgenza di disturbi elettrolitici (incluse ipo- e iperpotassiemia, ipomagnesiemia, ipocalcemia, iponatriemia). Con l'utilizzo di cabozantinib è stata osservata ipocalcemia con una frequenza più elevata (tutti i gradi 23%) e/o una maggiore gravità (inclusi i gradi 3 e 4, 8,1%) nei pazienti con cancro della tiroide rispetto ai pazienti con altri tipi di cancro. Si raccomanda di monitorare i parametri biochimici durante il trattamento con cabozantinib e di avviare, se necessario, un'adeguata terapia sostitutiva secondo gli standard clinici. In caso di anomalie significative persistenti o ricorrenti, si deve prendere in considerazione la sospensione o la riduzione della dose oppure l'interruzione definitiva di cabozantinib (vedere tabella 1).

Induttori e inibitori di CYP3A4

Cabozantinib è un substrato di CYP3A4. L'uso concomitante di cabozantinib e ketoconazolo, un potente inibitore di CYP3A4, ha portato a un incremento dei livelli plasmatici di cabozantinib. In caso di impiego di cabozantinib con potenti inibitori di CYP3A4 occorre cautela. L'uso concomitante di cabozantinib e rifampicina, un potente induttore di CYP3A4, ha portato a una riduzione dei livelli plasmatici di cabozantinib; ne consegue un rischio di perdita dell'effetto terapeutico. Si deve pertanto evitare di utilizzare potenti induttori di CYP3A4 con cabozantinib (vedere «Posologia/impiego» e «Interazioni»).

Substrati della glicoproteina P

In un sistema di analisi bidirezionale con cellule MDCK-MDR1, cabozantinib ha dimostrato di essere un inibitore (IC₅₀ = 7,0 μM) ma non un substrato delle attività di trasporto della glicoproteina P (P-gp).

Pertanto, cabozantinib potrebbe incrementare le concentrazioni plasmatiche di substrati della P-gp impiegati contemporaneamente. Si deve quindi consigliare prudenza ai pazienti nell'uso di substrati della P-gp (p. es. fexofenadina, aliskiren, ambrisentan, dabigatran etexilato, digossina, colchicina, maraviroc, posaconazolo, ranolazina, saxagliptin, sitagliptin, talinololo, tolvaptan) durante l'assunzione di cabozantinib (vedere «Interazioni»).

Inibitori di MRP2

La somministrazione di inibitori di MRP2 può portare a un aumento della concentrazione plasmatica di cabozantinib. Pertanto, occorre cautela in caso di somministrazione concomitante di inibitori di MRP2 (p. es. ciclosporina, efavirenz, emtricitabina) (vedere «Interazioni»).

Intolleranza al lattosio

CABOMETYX contiene lattosio come sostanza ausiliare. I pazienti con le rare forme ereditarie di intolleranza al galattosio, carenza di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicamento.

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Particolari gruppi di pazienti

I pazienti con le patologie seguenti sono stati esclusi dagli studi clinici: metastasi attive del SNC, a meno che non fossero trattate adeguatamente con radioterapia e/o chirurgicamente e stabili per almeno 3 mesi, nel perioperatorio a interventi chirurgici maggiori e in caso di guarigione post-operativa incompleta della ferita, stato di performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≥2, trattamento cronico con corticosteroidi (> 10 mg/giorno di prednisone o equivalente) o altri immunosoppressori, infezione attiva che richiedeva un trattamento sistemico o infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), gravi malattie cardiovascolari, inclusi pazienti con pressione arteriosa non ben stabilizzata, prolungamento dell'intervallo QT, invasione tumorale dei grossi vasi, del tratto GI o delle vie respiratorie superiori, patologie GI, incluse quelle associate ad alto rischio di perforazione o formazione di fistole, predisposizione alle emorragie e anticoagulanti a dosaggi terapeutici o antiaggreganti piastrinici, trattamento concomitante a lungo termine con potenti induttori o inibitori del CYP3A4 e compromissione rilevante della funzionalità del fegato, dei reni o del midollo osseo. Sono inoltre state escluse dagli studi clinici le donne in gravidanza e in fase di allattamento. Per particolari gruppi di pazienti che sono stati esclusi dagli studi clinici in base alla tipologia del tumore, vedere «Proprietà/effetti».

Effetto di CABOMETYX sugli altri medicamenti

L'effetto di cabozantinib sulla farmacocinetica degli steroidi contraccettivi non è stato studiato. Poiché non è possibile garantire che l'efficacia contraccettiva rimanga inalterata, si consiglia di utilizzare un metodo contraccettivo supplementare, per esempio un metodo di barriera.

A causa dell'elevato tasso di legame alle proteine plasmatiche di cabozantinib (vedere «Farmacocinetica») sono possibili interazioni dovute al dislocamento dalle proteine, p. es. con warfarin (non omologato in Svizzera). In caso di impiego di questa associazione, controllare i valori INR (International Normalized Ratio).

Substrati della glicoproteina P

In un sistema di analisi bidirezionale con cellule MDCK-MDR1, cabozantinib ha dimostrato di essere un inibitore (IC₅₀ = 7,0 μM) ma non un substrato delle attività di trasporto della glicoproteina P (P-gp). Pertanto, cabozantinib potrebbe incrementare le concentrazioni plasmatiche di substrati della P-gp impiegati contemporaneamente. Si deve quindi raccomandare prudenza ai pazienti nell'assunzione di substrati di P-gp (p. es. fexofenadina, aliskiren, ambrisentan, dabigatran etexilato, digossina, colchicina, maraviroc, posaconazolo, ranolazina, saxagliptin, sitagliptin, talinololo, tolvaptan) durante l'uso di cabozantinib.

Effetti di altri medicamenti su CABOMETYX

Inibitori e induttori di CYP3A4

La somministrazione a soggetti sani di ketoconazolo (400 mg al giorno per 27 giorni), un potente inibitore di CYP3A4, ha ridotto la clearance di cabozantinib (del 29%) e ha incrementato del 38% l'esposizione plasmatica (AUC) a cabozantinib dopo una dose singola. Pertanto, in caso di uso concomitante di potenti inibitori di CYP3A4 (p. es. ritonavir, itraconazolo, eritromicina, claritromicina, succo di pompelmo) procedere con cautela.

La somministrazione a soggetti sani di rifampicina (600 mg al giorno per 31 giorni), un potente induttore di CYP3A4, ha incrementato la clearance di cabozantinib (di 4,3 volte) e ha ridotto del 77% l'esposizione plasmatica (AUC) a cabozantinib dopo la somministrazione di una dose singola. L'uso di potenti induttori di CYP3A4 (p. es. fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital o preparati vegetali a base di erba di S. Giovanni [Hypericum perforatum]) insieme a cabozantinib dovrà quindi essere evitato, poiché vi è il rischio di una perdita dell'effetto terapeutico.

A parte CYP3A4, il ruolo degli altri enzimi di fase 1 nel metabolismo di cabozantinib negli esseri umani non è stato studiato in dettaglio. Le sulfotransferasi svolgono un ruolo nel metabolismo di cabozantinib; tuttavia non è noto quali isoenzimi siano coinvolti e in quale misura (vedere «Farmacocinetica»). La possibilità di interazioni con questi enzimi non è stata studiata e non può essere esclusa.

Inibitori di MRP2

I dati in vitro indicano che cabozantinib è un substrato di MRP2. Pertanto, l'uso di inibitori di MRP2 può portare a un aumento delle concentrazioni plasmatiche di cabozantinib.

Sequestranti degli acidi biliari

I medicamenti che sequestrano gli acidi biliari, come colestiramina e Cholestagel, possono interagire con cabozantinib e comprometterne l'assorbimento (o il riassorbimento); questo potrebbe portare a una minore esposizione (vedere «Farmacocinetica»). Il significato clinico di queste possibili interazioni non è noto.

Medicamenti per la regolazione del pH gastrico

L'uso concomitante in soggetti sani volontari dell'inibitore della pompa protonica (IPP) esomeprazolo (40 mg al giorno per 6 giorni) con una dose singola di cabozantinib di 100 mg non ha prodotto effetti clinici significativi sull'esposizione plasmatica (AUC) a cabozantinib. Pertanto, quando si impiegano medicamenti per la regolazione del pH gastrico (p. es. IPP, antagonisti del recettore H2 e antiacidi) in concomitanza con cabozantinib non è indicato un adeguamento della dose.

Donne in età fertile/contraccezione negli uomini e nelle donne

Occorre informare le donne in età fertile che è necessario evitare gravidanze durante il trattamento con cabozantinib. Anche le partner dei pazienti di sesso maschile trattati con cabozantinib devono evitare gravidanze. I pazienti sia di sesso maschile che femminile sia i loro o le loro partner devono usare metodi contraccettivi efficaci durante la terapia e per almeno 4 mesi dopo la fine della terapia. Poiché potrebbero non essere sufficientemente sicuri, i contraccettivi orali devono essere utilizzati insieme a un altro metodo contraccettivo, per esempio un metodo di barriera (vedere «Interazioni»).

Gravidanza

Non vi sono studi sull'uso di cabozantinib nelle donne in gravidanza. Gli studi di sperimentazione sugli animali hanno mostrato effetti embrio-fetali e teratogeni (vedere «Dati preclinici»). I potenziali rischi per gli esseri umani non sono noti.

Cabozantinib non deve essere impiegato durante la gravidanza, se non in caso di evidente necessità.

Allattamento

Non è noto se cabozantinib e/o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. A causa del potenziale pericolo per il lattante, le mamme trattate con cabozantinib non devono allattare durante il trattamento e per almeno 4 mesi dopo la fine della terapia.

Fertilità

Non sono disponibili dati relativi agli effetti sulla fertilità umana. Sulla base dei risultati degli studi preclinici, è probabile che il trattamento con cabozantinib pregiudichi la fertilità dell'uomo e della donna (vedere «Dati preclinici»). Sia agli uomini che alle donne dovrebbe essere consigliata una consulenza. Prendere in considerazione la conservazione dello sperma prima dell'inizio del trattamento.

Cabozantinib incide leggermente sulla capacità di condurre veicoli e usare macchinari. Cabozantinib è associato a effetti indesiderati quali spossatezza e debolezza. Occorre quindi prudenza nella guida di veicoli e nell'uso di macchinari.

Cabozantinib in monoterapia

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati gravi più frequenti nella popolazione RCC (frequenza ≥1%) sono infezione polmonare, dolore addominale, diarrea, nausea, ipertensione, embolia, iponatriemia, embolia polmonare, vomito, disidratazione, stanchezza, astenia, appetito ridotto, trombosi venosa profonda, capogiro, ipomagnesiemia, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare (PPES) e insufficienza renale acuta.

Gli effetti indesiderati di ogni grado più frequenti (insorti in almeno il 25% dei pazienti) nella popolazione RCC includevano diarrea, stanchezza, nausea, appetito ridotto, PPES, ipertensione, perdita di peso, vomito, disgeusia, stipsi e aumento dell'AST. L'ipertensione è stata osservata più frequentemente nella popolazione RCC non trattata in precedenza (67%) che nei pazienti con RCC dopo precedente terapia mirata anti-VEGF (37%).

Gli effetti indesiderati gravi più frequenti nella popolazione HCC (frequenza ≥1%) sono encefalopatia epatica, astenia, stanchezza, PPES, diarrea, iponatriemia, vomito, dolore addominale e trombocitopenia.

Gli effetti indesiderati di ogni grado più frequenti (almeno il 25% dei pazienti) nella popolazione HCC includevano diarrea, appetito ridotto, PPES, stanchezza, nausea, ipertensione e vomito.

Gli effetti indesiderati gravi più frequenti nella popolazione DTC (frequenza ≥1%) sono diarrea, embolia polmonare, dispnea, trombosi venosa profonda, ipertensione e ipocalcemia.

Gli effetti indesiderati di ogni grado più frequenti (che si sono verificati in almeno il 25% dei pazienti) nella popolazione DTC includevano diarrea, PPES, ipertensione e stanchezza.

Gli effetti indesiderati gravi più frequenti nella popolazione NET (frequenza ≥1%) sono ipertensione, dolore addominale, vomito, stanchezza, nausea, sepsi, bilirubina ematica aumentata, diarrea, embolia polmonare, anemia, dolore dorsale, fosfatasi alcalina ematica aumentata, arresto cardiaco, appetito ridotto, dispnea, embolia, insufficienza epatica, ipossia, debolezza muscolare e sincope.

Gli effetti indesiderati di ogni grado più frequenti (che si sono verificati in almeno il 25% dei pazienti) nella popolazione NET includevano stanchezza, aspartato aminotransferasi aumentata, alanina aminotransferasi aumentata, diarrea, ipertensione, conta delle piastrine diminuita, stomatite, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, nausea, disgeusia, appetito ridotto, iperglicemia, conta dei leucociti diminuita, conta dei neutrofili diminuita, anemia, fosfatasi alcalina ematica aumentata, ipotiroidismo, peso diminuito e dolori addominali.

Nella popolazione NET del braccio cabozantinib dello studio CABINET, stanchezza, ipertensione, stomatite, disgeusia, anemia, iperglicemia e ipotiroidismo sono stati osservati con maggiore frequenza rispetto agli altri studi con cabozantinib in monoterapia.

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati di cabozantinib in monoterapia sono elencati sulla base della classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e delle categorie di frequenza, e si riferiscono ai dati aggregati dei pazienti trattati a causa di RCC, HCC, DTC e NET. Le frequenze si basano sugli studi clinici METEOR, CELESTIAL, CABOSUN, COSMIC-311 e CABINET (n = 1355). Gli elenchi per frequenza includono tutti i gradi e si basano sulla seguente definizione: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, < 1/10), «non comune» (≥1/1000, < 1/100), «raro» (≥1/10'000, < 1/1000), «molto raro» (< 1/10'000) e «non nota» (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di gravità decrescente.

Tabella 2: Effetti indesiderati riportati nei pazienti in trattamento con cabozantinib in monoterapia negli studi clinici e dopo l'introduzione sul mercato:

^a Inclusa la polineuropatia; la neuropatia periferica è principalmente sensoriale

^b Inclusa l'epistassi come effetto collaterale più comune riportato

^c Tutte le trombosi venose inclusa la trombosi venosa profonda

^d Sulla base dello studio sul NET (CABINET)
^e Comprende i termini preferiti dolore addominale, disturbi addominali, dolore addominale superiore e inferiore

^f Guarigione compromessa, complicazioni al sito di incisione e deiscenza di ferita.

Cabozantinib in associazione a nivolumab nella terapia di prima linea dell'RCC

Riassunto del profilo di sicurezza

Prima di iniziare una terapia con cabozantinib in associazione con nivolumab consultare l'informazione professionale di nivolumab.

Gli effetti indesiderati più comuni (≥10%) nel set di dati di nivolumab 240 mg in associazione a cabozantinib 40 mg nell'RCC (n = 320) sono stati: diarrea (64,7%), stanchezza (51,3%), sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare (40,0%), infiammazione della mucosa (38,8%), dolore muscoloscheletrico (37,5%), ipertensione (37,2%), eruzione cutanea (36,3%), ipotiroidismo (35,6%), appetito ridotto (30,3%), nausea (28,8%), dolori addominali (25,0%), disgeusia (23,8%), infezioni delle vie respiratorie superiori (20,6%), tosse (20,6%), prurito (20,6%), artralgia (19,4%), vomito (18,4%), disfonia (17,8%), cefalea (16,3%), dispepsia (15,9%), capogiro (14,1%), stipsi (14,1%), piressia (14,1%), edemi (13,4%), crampi muscolari (12,2%), dispnea (11,6%), proteinuria (10,9%) e ipertiroidismo (10,0%). La maggior parte degli effetti indesiderati era di entità da lieve a moderata (grado 1 o 2).

In confronto a cabozantinib in monoterapia, con cabozantinib in associazione a nivolumab sono stati segnalati più frequentemente effetti indesiderati immunomediati, in particolare ipotiroidismo (vedere «Elenco degli effetti indesiderati»).

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati registrati negli studi clinici con cabozantinib in associazione a nivolumab sono elencati sulla base della classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e delle categorie di frequenza. Gli elenchi per frequenza includono tutti i gradi e si basano sulla seguente definizione: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, < 1/10), «non comune» (≥1/1000, < 1/100), «raro» (≥1/10'000, < 1/1000), «molto raro» (< 1/10'000) e «non nota» (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di gravità decrescente.

Tabella 3: Effetti indesiderati di cabozantinib in associazione con nivolumab

Gli effetti indesiderati elencati nella tabella non sono probabilmente da ricondurre del tutto al solo cabozantinib, bensì possono essere dovuti in parte anche alla malattia di base o al medicamento associato

^a Infezione delle vie respiratorie superiori è un termine collettivo che comprende rinofaringite, faringite, rinite

^b Infezione polmonare comprende polmonite necrotizzante

^c Ipotiroidismo comprende ipotiroidismo primario

^d Tiroidite comprende tiroidite acuta

^e Capogiro comprende capogiro ortostatico, vertigini

^f Neuropatia periferica è un termine collettivo che comprende disestesie, ipoestesie, iperestesie, neuropatia motoria periferica, neuropatia sensitivo-motoria periferica, neuropatia sensitiva periferica

^g Occhio secco comprende xeroftalmia

^h Tachicardia comprende tachicardia sinusale

ⁱ Ipertensione comprende pressione arteriosa aumentata, aumento della pressione arteriosa sistolica

^j Trombosi è un termine collettivo che comprende trombosi della vena porta, trombosi venosa polmonare, trombosi del polmone, trombosi aortica, trombosi arteriosa, trombosi venosa profonda, trombosi delle vene del bacino, trombosi della vena cava, trombosi venosa, trombosi venosa di un'estremità

^k Polmonite comprende polmonite interstiziale

^l Tosse comprende tosse grassa

^m Infiammazione della mucosa è un termine collettivo che comprende stomatite, ulcera aftosa, ulcerazione della bocca

ⁿ Dolori addominali comprende fastidio addominale, dolore addominale superiore e dolore addominale inferiore

^o Dispepsia comprende reflusso gastroesofageo

^p Pancreatite comprende pancreatite acuta

^q Epatite comprende epatite autoimmune

^r Eruzione cutanea è un termine collettivo che comprende dermatite, dermatite acneiforme, dermatite bollosa, eruzione esfoliativa, eruzione eritematosa, eruzione cutanea follicolare, eruzione cutanea maculare, eruzione maculo-papulosa, eruzione papulosa, esantema pruriginoso

^s Dolore muscoloscheletrico è un termine collettivo che comprende dolore dorsale, dolore osseo, dolore toracico muscolo-scheletrico, fastidio muscoloscheletrico, mialgia, dolore al collo, dolore agli arti, dolore alla colonna vertebrale

^t Artrite comprende artrite autoimmune

^u Stanchezza comprende astenia

^v Edemi comprende edemi generalizzati, edemi periferici, tumefazione periferica

^w Dolore toracico comprende fastidio al torace, dolore toracico (non cardiaco)

^x Le frequenze per i parametri di laboratorio indicano il numero di pazienti con peggioramento del valore di laboratorio rispetto al valore al basale

^y Sono stati segnalati casi di decesso

^z In pazienti con precedente o concomitante trattamento con inibitori del checkpoint immunitario

Descrizione di effetti indesiderati selezionati

I seguenti eventi si basano su dati di pazienti che hanno ricevuto CABOMETYX 60 mg una volta al giorno in monoterapia negli studi cardine sull'RCC dopo precedente terapia mirata anti-VEGF, sull'RCC non trattato in precedenza, sull'HCC dopo precedente terapia sistemica, sul DTC in pazienti refrattari o non eleggibili allo iodio radioattivo (RAI) che sono progrediti durante o dopo una precedente terapia sistemica o sul NET progredito dopo una precedente terapia. Inoltre, si basano sui dati di pazienti che hanno ricevuto CABOMETYX 40 mg in associazione a nivolumab nel trattamento di prima linea dell'RCC in stadio avanzato (vedere «Proprietà/effetti»).

Perforazione gastrointestinale (GI)

In uno studio sull'RCC dopo precedente terapia anti-VEGF (METEOR) sono state riportate perforazioni gastrointestinali nello 0,9% dei pazienti trattati con cabozantinib (3/331). Gli eventi sono stati di grado 2 o 3. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 10,0 settimane. In uno studio con pazienti affetti da RCC non trattati in precedenza (CABOSUN) sono state riportate perforazioni gastrointestinali nel 2,6% (2/78) dei pazienti trattati con cabozantinib. Gli eventi sono stati di grado 4 e 5.

Nello studio sull'HCC (CELESTIAL) sono state riportate perforazioni gastrointestinali nello 0,9% (4/467) dei pazienti trattati con cabozantinib. Gli eventi sono stati di grado 3 o 4. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 5,9 settimane.

Nell'ambito del programma clinico sono insorte, con cabozantinib, perforazioni di esito fatale.

Nello studio sul DTC (COSMIC-311), sono state riportate perforazioni GI in tre pazienti (1,4%) tra quelli trattati con cabozantinib, di cui due perforazioni dell'intestino crasso (di grado 3-4) ed una perforazione diverticolare (di grado 1-2).

Con l'associazione a nivolumab nel trattamento di prima linea dell'RCC in stadio avanzato (CA2099ER), nello 0,9% (3/320) dei pazienti trattati sono subentrate perforazioni GI con esito fatale.

Nello studio sul NET (CABINET) sono state riportate perforazioni gastrointestinali nell'1,3% (3/227) dei pazienti trattati con cabozantinib. Un evento è stato di grado 3, uno di grado 4 e uno di grado 5. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 21,6 settimane.

Encefalopatia epatica

Nello studio sull'HCC (CELESTIAL), un'encefalopatia epatica (encefalopatia epatica, encefalopatia, encefalopatia iperammoniemica) è stata riportata nel 5,6% (26/467) dei pazienti trattati con cabozantinib; il 2,8% con eventi di grado 3 o 4 e un paziente (0,2%) con un evento di grado 5. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 5,9 settimane. Nello studio sul NET (CABINET) è stata riportata encefalopatia epatica nello 0,9% (2/227) dei pazienti trattati con cabozantinib; un evento è stato di grado 3 (0,4%). Il tempo all'insorgenza dell'evento di grado 3 è stato di 14,3 settimane. Negli studi sull'RCC (METEOR, CABOSUN e CA2099ER) e nello studio sul DTC (COSMIC-311) non sono stati riportati casi di encefalopatia epatica.

Diarrea

Nello studio sull'RCC dopo precedente terapia mirata anti-VEGF (METEOR) è stata riportata diarrea nel 74% (245/331) dei pazienti con RCC trattati con cabozantinib; l'11% ha avuto eventi di grado 3 o 4. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 4,9 settimane.

Nello studio sull'RCC con pazienti non trattati in precedenza (CABOSUN) è stata riportata diarrea nel 73% (57/78) dei pazienti trattati con cabozantinib; il 10% ha avuto eventi di grado 3 o 4.

Nello studio sull'HCC (CELESTIAL) è stata riportata diarrea nel 54% (251/467) dei pazienti trattati con cabozantinib; il 9,9% con eventi di grado 3 o 4. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 4,1 settimane. La diarrea ha portato ad aggiustamenti della dose, sospensione della dose o interruzione del trattamento rispettivamente in 84/467 (18%), 69/467 (15%) e 5/467 (1%) pazienti.

Nello studio sul DTC (COSMIC-311) è stata riportata diarrea nel 57% (120/210) dei pazienti trattati con cabozantinib; il 6,7% con eventi di grado 3-4. La diarrea ha portato ad una riduzione della dose in 27/210 (13%) soggetti, e in 38/210 (18%) ad una interruzione del trattamento.

Nello studio sul NET (CABINET) è stata riportata diarrea nel 63,4% (144/227) dei pazienti trattati con cabozantinib; eventi di grado 3 nell'8,4%, nessun evento di grado 4. Il tempo mediano all'insorgenza di eventi di grado 3 è stato di 5,1 settimane.

Con l'associazione a nivolumab nel trattamento di prima linea dell'RCC in stadio avanzato (CA2099ER), è stata segnalata diarrea nel 64,7% (207/320) dei pazienti trattati; 8,4% (27/320) con eventi di grado 3-4. Il tempo mediano alla comparsa è stato di 12,9 settimane. Nel 26,3% (84/320) dei pazienti è stato necessario posticipare la somministrazione o ridurre la dose, nel 2,2% (7/320) dei pazienti il trattamento è stato interrotto.

Fistole

Nello studio METEOR sull'RCC (pazienti con RCC precedentemente trattati con anti-VEGF) sono state segnalate fistole nell'1,2% (4/331) dei pazienti trattati con cabozantinib, incluse fistole anali nello 0,6% (2/331) dei pazienti trattati con cabozantinib. A eccezione di un evento di grado 3, si è trattato di eventi di grado 2. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 30,3 settimane. Nei pazienti con RCC non trattati in precedenza (CABOSUN) non è stato riportato alcun caso.

Nello studio sull'HCC (CELESTIAL) sono state riportate fistole nell'1,5% (7/467) dei pazienti con HCC. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 14 settimane.

Nello studio sul DTC (COSMIC-311) sono stati riportati casi di fistole (di ogni grado) in tre pazienti (1,4%) tra quelli trattati con cabozantinib, di cui una fistola faringea di grado 3 e due fistole anali di grado 1-2.

Nello studio sul NET (CABINET) sono state riportate fistole (due fistole anali e una fistola biliare) nell'1,3% (3/227) dei pazienti trattati con cabozantinib. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 19,3 settimane.

Con l'associazione a nivolumab nel trattamento di prima linea dell'RCC in stadio avanzato (CA2099ER), sono state segnalate fistole nello 0,9% (3/320) dei pazienti trattati; si è trattato di eventi di grado 1.

Nell'ambito del programma clinico con cabozantinib sono insorte fistole con esito fatale.

Emorragia

L'incidenza di gravi eventi emorragici (grado ≥3) nei pazienti trattati con cabozantinib nello studio METEOR (precedente terapia anti-VEGF) è stata del 2,1% (7/331). Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 20,9 settimane. Nei pazienti con RCC non trattati in precedenza (CABOSUN), sono insorti eventi emorragici gravi (grado ≥3) nel 5,1% dei pazienti trattati con cabozantinib.

Nello studio sull'HCC (CELESTIAL), l'incidenza di gravi eventi emorragici (grado ≥3) nei pazienti trattati con cabozantinib è stata del 7,3% (34/467). Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 9,1 settimane.

Nello studio sul DTC (COSMIC-311) l'incidenza di gravi eventi emorragici (grado ≥3) nei pazienti trattati con cabozantinib è stata del 2,4% (5/210). Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 19 settimane.

Nello studio sul NET (CABINET) l'incidenza di gravi eventi emorragici (grado ≥3) nei pazienti trattati con cabozantinib è stata dell'1,8% (4/227). Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 14,1 settimane.

Con l'associazione a nivolumab nel trattamento di prima linea dell'RCC in stadio avanzato (CA2099ER), l'incidenza di eventi emorragici di grado ≥3 nei pazienti trattati è stata dell'1,9% (6/320).

Nell'ambito del programma clinico sono insorte, con cabozantinib, emorragie di esito fatale.

Sindrome della leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS), sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) o encefalite

Negli studi METEOR, CABOSUN, CA2099ER o CELESTIAL non sono stati riportati casi di PRES. Nello studio DTC (COSMIC-311) e nello studio sul NET (CABINET) la PRES è stata riportata in un paziente. In altri studi clinici la PRES è stata riportata raramente (2/4872 pazienti; 0,04%).

Con l'associazione a nivolumab nel trattamento di prima linea dell'RCC in stadio avanzato (CA2099ER), in due pazienti (0,6%) si è sviluppata encefalite. Uno dei due eventi non ha richiesto alcun trattamento, l'altro è scomparso dopo trattamento con medicamenti immunomodulatori.

Aumento degli enzimi epatici con l'associazione di cabozantinib e nivolumab nell'RCC

Nello studio clinico con pazienti affetti da RCC non trattati che hanno ricevuto cabozantinib in associazione a nivolumab, sono stati osservati con maggiore frequenza eventi di aumento dell'ALT (10,1%) e dell'AST (8,2%) di grado 3 e 4 rispetto al trattamento con cabozantinib in monoterapia in pazienti affetti da RCC in stadio avanzato. Il tempo mediano alla comparsa di un aumento dell'ALT o dell'AST di grado ≥2 è stato di 10,1 settimane (intervallo: da 2 a 106,6 settimane, n = 85). Nei pazienti con aumento dell'ALT o dell'AST i valori sono ritornati nel 91% dei casi al grado 0-1. Il tempo mediano alla normalizzazione è stato di 2,3 settimane (intervallo: da 0,4 a 108,1 settimane).

Tra i 45 pazienti con aumento dell'ALT o dell'AST di grado ≥2, che sono stati trattati nuovamente o con cabozantinib (n = 10) o con nivolumab (n = 10) da soli o con entrambi i principi attivi (n = 25) si è registrata la ricomparsa di un aumento dell'ALT o dell'AST di grado ≥2 in 4 pazienti che avevano ricevuto cabozantinib, 3 pazienti che avevano ricevuto nivolumab e 8 pazienti che avevano ricevuto sia cabozantinib che nivolumab.

Ipotiroidismo

Nello studio su pazienti con RCC precedentemente trattati con terapia mirata anti-VEGF (METEOR), l'incidenza di ipotiroidismo era del 21% (68/331).

Nello studio RCC naïve al trattamento (CABOSUN), l'incidenza di ipotiroidismo è stata del 23% (18/78) nei pazienti trattati con cabozantinib.

Nello studio HCC (CELESTIAL), è stato segnalato ipotiroidismo nell'8,1% (38/467) dei pazienti con HCC.

Nello studio DTC (COSMIC-311), l'incidenza di ipotiroidismo è stata del 2,4% (5/210), tutti di grado 1-2, nessuno dei quali ha richiesto la modifica del trattamento.

Nello studio sul NET (CABINET) l'incidenza di ipotiroidismo nei pazienti trattati con cabozantinib è stata del 26% (59/227), tutti di grado 1-2.

In associazione con nivolumab nel trattamento di prima linea dell'RCC avanzato (CA2099ER), è stato segnalato ipotiroidismo nel 35,6% (114/320) dei pazienti trattati.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

Possibili sintomi di un sovradosaggio non sono noti.

Trattamento

Non vi è un trattamento specifico per i casi di sovradosaggio di cabozantinib. In caso di sospetto sovradosaggio, la somministrazione di cabozantinib dovrà essere interrotta e si dovranno avviare misure di supporto. I parametri metabolici dovranno essere controllati per mezzo di esami clinici di laboratorio almeno una volta alla settimana o come clinicamente indicato, per poter valutare possibili segni di alterazioni. Gli effetti indesiderati associati al sovradosaggio dovranno essere trattati con una terapia sintomatica.

Codice ATC

L01EX07

Categoria farmacoterapeutica: agente antineoplastico, inibitore di protein chinasi.

Meccanismo d'azione

Cabozantinib è un principio attivo a basso peso molecolare che inibisce vari recettori tirosin chinasici (RTK) coinvolti nella crescita tumorale e nell'angiogenesi, nel rimodellamento osseo patologico, nella resistenza ai medicamenti e nello sviluppo di metastasi nella malattia tumorale. L'effetto inibitorio di cabozantinib è stato studiato in varie chinasi. Cabozantinib è stato identificato come inibitore di MET (recettore del fattore di crescita degli epatociti) e dei recettori del VEGF. Inoltre, cabozantinib inibisce altre tirosin chinasi, come il recettore di GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, il recettore del fattore delle cellule staminali (KIT), TRKB, FLT3 (tirosin chinasi FMS-simile 3) e TIE-2.

Farmacodinamica

In un ampio spettro di modelli tumorali preclinici, cabozantinib ha determinato in maniera dose-dipendente un'inibizione della crescita tumorale, una regressione del tumore e/o un'inibizione della formazione di metastasi.

Elettrofisiologia cardiaca

In uno studio clinico controllato su pazienti affetti da carcinoma midollare della tiroide è stato osservato un incremento dell'intervallo QT corretto secondo Fridericia (QTcF) di 10-15 ms rispetto al valore iniziale nel giorno 29 (ma non nel giorno 1) dopo l'inizio del trattamento con cabozantinib (con una dose di 140 mg al giorno). Questo effetto non è stato accompagnato da un'alterazione della morfologia della forma d'onda cardiaca o da alterazioni del ritmo. Nessuno dei pazienti trattati con cabozantinib in questo studio ha mostrato un QTcF > 500 ms; lo stesso vale per i pazienti trattati con cabozantinib (dose di 60 mg) negli studi sull'RCC, l'HCC o il NET.

Efficacia clinica

Dati clinici sul carcinoma a cellule renali dopo precedente terapia anti-VEGF

La sicurezza e l'efficacia di CABOMETYX per il trattamento dell'RCC dopo precedente terapia anti‑VEGF sono state esaminate in uno studio randomizzato, multicentrico, in aperto di fase 3 (METEOR). I pazienti (n = 658), che presentavano un RCC in stadio avanzato con una componente a cellule chiare e che avevano ricevuto in precedenza almeno un inibitore del recettore tirosin chinasico del VEGF (VEGFR TKI), sono stati randomizzati (1:1) a CABOMETYX (n = 330) o everolimus (n = 328). Sono stati ammessi i pazienti che avevano già ricevuto in precedenza altre terapie, tra cui citochine e anticorpi diretti contro il VEGF o il recettore «Programmed-Death-1» (PD-1) o i suoi ligandi. Sono stati ammessi i pazienti con metastasi cerebrali trattate. La sopravvivenza libera da progressione (PFS) è stata valutata in cieco come endpoint primario da un comitato indipendente di revisione radiologica (IRC); l'analisi primaria è stata effettuata sui primi 375 pazienti randomizzati. Gli endpoint secondari di efficacia comprendevano il tasso di risposta obiettiva (ORR) e la sopravvivenza globale (OS). La valutazione dei tumori è stata effettuata ogni 8 settimane nei primi 12 mesi, quindi ogni 12 settimane.

I valori iniziali in termini di dati demografici e caratteristiche della malattia erano simili nei gruppi CABOMETYX ed everolimus. I pazienti erano prevalentemente di sesso maschile (75%), con un'età media di 62 anni. Il 71% dei pazienti era stato trattato in precedenza con un solo VEGFR TKI; il 41% aveva ricevuto sunitinib come unico VEGFR TKI. Sulla base dei fattori di rischio prognostici del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC), il 46% dei pazienti aveva una prognosi favorevole (0 fattori di rischio), il 42% intermedia (1 fattore di rischio) e il 13% sfavorevole (2 o 3 fattori di rischio). Nel 54% dei pazienti erano presenti metastasi in 3 o più organi, tra cui polmoni (63%), linfonodi (62%), fegato (29%) e ossa (22%). La durata media del trattamento è stata di 7,6 mesi (intervallo: 0,3-20,5) nei pazienti che hanno ricevuto CABOMETYX e di 4,4 mesi (intervallo: 0,21-18,9) nei pazienti che hanno ricevuto everolimus.

La PFS è stata significativamente migliore nei pazienti randomizzati al trattamento con CABOMETYX rispetto a quelli trattati con everolimus. Nella popolazione primaria di analisi della PFS, la PFS mediana è stata di 7,4 mesi (IC 95%: 5,6; 9,1) nei pazienti trattati con CABOMETYX e di 3,8 mesi nei pazienti trattati con everolimus (IC 95%: 3,7; 5,4) (HR = 0,58 [IC 95%: 0,45; 0,74], p < 0,0001). L'analisi della popolazione intent-to-treat ha confermato una PFS mediana significativamente migliore nei pazienti trattati con CABOMETYX rispetto ai pazienti trattati con everolimus (mediana: 7,4 mesi [IC 95%: 6,6; 9,1] vs. 3,9 mesi [IC 95%: 3,7; 5,1]; HR = 0,51 [IC 95%: 0,41; 0,62], p < 0,0001). La PFS è stata determinata da un IRC.

In concomitanza con l'analisi della PFS è stata condotta un'analisi intermedia della OS nella quale il limite della significatività statistica non era ancora stato raggiunto (HR = 0,68 [0,51; 0,90] p = 0,006). In una successiva analisi intermedia non pianificata, la OS è risultata significativamente migliore nei pazienti randomizzati al trattamento con CABOMETYX rispetto ai pazienti trattati con everolimus (mediana: 21,4 mesi vs. 16,5 mesi; HR = 0,66 [0,53; 0,83], p = 0,0003). L'analisi supplementare di follow-up (descrittiva) della OS dopo 9 mesi ha mostrato una differenza tra i pazienti randomizzati al trattamento con CABOMETYX e i pazienti trattati con everolimus; HR = 0,70 (IC 95%: 0,58; 0,85).

L'endpoint secondario ORR è stato valutato sulla base dei criteri RECIST dall'IRC e dagli sperimentatori. L'analisi primaria dell'ORR è stata effettuata dall'IRC nella popolazione ITT in concomitanza con l'analisi primaria della PFS. L'ORR nella popolazione ITT è stato del 17% (IC 95%: 13; 22) nel braccio CABOMETYX e del 3% nel braccio everolimus (IC 95%: 2; 6) (valore P non stratificato < 0,0001). Tutte le risposte comprendevano le risposte parziali. Inoltre, con CABOMETYX si è avuta un'incidenza più bassa della progressione della malattia come migliore risposta (12% vs. 27%). Il tempo mediano alla prima risposta è stato di 1,91 mesi (1,6; 11,0) con CABOMETYX e di 2,14 mesi (1,9; 9,2) con everolimus.

Nella popolazione ITT, l'ORR determinato dagli sperimentatori è stato del 24% con CABOMETYX (IC 95%: 19; 29) e del 4% con everolimus (IC 95%: 2; 7) (valore P non stratificato < 0,0001).

Dati clinici sul carcinoma a cellule renali nel trattamento di prima linea

Studio randomizzato di fase 3 su cabozantinib in associazione a nivolumab vs sunitinib (CA2099ER)

La sicurezza e l'efficacia di cabozantinib 40 mg in associazione a nivolumab 240 mg nel trattamento di prima linea del carcinoma a cellule renali (Renal Cell Carcinoma, RCC) in stadio avanzato/metastatico sono state esaminate in uno studio di fase 3 randomizzato, in aperto (CA2099ER). Sono stati inclusi nello studio pazienti adulti (di 18 anni o più) con RCC in stadio avanzato, non resecabile o metastatico, del sottotipo a cellule chiare, con stato di performance di Karnofsky (KPS) di grado ≥70% e malattia misurabile secondo i criteri RECIST v1.1, indipendentemente dal loro stato PD-L1 o dal loro gruppo di rischio IMDC. Nello studio registrativo non sono stati trattati pazienti con carcinoma a cellule renali del sottotipo non a cellule chiare.

Era ammessa una precedente terapia adiuvante o neoadiuvante, se questa terapia non includeva principi attivi diretti specificamente contro il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) o recettori del VEGF e si era conclusa almeno 6 mesi prima della randomizzazione.

Erano esclusi dallo studio: i pazienti con una malattia autoimmune o altre patologie che richiedevano immunosoppressione sistemica; i pazienti che erano stati trattati in precedenza con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-CTLA-4; i pazienti con insufficienza surrenalica non stabilizzata (per ulteriori criteri di esclusione vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). I pazienti sono stati stratificati sulla base del punteggio prognostico IMDC, l'espressione di PD-L1 tumorale e la regione.

Complessivamente, 651 pazienti sono stati randomizzati a ricevere o cabozantinib 40 mg una volta al giorno per via orale, in associazione a nivolumab 240 mg (n = 323) per via endovenosa ogni 2 settimane, oppure sunitinib (n = 328) 50 mg al giorno per via orale per 4 settimane, seguite da 2 settimane di pausa. Il trattamento è stato continuato fino alla progressione della malattia o fino all'insorgenza di tossicità inaccettabile. Nivolumab è stato somministrato per un massimo di 24 mesi.

La prima valutazione del tumore dopo il basale è stata fatta a 12 settimane (± 7 giorni) dalla randomizzazione. Le valutazioni successive sono avvenute ogni 6 settimane (± 7 giorni) fino alla settimana 60, poi ogni 12 settimane (± 14 giorni) fino alla progressione radiologica, confermata da una verifica centralizzata indipendente in cieco (BICR; Blinded Independent Central Review). L'endpoint primario di efficacia era la PFS, determinata mediante BICR. Tra gli altri endpoint di efficacia vi erano l'OS e l'ORR, quali importanti endpoint secondari secondo un metodo statistico gerarchico.

Le caratteristiche al basale erano in generale bilanciate tra i due gruppi. L'età mediana era di 61 anni (intervallo: 28-90) di cui il 38,4% di età ≥65 anni e il 9,5% di età ≥75 anni. La maggior parte dei pazienti era di sesso maschile (73,9%) e caucasica (81,9%) e rispettivamente il 23,2% e il 76,5% dei pazienti aveva un KPS basale pari a 70-80% e 90-100%. Il punteggio prognostico IMDC (secondo IRT) era 0 (profilo di rischio favorevole) nel 22,4% dei pazienti, 1–2 (profilo di rischio intermedio) nel 57,8% dei pazienti e 3–6 (profilo di rischio sfavorevole) nel 19,8% dei pazienti. Mentre il 95,4% dei pazienti aveva un carcinoma a cellule renali metastatico, la malattia era localmente avanzata nel 4,5%. La durata mediana del trattamento è stata di 14,3 mesi (intervallo: 0,2-27,3 mesi) nei pazienti trattati con cabozantinib e nivolumab e di 9,2 mesi (intervallo: 0,8-27,6 mesi) nei pazienti trattati con sunitinib.

Con un follow-up minimo di 10,6 mesi, lo studio ha mostrato un vantaggio statisticamente significativo in termini di PFS, OS e ORR per i pazienti che erano stati randomizzati a ricevere cabozantinib in associazione a nivolumab rispetto a quelli che avevano ricevuto sunitinib.

Nei pazienti con profilo di rischio intermedio/sfavorevole, la PFS mediana valutata mediante BICR è stata di 16,6 mesi (IC 95%: 11,17; 22,93) nel gruppo cabozantinib + nivolumab e di 7,1 mesi (IC 95%: 5,68; 8,90) nel gruppo sunitinib (HR = 0,48; IC 95%: 0,37, 0,61). Si sono verificati eventi di PFS in 114 dei 249 pazienti (45,8%) nel gruppo cabozantinib + nivolumab e in 156 dei 256 pazienti (61%) nel gruppo sunitinib. L'HR per l'OS è stato di 0,56 (IC 95%: 0,40, 0,79). L'OS mediana non è stata raggiunta (NR) nel gruppo cabozantinib + nivolumab e non è stata raggiunta (NR) nel gruppo sunitinib (IC 95%: 19,68, NR). Si sono verificati eventi di OS complessivamente in 57 dei 249 pazienti (22,9%) nel gruppo cabozantinib + nivolumab e in 88 dei 256 (34,4%) nel gruppo sunitinib. L'ORR secondo RECIST v1.1, valutato mediante BICR e confermato, è stato del 52,2% (IC 95%: 45,8; 58,6) nel gruppo cabozantinib + nivolumab e del 23,0% (IC 95%: 18,0; 28,7) nel gruppo sunitinib.

Sulla base di un'analisi aggiornata con follow-up minimo di 25,4 mesi, la durata mediana del trattamento è stata di 21,8 mesi (intervallo: 0,2–42,0 mesi) nel gruppo cabozantinib + nivolumab e di 8,9 mesi (intervallo: 0,5–41,4 mesi) nel gruppo sunitinib.

Nei pazienti con profilo di rischio intermedio/sfavorevole, la PFS mediana valutata mediante BICR è stata di 16,4 mesi (IC 95%: 11,20; 19,32) nel gruppo cabozantinib + nivolumab e di 7,1 mesi (IC 95%: 5,68; 8,90) nel gruppo sunitinib (HR = 0,51; IC 95%: 0,41, 0,64). L'HR per l'OS è stato di 0,66 (IC 95%: 0,50, 0,85) con una OS mediana di 37,6 mesi (IC 95%: 32,53; ND) nel gruppo cabozantinib + nivolumab e di 29,0 mesi (IC 95%: 23,39; 36,17) nel gruppo sunitinib. L'ORR valutato mediante BICR è stato del 52,6% (IC 95%: 46,2; 58,9) nel gruppo cabozantinib + nivolumab e del 23,8% (IC 95%: 18,7; 29,5) nel gruppo sunitinib.

Dati clinici sul carcinoma epatocellulare

La sicurezza e l'efficacia di CABOMETYX sono state esaminate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di fase 3 (CELESTIAL). 707 pazienti affetti da HCC e in stadio Child-Pugh A che non erano idonei a una terapia curativa e che avevano ricevuto in precedenza sorafenib per la malattia avanzata sono stati randomizzati (2:1) e trattati con CABOMETYX (n = 470) o placebo (n = 237). I pazienti potevano aver ricevuto un'altra terapia sistemica per la malattia avanzata oltre a sorafenib. Dovevano aver manifestato una progressione con almeno una precedente terapia sistemica per l'HCC. Erano consentite fino a due precedenti terapie sistemiche.

Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con carcinoma fibrolamellare o colangiocarcinoma epatocellulare misto, i pazienti con più di 2 terapie sistemiche precedenti per HCC in stadio avanzato, con varici esofagee non trattate o trattate in modo incompleto o con asciti di entità moderata o grave (per ulteriori criteri di esclusione vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

La randomizzazione è stata stratificata secondo l'eziologia della malattia (HBV [con o senza HCV], HCV [senza HBV] o altri), la regione geografica (Asia, altre regioni) e la presenza di diffusione extraepatica della malattia e/o invasione macrovascolare (sì/no).

L'endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza globale (OS). Gli endpoint secondari di efficacia erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e il tasso di risposta obiettiva (ORR) valutato dal medico sperimentatore secondo i criteri Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) 1.1. I tumori sono stati valutati ogni 8 settimane. Dopo una progressione della malattia dimostrata radiologicamente, i pazienti continuavano il trattamento sperimentale in cieco fino a quando ne beneficiavano clinicamente o diventava necessaria una successiva terapia sistemica o locale per il cancro al fegato. Il passaggio da placebo a cabozantinib non era consentito nella fase di trattamento in cieco.

Le caratteristiche demografiche e della malattia al basale erano paragonabili nei bracci CABOMETYX e placebo per tutti i 707 pazienti randomizzati: la maggior parte dei pazienti era di sesso maschile (82%), l'età mediana era di 64 anni. La maggior parte dei pazienti era caucasica (56%), il 34% era asiatico. Il 53% aveva un performance status ECOG pari a 0, il 47% pari a 1. Il 99% era in stadio Child-Pugh A, l'1% in stadio Child-Pugh B. L'eziologia dell'HCC era la seguente: 38% con virus dell'epatite B (HBV), 21% con virus dell'epatite C (HCV) e 40% con altra eziologia (né HBV né HCV). Un'invasione vascolare macroscopica e/o diffusione extraepatica del tumore era presente nel 78% dei pazienti; il 41% aveva livelli di alfa-fetoproteina (AFP) ≥400 µg/l. Procedure terapeutiche come la chemioinfusione o l'embolizzazione transarteriosa locoregionale erano state utilizzate nel 44% dei pazienti, mentre il 37% era stato sottoposto a radioterapia prima del trattamento con cabozantinib. Il trattamento con sorafenib aveva avuto una durata mediana di 5,32 mesi. Il 72% dei pazienti aveva ricevuto un precedente regime terapeutico per la malattia avanzata, il 28% due regimi terapeutici.

Per CABOMETYX è stato dimostrato un miglioramento statisticamente significativo dell'OS rispetto al placebo. L'OS mediana (stimata mediante modello dei rischi proporzionali di Cox) è stata di 10,2 mesi (IC 95%: 9,1; 12,0) nel braccio CABOMETYX e di 8,0 mesi (IC 95%: 6,8; 9,4) nel braccio placebo (HR = 0,76 [IC 95%: 0,63; 0,92], p = 0,0049).

La PFS mediana (valutata dal medico sperimentatore sulla base di RECIST 1.1) è stata di 5,2 mesi (IC 95%: 4,0; 5,5) nel braccio CABOMETYX e di 1,9 mesi (IC 95%: 1,9; 1,9) nel braccio placebo (HR = 0,44 [IC 95%: 0,36; 0,52], p < 0,0001). Il tasso di risposta obiettiva (risposta completa o parziale) è stato del 4% (18 pazienti) nel braccio CABOMETYX e dello 0,4% (1 paziente) nel braccio placebo. Nessun paziente ha mostrato una risposta completa.

Dati clinici sul carcinoma differenziato della tiroide (DTC)

Studio controllato con placebo in pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia sistemica e sono refrattari o non eleggibili allo iodio radioattivo (COSMIC-311)

La sicurezza e l'efficacia di CABOMETYX sono state valutate in COSMIC-311, uno studio multicentrico, randomizzato (2:1), in doppio cieco, controllato con placebo, in pazienti affetti da carcinoma differenziato della tiroide localmente avanzato o metastatico, la cui malattia è progredita dopo massimo due precedenti terapie mirate anti-VEGFR (incluse, ma non limitate a, lenvatinib o sorafenib) ed erano refrattari allo iodio radioattivo o non eleggibili. I pazienti con malattia misurabile, confermata istologicamente o citologicamente e progressione radiografica documentata secondo RECIST 1.1 dallo sperimentatore, durante o dopo il trattamento con TKI mirato al VEGFR, sono stati randomizzati (n=258) a ricevere cabozantinib 60 mg per via orale una volta al giorno (n=170) o placebo (n=88). I pazienti devono avere ricevuto una terapia TSH soppressiva, ed i valori di TSH devono trovarsi al di sotto del limite inferiore dell'intervallo di riferimento o al di sotto di 0,5 mlU/l prima della randomizzazione, a seconda di quale sia il valore più basso. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti trattati in precedenza con inibitori selettivi della chinasi BRAF, con più di due VEGFR TKI, con più di un inibitore dei checkpoint immunitari o i pazienti che avevano ricevuto più di una chemioterapia sistemica.

La randomizzazione è stata stratificata in base alla precedente assunzione di lenvatinib (sì vs. no) e all'età (≤65 anni vs. > 65 anni). I pazienti randomizzati al placebo sono stati autorizzati ad effettuare il cross over a cabozantinib dopo la conferma della progressione della malattia dal comitato di revisione radiologica indipendente in cieco (BIRC). I soggetti hanno continuato il trattamento in studio in cieco fino a quando hanno sperimentato un beneficio clinico o fino a quando non si è verificata una tossicità inaccettabile. Gli endpoint primari di efficacia erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS) nella popolazione ITT e il tasso di risposta obiettiva (ORR) nei primi 100 pazienti randomizzati (popolazione OITT), come valutato da BIRC secondo RECIST 1.1. Le valutazioni del tumore sono state condotte ogni 8 settimane dopo la randomizzazione durante i primi 12 mesi di studio, successivamente ogni 12 settimane. La sopravvivenza globale (OS) era un endpoint aggiuntivo.

L'analisi primaria della PFS includeva 187 pazienti randomizzati, 125 a CABOMETYX e 62 a placebo (popolazione ITT). I dati demografici di base e le caratteristiche della malattia erano generalmente bilanciati per entrambi i gruppi di trattamento. L'età mediana era di 66 anni (range da 32 a 85 anni), il 51% aveva un'età ≥65 anni, il 13% aveva un'età ≥75 anni. La maggior parte dei pazienti era Caucasica (70%), il 18% dei pazienti era Asiatico e il 55% erano donne. Istologicamente, il 55% circa dei pazienti aveva una diagnosi di carcinoma papillare della tiroide ed il 48% aveva un carcinoma follicolare della tiroide, incluso il 17% di pazienti con carcinoma della tiroide a cellule di Hürthle. Le metastasi erano presenti nel 95% dei pazienti: polmoni nel 68%, linfonodi nel 67%, ossa nel 29%, pleura nel 18% e fegato nel 15%. Cinque pazienti non avevano ricevuto una precedente RAI a causa di ineleggibilità, il 63% dei pazienti aveva precedentemente ricevuto lenvatinib, il 60% sorafenib e il 23% sia sorafenib che lenvatinib. Il performance status ECOG al basale era 0 (48%) o 1 (52%). La durata mediana del trattamento è stata di 4,4 mesi nel braccio CABOMETYX e 2,3 mesi nel braccio placebo.

L'analisi primaria è stata effettuata con data limite 19 agosto 2020 e follow-up mediano di 6,2 mesi per la PFS e l'analisi aggiornata con data limite 08 febbraio 2021 e follow-up mediano di 10,1 mesi per la PFS.

Lo studio non ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo dell'ORR per i pazienti della popolazione OITT randomizzati a CABOMETYX (n=67) rispetto al placebo (n=33): 15% (solo risposte parziali) vs. 0%. L'ORR nella popolazione ITT è stato del 9% (solo risposte parziali) nel braccio CABOMETYX (n=125) rispetto allo 0% nel braccio placebo (n=62).

Lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS (analisi primaria: follow up mediano 6,2 mesi) per i pazienti randomizzati a CABOMETYX (n=125) rispetto al placebo (n=62). La PFS mediana non è stata ancora raggiunta (IC 96%: 5,7; NE) nel braccio CABOMETYX rispetto ai 1,9 mesi (IC 96%: 1,8; 3,6) nel braccio placebo. L'HR era 0,22 (IC 96%: 0,13; 0,36).

È stata eseguita un'analisi aggiornata di PFS (follow up mediano 10,1 mesi) includendo 258 pazienti randomizzati, 170 con CABOMETYX e 88 con placebo. Questa ha mostrato una PFS mediana di 11 mesi per i pazienti nel braccio cabozantinib (IC 96%: 7,4; 13,8) rispetto a 1,9 mesi (IC 96%: 1,9; 3,7) per i pazienti nel braccio placebo (HR 0,22 [IC 96%: 0,15; 0,32]). La sopravvivenza globale (OS) è stata un endpoint descrittivo. L'analisi della OS è stata confusa poiché i soggetti trattati con placebo a progressione di malattia confermata avevano la possibilità di effettuare il cross-over a cabozantinib. Al momento dell'analisi primaria (data limite 19 agosto 2020) 19 dei 62 pazienti nel braccio placebo sono stati ulteriormente trattati con cabozantinib (analisi aggiornata: 40 degli 88 pazienti trattati con placebo). L'HR per l'OS era 0,54 (IC 95%: 0,27; 1,11) al momento dell'analisi primaria e 0,76 (IC 95%: 0,45; 1,31) al momento dell'analisi aggiornata. A luglio 2022, data di un'analisi ad-hoc non pubblicata, la maturità dei dati di sopravvivenza globale (OS) nei 258 pazienti randomizzati al braccio CABOMETYX era del 44% (OS mediana stimata 16,3 mesi; IC 95%: 14,5-20,8) e del 43% nel braccio placebo (OS mediana stimata 18,0 mesi; IC 95%: 12,9-21,7), e la OS HR di 0,86 (IC 95%: 0,58; 1,28).

Dati clinici sui tumori neuroendocrini (NET)

Studio controllato con placebo in pazienti adulti con pNET o epNET, localmente avanzato o metastatico, che hanno mostrato una progressione dopo una precedente terapia (CABINET)

L'efficacia di CABOMETYX è stata valutata in CABINET (NCT03375320), uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, condotto su pazienti con tumori neuroendocrini (NET) in stadio avanzato che avevano mostrato una progressione dopo almeno una terapia omologata dalla FDA. I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto di 2:1 a ricevere il trattamento con CABOMETYX o il placebo in due coorti separate: una coorte pNET e una coorte epNET. Lo studio comprendeva pazienti con un NET funzionale o non funzionale, non resecabile localmente avanzato o metastatico. I pazienti idonei di entrambe le coorti che erano stati randomizzati al placebo potevano passare a CABOMETYX (cross-over) in caso di progressione confermata da una valutazione centrale in cieco in tempo reale.

L'endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutata da un comitato di revisione radiologica indipendente in cieco (blinded independent radiology review committee, BIRC) secondo RECIST 1.1. L'endpoint secondario rilevante era la sopravvivenza globale (OS).

Come raccomandato dal Data and Safety Monitoring Board, il cieco dello studio CABINET è stato aperto prima dell'analisi di efficacia prespecificata definitiva e tutti i pazienti che erano rimasti nel braccio placebo sono potuti passare al trattamento con cabozantinib.

Al momento dell'apertura del cieco, lo studio mostrava un miglioramento della PFS secondo il BIRC per CABOMETYX rispetto al placebo.

Tumori neuroendocrini pancreatici

Nella coorte pNET la randomizzazione è stata stratificata in base all'uso concomitante di analoghi della somatostatina (SSA) (sì/no) e alla precedente terapia con sunitinib (sì/no). In totale 95 pazienti sono stati randomizzati in un rapporto di 2:1 al trattamento con CABOMETYX 60 mg una volta al giorno (n=64) o al placebo (n=31). Le caratteristiche demografiche nel braccio CABOMETYX e nel braccio placebo erano equiparabili. L'età mediana era di 60 anni (intervallo: da 29 a 79), il 58% era di sesso maschile e l'84% di pelle bianca. Dei 95 pazienti con pNET, il 28% aveva ricevuto una precedente terapia sistemica, il 24% due precedenti terapie sistemiche e il 47% tre o più precedenti terapie sistemiche.

Nello studio è stato osservato un miglioramento della PFS con CABOMETYX rispetto al placebo (valutato da un BIRC).

I risultati di efficacia sono riassunti nella tabella 4.

Tabella 4: Risultati di efficacia nei pazienti con pNET in CABINET

IC = intervallo di confidenza

¹ Secondo i criteri del BIRC (comitato di revisione indipendente in cieco)

In un'analisi esplorativa dell'OS (DCO settembre 2024) sono stati osservati 31 (48%) casi di decesso nel braccio CABOMETYX e 15 (48%) casi di decesso nel braccio placebo (HR per l'OS 1,11 [IC 95%: 0,59; 2,09]). Al momento dell'analisi 14 (45%) pazienti sono passati dal placebo a cabozantinib.

Tumori neuroendocrini extrapancreatici

Nella coorte epNET la randomizzazione è stata stratificata in base all'uso concomitante di analoghi della somatostatina (SSA) (sì/no) e alla localizzazione del tumore primario (intestino medio-GI/non nota vs. non-intestino medio-GI/polmone/altro).

In totale 203 pazienti sono stati randomizzati in un rapporto di 2:1 al trattamento con CABOMETYX 60 mg una volta al giorno (n=134) o al placebo (n=69). Le caratteristiche demografiche nel braccio CABOMETYX e nel braccio placebo erano equiparabili. L'età mediana era di 66 anni (intervallo: da 28 a 86), il 55% era di sesso femminile e l'86% di pelle bianca. Le localizzazioni dei tumori primari erano polmone (20%), intestino tenue (compresi duodeno, digiuno e ileo [28%]), timo (4,5%), retto (3,7%), intestino cieco (2,2%), stomaco (2,2%) e altro (18%). Dei 203 pazienti con epNET, il 45% aveva ricevuto una precedente terapia sistemica, il 30% due precedenti terapie sistemiche e il 25% tre o più precedenti terapie sistemiche.

Nello studio è stato osservato un miglioramento della PFS con CABOMETYX rispetto al placebo (valutato da un BIRC).

I risultati di efficacia sono riassunti nella tabella 5.

Tabella 5: Risultati di efficacia nei pazienti con epNET in CABINET

IC = intervallo di confidenza; n.v. = non valutabile

¹ Secondo i criteri del BIRC (comitato di revisione indipendente in cieco)

In un'analisi esplorativa dell'OS (DCO settembre 2024) sono stati osservati 84 (63%) casi di decesso nel braccio CABOMETYX e 42 (61%) casi di decesso nel braccio placebo (HR per l'OS 1,04 [IC 95%: 0,71; 1,52]). Al momento dell'analisi 28 (41%) pazienti sono passati dal placebo a cabozantinib.

Assorbimento

In seguito a somministrazione orale, cabozantinib raggiunge la massima concentrazione plasmatica 3-4 ore dopo l'assunzione. I profili concentrazione plasmatica-tempo mostrano un secondo picco di assorbimento all'incirca 24 ore dopo l'assunzione; questo indica un possibile circolo enteroepatico per cabozantinib.

In seguito a somministrazione quotidiana ripetuta di 140 mg di cabozantinib per 19 giorni, cabozantinib si accumula in media di circa 4-5 volte (sulla base dell'AUC) rispetto alla somministrazione di una dose singola. Lo stato stazionario viene raggiunto approssimativamente nel giorno 15.

Il consumo di un pasto ricco di grassi ha portato, nei soggetti sani che avevano ricevuto una dose singola orale da 140 mg di cabozantinib, a un incremento della C_max e dei valori di AUC (41% e 57%) rispetto alla condizione di digiuno. Non sono disponibili informazioni sul preciso impatto dei pasti consumati 1 ora dopo la somministrazione di cabozantinib.

Distribuzione

Cabozantinib si lega in percentuale elevata alle proteine plasmatiche umane (≥99,7%). Il volume di distribuzione (Vd) del compartimento centrale (Vc/F) stimato sulla base di un modello di farmacocinetica (PK) di popolazione è di 212 l.

Metabolismo

Cabozantinib viene ampiamente metabolizzato in vivo. Nel plasma, nelle urine e nelle feci sono stati identificati complessivamente 20 diversi metaboliti generati tramite ossidazione e/o scissione idrolitica, seguita in alcuni casi da coniugazione con gruppi solfonici o acido glucuronico. Nel plasma, la sostanza madre inalterata contribuisce per il 32,4% all'esposizione plasmatica totale al medicamento, mentre i quattro metaboliti prodotto di scissione dell'ammide di XL184, XL184-N-ossido, XL184-solfato e prodotto di scissione dell'ammide 6-demetilato solfato contribuiscono rispettivamente per il 3,09%, il 4,90%, il 13,8% e il 45,9%.

I due metaboliti non coniugati (XL184-N-ossido e prodotto di scissione dell'ammide di XL184), che possiedono < 1% della potenza inibitoria della sostanza madre cabozantinib sulla chinasi bersaglio, contribuiscono quindi per < 10% all'esposizione plasmatica totale al medicamento.

Cabozantinib è un substrato di CYP3A4. Il ruolo degli altri enzimi di fase 1 nel metabolismo di cabozantinib negli esseri umani non è stato studiato. Le sulfotransferasi svolgono un ruolo nel metabolismo di cabozantinib; tuttavia, non è noto quali isoenzimi siano coinvolti e in quale misura.

Eliminazione

In un'analisi PK di popolazione su cabozantinib con dati di 1883 pazienti e 140 soggetti sani l'emivita plasmatica terminale di cabozantinib in seguito a somministrazione orale di dosi diverse da 20 mg a 140 mg è stata di circa 110 ore. La clearance media (CL/F) stimata allo stato stazionario è di circa 2,48 l/h. Durante un periodo di campionamento di 48 giorni dopo la somministrazione di una dose singola di ¹⁴C-cabozantinib in soggetti sani è stato rilevato circa l'81% della radioattività totale somministrata. Il 54% della radioattività è stato escreto nelle feci sotto forma di cabozantinib inalterato e di 6 metaboliti e il 27% nelle urine sotto forma di 6 metaboliti.

Insufficienza epatica

Sulla base di un'analisi PK di popolazione integrata su cabozantinib in soggetti sani e pazienti oncologici (inclusi pazienti con HCC), non sono state osservate differenze clinicamente significative in termini di esposizione plasmatica media a cabozantinib tra i soggetti con funzione epatica normale (n = 1425) e i soggetti con una lieve disfunzione epatica (n = 558). Sono disponibili solo dati limitati su pazienti con disfunzione epatica moderata (n = 15) secondo i criteri NCI-ODWG (National Cancer Institute – Organ Dysfunction Working Group). La farmacocinetica di cabozantinib nei pazienti con gravi disfunzioni epatiche non è stata studiata.

Insufficienza renale

In uno studio sulla compromissione della funzionalità renale in cui è stata somministrata una dose singola di 60 mg di cabozantinib, i rapporti delle medie geometriche dei minimi quadrati per la C_max e l'AUC_0-inf plasmatica di cabozantinib sono stati più elevati rispettivamente del 19% e del 30% nei pazienti con lieve compromissione della funzionalità renale (IC 90% per la C_max da 91,60% a 155,51%; per l'AUC_0-inf da 98,79% a 171,26%) e del 2% e del 6-7% nei pazienti con compromissione moderata (IC 90% per la C_max da 78,64% a 133,52%; per l'AUC_0-inf da 79,61% a 140,11%) rispetto ai pazienti senza patologie renali. I pazienti con grave compromissione della funzionalità renale non sono stati studiati.

Appartenenza etnica

Un'analisi PK di popolazione non ha rilevato differenze PK clinicamente rilevanti per cabozantinib in relazione all'origine etnica.

Popolazione pediatrica

Non sono ancora disponibili dati riguardanti la farmacocinetica di cabozantinib nei bambini e negli adolescenti.

Tossicità per somministrazione ripetuta

I seguenti effetti indesiderati non sono stati osservati negli studi clinici ma si sono manifestati negli animali in seguito a esposizioni nell'intervallo terapeutico umano e vanno considerati potenzialmente rilevanti per l'uso clinico.

Negli studi di tossicità con somministrazioni ripetute della durata massima di 6 mesi condotti su ratti e cani, gli organi interessati da tossicità sono stati l'apparato GI, il midollo osseo, il tessuto linfatico, i reni, il tessuto surrenale e l'apparato riproduttivo. Il NOAEL (no observed adverse effect level) per questi effetti era inferiore all'esposizione clinica (0,2 volte [ratto] e 0,4 volte [cane]) nella dose terapeutica prevista.

Mutagenicità

Cabozantinib non ha mostrato potenziale mutageno o clastogeno in una serie standard di test di genotossicità.

Cancerogenicità

Il potenziale cancerogeno di cabozantinib è stato studiato in due specie, i topi transgenici rasH2 e i ratti Sprague-Dawley. Negli studi di cancerogenicità sui ratti della durata di 2 anni, cabozantinib somministrato a una dose ≥0,1 mg/kg ha incrementato, indipendentemente dal sesso, l'incidenza di feocromocitomi benigni, isolati o associati a feocromocitomi maligni/feocromocitomi maligni complessi della midollare del surrene, con esposizioni considerevolmente inferiori all'esposizione terapeutica nell'uomo (1/10). La rilevanza clinica delle alterazioni neoplastiche osservate nei ratti non è chiara, ma è probabilmente limitata. Nel modello murino rasH2, con un'esposizione superiore all'esposizione terapeutica prevista nell'uomo, cabozantinib non è stato cancerogeno.

Tossicità per la riproduzione

Gli studi di fertilità sui ratti hanno mostrato una riduzione della fertilità maschile e femminile. Inoltre, nei cani di sesso maschile è stata osservata, con un'esposizione inferiore all'esposizione clinica nella dose terapeutica prevista, una ipospermatogenesi.

Gli studi sullo sviluppo embrio-fetale sono stati condotti sui ratti e sui conigli. Nei ratti, cabozantinib ha portato a perdita post-impianto, edema fetale, palatoschisi/cheiloschisi, aplasia dermica e coda piegata o rudimentale. Nei conigli, cabozantinib ha causato alterazioni dei tessuti molli fetali (milza di dimensioni ridotte, lobi medi del polmone piccoli o assenti) e un aumento dell'incidenza di tutte le malformazioni nei feti. La NOAEL per la tossicità embrio-fetale e gli effetti teratogeni era al di sotto dell'esposizione clinica nell'uomo (0,4 volte) nell'intervallo di dosaggio terapeutico previsto.

I ratti giovani (paragonabili a una popolazione pediatrica sopra i 2 anni di età) hanno mostrato, in seguito a somministrazione di cabozantinib, un incremento dei parametri leucocitari, una ridotta emopoiesi, un apparato riproduttivo allo stadio puberale/immaturo negli animali di sesso femminile (senza apertura ritardata della vagina), errato posizionamento dei denti, riduzione del contenuto minerale osseo e minore densità ossea, pigmentazione epatica e iperplasia linfonodale. Gli effetti sull'utero/le ovaie e la riduzione dell'emopoiesi – ma non l'alterazione dei parametri ossei e la pigmentazione epatica – erano reversibili. I ratti giovani (paragonabili a una popolazione pediatrica < 2 anni di età) hanno mostrato effetti correlati al trattamento paragonabili, con ulteriori risultati nel sistema riproduttivo maschile (degenerazione e/o atrofia dei tubuli seminiferi nei testicoli, sperma luminale ridotto nell'epididimo), e sono sembrati più sensibili alla tossicità mediata da cabozantinib a parità di intervallo di dosaggio.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sull'etichetta e sul contenitore.

Precauzioni per la conservazione

Tenere fuori dalla portata dei bambini. Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

Il medicamento non utilizzato o il materiale di rifiuto vanno smaltiti secondo le normative nazionali.

66471 (Swissmedic)

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Dicembre 2025