JORVEZA cpr orodisp 1 mg

Principi attivi

Budesonide.

Sostanze ausiliarie

Citrato di sodio monoidrato sesquidrato, citrato di sodio diidrato anidro, idrogenocarbonato di sodio, sucralosio, povidone K 25, docusato sodico, mannitolo (E421), macrogol 6000, magnesio stearato.

Contenuto complessivo di sodio: 26 mg per compressa orodispersibile da 0,5 mg o da 1 mg.

1 compressa orodispersibile contiene 0,5 mg di budesonide o 1 mg di budesonide.

Jorveza viene usato negli adulti per il trattamento dell'esofagite eosinofila (EE).

Terapia di induzione

La dose giornaliera raccomandata è di 2 mg di budesonide sotto forma di una compressa orodispersibile da 1 mg al mattino e una compressa orodispersibile da 1 mg alla sera.

La durata abituale della terapia di induzione è di 6 settimane. Nei pazienti che non rispondono adeguatamente al trattamento entro 6 settimane, il trattamento può essere continuato fino a 12 settimane.

Terapia di mantenimento

La dose giornaliera raccomandata è di 1 mg di budesonide come compressa orodispersibile da 0,5 mg al mattino e una compressa orodispersibile da 0,5 mg alla sera o 2 mg di budesonide come compressa orodispersibile da 1 mg al mattino e una compressa orodispersibile da 1 mg alla sera. Questo dipende dalle necessità clinica individuale di ciascun paziente.

Nei pazienti con una lunga storia medica e/o ampia con estensione dell'infiammazione esofagea durante la fase acuta della malattia, si raccomanda una dose di mantenimento di 1 mg di budesonide due volte al giorno (cfr. anche Proprietà/effetti).

La durata della terapia di mantenimento viene determinata dal medico curante.

Particolari gruppi di pazienti

Disturbi della funzionalità renale

Attualmente non sono disponibili dati per i pazienti con disturbi della funzionalità renale. Siccome la budesonide non viene eliminata attraverso i reni, i pazienti con disturbi lievi/moderati della funzionalità renale possono essere trattati con cautela alle stesse dosi usate nei pazienti senza disturbi della funzionalità renale. Non si raccomanda l'uso di budesonide nei pazienti con grave limitazione della funzionalità renale.

Disturbi della funzionalità epatica

Nel trattamento di pazienti con disturbi della funzionalità epatica con altri medicamenti contenenti budesonide, i livelli di budesonide erano aumentati. Tuttavia, non sono disponibili studi sistematici che abbiano esaminato i vari gradi di severità dei disturbi della funzionalità epatica. I pazienti con disturbi della funzionalità epatica non devono ricevere il trattamento (cfr. Avvertenze e misure precauzionali e Farmacocinetica).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Jorveza nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni non sono state dimostrate. Non sono disponibili dati.

Modo di somministrazione

La compressa orodispersibile va assunta subito dopo averla prelevata dalla confezione blister.

La compressa orodispersibile va assunta dopo un pasto, mettendola sulla punta della lingua e premendola delicatamente contro il palato.

La compressa si disintegra dopo 2 - 20 minuti. Non appena Jorveza entra in contatto con la saliva, le proprietà effervescenti della compressa orodispersibile stimolano l'ulteriore produzione di saliva. La saliva carica du budesonide va gradualmente deglutito , man mano che la compressa orodispersibile si disintegra. La compressa orodispersibile non va assunta con liquidi o cibo.

Il paziente può mangiare, bere o effettuare l'igiene orale dopo almeno 30 minuti dall'assunzione. Le soluzioni orali, le compresse masticabili o gli spray possono essere usati almeno 30 minuti prima o dopo l'assunzione di Jorveza.

La compressa orodispersibile non va masticata né deglutita e non disciolta. Queste misure garantiscono un'esposizione ottimale della mucosa esofagea al principio attivo.

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

Infezioni

La soppressione delle reazioni infiammatorie e delle difese immunitarie aumenta la suscettibilità alle infezioni e la loro severità. I sintomi delle infezioni possono essere atipici o mascherati.

Negli studi clinici con Jorveza, si sono osservate con un'elevata frequenza infezioni orali, orofaringee ed esofagee da Candida (cfr. Effetti indesiderati).

Se necessario, una candidosi sintomatica della bocca e della gola può essere trattata con un antimicotico sistemico durante il trattamento con Jorveza.

Varicella, herpes zoster e morbillo possono avere un decorso più grave nei pazienti che ricevono glucocorticoidi. Nei pazienti che non hanno ancora avuto queste malattie, va controllato lo stato vaccinale e si raccomanda particolare cautela per evitare l'esposizione.

Vaccini

Va evitata la somministrazione concomitante di vaccini vivi e glucocorticoidi, perché è probabile che questi attenuino la risposta immunitaria ai vaccini. La formazione di anticorpi dopo la somministrazione di altri vaccini può essere ridotta.

Particolari gruppi di pazienti

Nei pazienti con tubercolosi, ipertensione, diabete mellito, osteoporosi, ulcera peptica, glaucoma, cataratta o un'anamnesi familiare di diabete o glaucoma, il rischio di comparsa di effetti collaterali sistemici dei glucocorticoidi può essere aumentato (cfr. sotto ed Effetti indesiderati); questi pazienti devono essere quindi monitorati per la comparsa di tali effetti collaterali.

In presenza di disturbi della funzionalità epatica, l'eliminazione della budesonide può essere compromessa, con conseguente aumento dell'esposizione sistemica. Il rischio di comparsa di effetti collaterali (effetti sistemici dei glucocorticoidi) è aumentato. Tuttavia, non sono attualmente disponibili dati sistematici. I pazienti con disturbi della funzionalità epatica non devono quindi ricevere il trattamento.

Effetti collaterali sistemici dei glucocorticoidi

Possono comparire gli effetti collaterali sistemici dei glucocorticoidi (ad es. sindrome di Cushing, soppressione surrenale, ritardo della crescita, cataratta, glaucoma, riduzione della densità minerale ossea ed effetti psichiatrici multipli) (cfr. Effetti indesiderati). Questi effetti collaterali dipendono dalla durata del trattamento, da una terapia concomitante o precedente con glucocorticoidi e dalla suscettibilità individuale.

Disturbi visivi

Con l'uso sistemico e topico di corticosteroidi, possono comparire dei disturbi visivi. Se un paziente presenta sintomi come visione offuscata o altri disturbi della vista, va preso in considerazione la visita da un oculista, per valutare le possibili cause; queste comprendono anche cataratta, glaucoma o patologie rare, quali ad esempio la corioretinopatia sierosa centrale (CSC), riportate in seguito all'utilizzo sistemico e topico di corticosteroidi.

Altri

I glucocorticoidi possono causare una soppressione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) e ridurre la risposta allo stress.

Per questo motivo, durante un intervento chirurgico o in altre situazioni di stress va somministrato contemporaneamente un glucocorticoide attivo a livello sistemico.

Va evitato il trattamento concomitante con ketoconazolo o altri inibitori di CYP3A4 (cfr. Interazioni).

Effetto sugli esami sierologici

Siccome la funzione surrenalica può essere soppressa dal trattamento con budesonide, il test di stimolazione con ACTH, usato per diagnosticare un'insufficienza ipofisaria, può dar luogo a risultati falsi (valori bassi).

Contenuto di sodio

Le compresse orodispersibili Jorveza da 0,5 mg e da 1 mg contengono 52 mg di sodio per dose giornaliera (2 compresse orodispersibili), equivalente al 2,6% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Inibitori di CYP3A4

Il trattamento concomitante con inibitori potenti del CYP3A, quali ketoconazolo, ritonavir, itraconazolo, claritromicina, cobicistat e succo di pompelmo, può provocare un marcato aumento delle concentrazioni plasmatiche di budesonide e un maggior rischio di effetti collaterali sistemici. L'uso concomitante va quindi evitato, a meno che i suoi benefici non superino il maggior rischio di effetti collaterali sistemici dei corticosteroidi: in tal caso i pazienti devono essere monitorati per questi effetti collaterali.

La somministrazione orale concomitante di ketoconazolo 200 mg una volta al giorno ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di budesonide (dose singola 3 mg) di circa 6 volte.

Il ketoconazolo assunto circa 12 ore dopo l'assunzione di budesonide ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di budesonide di circa 3 volte.

Estrogeni, contraccettivi orali

Nelle donne che avevano assunto contemporaneamente estrogeni o contraccettivi orali, si sono riportati livelli plasmatici aumentati e un aumentato effetto dei glucocorticoidi. Tuttavia, questo effetto non si è osservato dopo l'assunzione concomitante di budesonide e contraccettivi orali combinati a basso dosaggio.

Glicosidi cardiaci

L'azione dei glicosidi può essere potenziata dalla carenza di potassio. Si tratta di un noto possibile effetto collaterale dei glucocorticoidi.

Saluretici

L'uso concomitante di glucocorticoidi può provocare un aumento dell'eliminazione di potassio e un peggioramento dell'ipokaliemia.

Gravidanza

L'uso in gravidanza va evitato, a meno che non vi siano dei motivi convincenti per il trattamento con Jorveza. Sono disponibili solo dati limitati sugli esiti della gravidanza dopo somministrazione orale di budesonide nella donna. Anche se i dati sull'uso inalatorio della budesonide in un gran numero di donne esposte in gravidanza non hanno messo in evidenza segni di effetti dannosi, bisogna presumere che la concentrazione plasmatica massima di budesonide durante il trattamento con Jorveza sia più elevata, rispetto all'uso inalatorio di budesonide. Negli animali in gravidanza, la budesonide, come altri glucocorticosteroidi, ha causato anomalie nello sviluppo fetale (cfr. Dati preclinici). La rilevanza di questi dati per l'uomo non è chiara.

Allattamento

La budesonide passa nel latte materno (sono disponibili dati sull'escrezione dopo l'uso per inalazione). Tuttavia, quando Jorveza viene usato per via orale in ambito terapeutico, possono comparire solo effetti minori sul lattante. Si deve decidere se interrompere l'allattamento o rinunciare/interrompere il trattamento con budesonide. Bisogna tener conto sia del beneficio dell'allattamento al seno per il bambino sia del beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull'effetto della budesonide sulla fertilità nell'uomo. Negli studi sperimentali sugli animali, la fertilità non è stata compromessa dopo il trattamento con budesonide (cfr. Dati preclinici).

Jorveza non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine.

Riassunto del profilo di sicurezza

Negli studi clinici con Jorveza, gli effetti collaterali più comunemente osservati sono state le infezioni fungine della bocca, della gola e dell'esofago. Negli studi clinici BUL-1/EEA e BUL-2/EER, un totale di 44 su 268 pazienti (16,4%) che avevano ricevuto Jorveza hanno presentato una sospetta infezione fungina sintomatica. Tutti questi casi sono stati di intensità lieve o moderata. Il numero totale di infezioni (comprese le infezioni asintomatiche diagnosticate all'endoscopia e all'esame istologico) è stato di 92, comparse in 72 dei 268 pazienti (26,9%).

La frequenza viene indicata come segue

Molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1000, < 1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000).

I seguenti effetti collaterali noti della classe terapeutica (corticosteroidi, budesonide) potrebbero comparire anche con Jorveza (la frequenza non è nota).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non sono necessarie misure mediche di emergenza in caso di breve sovradosaggio. Non sono disponibili antidoti specifici. Viene somministrato un trattamento sintomatico e di supporto.

Codice ATC

A07EA06

Meccanismo d'azione

La budesonide è un glucocorticoide non alogenato che presenta un effetto antiflogistico primario legandosi ai recettori dei glucocorticoidi. Nel trattamento dell'esofagite eosinofila con Jorveza, la budesonide inibisce il rilascio stimolato da antigeni di numerose molecole di segnalazione proinfiammatorie, quali la TSLP (thymic stromal lymphopoietin), l'interleuchina-13 e l'eotaxina-3 nell'epitelio esofageo, con conseguente significativa riduzione dell'infiltrazione dell'esofago da parte dei granulociti eosinofili.

Farmacodinamica

Vedere «Meccanismo d'azione».

Efficacia clinica

In uno studio clinico randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, di fase III (BUL-1/EEA) su 88 pazienti adulti con esofagite eosinofila attiva (rapporto di randomizzazione 2:1), 1 mg di budesonide due volte al giorno come compressa orodispersibile per 6 settimane ha indotto in 34 di 59 pazienti (57,6%) la remissione clinico-patologica (definita come un massimo di < 16 eosinofili/mm² ad alta risoluzione nelle biopsie esofagee + nessun sintomo o sintomi minimi sotto forma di disfagia o dolore alla deglutizione), versus 0/29 pazienti (0%) nel gruppo placebo.

La continuazione in aperto del trattamento con 1 mg di budesonide in compresse orodispersibili due volte al giorno per altre 6 settimane nei pazienti che non avevano raggiunto la remissione durante la fase in doppio cieco, ha prodotto un aumento della percentuale di pazienti con remissione clinico-patologica fino all'84,7%.

In uno studio clinico di fase III randomizzato, controllato con placebo e in doppio cieco (BUL-2/EER) su 204 pazienti adulti con esofagite eosinofila in remissione clinico-patologica, i pazienti sono stati trattati per 48 settimane con 0,5 mg di budesonide due volte al giorno (BID), con 1 mg di budesonide BID, o con placebo (tutti sotto forma di compresse orodispersibili). L'endpoint primario era la percentuale di pazienti senza fallimento del trattamento, dove il fallimento del trattamento era definito come recidiva clinica (severità della disfagia o del dolore alla deglutizione, ciascuno ≥4 punti su una scala di valutazione numerica da 0 a 10) e/o come recidiva istologica (≥48 eosinofili/mm² ad alta risoluzione su biopsie esofagee) e/o come blocco del cibo richiedente un intervento endoscopico e/o necessità di dilatazione endoscopica, e/o come interruzione prematura non meglio specificata.

Nel gruppo 0,5 mg di budesonide BID (73,5%) e nel gruppo 1 mg di budesonide BID (75,0%), dopo 48 settimane c'è stato un numero significativamente maggiore di pazienti senza fallimento del trattamento, rispetto al gruppo placebo (4,4%).

L'endpoint secondario più rigoroso della «deep disease remission», cioè la remissione clinica profonda, endoscopica profonda e istologica, ha mostrato un'efficacia clinicamente rilevante più elevata nel gruppo 1 mg BID (52,9%), rispetto al gruppo 0,5 mg BID (39,7%), suggerendo che una dose più elevata di budesonide può essere utile per raggiungere e mantenere la «deep disease remission».

Alla fase in doppio cieco, ha fatto seguito un trattamento opzionale, non controllato, di 96 settimane con una dose raccomandata di 0,5 mg di budesonide due volte al giorno, che poteva essere aumentata fino a 1 mg di budesonide due volte al giorno, se necessario. Durante la fase di 96 settimane, oltre l'80% dei pazienti è rimasto in remissione clinica (definita come punteggio settimanale dell'indice di attività dell'esofagite eosinofila riferito dal paziente [Eosinophilic Esophagitis Activity Index-Pro] ≤20), mentre l'impatto di bolo alimentare si è manifestato solo in 2/166 pazienti (1,2%). Inoltre, nella fase di 96 settimane, la remissione istologica profonda (0 eosinofili/mm² di campo ad alto ingrandimento in tutte le biopsie) è stata costantemente mantenuta in 56/65 pazienti (86,2%) nel primo anno e in 40/49 pazienti (81,6%) dopo il secondo anno, tra l'inizio dello studio BUL‑2/EER e la fine del trattamento. Complessivamente, si è osservata una remissione istologica profonda (0 eosinofili/mm² di campo ad alto ingrandimento) in 101/120 pazienti (84,2%) alla fine del primo anno e in 115/146 pazienti (78,8%) alla fine del secondo anno (fine dello studio). Una remissione completa, comprendente la remissione profonda clinica istologica (0 eosinofili/mm² di campo ad alto ingrandimento) e la remissione endoscopica, si è osservata in 64/137 pazienti (46,7%) alla fine del primo anno e in 76/154 pazienti (49,4%) alla fine dello studio.

Le informazioni sugli effetti collaterali osservati sono riportate nella sezione Effetti indesiderati.

Assorbimento

Dopo la somministrazione di Jorveza, la budesonide viene rapidamente assorbita. I dati farmacocinetici dopo la somministrazione di singole dosi da 1 mg di budesonide in volontari sani a digiuno in due diversi studi mostrano un tempo di ritardo mediano di 0,17 ore (range 0,00-0,52 ore) e un tempo mediano alla massima concentrazione plasmatica di 1,00-1,22 ore (range 0,50-2,00 ore).

La concentrazione plasmatica massima media era di 0,44 ± 49 ng/ml (range 0,18-1,05 ng/ml) e l'area sotto la curva concentrazione plasmatica/tempo (AUC0-∞) era 1,50-2,23 h*ng/ml (range 0,81-5,14 h*ng/ml).

Sono disponibili dati farmacocinetici per dosi singole di 4 mg di budesonide in pazienti a digiuno con esofagite eosinofila: il tempo di ritardo mediano era di 0,00 ore (range 0,00-0,17 ore), e il tempo mediano alla concentrazione plasmatica massima era di 1,00 ora (range 0,67-2,00 ore).

La concentrazione plasmatica massima era di 2,56 ± 1,36 ng/ml, e l'AUC0-12 era di 8,96 ± 4,21 h*ng/ml.

Nei pazienti, le concentrazioni plasmatiche massime erano aumentate del 35% e l'AUC0-12 è stata aumentata del 60%, rispetto ai volontari sani.

L'esposizione sistemica (Cmax e AUC) ha dimostrato una proporzionalità della dose tra le compresse orodispersibili da 0,5 mg e le compresse orodispersibili da 1 mg.

Distribuzione

Il volume apparente di distribuzione dopo somministrazione orale di 1 mg di budesonide in volontari sani era di 35,52 ± 14,94 l/kg e dopo somministrazione di 4 mg di budesonide in pazienti con esofagite eosinofila era di 42,46 ± 23,90 l/kg. Il legame alle proteine plasmatiche è dell'85-90%.

Metabolismo

I pazienti con esofagite eosinofila presentano un metabolismo ridotto di budesonide rispetto ai soggetti sani, con conseguente aumento delle concentrazioni plasmatiche di budesonide.

La budesonide viene ampiamente metabolizzata nella mucosa dell'intestino tenue e nel fegato attraverso il CYP3A4 in metaboliti con debole attività glucocorticoide. Rispetto alla budesonide, l'attività glucocorticoide dei principali metaboliti 6β-idrossibudesonide e 16α-idrossiprednisolone è inferiore all'1%. Il CYP3A5 non partecipa significativamente alla degradazione della budesonide.

Eliminazione

Nei soggetti sani, l'emivita di eliminazione mediana (dopo somministrazione di 1 mg di budesonide) è di 2-3 ore e nei pazienti con esofagite eosinofila (dopo somministrazione di 4 mg di budesonide) è di 4-5 ore. Nei soggetti sani, la clearance della budesonide è di ca. 13-15 l/ora/kg e nei pazienti con esofagite eosinofila di 6,54 ± 4,4 l/ora/kg.

La budesonide non viene eliminata attraverso i reni, se non in piccole quantità. Nelle urine non è stata trovata budesonide, ma solo i suoi prodotti di degradazione.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Malattie epatiche

Una quota considerevole della budesonide viene metabolizzata nel fegato attraverso il CYP3A4. L'esposizione sistemica alla budesonide è significativamente aumentata nei pazienti con funzione epatica gravemente compromessa. Non sono stati condotti studi su Jorveza in pazienti con funzione epatica compromessa.

I dati preclinici degli studi di tossicità acuta, subcronica e cronica sulla budesonide hanno messo in evidenza atrofia del timo e della corteccia surrenale e una riduzione soprattutto dei linfociti.

La budesonide non ha mostrato effetti mutageni in una serie di test in vitro e in vivo.

Negli studi sulla tossicità cronica della budesonide sul ratto, si è osservato un numero lievemente aumentato di focolai epatici basofili. Gli studi sulla carcinogenicità hanno mostrato un'aumentata incidenza di neoplasie epatocellulari primarie, astrocitomi (nei ratti maschi) e tumori mammari (ratti femmine). Questi tumori sono presumibilmente da ricondurre agli effetti specifici sui recettori degli steroidi e all'aumento del carico metabolico e agli effetti anabolici sul fegato. Questi dati, che sono anche noti da studi sul ratto con altri glucocorticosteroidi, rappresentano quindi un effetto di classe in questa specie.

La budesonide non ha avuto effetti sulla fertilità nel ratto. Negli animali in gravidanza, la budesonide, come altri glucocorticosteroidi, ha provocato la morte fetale e anomalie nello sviluppo fetale (dimensioni ridotte della cucciolata, ritardo di crescita intrauterina dei feti e anomalie scheletriche). È stato riportato che alcuni glucocorticosteroidi causano palatoschisi negli animali. La rilevanza clinica di questi dati per l'uomo non è ancora stata chiarita (cfr. Gravidanza/allattamento).

Incompatibilità

Non applicabile

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperature superiori a 25 °C. Tenere fuori dalla portata dei bambini. Conservare nella confezione originale, per proteggere il contenuto dalla luce e dall'umidità.

66999 (Swissmedic).

Dr. Falk Pharma AG, 8152 Opfikon.

Dicembre 2022