ISOTRETINOIN Mepha caps moll 5 mg

Principio attivo: isotretinoina.

Sostanze ausiliarie:

Capsule molli da 5 mg:

Contenuto delle capsule: olio di soia raffinato, alfa-tocoferolo, sodio edetato, butilidrossianisolo (E320), olio di soia parzialmente idrogenato, olio vegetale idrogenato, cera gialla.

Involucro delle capsule: gelatina, glicerolo (E422), sorbitolo (E420), acqua depurata, titanio diossido (E171).

Contiene 66,40 mg di olio di soia raffinato, 3,85 mg di olio di soia parzialmente idrogenato, 0,03 mg di sodio e 5,00 mg di sorbitolo per capsula molle.

Capsule molli da 10 mg:

Contenuto delle capsule: olio di soia raffinato, alfa-tocoferolo, sodio edetato, butilidrossianisolo (E320), olio vegetale idrogenato, olio di soia parzialmente idrogenato, cera gialla.

Involucro delle capsule: gelatina, glicerolo (E422), sorbitolo (E420), acqua depurata, ponceau 4R (E124), ossido di ferro nero (E172), titanio diossido (E171).

Contiene 132,80 mg di olio di soia raffinato, 7,70 mg di olio di soia parzialmente idrogenato, 0,06 mg di sodio, 5,31 mg di sorbitolo e 0,003 mg di ponceau 4R per capsula molle.

Capsule molli da 20 mg:

Contenuto delle capsule: olio di soia raffinato, alfa-tocoferolo, sodio edetato, butilidrossianisolo (E320), olio vegetale idrogenato, olio di soia parzialmente idrogenato, cera gialla.

Involucro delle capsule: gelatina, glicerolo (E422), sorbitolo (E420), acqua depurata, ponceau 4R (E124), indigotina (E132), titanio diossido (E171).

Contiene 265,60 mg di olio di soia raffinato, 15,40 mg di olio di soia parzialmente idrogenato, 0,12 mg di sodio, 16,98 mg di sorbitolo e 0,33 mg di ponceau 4R per capsula molle.

Capsule molli da 40 mg:

Contenuto delle capsule: olio di soia raffinato, alfa-tocoferolo, sodio edetato, butilidrossianisolo (E320), olio di soia parzialmente idrogenato, olio di soia idrogenato, cera gialla.

Involucro delle capsule: gelatina, glicerolo (E422), sorbitolo (E420), acqua depurata, giallo tramonto FCF (E110), titanio diossido (E171).

Contiene 198,72 mg di olio di soia raffinato, 45,65 mg di olio di soia parzialmente idrogenato, 21,00 mg di olio di soia idrogenato, 0,12 mg di sodio, 23,75 mg di sorbitolo e 0,06 mg di giallo tramonto FCF per capsula molle.

Capsule molli con 5 mg di isotretinoina.

Capsule molli con 10 mg di isotretinoina.

Capsule molli con 20 mg di isotretinoina.

Capsule molli con 40 mg di isotretinoina.

Forme gravi di acne (quali acne nodulare o conglobata o acne con rischio di cicatrici permanenti) resistenti a cicli adeguati di terapia standard con antibatterici sistemici e terapia topica.

Isotretinoin-Mepha deve essere prescritto solamente da o sotto la supervisione di medici che abbiano esperienza nell'uso dei retinoidi sistemici per il trattamento dell'acne grave e che comprendano pienamente il rischio del trattamento con isotretinoina e la necessità di controlli.

Posologia abituale

La risposta terapeutica a Isotretinoin-Mepha e alcuni degli effetti collaterali sono correlati alla dose e variano da un paziente all'altro. Perciò è necessario un aggiustamento individuale della dose durante la terapia. La terapia con Isotretinoin-Mepha deve essere iniziata con una dose di 0,5 mg/kg di peso corporeo al giorno. Per la maggior parte dei pazienti la dose è compresa tra 0,5 e 1,0 mg/kg di peso corporeo al giorno. Nei pazienti con acne molto grave o con acne sul tronco, può essere necessaria una dose giornaliera più elevata, fino a 2,0 mg/kg di peso corporeo.

Una dose cumulativa di 120 mg/kg di peso corporeo per trattamento ha dimostrato di aumentare i tassi di remissione e di prevenire le recidive. Non sono da attendersi sostanziali benefici aggiuntivi al di sopra di questa dose cumulativa (120 - 150 mg/kg di peso corporeo).

Durata della terapia

La durata della terapia varia a seconda della dose individuale giornaliera. Generalmente, la remissione completa dell'acne viene raggiunta con una terapia di 16 - 24 settimane. Nella maggior parte dei pazienti la completa risoluzione dell'acne è stata raggiunta con un solo ciclo di terapia. In caso di recidiva certa è necessario somministrare un nuovo ciclo di terapia con Isotretinoin-Mepha con la stessa dose giornaliera e con la stessa dose cumulativa. Dal momento che ulteriori miglioramenti dell'acne si possono osservare fino a 8 settimane dopo la fine della terapia, non si deve iniziare un nuovo trattamento prima che sia trascorso tale periodo.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti in età riproduttiva

Test di gravidanza

Le pazienti in età fertile devono effettuare test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con Isotretinoin-Mepha, durante il trattamento e 5 settimane dopo la fine del trattamento (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali – Programma di prevenzione della gravidanza»).

Contraccezione

Poiché Isotretinoin-Mepha è teratogeno, le pazienti in età fertile devono seguire il programma di prevenzione della gravidanza (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali – Programma di prevenzione della gravidanza»).

Le pazienti in età fertile devono utilizzare almeno un metodo contraccettivo altamente efficace (cioè un metodo indipendente dall'utente) o due metodi contraccettivi dipendenti dall'utente, preferibilmente complementari (compreso un metodo di barriera). La contraccezione deve essere utilizzata almeno 1 mese prima di iniziare il trattamento e per tutto il periodo di trattamento e deve essere continuata per almeno 1 mese dopo l'interruzione del trattamento con Isotretinoin-Mepha, anche nelle pazienti con amenorrea (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali – Programma di prevenzione della gravidanza»).

Pazienti con intolleranza

Nei pazienti che mostrano una grave intolleranza rispetto alla dose raccomandata, il trattamento può essere continuato con una dose ridotta. In tali casi il trattamento avrà una durata maggiore e un più elevato rischio di recidiva. Per ottenere il miglior effetto possibile in questi pazienti, il trattamento deve essere continuato al massimo dosaggio tollerato.

Trattamento locale simultaneo

Non è indicata la somministrazione concomitante di altri medicamenti cheratolitici o esfolianti per l'acne. Anche il trattamento simultaneo con radiazioni (luce UV) non è indicato.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

L'esperienza nei pazienti con grave insufficienza renale è molto limitata (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Se il trattamento con Isotretinoin-Mepha è comunque necessario, deve essere iniziato con una dose di 10 mg/giorno e successivamente adattato individualmente in base alla tolleranza.

Bambini e adolescenti

Isotretinoin-Mepha non è indicato per il trattamento dell'acne prepuberale. L'uso nei bambini di età inferiore ai 12 anni non è raccomandato.

Modo di somministrazione

Le capsule molli devono essere assunte una o due volte al giorno con un pasto.

Isotretinoin-Mepha è controindicato nelle donne in gravidanza e in allattamento (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Gravidanza/Allattamento»).

Isotretinoin-Mepha è controindicato nelle donne in età fertile, a meno che non siano rispettate tutte le condizioni del programma di prevenzione della gravidanza (cfr. «Avvertenza e misure precauzionali» e «Gravidanza/Allattamento»).

Isotretinoin-Mepha è inoltre controindicato nei pazienti allergici all'isotretinoina o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie. Isotretinoin-Mepha contiene olio di semi di soia, olio di semi di soia parzialmente idrogenato e olio di semi di soia idrogenato.

Non deve essere assunto/utilizzato se i pazienti sono ipersensibili (allergici) agli arachidi o alla soia.

Isotretinoin-Mepha è inoltre controindicato nei pazienti

• con ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie,
• con insufficienza epatica,
• con ipervitaminosi A preesistente,
• con livelli di lipidi nel sangue molto elevati e
• che sono in trattamento concomitante con tetracicline.

Isotretinoin-Mepha è controindicato nelle donne in età fertile, a meno che la paziente non rispetti tutte le condizioni del programma di prevenzione della gravidanza.

Le pazienti devono essere informate verbalmente e per iscritto della necessità di una contraccezione rigorosa.

Programma di prevenzione della gravidanza

Le pazienti devono soddisfare le seguenti condizioni:

• La paziente soffre di una forma grave di acne (cfr. «Indicazioni/possibilità d'uso»).
• Il medico ha valutato con la paziente la possibilità di una gravidanza.
• La paziente è consapevole del rischio teratogeno.
• È informata e comprende i rischi per il nascituro in caso di gravidanza durante ed entro un mese dal termine del trattamento con Isotretinoin-Mepha. È disposta a farsi visitare immediatamente se c'è il rischio che si sia verificata una gravidanza.
• Comprende e accetta la necessità di una contraccezione efficace senza interruzioni per un mese prima di iniziare la terapia con Isotretinoin-Mepha, durante la terapia e per un mese dopo l'interruzione della stessa. Deve essere utilizzato almeno un metodo contraccettivo altamente efficace (cioè un metodo indipendente dall'utente) o due metodi contraccettivi dipendenti dall'utente, preferibilmente complementari (compreso un metodo di barriera). Deve essere avvertita della possibilità del fallimento della contraccezione.
• In ogni caso, la scelta del metodo contraccettivo deve tenere conto delle circostanze personali e della paziente stessa, per garantire la conformità alle misure scelte e l'aderenza alla terapia.
• Anche in caso di amenorrea, la paziente deve seguire tutte le istruzioni per una contraccezione efficace.
• La paziente è in grado di adottare le misure contraccettive in modo costante e affidabile.
• Deve essere eseguito un test di gravidanza sotto controllo medico e ottenere un risultato negativo non più di 11 giorni prima dell'inizio della terapia.
• La paziente è consapevole della necessità e deve accettare di eseguire il test di gravidanza prima, durante e 5 settimane dopo la fine del trattamento.
• Non deve iniziare la terapia con Isotretinoin-Mepha prima del 2° o 3° giorno del successivo ciclo mestruale normale.
• Comprende e accetta la necessità di sottoporsi a rigorosi controlli mensili.
• In caso di trattamento per una recidiva, deve utilizzare le stesse misure contraccettive ininterrotte ed efficaci 1 mese prima, durante e 1 mese dopo la terapia con Isotretinoin-Mepha; devono essere eseguiti gli stessi test di gravidanza affidabili.
• Deve comprendere appieno le precauzioni e confermare la sua volontà di rispettare le misure contraccettive affidabili che le sono state spiegate.

Queste condizioni si applicano anche alle donne che non sono attualmente sessualmente attive, a meno che, secondo il parere del medico prescrittore, non vi siano ragioni convincenti per escludere il rischio di gravidanza. Anche le donne che non fanno normalmente uso di contraccettivi a causa di una storia di infertilità (tranne in caso di isterectomia) o che dichiarano di non essere sessualmente attive devono essere avvisate in merito all'utilizzo di misure contraccettive efficaci in conformità con le linee guida di cui sopra durante l'assunzione di Isotretinoin-Mepha.

Il medico prescrittore deve garantire quanto segue:

• Il potenziale di gravidanza è stato valutato individualmente per ogni paziente.
• La paziente deve avere una forma grave di acne (acne nodulare o conglobata o acne con rischio di cicatrici permanenti) che non ha risposto alle terapie standard con agenti antibatterici sistemici e terapia topica.
• Prima, durante e 5 settimane dopo la fine del trattamento, i test di gravidanza ottenuti erano negativi. La data e i risultati dei test di gravidanza devono essere documentati.
• La paziente è consapevole di dover utilizzare in modo costante e corretto un metodo contraccettivo altamente efficace (cioè un metodo indipendente dall'utente) o due metodi contraccettivi dipendenti dall'utente, preferibilmente complementari, compreso un metodo di barriera, per almeno 1 mese prima dell'inizio del trattamento e poi una contraccezione efficace per tutto il periodo di trattamento e per almeno 1 mese dopo la fine del trattamento.
• La paziente rispetta le condizioni contraccettive di cui sopra e conferma di aver compreso adeguatamente le istruzioni.
• La paziente ha accettato le condizioni di cui sopra.

Se, nonostante queste precauzioni, si verifica una gravidanza durante il trattamento con Isotretinoin-Mepha o nel mese successivo, esiste un rischio elevato di malformazioni molto gravi del feto (soprattutto del sistema nervoso centrale, del cuore e dei grandi vasi sanguigni). Esiste anche un aumento del rischio di aborto spontaneo. Nel caso in cui si verifichi una gravidanza, il medico e la paziente devono discutere se sia consigliabile proseguire la gravidanza.

• Contraccezione
  • Le pazienti devono essere pienamente informate sulla contraccezione e indirizzate a un centro di consulenza contraccettiva se non utilizzano una contraccezione efficace.
  • Come requisito minimo, le pazienti in età fertile devono utilizzare almeno un metodo contraccettivo altamente efficace (cioè un metodo indipendente dall'utente) o due metodi contraccettivi dipendenti dall'utente, preferibilmente complementari, compreso un metodo di barriera. La contraccezione deve essere continuata per almeno 1 mese dopo l'interruzione del trattamento con Isotretinoin-Mepha, anche nelle pazienti con amenorrea.
• La prescrizione di Isotretinoin-Mepha deve essere effettuata per un massimo di 30 giorni di trattamento.
• Test di gravidanza

Secondo la prassi standard, si raccomanda di eseguire un test di gravidanza sotto controllo medico con una sensibilità minima di 25 mIU/ml nei primi 3 giorni di ogni ciclo mestruale, come riportato di seguito.

• Prima dell'inizio della terapia:
  • Per escludere la possibilità di una gravidanza prima di iniziare la contraccezione, si raccomanda di eseguire un primo test di gravidanza sotto controllo medico e di documentarne la data e il risultato. Per le pazienti senza mestruazioni regolari, la scelta del momento in cui eseguire il test di gravidanza deve riflettere l'attività sessuale della paziente e il test deve essere effettuata circa 3 settimane dopo l'ultimo rapporto sessuale non protetto. Il medico prescrittore deve spiegare la contraccezione alla paziente.
  • Un test di gravidanza sotto controllo medico deve essere effettuato anche durante l'appuntamento in cui viene prescritto Isotretinoin-Mepha, o nei 3 giorni precedenti la visita dal medico prescrittore, e deve essere ritardato fino a quando la paziente non abbia utilizzato una contraccezione efficace per almeno un mese. Questo test serve a garantire che la paziente non sia incinta quando inizia il trattamento con Isotretinoin-Mepha.
• Durante la terapia:
  • Ulteriori visite mediche devono essere effettuate a intervalli di 28 giorni. La necessità di eseguire test di gravidanza ripetuti ogni mese sotto controllo medico deve essere determinata secondo la prassi standard, tenendo conto anche della recente attività sessuale della paziente e dell'anamnesi mestruale (periodi mestruali anomali o assenti o amenorrea). Se indicato, i test di gravidanza devono essere eseguiti per un ulteriore monitoraggio il giorno della prescrizione di Isotretinoin-Mepha o nei 3 giorni precedenti la visita dal medico prescrittore.
• Dopo il trattamento:
  • Cinque settimane dopo la fine del trattamento, la paziente deve eseguire un ultimo test di gravidanza per escludere una gravidanza.

Il farmacista deve rispettare i seguenti requisiti:

• Le prescrizioni di Isotretinoin-Mepha per le donne in età fertile devono essere limitate a un massimo di 30 giorni di trattamento; il proseguimento del trattamento richiede una nuova prescrizione. Idealmente, il test di gravidanza, la prescrizione e la dispensazione di Isotretinoin-Mepha dovrebbero avvenire nello stesso giorno.
• Isotretinoin-Mepha deve essere dispensato lo stesso giorno della prescrizione e non oltre 7 giorni dalla data della prescrizione.

Materiale formativo

Per aiutare i medici prescrittori, i farmacisti e i pazienti a evitare l'esposizione del feto a Isotretinoin-Mepha, il produttore fornisce materiale formativo che sottolinea le avvertenze sulla teratogenicità dell'isotretinoina, fornisce consigli sulla contraccezione prima di iniziare il trattamento e informazioni sulla necessità di effettuare un test di gravidanza.

Per gli operatori sanitari:

Guida alla terapia con istruzioni per la prescrizione e la dispensazione per gli operatori sanitari, comprensive di liste di controllo per la prescrizione di Isotretinoin-Mepha e la dispensazione da parte del farmacista.

Per i/le pazienti:

Isotretinoin-Mepha: guida per i/le pazienti, comprensiva della dichiarazione di consenso informato per la paziente e l'elenco delle visite di controllo.

Tutti i pazienti, uomini e donne, devono essere informati in modo esaustivo dal medico del rischio teratogeno e delle rigorose misure di prevenzione della gravidanza descritte nel Programma di prevenzione della gravidanza.

Ulteriori avvertenze e misure precauzionali

Tutti i pazienti, donne e uomini, devono essere istruiti a non somministrare mai Isotretinoin-Mepha a un'altra persona.

I pazienti non devono donare sangue durante e per un mese dopo il trattamento con Isotretinoin-Mepha, a causa del rischio potenziale per il feto nelle donne in gravidanza che ricevono una trasfusione di sangue.

Pazienti di sesso maschile

I dati disponibili suggeriscono che il livello di esposizione materna attraverso lo sperma di pazienti maschi che ricevono isotretinoina non raggiunge un livello sufficiente per essere associato a un effetto teratogeno dell'isotretinoina.

Disturbi psichiatrici

Nei pazienti trattati con isotretinoina sono stati segnalati depressione, peggioramento della depressione esistente, ansia, tendenza all'aggressività, sbalzi d'umore, sintomi psicotici e, molto raramente, tentativi di suicidio e suicidi (cfr. «Effetti indesiderati»). È necessario prestare particolare attenzione ai pazienti con un'anamnesi di depressione e tutti i pazienti devono essere monitorati per individuare eventuali segni di depressione e, se necessario, ricevere un trattamento appropriato. L'interruzione della terapia con Isotretinoin-Mepha può non essere sufficiente ad alleviare i sintomi e quindi può essere necessaria un'ulteriore valutazione psichiatrica o psicologica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

All'inizio della terapia si verifica occasionalmente un peggioramento acuto dell'acne. Tuttavia, si risolve solitamente entro 7 - 10 giorni nel corso della terapia e di solito non richiede un adeguamento della dose.

È necessario evitare un'esposizione intensa alla luce solare o ai raggi UV. Se necessario, utilizzare una crema solare con un fattore di protezione solare elevato, almeno 15.

A causa del rischio di formazione di tessuto cicatriziale ipertrofico nelle zone atipiche e, meno frequentemente, di iperpigmentazione o ipopigmentazione post-infiammatoria delle zone trattate, la dermoabrasione chimica aggressiva e i trattamenti laser cutanei devono essere evitati nei pazienti durante la terapia con Isotretinoin-Mepha e per almeno 5 - 6 mesi dopo la fine del trattamento. A causa del rischio di rottura epidermica, la depilazione con cera deve essere evitata nei pazienti trattati con Isotretinoin-Mepha per almeno 6 mesi dopo il trattamento.

Poiché l'irritazione locale può aumentare, l'uso concomitante di Isotretinoin-Mepha con terapie topiche cheratolitiche o esfolianti per l'acne deve essere evitato (cfr. «Interazioni»).

I pazienti devono essere avvisati di utilizzare un unguento o una crema idratante per la pelle e un balsamo per le labbra fin dall'inizio del trattamento, poiché l'isotretinoina può causare secchezza della pelle e delle labbra.

Ci sono state segnalazioni post-marketing di gravi reazioni cutanee (ad es. eritema multiforme (EM), sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN)) durante l'uso di isotretinoina. Questi eventi possono essere gravi e possono diventare pericolosi per la vita, con conseguente ricovero in ospedale, disabilità o morte. Se la TEN si verifica, generalmente ciò avviene entro 4 settimane dall'inizio del trattamento e di solito inizia con i sintomi di una malattia virale, come febbre, tosse, mal di gola, ecc. Può svilupparsi un arrossamento dolorabile, che si trasforma in vesciche nel giro di poche ore. In caso di sospetto di TEN, interrompere il trattamento con isotretinoina.

Patologie dell'occhio

Secchezza oculare, opacità corneale, riduzione della visione notturna e cheratite si risolvono generalmente dopo l'interruzione della terapia. Sono stati segnalati casi di secchezza oculare che non si sono risolti dopo l'interruzione del trattamento. In caso di secchezza oculare, può essere utile utilizzare un unguento oftalmico per l'idratazione o una terapia sostitutiva delle lacrime. Può verificarsi un'intolleranza alle lenti a contatto, che può richiedere l'uso di occhiali durante la terapia.

È stata segnalata anche una riduzione della visione notturna (cfr. «Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine»), che in alcuni pazienti si è verificata improvvisamente. I pazienti con problemi agli occhi devono essere indirizzati a un oftalmologo per una visita. Può essere necessaria l'interruzione della terapia con Isotretinoin-Mepha.

Disturbi dell'udito

Sono stati segnalati disturbi dell'udito in pazienti trattati con Isotretinoin-Mepha. In alcuni casi, questi disturbi dell'udito non erano reversibili dopo l'interruzione della terapia. Se durante il trattamento con isotretinoina si verificano disturbi dell'udito o tinnito, il trattamento con Isotretinoin-Mepha deve essere interrotto immediatamente.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Mialgia, artralgia e aumento dei livelli sierici di creatinfosfochinasi sono stati segnalati in pazienti che ricevevano isotretinoina, soprattutto in quelli che svolgevano attività fisiche faticose (cfr. «Effetti indesiderati»).

Alterazioni ossee, come la chiusura prematura delle placche di accrescimento, iperostosi e calcificazione di tendini e legamenti, si sono verificate dopo diversi anni di utilizzo a dosi molto elevate nel trattamento dei disturbi della cheratinizzazione. Il livello di dosaggio, la durata della terapia e la dose totale cumulativa in questi pazienti erano generalmente ben al di sopra di quelli raccomandati per la terapia dell'acne.

Nei pazienti trattati con isotretinoina è stata segnalata la sacroileite. Per differenziare la sacroileite da altre cause di dolore alla schiena, nei pazienti con segni clinici di sacroileite possono essere necessarie ulteriori esami, comprese procedure per immagini come la risonanza magnetica. Nei casi segnalati dopo l'introduzione sul mercato, la sacroileite è migliorata dopo l'interruzione dell'isotretinoina e un trattamento appropriato.

Aumento benigno della pressione intracranica

Sono stati segnalati casi di aumento benigno della pressione intracranica, alcuni in caso di uso concomitante di tetracicline (cfr. «Controindicazioni» e «Interazioni»). I segni e i sintomi dell'aumento benigno della pressione intracranica comprendono cefalea, nausea e vomito, disturbi visivi e papilloedema. I pazienti che manifestano un aumento benigno della pressione intracranica devono interrompere immediatamente il trattamento con Isotretinoin-Mepha.

Patologie epatobiliari

Gli enzimi epatici devono essere monitorati prima del trattamento, 1 mese dopo l'inizio del trattamento e successivamente a intervalli di 3 mesi, a meno che non sia clinicamente indicato un monitoraggio più frequente. Sono stati segnalati aumenti transitori e reversibili delle transaminasi epatiche. In molti casi, queste variazioni sono rientrate nell'intervallo normale e i livelli sono tornati ai valori al basale durante il trattamento. Tuttavia, nei casi in cui persiste un aumento clinicamente rilevante dei livelli di transaminasi, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose o l'interruzione della terapia.

Insufficienza renale

L'insufficienza renale non compromette la farmacocinetica dell'isotretinoina. Pertanto, Isotretinoin-Mepha può essere somministrato a pazienti con insufficienza renale. Tuttavia, è consigliabile che i pazienti inizino con una dose inferiore e la aumentino gradualmente fino alla dose massima tollerata (cfr. «Posologia/Impiego»).

Metabolismo lipidico

I lipidi sierici (valori a digiuno) devono essere monitorati prima del trattamento, 1 mese dopo l'inizio della terapia e successivamente a intervalli di 3 mesi, a meno che non sia clinicamente indicato un monitoraggio più frequente. Generalmente, i livelli elevati di lipidi sierici tornano alla normalità dopo la riduzione della dose o l'interruzione della terapia e possono anche rispondere a misure dietetiche.

L'isotretinoina è stata associata a un aumento dei livelli plasmatici di trigliceridi. Se l'ipertrigliceridemia non può essere controllata a un livello accettabile o se si verificano sintomi di pancreatite (cfr. «Effetti indesiderati»), il trattamento con Isotretinoin-Mepha deve essere interrotto. Livelli superiori a 800 mg/dl o 9 mmol/l sono talvolta associati a pancreatite acuta, che può avere esito fatale.

Il rapporto rischio-beneficio della terapia con Isotretinoin-Mepha deve essere valutato soprattutto nei pazienti a rischio. Si tratta di pazienti con diabete, obesità, elevato consumo di alcol, alterazioni del metabolismo lipidico o disturbi familiari del metabolismo lipidico. In questi pazienti si raccomanda un monitoraggio più frequente dei lipidi e/o della glicemia. Le conseguenze cardiovascolari dell'ipertrigliceridemia indotta da Isotretinoin-Mepha non sono note.

Patologie gastrointestinali

L'isotretinoina è stata associata a malattie infiammatorie intestinali (inclusa l'ileite regionale) in pazienti senza un'anamnesi di problemi intestinali. In caso di diarrea grave (sanguinolenta), i pazienti devono interrompere immediatamente Isotretinoin-Mepha.

Reazioni allergiche

Raramente sono state segnalate reazioni anafilattiche, in alcuni casi in seguito a una precedente esposizione a retinoidi topici. Raramente sono state segnalate reazioni allergiche cutanee. Sono stati segnalati casi gravi di vasculite allergica, spesso con porpora (ematoma e macchie rosse) alle estremità e con coinvolgimento extracutaneo. Le reazioni allergiche gravi richiedono l'immediata interruzione della terapia e un attento monitoraggio.

Pazienti ad alto rischio

I pazienti affetti da diabete, sovrappeso, alcolismo o dislipidemia in trattamento con Isotretinoin-Mepha possono richiedere analisi più frequenti dei livelli di lipidi e/o glucosio nel siero. Sono stati segnalati livelli elevati di glucosio nel sangue a digiuno e sono stati diagnosticati nuovi casi di diabete durante il trattamento con isotretinoina.

Sostanze ausiliarie

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula molle, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Isotretinoin-Mepha contiene olio di soia (cfr. «Controindicazioni»).

Questo medicamento contiene rispettivamente 5 mg (Isotretinoin-Mepha 5 mg e 10 mg), 17 mg (Isotretinoin-Mepha 20 mg) e 24 mg (Isotretinoin-Mepha 40 mg) di sorbitolo per capsula molle. L'effetto additivo della co-somministrazione di medicamenti contenenti sorbitolo (o fruttosio) e l'assunzione di sorbitolo (o fruttosio) con la dieta deve essere considerato. Il contenuto di sorbitolo in medicamenti per uso orale può modificare la biodisponibilità di altri medicamenti per uso orale co-somministrati.

Isotretinoin-Mepha 10 mg, 20 mg e 40 mg contiene coloranti azoici (cfr. «Composizione»), che possono causare reazioni allergiche.

La terapia concomitante con Isotretinoin-Mepha e vitamina A deve essere evitata, poiché i sintomi dell'ipervitaminosi A possono aumentare.

Poiché anche le tetracicline possono causare un aumento della pressione intracranica (pseudotumor cerebri), la loro combinazione con Isotretinoin-Mepha è controindicata (cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Poiché l'irritazione locale può aumentare, l'uso concomitante di Isotretinoin-Mepha con terapie topiche cheratolitiche o esfolianti per l'acne deve essere evitato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Contraccettivi orali: cfr. «Gravidanza, allattamento».

Gravidanza

Rischio per l'embrione/feto in via di sviluppo

Le malformazioni fetali associate all'esposizione all'isotretinoina includono malformazioni del sistema nervoso centrale (idrocefalo, malformazioni/deformità del cervelletto, microcefalo), dismorfia facciale, palatoschisi, malformazioni del condotto uditivo esterno (assenza di padiglione auricolare, canale uditivo esterno stretto o assente), malformazioni oculari (microftalmia), malformazioni cardiovascolari (malformazioni conotruncali come la tetralogia di Fallot, la trasposizione dei grandi vasi, difetti del setto), malformazioni del timo e delle ghiandole paratiroidi. Vi è anche un'aumentata incidenza di aborti spontanei.

Se si verifica una gravidanza in una donna in trattamento con Isotretinoin-Mepha, il trattamento deve essere interrotto e la paziente deve essere indirizzata a un teratologo o a un medico esperto in teratologia per una valutazione e una consulenza (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali - Programma di prevenzione della gravidanza»).

Allattamento

Poiché l'isotretinoina è altamente lipofila, è molto probabile che passi nel latte materno umano. L'uso di Isotretinoin-Mepha è controindicato durante l'allattamento.

Contraccettivi orali

L'effetto dei preparati progestinici a basso dosaggio può essere ridotto a causa dell'interazione con l'isotretinoina.

Pertanto, non devono essere utilizzati preparati a base di soli progestinici (contraccettivi senza componente estrogenica).

Alcuni casi di riduzione della visione notturna si sono verificati con il trattamento con isotretinoina e, in rari casi, sono persistiti dopo la terapia (cfr. «Effetti indesiderati»). Poiché in alcuni casi ciò si è verificato improvvisamente, i pazienti devono essere informati di questo potenziale problema e devono essere avvertiti di prestare attenzione alla guida di veicoli o all'uso di macchinari.

Molto raramente sono stati segnalati casi di sonnolenza, vertigini e disturbi visivi. I pazienti devono essere avvisati che se avvertono questi effetti collaterali, non devono guidare, utilizzare macchinari o impegnarsi in qualsiasi altra attività in cui questi sintomi potrebbero mettere in pericolo se stessi o altri.

Alcuni degli effetti collaterali associati al trattamento con isotretinoina sono dose-dipendenti. Gli effetti collaterali sono generalmente reversibili dopo una modifica del dosaggio o l'interruzione del trattamento, ma alcuni possono persistere anche dopo la fine del trattamento. I sintomi più comunemente riportati dovuti all'isotretinoina sono i seguenti: secchezza della pelle, secchezza delle mucose, ad es. delle labbra (cheilite), della mucosa nasale (epistassi) e degli occhi (congiuntivite).

Le categorie di frequenza utilizzate nell'elenco sono conformi alla terminologia MedDRA: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000), non nota (non è possibile stimare la frequenza sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni

Molto raro: infezione (mucocutanea) da batteri Gram-positivi.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: anemia, aumento della velocità di sedimentazione dei globuli rossi, trombocitopenia, trombocitosi.

Comune: neutropenia.

Molto raro: linfoadenopatia.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: reazioni cutanee allergiche, reazioni anafilattiche, ipersensibilità.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto raro: diabete mellito, iperuricemia.

Disturbi psichiatrici

Raro: depressione, peggioramento della depressione esistente, sbalzi d'umore, tendenza all'aggressività, ansia.

Molto raro: problemi comportamentali, disturbi psicotici, pensieri suicidari, tentativi di suicidio, suicidio.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea.

Molto raro: aumento benigno della pressione intracranica, convulsioni, sonnolenza, vertigini.

Patologie dell'occhio

Molto comune: blefarite, congiuntivite, secchezza oculare, irritazione oculare.

Molto raro: visione offuscata, cataratta, daltonismo (riduzione della visione dei colori), intolleranza alle lenti a contatto, opacità corneale, riduzione della visione notturna, cheratite, papilledema (come segno di aumento benigno della pressione intracranica), fotofobia, disturbi visivi.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Molto raro: peggioramento dell'udito, tinnitus (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie vascolari

Molto raro: vasculite (ad es. granulomatosi di Wegener, vasculite allergica).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: epistassi, secchezza nasale, nasofaringite.

Molto raro: broncospasmo (soprattutto in pazienti con asma), raucedine.

Patologie gastrointestinali

Molto raro: colite, ileite, gola secca, emorragia gastrointestinale, diarrea sanguinolenta e malattie infiammatorie intestinali, nausea, pancreatite (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie epatobiliari

Molto comune: transaminasi elevate (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Molto raro: epatite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: cheilite, dermatite, pelle secca, esfoliazione localizzata, prurito, eruzione cutanea eritematosa, vulnerabilità della pelle (rischio di abrasioni).

Raro: alopecia.

Molto raro: acne fulminante, peggioramento dell'acne (esacerbazione dell'acne), eritema (facciale), esantema, alterazioni dei capelli, irsutismo, distrofia ungueale, paronichia, reazione di fotosensibilità, granuloma piogenico, iperpigmentazione della pelle, aumento della sudorazione.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto raro: artralgia, mialgia, dolore dorsale (soprattutto nei pazienti adolescenti).

Molto raro: artrite, calcificazione (calcificazione di legamenti e tendini), chiusura prematura delle placche ossee, esostosi (iperostosi), riduzione della densità ossea, tendinite.

Frequenza non nota: sacroileite.

Patologie renali e urinarie

Molto raro: glomerulonefrite.

Frequenza non nota: uretrite.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non noto: disfunzione sessuale, compresa disfunzione erettile e libido ridotta, ginecomastia, secchezza vulvovaginale.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto raro: tessuto di granulazione (formazione aumentata), malessere.

Esami diagnostici

Molto comune: aumento dei trigliceridi nel sangue, diminuzione delle lipoproteine ad alta densità (HDL).

Comune: aumento del colesterolo nel sangue, aumento del glucosio nel sangue, ematuria, proteinuria.

Molto raro: aumento della creatinfosfochinasi nel sangue.

L'incidenza degli eventi avversi è stata calcolata a partire dai dati clinici totali di 824 pazienti e dai dati post-marketing ricevuti.

Effetti indesiderati provenienti dalla fase di post-marketing

Durante la fase di post-marketing, durante l'uso di isotretinoina sono stati segnalati eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sono stati segnalati casi gravi di rabdomiolisi, spesso con conseguente trattamento stazionario e in alcuni casi fatali, in particolare in pazienti che svolgevano un'intensa attività fisica.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

L'isotretinoina è un derivato della vitamina A. Sebbene la tossicità acuta dell'isotretinoina sia bassa, in caso di sovradosaggio accidentale possono verificarsi segni di ipervitaminosi A.

I sintomi di tossicità acuta da vitamina A comprendono forte cefalea, nausea o vomito, sonnolenza, irritabilità e prurito. I segni e i sintomi di un sovradosaggio accidentale o intenzionale di isotretinoina sono probabilmente simili.

Trattamento

È probabile che i sintomi corrispondenti siano reversibili e si risolvano senza bisogno di trattamento.

Codice ATC

D10BA01

Meccanismo d'azione

L'isotretinoina, il principio attivo del Isotretinoin-Mepha, è uno stereoisomero sintetico dell'acido all-trans-retinoico (tretinoina).

Il meccanismo d'azione dell'isotretinoina non è ancora stato chiarito dettagliatamente, ma è certo che il miglioramento del quadro clinico dell'acne grave è accompagnato da una riduzione dose-dipendente dell'attività delle ghiandole sebacee con una riduzione istologicamente provata delle dimensioni delle ghiandole sebacee. Inoltre, è stato osservato un effetto antinfiammatorio dell'isotretinoina sulla pelle.

Nell'acne, l'eccessiva cheratinizzazione del rivestimento epiteliale dei follicoli delle ghiandole sebacee porta all'esfoliazione dei corneociti nel dotto escretore e quindi a un'ostruzione del drenaggio da parte della cheratina e a un maggiore accumulo di sebo. Ne consegue la formazione di un comedone e infine di lesioni infiammatorie. L'isotretinoina inibisce la proliferazione delle cellule delle ghiandole sebacee e sembra esercitare il suo effetto nell'acne sopprimendo la corretta differenziazione. Il sebo è un substrato importante per la crescita del Propionibacterium acnes, quindi la riduzione della produzione di sebo impedisce la colonizzazione batterica del dotto escretore.

Farmacodinamica

Non applicabile.

Efficacia clinica

Non applicabile.

Poiché la cinetica dell'isotretinoina e dei suoi metaboliti è lineare, le concentrazioni plasmatiche durante il trattamento possono essere derivate dai valori determinati dopo una singola dose. Questa proprietà fornisce anche un'indicazione del fatto che gli enzimi di metabolizzazione dei medicamenti nel fegato non sono indotti dall'isotretinoina.

Assorbimento

L'assorbimento dell'isotretinoina dal tratto gastrointestinale è variabile. La biodisponibilità assoluta dell'isotretinoina non è stata determinata perché la sostanza non è disponibile come forma farmaceutica endovenosa per l'uso nell'uomo. Tuttavia, l'estrapolazione dei risultati degli studi sui cani suggerisce che la biodisponibilità sistemica è piuttosto bassa e variabile. Nei pazienti affetti da acne, dopo la somministrazione di 80 mg di isotretinoina al giorno a digiuno, sono state osservate concentrazioni ematiche di picco (C_max) di 310 ng/ml (intervallo: 188 - 473 ng/ml) allo stato stazionario dopo 2 - 4 ore.

Quando l'isotretinoina viene assunta con il cibo, la biodisponibilità raddoppia rispetto ai valori a digiuno.

Distribuzione

L'isotretinoina è soggetta a un forte legame proteico; si lega prevalentemente all'albumina (≥99,9 %). Pertanto, la frazione di isotretinoina non legata (= frazione farmacologicamente attiva) è inferiore allo 0,1 % in un ampio intervallo di concentrazioni terapeutiche.

Le concentrazioni di isotretinoina nel plasma sono circa 1,7 volte la concentrazione ematica a causa del basso trasferimento di isotretinoina negli eritrociti.

Il volume di distribuzione dell'isotretinoina non è stato determinato nell'uomo perché l'isotretinoina non è disponibile in una forma farmaceutica endovenosa per l'uso nell'uomo.

Allo stato stazionario, le concentrazioni di isotretinoina nel sangue (C_min,ss) variavano da 120 a 200 ng/ml in pazienti con acne grave trattati con 40 mg due volte al giorno.

In questi pazienti, la concentrazione di 4-oxo-isotretinoina, un metabolita molto importante, era più del doppio della concentrazione di isotretinoina.

Si sa poco sulla distribuzione dell'isotretinoina nei tessuti umani. La concentrazione di isotretinoina nell'epidermide è solo la metà di quella del siero.

Metabolismo

Dopo la somministrazione orale di isotretinoina, nel plasma sono stati rilevati cinque metaboliti principali: 4-oxo-isotretinoina, tretinoina (acido tutto-trans-retinoico), acido 9-cis-retinoico, 4-oxo-tretinoina e 4-oxo-9-cis-retinoico.

Di questi, la 4-oxo-isotretinoina mostra la più alta concentrazione plasmatica allo stato stazionario, che è superiore alla concentrazione plasmatica della sostanza parente. Sono stati rilevati altri metaboliti, compresi i coniugati glucuronidi, ma non tutti sono stati completamente identificati.

I metaboliti dell'isotretinoina hanno mostrato un'attività biologica in vari test in vitro. Pertanto, il profilo clinico osservato nel paziente potrebbe essere dovuto sia all'effetto farmacologico dell'isotretinoina sia ai suoi metaboliti.

Uno studio clinico condotto su 74 pazienti ha dimostrato che la 4-oxo-isotretinoina somministrata per via orale ha ridotto significativamente i livelli basali di secrezione di sebo, confermando che la 4-oxo-isotretinoina contribuisce in modo significativo all'effetto dell'isotretinoina. La somministrazione orale di 4-oxo-isotretinoina in questo studio non ha avuto alcun effetto sulla concentrazione endogena di isotretinoina e tretinoina, indicando che l'effetto della 4-oxo-isotretinoina è mediato dalla 4-oxo-tretinoina.

Poiché l'isotretinoina e la tretinoina (acido all-trans-retinoico) si convertono reversibilmente l'una nell'altra, il metabolismo della tretinoina è strettamente legato a quello dell'isotretinoina. In uno studio clinico condotto su 10 soggetti, sono state riscontrate evidenze di un metabolismo presistemico dell'isotretinoina. È stato stimato che il 20 - 30 % di una dose di isotretinoina viene metabolizzato per isomerizzazione. Sulla base degli esami condotti nei cani, si può ipotizzare che il metabolismo presistemico svolga un ruolo essenziale anche nell'uomo.

Studi metabolici in vitro hanno dimostrato che diversi enzimi del citocromo P-450 sono coinvolti nella conversione dell'isotretinoina in 4-oxo-isotretinoina e della tretinoina in 4-oxo-tretinoina. Nessuna delle singole isoforme sembra svolgere un ruolo predominante in questo processo. A causa del diverso coinvolgimento degli enzimi del citocromo P-450, non si prevedono interazioni con l'isotretinoina e i suoi metaboliti.

Eliminazione

Dopo la somministrazione orale di isotretinoina radiomarcata, sono state recuperate frazioni approssimativamente uguali della dose nelle urine e nelle feci. Dopo la somministrazione orale di isotretinoina, l'emivita di eliminazione terminale del medicamento invariato nei pazienti con acne è in media di 19 ore.

L'emivita di eliminazione terminale della 4-oxo-isotretinoina è più lunga ed è in media pari a 29 ore.

L'isotretinoina è un retinoide presente in natura; le concentrazioni endogene di retinoidi vengono raggiunte entro circa due settimane dal termine della terapia con Isotretinoin-Mepha.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Poiché l'isotretinoina è controindicata nei pazienti con insufficienza epatica, esistono dati limitati sulla cinetica dell'isotretinoina in questi pazienti.

Disfunzioni renali

L'insufficienza renale non comporta una riduzione significativa della clearance plasmatica dell'isotretinoina o della 4-oxo-isotinoina.

Genotossicità

L'isotretinoina non si è dimostrata mutagena né in studi in vitro né in vivo sugli animali.

Cancerogenicità

Gli studi condotti con l'isotretinoina nel ratto non hanno evidenziato proprietà cancerogene dell'isotretinoina.

Tossicità per la riproduzione

Come per altri derivati della vitamina A, negli studi sugli animali l'isotretinoina è teratogena ed embriotossica (cfr. «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Istruzioni posologiche speciali»).

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale, al riparo dalla luce e dall'umidità e a temperature non superiori a 30°C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Al termine della terapia o dopo la data di scadenza le capsule molli di Isotretinoin-Mepha non utilizzate devono essere riportate nella confezione originale al punto di dispensazione (medico o farmacista) per uno smaltimento appropriato.

55972 (Swissmedic).

Mepha Pharma AG, Basel.

Novembre 2022.

Numero interno della versione: 11.1