CLOZAPIN Mepha cpr 25 mg (hc 12/25)

Principi attivi

Clozapinum.

Sostanze ausiliarie

Lattosio monoidrato, (48 mg nella compressa da 25 mg; 192 mg nella compressa da 100 mg, 384 mg nella compressa da 200 mg), amido di mais, povidone k30, silice colloidale anidra, talco, magnesio stearato pro compr.

Compresse da 25 mg, 100 mg e 200 mg di clozapinum.

Compresse da 25 mg: compresse di colore da giallo chiaro a giallo, rotonde, divisibili, con diametro di ca. 6,0 mm, con linea di frattura su un lato e le scritte «FC» e «1» impresse a sinistra e a destra della linea di frattura.

Compresse da 100 mg: compresse di colore da giallo chiaro a giallo, rotonde, divisibili, con diametro di ca. 10,0 mm, con linea di frattura su un lato e le scritte «FC» e «3» impresse a sinistra e a destra della linea di frattura.

Compresse da 200 mg: compresse di colore da giallo chiaro a giallo, a forma di capsula, lunghe ca. 17,0 mm e larghe ca. 8,0 mm, con 3 linee di frattura su entrambi i lati e le scritte «F» e «C» impresse su un lato e la scritta «7» impressa sull'altro lato della compressa. Le linee di frattura della compressa da 200 mg servono solo a dividerla per facilitarne l'assunzione, e non ai fini del dosaggio di una dose parziale.

A. Schizofrenia resistente al trattamento

Clozapin-Mepha è indicato solo per pazienti schizofrenici resistenti al trattamento che non rispondono agli antipsicotici classici in base alle definizioni sotto riportate o non li tollerano.

Il criterio di mancata responsività è soddisfatto quando i precedenti tentativi di trattamento con antipsicotici tradizionali al dosaggio adeguato e con durata della terapia sufficientemente lunga non hanno portato a un sufficiente miglioramento clinico.

L'intolleranza sussiste quando si manifestano severi effetti collaterali neurologici non controllabili sotto forma di disturbi extrapiramidali o discinesie tardive che impediscono un'efficace terapia antipsicotica con antipsicotici tradizionali.

B. Riduzione (a lungo termine) del ripetuto comportamento suicida nella schizofrenia e nel disturbo schizoaffettivo

Clozapin-Mepha è indicato per ridurre a lungo termine il rischio di ripetuto comportamento suicida nella schizofrenia e nel disturbo schizoaffettivo in pazienti per i quali si ipotizza un tale rischio a causa dell'anamnesi clinica e del quadro clinico corrente.

C. Psicosi in corso di malattia di Parkinson

Clozapin-Mepha è indicato nei disturbi psicotici in corso di malattia di Parkinson, dopo il fallimento della terapia standard.

Il fallimento della terapia standard viene definito come assenza di controllo dei sintomi psicotici e/o manifestarsi di peggioramenti funzionali inaccettabili dei sintomi motori dopo che sono state prese le seguenti misure:

• interruzione dei medicamenti anticolinergici, inclusi gli antidepressivi triciclici;
• riduzione in via sperimentale della dose del medicamento anti-Parkinson con effetto dopaminergico.

È necessario eseguire una formula leucocitaria entro 10 giorni prima dell'inizio della terapia. La clozapina può essere somministrata solo se è garantito un monitoraggio regolare della conta assoluta dei neutrofili (absolute neutrophil count, ANC) durante il trattamento (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Il dosaggio deve essere determinato individualmente. Per ogni paziente deve essere usata la dose minima efficace. Una cauta titolazione e un frazionamento del dosaggio sono necessari per minimizzare i rischi di ipotensione, crisi convulsive e sedazione. La dose giornaliera complessiva può essere suddivisa irregolarmente, e la dose singola maggiore va somministrata prima di coricarsi.

Le compresse da 25 mg e 100 mg sono divisibili. Le linee di frattura della compressa da 200 mg servono solo a dividerla per facilitarne l'assunzione, e non ai fini del dosaggio di una dose parziale. Si raccomandano i seguenti dosaggi:

A. Schizofrenia resistente al trattamento

Dose iniziale

Il primo giorno una dose di 12,5 mg (mezza compressa da 25 mg) 1-2 volte al giorno, seguita da 1 o 2 compresse da 25 mg il secondo giorno. Se ben tollerata, la dose giornaliera può essere aumentata gradualmente di 25-50 mg fino a raggiungere un livello di 300 mg/die entro 2-3 settimane. Successivamente, se necessario, la dose giornaliera potrà essere ulteriormente incrementata di 50–100 mg ogni 3-4 giorni o, preferibilmente, a intervalli settimanali.

Intervallo terapeutico

Nella maggior parte dei pazienti, si ottiene l'effetto antipsicotico con 300-450 mg/die in 2-4 dosi singole frazionate. Alcuni pazienti richiedono dosi giornaliere inferiori, altri richiedono dosi fino a 600 mg.

Dose massima

Per ottenere il massimo beneficio terapeutico, alcuni pazienti possono richiedere dosi superiori; in tal caso, sono ammessi incrementi non superiori a 100 mg fino a una dose massima di 900 mg/die. La possibilità di effetti indesiderati (in particolare crisi convulsive) aumenta con dosi giornaliere superiori a 450 mg.

Terapia di mantenimento

Dopo aver raggiunto il massimo beneficio terapeutico, molti pazienti possono essere efficacemente controllati con dosi di mantenimento inferiori. Si raccomanda pertanto una graduale riduzione della dose. Il trattamento deve essere mantenuto per almeno 6 mesi. Se la dose giornaliera non supera i 200 mg, si può fare ricorso a una singola somministrazione serale.

Interruzione della terapia

In caso di sospensione programmata della terapia con Clozapin-Mepha, si raccomanda di ridurre gradualmente la dose nell'arco di 1-2 settimane. Qualora sia necessario interrompere bruscamente il trattamento, ad es. a causa di neutropenia (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»), il paziente dovrà essere seguito con attenzione per il rischio che si ripresentino la psicosi e sintomi di un rebound colinergico (ad es. aumento della sudorazione, cefalea, nausea, vomito e diarrea).

Ripresa della terapia

In caso di interruzione della terapia con Clozapin-Mepha per più di 2 giorni, il trattamento dovrà essere ripristinato somministrando il primo giorno 12,5 mg (mezza compressa da 25 mg) 1-2 volte al giorno. Se questa dose è ben tollerata, è possibile raggiungere la posologia efficace in tempi più brevi rispetto al primo trattamento. Tuttavia, in quei pazienti che hanno avuto precedenti episodi di arresto cardiaco o respiratorio con il trattamento iniziale (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»), ma che in seguito hanno potuto comunque raggiungere con successo la posologia ottimale, la nuova titolazione deve essere condotta con estrema cautela.

Passaggio da un altro antipsicotico a Clozapin-Mepha

In generale si raccomanda di non somministrare Clozapin-Mepha in associazione con altri antipsicotici. Qualora sia necessario iniziare la terapia con Clozapin-Mepha in un paziente già in trattamento con un antipsicotico orale, si raccomanda, se possibile, di sospendere prima quest'ultimo riducendone gradualmente il dosaggio nel corso di 1 settimana circa. Quando l'antipsicotico è stato completamente sospeso da almeno 24 ore è possibile iniziare il trattamento con Clozapin-Mepha come sopra descritto.

Nei pazienti con anamnesi di crisi convulsive o affetti da patologie cardiocircolatorie, renali o epatiche, la terapia deve essere iniziata con una dose inferiore e deve essere incrementata più lentamente.

Un adeguamento della dose è indicato nei pazienti che assumono sostanze che interagiscono con Clozapin-Mepha, come ad es. benzodiazepine, carbamazepina, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (vedere «Interazioni»).

B. Riduzione (a lungo termine) del ripetuto comportamento suicida nella schizofrenia e nel disturbo schizoaffettivo

Le indicazioni sopra descritte di dosaggio e impiego di Clozapin-Mepha in pazienti refrattari alla terapia per la schizofrenia valgono anche nel caso di impiego di Clozapin-Mepha in pazienti con schizofrenia o disturbo schizoaffettivo che presentano un rischio a lungo termine di ripetuto comportamento suicida.

C. Disturbi psicotici in corso di malattia di Parkinson, in caso di fallimento della terapia standard

Dose iniziale

La dose iniziale non deve superare i 12,5 mg/die (mezza compressa da 25 mg) somministrati in unica dose alla sera. I seguenti aumenti della dose devono avvenire a incrementi di 12,5 mg, con al massimo due incrementi a settimana, fino alla dose massima di 50 mg, dose che non può essere raggiunta prima della fine della seconda settimana di trattamento. È preferibile somministrare la dose giornaliera totale come singola dose serale.

Terapia di mantenimento

La dose media efficace è in genere pari a 25-37,5 mg/die. Se il trattamento con una dose di 50 mg/die nel corso di almeno una settimana non presenta sufficiente efficacia, la dose può essere cautamente aumentata a incrementi di 12,5 mg/settimana.

La dose di 50 mg/die potrà essere superata solo in casi eccezionali, senza tuttavia mai superare i 100 mg/die.

L'aumento della dose deve essere limitato o rimandato qualora si verificassero ipotensione ortostatica, effetto sedativo eccessivo o stato di confusione. La pressione sanguigna deve essere controllata durante le prime settimane di trattamento.

Dopo che la completa remissione dei sintomi psicotici è stata raggiunta e mantenuta per almeno 2 settimane, se le condizioni motorie lo richiedono è possibile aumentare la somministrazione dei medicamenti anti-Parkinson. Se questo provoca una ricomparsa dei sintomi psicotici, si può aumentare ancora il dosaggio di Clozapin-Mepha con incrementi di 12,5 mg/settimana fino a un massimo di 100 mg/die. La somministrazione può avvenire in dose singola o suddivisa in due dosi (vedere sopra).

Interruzione della terapia

Si raccomanda una riduzione graduale della dose di 12,5 mg per volta nell'arco di almeno una settimana (preferibilmente due).

Qualora sia necessario interrompere bruscamente il medicamento, ad es. a causa di neutropenia (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»), è essenziale un attento monitoraggio psichiatrico del paziente, per il rischio di rapida ricomparsa dei sintomi.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Ai pazienti con insufficienza epatica, Clozapin-Mepha deve essere somministrato con cautela e sotto controllo regolare dei valori di funzionalità epatica (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata, la terapia deve essere iniziata con una dose bassa (1 volta 12,5 mg il primo giorno). La dose deve quindi essere aumentata solo lentamente e a piccoli intervalli.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani (≥60 anni) si raccomanda di iniziare il trattamento a una dose particolarmente bassa (1 volta 12,5 mg il primo giorno) e di limitare i successivi incrementi a 25 mg/die.

Bambini e adolescenti

Non sono stati condotti studi in bambini e adolescenti sulla sicurezza e l'efficacia della clozapina.

Pazienti con altre patologie primarie

Pazienti con patologie cardiache

Nei pazienti con patologie cardiache la terapia deve essere iniziata con una dose bassa (1 volta 12,5 mg il primo giorno). La dose deve quindi essere aumentata solo lentamente e a piccoli intervalli. Il medicamento è controindicato in pazienti con severe patologie cardiovascolari (vedere «Controindicazioni»).

• Ipersensibilità nota o sospetta alla clozapina o ad una delle sostanze ausiliarie secondo la composizione di Clozapin-Mepha.
• Pazienti che non possono essere sottoposti a regolari esami ematologici.
• Precedente granulocitopenia/agranulocitosi nota (ad eccezione di granulocitopenia/agranulocitosi per precedente chemioterapia).
• Anamnesi di agranulocitosi indotta da clozapina.
• Ridotta funzionalità midollare.
• Epilessia non controllata.
• Psicosi alcolica, psicosi tossiche, intossicazione da farmaci, condizioni comatose.
• Collasso circolatorio e/o depressione del SNC di qualsiasi genesi.
• Severe malattie renali o cardiache, miocardite.
• Malattie epatiche acute associate a nausea, anoressia o ittero; malattie epatiche progressive; insufficienza epatica.
• Ileo paralitico.
• Il trattamento con Clozapin-Mepha non deve essere effettuato in caso di somministrazione concomitante di medicamenti in grado di provocare agranulocitosi; si sconsiglia l'impiego concomitante di antipsicotici depot (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Agranulocitosi

Effetti collaterali potenzialmente severi causati dal trattamento con Clozapin-Mepha sono granulocitopenia e agranulocitosi, la cui frequenza è stimata rispettivamente intorno al 3% e allo 0,7%. In caso di agranulocitosi il decorso può essere potenzialmente fatale.

L'incidenza di agranulocitosi e il tasso di mortalità tra i pazienti che sviluppano agranulocitosi sono diminuiti notevolmente dopo l'introduzione del monitoraggio della conta leucocitaria e dei granulociti neutrofili. Le misure precauzionali indicate di seguito sono pertanto obbligatorie.

A causa dei rischi associati alla somministrazione di clozapina, il medicamento deve essere utilizzato esclusivamente nei pazienti per cui la terapia è indicata, come descritto nella rubrica «Indicazioni/possibilità d'impiego», e:

• che presentino inizialmente valori normali dei granulociti neutrofili, ossia una conta assoluta dei neutrofili (absolute neutrophil count, ANC) ≥1'500/mm³ (1,5 x 10⁹/l) per la popolazione generale e ≥1'000/mm³ (1,0 x 10⁹/l) per i pazienti con neutropenia etnica benigna (BEN) confermata e
• nei quali sia possibile effettuare controlli regolari dell'ANC (vedere Controlli dell'ANC).

La clozapina deve essere interrotta immediatamente se in qualsiasi momento durante il trattamento con clozapina l'ANC è inferiore a 1'000/mm³ (1,0 x 10⁹/l) (per i pazienti con BEN: <500/mm³ [0,5 x 10⁹/l]). La clozapina non deve essere riutilizzata nei pazienti in cui il trattamento con clozapina sia stato interrotto a causa di una diminuzione dell'ANC (vedere «Controindicazioni»).

Ai medici che prescrivono Clozapin-Mepha è richiesto il pieno rispetto delle misure di sicurezza previste.

Ad ogni visita, si deve ricordare al paziente sottoposto a trattamento con Clozapin-Mepha di consultare immediatamente il medico ai primi segni di infezione. Si deve prestare particolare attenzione a sintomi simil-influenzali nonché ad altri sintomi di infezione, come febbre o mal di gola (angina). In tali casi deve immediatamente essere effettuato un controllo della formula leucocitaria.

Clozapin-Mepha non deve essere somministrato in concomitanza con medicamenti con potenziale mielosoppressivo. Da evitare è anche la combinazione di Clozapin-Mepha con antipsicotici depot, in quanto questi preparati potenzialmente mielotossici non possono essere eliminati rapidamente dall'organismo in situazioni di emergenza, come ad es. in caso di granulocitopenia.

I pazienti con disfunzioni midollari primarie in anamnesi possono essere sottoposti al trattamento con Clozapin-Mepha solo se il beneficio è superiore al rischio. Prima di iniziare la terapia i pazienti devono essere sottoposti a un esame ematologico.

I pazienti con conta dei neutrofili bassa a causa di neutropenia etnica benigna (BEN) potranno essere sottoposti a trattamento con Clozapin-Mepha solo con il consenso dell'ematologo (vedere Pazienti con neutropenia etnica benigna (BEN), più avanti).

Controlli dell'ANC

Entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento con clozapina è necessario controllare la formula leucocitaria per assicurarsi che solo i pazienti con ANC normale >1'500/mm³ (1,5 x 10⁹/l) ricevano il medicamento. Dopo l'inizio del trattamento con clozapina, i controlli dell'ANC devono essere effettuati settimanalmente nelle prime 18 settimane e poi mensilmente nelle 34 settimane successive. Se dopo 12 mesi non si è verificata neutropenia, l'ANC deve essere controllata ogni 12 settimane. Se dopo 24 mesi non si è verificata neutropenia, l'ANC deve essere controllata solo una volta all'anno. Se durante il trattamento si è verificata una neutropenia lieve che si è successivamente stabilizzata e/o si è risolta, il monitoraggio dell'ANC deve essere effettuato mensilmente per l'intera durata del trattamento. Il monitoraggio della conta ematica deve essere effettuato per l'intera durata del trattamento, come indicato in precedenza, e per un periodo di 4 settimane dopo la fine del trattamento con clozapina o fino alla normalizzazione della conta ematica (vedere «ANC bassa», più avanti).

A ogni visita, si deve ricordare al paziente di mettersi immediatamente in contatto con il medico curante ai primi segni di febbre, mal di gola o altri sintomi simil-influenzali e in particolare di un'infezione che potrebbe essere segno di neutropenia. Deve essere eseguita immediatamente una formula leucocitaria.

La Tabella 1 riporta i diversi intervalli di monitoraggio in base alla durata del trattamento con clozapina e in situazioni cliniche particolari.

Tabella 1: Controlli dell'ANC in base alla durata del trattamento e in situazioni cliniche particolari

*Le raccomandazioni valgono solo se nell'intervallo in questione non si è verificata alcuna neutropenia.

ANC bassa

Se durante una terapia con clozapina l'ANC scende a valori compresi tra 1'500/mm³ (1,5 x 10⁹/l) e 1'000/mm³ (1,0 x 10⁹/l), è necessario effettuare controlli della conta ematica almeno due volte a settimana fino a quando i valori dell'ANC non si stabilizzino nell'intervallo 1'000-1'500/mm³ (1,0 – 1,5 x 10⁹/l) o superiore. Dopo la stabilizzazione e/o la risoluzione, il monitoraggio dell'ANC deve essere effettuato mensilmente per l'intera durata del trattamento.

La clozapina deve essere interrotta immediatamente se durante il trattamento con clozapina l'ANC è inferiore a 1'000/mm³ (1,0 x 10⁹/l). In tal caso, la formula leucocitaria deve essere determinata giornalmente e i pazienti devono essere attentamente monitorati per sintomi simil-influenzali o altri segni di infezione. Si raccomanda di confermare i risultati ematologici mediante due conte consecutive in due giorni successivi; il trattamento con Clozapin-Mepha dovrà essere comunque interrotto dopo il primo esame.

Anche dopo l'interruzione di Clozapin-Mepha sono necessari ulteriori controlli della conta ematica fino alla normalizzazione della stessa.

La Tabella 2 qui di seguito elenca le misure da adottare in base al valore dell'ANC nei pazienti della popolazione generale trattati con clozapina.

Tabella 2: Misure da adottare per la popolazione generale in base al valore dell'ANC in riferimento alla clozapina

Se, dopo la sospensione del trattamento con Clozapin-Mepha, l'ANC diminuisce ulteriormente, è necessario consultare un ematologo esperto per la prosecuzione del trattamento.

Se possibile, il paziente deve essere indirizzato presso una clinica ematologica specializzata, dove può essere indicato l'isolamento a protezione del paziente e la somministrazione di GM-CSF (fattore stimolante le colonie granulocitarie-macrofagiche) o di G-CSF (fattore stimolante le colonie granulocitarie). Si raccomanda di interrompere la terapia con il fattore stimolante le colonie quando il numero dei granulociti neutrofili ritorna a essere superiore a 1,0× 10⁹/l (1'000/mm³).

In presenza di un'infezione è urgentemente indicata una tempestiva terapia antibiotica per evitare uno shock settico.

Pazienti con neutropenia etnica benigna (BEN)

Nei pazienti con BEN confermata, il valore soglia aggiustato dell'ANC per la ripresa o la prosecuzione del trattamento con clozapina è ANC ≥1'000/mm³ (1,0 x 10⁹/l). Se l'ANC è compresa tra 500 e 999/mm³ (0,5 - 0,9 x 10⁹/l), il monitoraggio deve essere effettuato due volte a settimana. La clozapina deve essere interrotta se l'ANC scende al di sotto di 500/mm³ (0,5 x 10⁹/l).

La Tabella 3 qui di seguito elenca le misure da adottare in base al valore dell'ANC nei pazienti con BEN trattati con clozapina.

Tabella 3: Misure da adottare per i pazienti con neutropenia etnica benigna in base al valore dell'ANC in riferimento alla clozapina

Se, dopo la sospensione del trattamento con Clozapin-Mepha, l'ANC diminuisce ulteriormente, è necessario consultare un ematologo esperto per la prosecuzione del trattamento.

Se possibile, il paziente deve essere indirizzato presso una clinica ematologica specializzata, dove può essere indicato l'isolamento a protezione del paziente e la somministrazione di GM-CSF (fattore stimolante le colonie granulocitarie-macrofagiche) o di G-CSF (fattore stimolante le colonie granulocitarie). Si raccomanda di interrompere la terapia con il fattore stimolante le colonie quando il numero dei granulociti neutrofili ritorna a essere superiore a 1,0 x 10⁹/l (1'000/mm³).

In presenza di un'infezione è urgentemente indicata una tempestiva terapia antibiotica per evitare uno shock settico.

Interruzione della terapia per motivi ematologici

I pazienti nei quali il trattamento con Clozapin-Mepha sia stato interrotto per una diminuzione dell'ANC (vedere sopra) non devono essere nuovamente riesposti al trattamento. Anche dopo l'interruzione di clozapina sono necessari controlli della conta ematica (vedere ANC bassa e le Tabelle 2 e 3).

Ogni medico che prescriva Clozapin-Mepha è tenuto a registrare i risultati dei controlli della conta ematica di tutti i pazienti e ad adottare tutte le misure necessarie per evitarne la risomministrazione accidentale ai pazienti.

Monitoraggio dopo l'interruzione della terapia per motivi non ematologici

Gli intervalli di monitoraggio dopo un'interruzione per motivi non ematologici dipendono dalla presenza in anamnesi di episodi di neutropenia, dalla durata del trattamento effettuato fino a quel momento e dalla durata dell'interruzione.

Pazienti senza anamnesi di episodi di neutropenia

Se la terapia viene interrotta per motivi diversi dalla neutropenia in pazienti che sono trattati con clozapina da più di due anni senza che si verificasse neutropenia, alla ripresa di clozapina si deve proseguire con lo stesso regime di controllo effettuato prima dell'interruzione, a prescindere dalla durata di quest'ultima (ossia controlli annuali). In caso di interruzione completa della terapia, questi pazienti non devono essere sottoposti a monitoraggio settimanale per 4 settimane.

Nei pazienti trattati per un periodo compreso tra 18 settimane e 2 anni (senza neutropenia), in caso di interruzione di almeno 3 giorni ma inferiore a 4 settimane, il controllo dell'ANC alla ripresa di clozapina deve essere effettuato settimanalmente per 6 settimane. Se non si riscontrano anomalie ematologiche, il monitoraggio può quindi essere ripreso a intervalli non superiori a 4 settimane. Se il trattamento viene interrotto per 4 settimane o più, il controllo deve essere effettuato settimanalmente per le 18 settimane di trattamento successive e la dose deve essere nuovamente titolata (vedere «Posologia/impiego»). In caso di interruzione completa della terapia, questi pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio settimanale per 4 settimane.

Pazienti con anamnesi di episodi di neutropenia che non hanno portato all'interruzione della terapia

A prescindere dalla durata del trattamento o dalla durata dell'interruzione della terapia, nei pazienti che abbiano precedentemente manifestato neutropenia associata a clozapina devono essere effettuati controlli dell'ANC almeno mensili per l'intera durata del trattamento con clozapina.

Nei pazienti trattati con clozapina da più di 2 anni e nei quali in passato si sia verificata una neutropenia lieve che non ha portato all'interruzione del trattamento, in caso di interruzione del trattamento di almeno 3 giorni ma inferiore a 4 settimane, i controlli dell'ANC alla ripresa di clozapina devono essere effettuati settimanalmente per 6 settimane. Se in questi pazienti il trattamento viene interrotto per 4 settimane o più, il controllo dopo la ripresa di clozapina deve essere effettuato settimanalmente per le 18 settimane di trattamento successive e la dose deve essere nuovamente titolata (vedere «Posologia/impiego»). In caso di interruzione completa della terapia, questi pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio settimanale per 4 settimane.

Nei pazienti trattati con clozapina per un periodo compreso tra 18 settimane e 2 anni e nei quali si sia verificata una neutropenia lieve che non ha portato all'interruzione del trattamento, in caso di interruzione di almeno 3 giorni ma inferiore a 4 settimane, il controllo dell'ANC deve essere effettuato settimanalmente per ulteriori 6 settimane. Se in questi pazienti il trattamento viene interrotto per almeno 4 settimane, i controlli dell'ANC devono essere ripetuti settimanalmente per 18 settimane. La dose deve quindi essere nuovamente titolata (vedere «Posologia/impiego»). In caso di interruzione completa della terapia, questi pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio settimanale per 4 settimane.

Se il trattamento viene interrotto per almeno tre giorni nelle prime 18 settimane in pazienti con anamnesi di neutropenia che non ha portato all'interruzione del trattamento, alla ripresa di clozapina questi pazienti devono essere monitorati settimanalmente per altre 18 settimane. Il dosaggio deve essere nuovamente titolato (vedere «Posologia/impiego»). In caso di interruzione completa della terapia, questi pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio settimanale per 4 settimane.

Le Tabelle 4 e 5 qui di seguito riportano un riepilogo del monitoraggio dell'ANC dopo l'interruzione della terapia con clozapina. La Tabella 4 descrive la procedura da seguire per i pazienti in cui non si è verificata neutropenia in passato; la Tabella 5 descrive la procedura da seguire per i pazienti in cui in passato si è verificata una neutropenia lieve che non ha portato all'interruzione del trattamento.

Tabella 4: Monitoraggio dell'ANC alla ripresa del trattamento con clozapina dopo interruzione per motivi non ematologici in pazienti senza anamnesi di neutropenia

Tabella 5: Monitoraggio dell'ANC alla ripresa del trattamento con clozapina dopo interruzione per motivi non ematologici in pazienti con anamnesi di neutropenia lieve che non ha portato all'interruzione del trattamento

Sulle ricette di Clozapin-Mepha il medico deve riportare la dichiarazione attestante l'esecuzione dell'emocromo.

Eosinofilia

Interrompere il trattamento con Clozapin-Mepha se la conta degli eosinofili dovesse superare 3,0× 10⁹/l (3'000/mm³) (vedere «Effetti indesiderati»); la terapia deve essere ripresa solo dopo che la conta degli eosinofili è scesa sotto 1,0× 10⁹/l (1'000/mm³).

Trombocitopenia

In caso di comparsa di trombocitopenia (vedere «Effetti indesiderati»), sospendere il trattamento con Clozapin-Mepha se i valori dovessero scendere sotto 50× 10⁹/l (50'000/mm³).

Tossicità cardiaca

Nei pazienti con patologie cardiache la terapia deve essere iniziata con una dose bassa (1 volta 12,5 mg il primo giorno). La dose deve quindi essere aumentata solo lentamente e a piccoli intervalli (vedere «Posologia/impiego»). La terapia è controindicata in pazienti con severe patologie cardiovascolari (vedere «Controindicazioni»).

I pazienti che hanno avuto precedenti patologie cardiache o nei quali si riscontrano anomalie cardiache durante la visita devono essere indirizzati verso uno specialista per ulteriori indagini, che devono comprendere l'esecuzione di un elettrocardiogramma (ECG) (vedere «Controindicazioni»). Questi pazienti dovranno essere sottoposti al trattamento solo se i benefici attesi superano chiaramente i rischi. Il medico che ha in cura il paziente deve prendere in considerazione l'eventualità di effettuare un ECG prima di iniziare il trattamento.

Durante il trattamento con Clozapin-Mepha può verificarsi ipotensione ortostatica, con o senza sincope. Raramente (circa 1 caso su 3'000 pazienti trattati con Clozapin-Mepha) può verificarsi collasso marcato accompagnato o meno da arresto cardiaco e/o respiratorio con esito fatale. Si tratta di eventi che tendono a verificarsi soprattutto durante la fase iniziale di titolazione della dose in associazione a un incremento posologico rapido; in casi isolati questi eventi sono comparsi dopo la prima dose. Queste complicazioni sembrano manifestarsi soprattutto con l'uso concomitante di benzodiazepine o altri psicofarmaci (vedere «Interazioni»). Pertanto i pazienti che iniziano il trattamento con Clozapin-Mepha richiedono un attento controllo medico.

Nei pazienti con diagnosi di cardiomiopatia durante il trattamento con Clozapin-Mepha, sussiste il rischio di sviluppo di insufficienza della valvola mitralica. L'insufficienza della valvola mitralica è stata riportata in casi di cardiomiopatia legata al trattamento con clozapina. Si è trattato di casi di insufficienza della valvola mitralica lieve o moderata rilevata con ecocardiografia bidimensionale (2D-Echo).

Nei pazienti affetti da malattia di Parkinson, durante le prime settimane di terapia è necessario il controllo della pressione sanguigna misurata in posizione supina ed eretta.

Miocardite e cardiomiopatia

Nei primi due mesi di trattamento e molto raramente in seguito può manifestarsi tachicardia a riposo accompagnata da aritmia, dispnea o sintomi di insufficienza cardiaca (vedere «Effetti indesiderati»). In presenza di questi sintomi devono essere immediatamente applicate misure diagnostiche allo scopo di escludere una miocardite. Questo in particolare quando i sintomi compaiono durante la fase di titolazione di Clozapin-Mepha. Il trattamento concomitante con clozapina e acido valproico può aumentare il rischio di miocardite indotta da clozapina. I sintomi di miocardite indotta da clozapina possono anche essere simili a quelli di un infarto miocardico o dell'influenza. Successivamente all'introduzione sul mercato ci sono state inoltre segnalazioni di miocardite, inclusi casi con esito fatale. Sono stati inoltre osservati casi fatali di infarto miocardico. Tuttavia, la valutazione della correlazione di causalità è stata difficile per la presenza delle gravi malattie cardiache preesistenti.

Se si sospetta l'insorgenza di miocardite o cardiomiopatia, il trattamento con Clozapin-Mepha deve essere immediatamente interrotto e il paziente indirizzato subito ad un cardiologo.

Gli stessi segni e sintomi possono manifestarsi anche nelle fasi successive del trattamento ed essere correlati a una cardiomiopatia. Devono quindi essere eseguite ulteriori indagini. Se la diagnosi di cardiomiopatia viene confermata, il trattamento deve essere interrotto. I pazienti con miocardite o cardiomiopatia indotta da clozapina non devono più essere sottoposti a terapia con clozapina.

In alcuni casi è stata segnalata eosinofilia in associazione con miocardite (14% circa) e pericardite/versamento pericardico; non è noto tuttavia se l'eosinofilia sia un fattore predittivo affidabile di cardite.

Prolungamento dell'intervallo QT

Come per altri antipsicotici, si consiglia di prestare attenzione in pazienti con patologia cardiovascolare nota o anamnesi familiare di prolungamento dell'intervallo QT.

Come per altri antipsicotici, si deve prestare attenzione quando Clozapin-Mepha è prescritto con medicamenti noti per aumentare l'intervallo QTc.

Eventi cerebrovascolari

Nella popolazione di pazienti con demenza, con alcuni antipsicotici atipici è stato osservato un aumento del rischio di eventi cerebrovascolari di circa 3 volte. Non è noto il meccanismo alla base di questo aumento del rischio. Non si può escludere che il rischio aumenti anche con altri antipsicotici o in altre popolazioni di pazienti. Clozapin-Mepha deve quindi essere usato con particolare cautela in pazienti che presentino fattori di rischio per ictus.

Epilessia

Clozapin-Mepha può abbassare la soglia convulsiva. I pazienti con anamnesi di epilessia devono essere sottoposti a stretto controllo medico durante la terapia con Clozapin-Mepha, in quanto è stata rilevata l'insorgenza di crisi convulsive correlate alla dose (vedere «Interazioni»). In tal caso, la dose deve essere ridotta e, se necessario, deve essere iniziata una terapia anticonvulsivante.

Nei pazienti con crisi convulsive all'anamnesi, la dose iniziale deve essere di 1 volta 12,5 mg il primo giorno e la dose deve quindi essere aumentata lentamente e a piccoli intervalli (vedere «Posologia/Impiego»).

Febbre

Durante il trattamento con Clozapin-Mepha possono verificarsi innalzamenti transitori della temperatura sopra i 38 °C, con un picco di incidenza entro le prime 3 settimane di trattamento. Questa febbre è generalmente benigna. Talvolta essa può essere associata a un aumento o a una diminuzione della conta leucocitaria. I pazienti con febbre devono essere attentamente esaminati per escludere la possibilità di un'infezione concomitante o di una agranulocitosi. In presenza di febbre elevata, deve essere presa in considerazione l'eventualità della sindrome neurolettica maligna (SNM). Se la diagnosi di SNM viene confermata, la terapia con Clozapin-Mepha deve essere interrotta immediatamente e devono essere applicate misure terapeutiche adeguate.

Poiché Clozapin-Mepha può provocare sedazione e aumento di peso, con conseguente aumento del rischio di tromboembolia, l'immobilizzazione del paziente deve essere evitata.

Cadute

Clozapin-Mepha può causare crisi convulsive, sonnolenza, ipotensione posturale, instabilità motoria e sensoriale che possono determinare cadute e, di conseguenza, fratture o altre lesioni. Per i pazienti con malattie, condizioni o in terapia con farmaci che possono esacerbare questi effetti, valutare il rischio di caduta all'inizio del trattamento antipsicotico e ripetere regolarmente tale valutazione per i pazienti in terapia antipsicotica a lungo termine.

Effetti anticolinergici

Clozapin-Mepha possiede attività anticolinergica, che può provocare l'insorgenza di effetti indesiderati che interessano tutto l'organismo. Pertanto, in presenza di ipertrofia prostatica e glaucoma ad angolo chiuso è necessario un attento controllo. Probabilmente a causa delle sue proprietà anticolinergiche, Clozapin-Mepha può ridurre la peristalsi intestinale in misura variabile, con sintomi che vanno dalla stipsi, coprostasi, occlusione intestinale fino all'ileo paralitico, all'appendicite, al megacolon e all'infarto/ischemia intestinale In rari casi questi episodi sono risultati fatali (vedere «Effetti indesiderati»).

Per evitare complicazioni, durante il trattamento con Clozapin-Mepha si consiglia un attento controllo medico al fine di riconoscere tempestivamente l'insorgenza di stipsi e introdurre un trattamento efficace.

Si deve prestare particolare attenzione a quei pazienti che ricevono trattamenti concomitanti che possono notoriamente causare stipsi (specialmente i medicamenti con proprietà anticolinergiche, quali diversi antipsicotici, antidepressivi e medicamenti antiparkinson), così come a quei pazienti che abbiano sofferto in passato di malattie del colon e siano stati sottoposti a interventi chirurgici del basso addome, in quanto in tali casi potrebbe verificarsi un'esacerbazione della situazione. È fondamentale che la stipsi sia correttamente diagnosticata e adeguatamente trattata.

Se si considera la somministrazione concomitante di benzodiazepine (e altri medicamenti con effetti sul SNC), devono essere prese particolari misure precauzionali (vedere «Interazioni»).

Alterazioni metaboliche

I medicamenti antipsicotici atipici, incluso Clozapin-Mepha, sono stati associati ad alterazioni metaboliche che possono aumentare il rischio cardiovascolare/cerebrovascolare. Queste alterazioni metaboliche possono includere iperglicemia, dislipidemia e aumento di peso. Mentre i medicamenti antipsicotici atipici possono produrre alcune alterazioni metaboliche, ciascun medicamento ha il suo specifico profilo di rischio all'interno della relativa classe di principi attivi.

Iperglicemia

Sono stati segnalati casi di diabete mellito, iperglicemia severa fino alla chetoacidosi e/o al coma iperosmolare, anche in pazienti senza alcuna anamnesi di iperglicemia o diabete mellito. La correlazione con clozapina non è provata, tuttavia nella maggior parte dei pazienti i valori della glicemia si sono normalizzati dopo l'interruzione di clozapina. In pochi casi la ri-esposizione è stata positiva. Non esistono studi sugli effetti di clozapina sul metabolismo del glucosio in pazienti con preesistente diabete mellito. Nei pazienti con diabete mellito che stanno per iniziare il trattamento con antipsicotici atipici, i valori glicemici devono essere regolarmente controllati. I pazienti con fattori di rischio per diabete mellito (ad es. obesità, anamnesi familiare di diabete) che stanno per iniziare il trattamento con antipsicotici atipici devono effettuare un test a digiuno dei livelli di glucosio nel sangue all'inizio del trattamento e regolarmente durante il trattamento.

Nei pazienti trattati con Clozapin-Mepha nei quali si manifesta una iperglicemia con sintomi quali ad es. polidipsia, poliuria, polifagia o stato di debolezza deve essere preso in considerazione un possibile peggioramento della tolleranza glicemica. I pazienti che presentano sintomi di iperglicemia durante il trattamento con antipsicotici atipici devono effettuare un test a digiuno dei livelli di glucosio nel sangue. In alcuni casi l'iperglicemia si è risolta quando il trattamento con antipsicotici atipici è stato interrotto; tuttavia in alcuni pazienti è stato necessario proseguire il trattamento dell'iperglicemia nonostante l'interruzione degli antipsicotici atipici. In pazienti con significativa iperglicemia indotta dal trattamento, deve essere presa in considerazione l'interruzione di Clozapin-Mepha.

Dislipidemia

In pazienti trattati con antipsicotici atipici, inclusa clozapina, sono state osservate alterazioni indesiderate dei livelli dei lipidi. Si raccomanda di effettuare un monitoraggio clinico, che deve comprendere valutazioni dei lipidi al basale e controlli regolari.

Aumento di peso

In pazienti trattati con antipsicotici atipici, inclusa clozapina, è stato osservato aumento di peso. Si raccomanda il monitoraggio clinico del peso.

Gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

In caso di pazienti con malattie epatiche stabili preesistenti, Clozapin-Mepha può essere somministrato, ma è necessario un regolare monitoraggio della funzionalità epatica. Nei pazienti in cui si verificano, durante il trattamento con clozapina, sintomi di possibile disfunzione epatica quali nausea, vomito o anoressia, devono immediatamente essere eseguite analisi per la funzionalità epatica. Se l'innalzamento dei valori è clinicamente significativo o se si verificano segni di ittero, il trattamento con Clozapin-Mepha deve essere sospeso. Il trattamento con Clozapin-Mepha può essere ripristinato solo quando i parametri della funzionalità epatica sono tornati alla normalità. In questi casi la funzione epatica deve essere monitorata molto attentamente.

Disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata la terapia deve essere iniziata con una dose bassa (1 volta 12,5 mg il primo giorno) (vedere «Posologia/impiego»).

Pazienti anziani (≥60 anni)

Nei pazienti anziani la terapia deve essere iniziata con una dosa inferiore (vedere «Posologia/impiego»).

Durante la terapia con Clozapin-Mepha può verificarsi ipotensione ortostatica. Sono stati segnalati casi rari di tachicardia, anche prolungata. I pazienti anziani di età ≥60 anni, in particolare quelli con alterata funzione cardiovascolare, possono risultare più sensibili a questi effetti.

I pazienti anziani possono anche dimostrarsi particolarmente sensibili agli effetti anticolinergici di Clozapin-Mepha (ad es. ritenzione urinaria e stipsi).

Psicosi/disturbi del comportamento in pazienti anziani con demenza

I pazienti anziani (≥60 anni) con psicosi/disturbi del comportamento nel quadro di una demenza hanno evidenziato con l'assunzione di antipsicotici atipici un rischio di mortalità più elevato rispetto al placebo. Le analisi di 17 studi controllati con placebo hanno evidenziato un rischio di mortalità aumentato da 1,6 a 1,7 volte in questo gruppo di pazienti rispetto al placebo. I fattori di rischio per una mortalità più elevata con antipsicotici sono: sedazione, patologie cardiovascolari (ad es. aritmie, morte cardiaca improvvisa) o patologie polmonari (ad es. polmonite con o senza aspirazione). Clozapin-Mepha non è omologato per il trattamento di psicosi/disturbi del comportamento nei pazienti anziani (≥60 anni) con demenza.

Sintomi di rebound/astinenza

Qualora sia necessario interrompere bruscamente il trattamento con Clozapin-Mepha (ad es. nel caso di una neutropenia), il paziente dovrà essere seguito con attenzione per il rischio di ricomparsa di sintomi psicotici e di sintomi correlati agli effetti colinergici di rebound, quali sudorazione intensa, cefalea, nausea, vomito e diarrea.

Lattosio

Clozapin-Mepha contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit completo di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Interazioni farmacocinetiche

La clozapina è un substrato per numerosi isoenzimi CYP450; i principali sono 3A4, 1A2 e 2D6. Questo dovrebbe ridurre al minimo il rischio di interazioni metaboliche causate dall'influsso di una singola isoforma. Ciò nonostante, nei pazienti che assumono in concomitanza altri medicamenti che possiedono un'affinità con uno o più di questi enzimi, deve essere strettamente monitorato il livello plasmatico della clozapina.

La somministrazione concomitante di sostanze che influiscono su questi isoenzimi può causare una riduzione o un aumento del livello plasmatico della clozapina e/o delle altre sostanze somministrate.

Teoricamente è possibile che, a causa della clozapina, possa aumentare il livello plasmatico degli antidepressivi triciclici, delle fenotiazine e dei medicamenti antiaritmici di tipo lc, noti per legarsi al citocromo P450 2D6. Può quindi essere opportuna la prescrizione di dosi inferiori. Tuttavia, fino a questo momento non sono state osservate interazioni clinicamente significative.

La combinazione di Clozapin-Mepha con sostanze che notoriamente posso influire sull'attività degli isoenzimi CYP450 può causare un aumento o una riduzione del livello plasmatico di clozapina.

Inibitori

• La somministrazione di inibitori enzimatici quali cimetidina (inibitore di CYP1A2, 3A4 e 2D6), eritromicina (inibitore di CYP3A4), claritromicina, azitromicina, fluvoxamina (1A2), perazina (1A2), ciprofloxacina (1A2) o contraccettivi orali (1A2, 3A4, 2C19) in combinazione con una terapia a dosaggio elevato di clozapina è stata associata all'aumento dei livelli plasmatici di clozapina e all'insorgenza di effetti collaterali.
• È stato segnalato un aumento del livello plasmatico della clozapina in pazienti che assumevano questa sostanza in combinazione con fluvoxamina (inibitore del CYP3A4 e CYP1A2; con aumento fino a dieci volte) o altri inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) quali paroxetina (inibitore del CYP1A2, 2D6), sertralina (inibitore del CYP2C8/9, 2D6) o fluoxetina (inibitore del CYP2D6; con aumento fino a due volte) o citalopram (forse un inibitore debole del CYP1A2, con il potenziale probabilmente più basso di significative interazioni cliniche tra tutti gli SSRI). Tuttavia, sono stati riportati casi di rilevanza clinica di interazioni tra citalopram e clozapina. Aumenti dei livelli di clozapina sono stati inoltre osservati in combinazione con venlafaxina.
• Gli antimicotici azolici e gli inibitori della proteasi sono potenti inibitori/induttori di CYP3A4. È prevedibile quindi che anche queste sostanze possano portare a interazioni clinicamente rilevanti con la clozapina. Tuttavia, fino a oggi non sono state segnalate interazioni.

Substrati

• La caffeina (substrato di CYP1A2) può aumentare i livelli plasmatici di clozapina. Dopo 5 giorni senza assunzione di caffeina, i livelli plasmatici di clozapina si abbassano di circa il 50%. Questo deve essere tenuto in considerazione in caso di cambiamenti nell'assunzione di tè e caffè. In caso di terapia concomitante con 2 volte 250 mg di ciprofloxacina è stato osservato un significativo aumento della clozapina e della N-desmetil-clozapina. Sono inoltre stati riportati casi di interazioni con norfloxacina ed enoxacina.

Induttori

• I medicamenti che inducono P450 CYP3A4 (come ad es. carbamazepina e rifampicina) possono abbassare i livelli plasmatici di clozapina. L'interruzione della somministrazione concomitante di carbamazepina ha determinato un aumento dei livelli plasmatici di clozapina.
• A causa dell'impiego concomitante di fenitoina si è verificato un abbassamento dei livelli plasmatici di clozapina che ha determinato un'efficacia ridotta di una dose di clozapina precedentemente efficace.
• Poiché fumare tabacco induce CYP1A2, un'improvvisa astinenza da tabacco in forti fumatori può provocare un aumento dei livelli plasmatici di clozapina e conseguentemente un aumento degli effetti collaterali.
• L'omeprazolo è un induttore di CYP1A2 e CYP3A4 e un inibitore di CYP2C19. Sono stati segnalati casi isolati di interazioni con inibitori della pompa protonica (abbassamento delle concentrazioni di clozapina con omeprazolo e pantoprazolo e/o in caso di combinazione di lansoprazolo con paroxetina).

Interazioni farmacodinamiche

Medicamenti con un notevole potenziale mielosoppressivo non devono essere utilizzati in combinazione con Clozapin-Mepha. Clozapin-Mepha non deve essere somministrato in concomitanza con farmaci antipsicotici depot a lunga durata d'azione (che hanno un potenziale effetto mielosoppressivo), in quanto non possono essere rimossi rapidamente dall'organismo se necessario, per esempio in caso di neutropenia (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Clozapin-Mepha può aumentare gli effetti centrali di alcool ed I-MAO e l'effetto depressivo di narcotici, antistaminici e benzodiazepine. Casi fatali sono stati osservati con clozapina combinata a queste sostanze, incl. il metadone.

Si deve prestare particolare attenzione in caso di associazione di Clozapin-Mepha con benzodiazepine o altri psicofarmaci e nei pazienti che li hanno assunti fino a pochi giorni prima, poiché possono andare incontro a un maggior rischio di collasso circolatorio che, in rari casi, può essere marcato e portare ad arresto cardiaco o respiratorio. Non è chiaro se il collasso circolatorio o respiratorio possa essere prevenuto con un aggiustamento delle dosi.

L'utilizzo concomitante di litio o altri medicamenti con azione sul SNC può aumentare il rischio di una sindrome neurolettica maligna.

A causa della possibilità di effetti additivi, è necessario porre particolare cautela nella somministrazione concomitante di sostanze con effetti anticolinergici, ipotensivi o che deprimono il respiro.

A causa delle sue proprietà anti-alfa-adrenergiche, Clozapin-Mepha può ridurre l'effetto di aumento della pressione sanguigna caratteristico della noradrenalina o di altri agenti con attività predominante alfa-adrenergica, e invertire l'effetto pressorio dell'adrenalina.

Poiché Clozapin-Mepha può abbassare la soglia convulsiva, potrebbe essere necessario un adeguamento del medicamento antiepilettico. Ci sono state segnalazioni di casi rari di crisi epilettiche severe, comprendenti crisi convulsive di prima comparsa, e casi isolati di delirium, in pazienti trattati contemporaneamente con clozapina e acido valproico. Tali effetti sono eventualmente dovuti a interazioni farmacodinamiche, il cui meccanismo non è ancora stato determinato.

Clozapin-Mepha può determinare l'aumento delle concentrazioni plasmatiche di sostanze con elevato legame alle proteine plasmatiche (ad es. warfarin e digossina) in seguito allo spiazzamento dalle proteine plasmatiche. Se necessario, aggiustare le dosi di tali sostanze.

Come per altri antipsicotici, si deve prestare particolare attenzione quando Clozapin-Mepha è prescritto con medicamenti noti per aumentare l'intervallo QTc o che possono provocare uno squilibrio elettrolitico.

Gravidanza

Non sono disponibili dati clinici sull'impiego in donne gravide.

Poiché non si dispone di studi controllati sull'uomo, la sicurezza di Clozapin-Mepha durante la gravidanza non è stata determinata. In caso di gravidanza, ponderare molto attentamente il rischio e il beneficio della terapia con Clozapin-Mepha.

Come risultato del passaggio da altri antipsicotici a Clozapin-Mepha può verificarsi una normalizzazione del ciclo mestruale. Pertanto le donne in età fertile devono fare ricorso ad adeguate misure contraccettive.

Nei neonati le cui madri hanno assunto medicamenti antipsicotici durante il terzo trimestre di gravidanza sussiste il rischio di sintomi extrapiramidali motori e/o da astinenza dopo il parto. Sono stati segnalati inquietudine, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, difficoltà respiratorie e disturbi dell'alimentazione. Il livello di severità di queste complicazioni è stato diverso: mentre in alcuni casi i sintomi sono stati autolimitanti, in altri casi i neonati sono stati ricoverati in terapia intensiva e hanno richiesto ospedalizzazione prolungata.

I medicamenti antipsicotici, tra cui Clozapin-Mepha, non devono essere utilizzati in gravidanza, a meno che non ciò non sia inequivocabilmente necessario. Se durante la gravidanza è necessaria l'interruzione del trattamento, essa non deve avvenire in modo improvviso.

Allattamento

Studi su animali indicano che la clozapina è escreta nel latte materno. Poiché ha un effetto sui lattanti, le madri sottoposte a trattamento con Clozapin-Mepha non devono allattare.

Fertilità

Negli studi sono stati osservati alcuni effetti tossici negli animali (vedere «Dati preclinici»).

Clozapin-Mepha compromette la capacità reattiva, la capacità di guidare veicoli e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine.

Vista la capacità di Clozapin-Mepha di causare sedazione e abbassare la soglia convulsiva, vanno evitate attività quali guidare veicoli o utilizzare macchine, in particolare durante le prime settimane di trattamento.

Riassunto del profilo di sicurezza

Le più gravi reazioni indesiderate segnalate con clozapina sono agranulocitosi, crisi convulsive, effetti cardiovascolari e febbre (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Gli effetti indesiderati più comuni sono sonnolenza/sedazione, capogiri, tachicardia, stipsi e ipersalivazione.

Dai risultati degli studi clinici emerge che una percentuale variabile di pazienti trattati con clozapina (da 7,1 a 15,6%) ha interrotto il trattamento a causa degli effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati più comuni responsabili dell'interruzione sono stati leucopenia, sonnolenza, capogiri (vertigini escluse) e disturbi psicotici.

Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1'000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1'000), molto raro (<1/10'000), frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: leucopenia, riduzione della conta leucocitaria, neutropenia.

Non comune: agranulocitosi.

Raro: linfopenia.

Molto raro: trombocitopenia, trombocitosi, anemia.

La comparsa di granulocitopenia e/o agranulocitosi è un rischio correlato al trattamento con Clozapin-Mepha. Sebbene tali reazioni siano in genere reversibili alla sospensione del farmaco, l'agranulocitosi può in qualche caso portare a sepsi e risultare fatale.

La maggior parte dei casi di agranulocitosi (ca. 70%) si manifesta entro le prime18 settimane di trattamento.

Poiché al fine di prevenire lo sviluppo di un'agranulocitosi fatale è necessaria la sospensione tempestiva del trattamento, è obbligatorio eseguire il regolare controllo dei granulociti neutrofili (absolute neutrophil count, ANC) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Un'inspiegata leucocitosi e/o eosinofilia possono manifestarsi in particolare nelle prime settimane di trattamento con Clozapin-Mepha.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Da comune a molto comune: aumento di peso (4-31%), a volte in notevole misura.

Raro: ridotta tolleranza al glucosio, diabete mellito anche in pazienti senza alcun precedente di iperglicemia o diabete mellito.

Molto raro: iperglicemia severa fino a chetoacidosi/coma iperosmolare, anche in pazienti senza alcun precedente di iperglicemia o diabete mellito, ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia.

Disturbi psichiatrici

Comune: disturbi del linguaggio.

Non comune: balbettio (disfemia).

Raro: irrequietezza, agitazione.

Molto raro: disturbi ossessivi-compulsivi.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: sonnolenza e sedazione (39-46%), capogiri (19-27% incluso o escluso stordimento).

Comune: cefalea, tremore, rigidità, acatisia, sintomi extrapiramidali, crisi epilettiche, convulsioni, spasmi mioclonici.

Raro: confusione, delirio.

Clozapin-Mepha può causare alterazioni elettroencefalografiche, tra cui la comparsa di complessi punta-onda; abbassa la soglia convulsiva in maniera dose-dipendente e può indurre spasmi mioclonici o convulsioni generalizzate. Questi sintomi si presentano con maggiore probabilità quando la dose viene aumentata rapidamente e in pazienti con epilessia preesistente. In tal caso, la dose deve essere ridotta e, se necessario, si deve iniziare un trattamento anticonvulsivante. Si deve evitare l'impiego di carbamazepina per il suo potenziale effetto mielosoppressivo, mentre per gli altri anticonvulsivanti deve essere considerata la possibilità di un'interazione farmacocinetica. Sono stati riportati casi di convulsioni fatali.

Rispetto ai classici antipsicotici, la clozapina produce meno sintomi extrapiramidali e più lievi. La distonia acuta non è un noto effetto collaterale del trattamento con Clozapin-Mepha.

Molto raramente sono stati segnalati casi di discinesia tardiva in pazienti in trattamento con clozapina e a cui erano stati somministrati altri antipsicotici, senza che potesse essere dimostrato un rapporto causale. In pazienti in cui si era verificata discinesia tardiva con altri antipsicotici si è osservato un miglioramento con clozapina.

Non comunemente sono stati segnalati casi di sindrome neurolettica maligna in pazienti trattati con clozapina da sola o in associazione con litio o altre sostanze attive sul SNC. In tal caso è richiesta la sospensione immediata del medicamento e il trattamento in terapia intensiva. La sindrome neurolettica maligna si manifesta con i seguenti sintomi principali: rigidità, ipertermia, alterazioni psichiche, labilità vegetativa.

Patologie dell'occhio

Comune: visione annebbiata.

Patologie cardiache

Molto comune: tachicardia (25%) (in particolare nelle prime settimane di trattamento con Clozapin-Mepha).

Molto raro: arresto cardiaco.

Le alterazioni elettrocardiografiche (depressione del segmento ST, schiacciamento e inversione delle onde T, disturbi della conduzione cardiaca) sono comuni e in casi isolati sono state riportate aritmie cardiache, pericardite con o senza versamento pericardico, cardiomiopatie e miocarditi (con o senza eosinofilia); alcuni di questi casi hanno avuto esito fatale. Clinicamente i sintomi possono essere analoghi a quelli di un infarto cardiaco o essere simil-influenzali. Il sospetto di miocardite deve pertanto essere preso in considerazione in pazienti in trattamento con Clozapin-Mepha che presentano tachicardia a riposo associata ad aritmie, dispnea o sintomi di insufficienza cardiaca. Se il sospetto è confermato, Clozapin-Mepha deve essere sospeso.

Sono stati riportati casi molto rari di cardiomiopatia. Se viene diagnosticata cardiomiopatia, Clozapin-Mepha deve essere sospeso.

Patologie vascolari

Comune: ipertensione, ipotensione ortostatica, sincope.

Raro: tromboembolia incl. casi fatali e in combinazione con necrosi organiche (ad es. intestino), collasso circolatorio in conseguenza di severa ipotensione, in particolare in associazione con una titolazione della dose aggressiva, con la possibile grave conseguenza di un arresto circolatorio o respiratorio.

La prevalenza e la gravità dell'ipotensione sono influenzate dalla rapidità e dalla misura di incremento della dose.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Raro: aspirazione di alimenti ingeriti (come conseguenza di disfagia).

Molto raro: depressione respiratoria, arresto respiratorio. Durante la terapia con clozapina sono state riportate polmoniti e infezioni delle vie respiratorie inferiori che possono avere esito fatale.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: stipsi (14-25%), ipersalivazione (31-48%).

Comune: nausea, vomito, perdita dell'appetito, secchezza delle fauci.

Raro: disfagia.

Molto raro: ingrossamento della ghiandola parotidea, occlusione intestinale, ileo paralitico, coprostasi.

Patologie epatobiliari

Comune: aumento degli enzimi epatici.

Raro: epatite, ittero, pancreatite acuta.

Molto raro: necrosi epatica fulminante.

In presenza di ittero, la terapia con Clozapin-Mepha deve essere immediatamente sospesa (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto raro: reazioni cutanee.

Patologie renali e urinarie

Comune: incontinenza urinaria, ritenzione urinaria.

Molto raro: nefrite tubulo-interstiziale, insufficienza renale, blocco renale.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Molto raro: priapismo, impotenza, alterazioni dell'eiaculazione, dismenorrea.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: stanchezza, febbre, ipertermia benigna, disturbi della regolazione della sudorazione e della temperatura.

Esami diagnostici

Raro: aumento dei valori della creatinfosfochinasi.

Molto raro: iponatriemia.

Sono stati osservati casi molto rari di tachicardia ventricolare, arresto cardiaco e prolungamento dell'intervallo QT eventualmente associati ad aritmia tipo «torsione di punta», sebbene non ci sia alcuna relazione causale sicura con l'uso di questo medicamento.

Casi di decesso in terapia

È noto che tra i pazienti psichiatrici in trattamento con farmaci antipsicotici tradizionali e in quelli non in trattamento farmacologico possono verificarsi decessi improvvisi e inattesi.

Decessi improvvisi anche in pazienti più giovani sono stati osservati anche con clozapina e potrebbero essere associati agli effetti indesiderati cardiovascolari (alterazioni elettrocardiografiche, aritmie, cardiomiopatie e miocarditi).

Elenco degli effetti indesiderati segnalati spontaneamente dopo l'introduzione sul mercato (frequenza non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili))

Infezioni ed infestazioni

Sepsi.

Tumori benigni, maligni e non specificati (incl. cisti e polipi)

Malignità ematologica

Studi epidemiologici hanno dimostrato una correlazione dose cumulativa e tempo-dipendente tra la clozapina e le malignità ematologiche. In un ampio studio di coorte, il rischio assoluto di sviluppare una malignità ematologica è risultato pari a 61 casi per 100'000 anni persona tra i pazienti trattati con clozapina contro i 41 casi ogni 100'000 anni persona nei pazienti trattati con altri neurolettici. Ciò corrisponde allo 0,7% dei pazienti trattati con clozapina contro lo 0,5% dell'altro gruppo su un periodo medio di follow-up di 12,3 anni. L'odds ratio aggiustato (aOR) era pari a 3,35 (IC 95%: 2,22-5,05) con un'esposizione cumulativa alla clozapina elevata. Una durata del trattamento ≥5 anni ha evidenziato un aOR di 2,94 (IC 95%: 2,07-4,17). Una relazione dose cumulativa-effetto è stata osservata anche per il linfoma con la stessa soglia di dose cumulativa (aOR = 4,06 [IC 95%I: 2,60-6,33]). Non è noto fino a che punto il monitoraggio ematologico dei pazienti trattati con clozapina possa aver contribuito a queste stime.

Disturbi del sistema immunitario

Esantema da medicamento con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS, Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), angioedema, vasculite leucocitoclastica.

Patologie endocrine

Pseudofeocromocitoma.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Obesità.

Patologie del sistema nervoso

Sindrome colinergica, alterazioni elettroencefalografiche, pleurototono (sindrome di Pisa), sindrome delle gambe senza riposo (Restless-Legs-Syndrome).

Patologie cardiache

Infarto miocardico (talvolta con esito fatale), miocardite (talvolta con esito fatale), dolore toracico/angina pectoris, palpitazioni, fibrillazione atriale, insufficienza della valvola mitrale associata a cardiomiopatia correlata a clozapina.

Patologie vascolari

Ipotensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Broncocostrizione, versamento pleurico, apnea notturna, congestione nasale.

Patologie gastrointestinali

Appendicite (inclusa appendicite perforata), megacolon e infarto/ischemia intestinale (a volte con esito fatale), necrosi intestinale, ulcera e perforazione intestinale con possibile esito fatale, diarrea, fastidio addominale, bruciore di stomaco, dispepsia, colite.

Patologie epatobiliari

Steatosi epatica, necrosi epatica, epatotossicità, fibrosi epatica, cirrosi epatica, danni epatici con conseguenze pericolose per la vita come insufficienza epatica e trapianto epatico fino al decesso.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Disturbi della pigmentazione.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Rabdomiolisi, debolezza muscolare, spasmi muscolari, dolore muscolare, lupus eritematoso sistemico.

Patologie renali e urinarie

Insufficienza renale, enuresi notturna.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Eiaculazione retrograda.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Polisierosite.

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Cadute (associate a convulsioni indotte da clozapina, sonnolenza, ipotensione posturale, instabilità motoria e sensoriale).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Il sovradosaggio massiccio, erroneo o a scopo di suicido, rappresenta un serio pericolo per il paziente!

I casi di sovradosaggio acuto di clozapina, intenzionale o accidentale, dei quali è noto l'esito, hanno evidenziato una mortalità del 12% circa. La maggior parte dei casi mortali era associata a insufficienza cardiaca o a polmonite da aspirazione e si è verificata a dosi superiori a 2'000 mg. Sono stati segnalati casi di pazienti che si sono ripresi dopo una overdose superiore a 10'000 mg. Tuttavia, in alcuni soggetti adulti, soprattutto in quelli non precedentemente trattati con clozapina, l'ingestione di solo 400 mg ha provocato situazioni comatose con pericolo di vita e, in un caso, il decesso. Nei bambini piccoli, l'assunzione di dosi comprese tra 50 e 200 mg ha portato a marcata sedazione o coma, senza esiti letali.

Segni e sintomi

Sonnolenza, letargia, coma, areflessia, confusione, allucinazioni, agitazione, delirium; sintomi extrapiramidali, iperreflessia, convulsioni, ipersalivazione, midriasi, termolabilità, eventualmente profonda ipotermia; ipotensione, collasso, tachicardia, aritmie cardiache (in particolare blocco atrioventricolare, extrasistoli), disturbi della conduzione cardiaca, polmonite da aspirazione, dispnea, depressione respiratoria o insufficienza respiratoria.

Trattamento

Finora non sono noti antidoti specifici. Sono indicate le seguenti misure terapeutiche non specifiche.

Lavanda gastrica immediata e ripetuta e successiva somministrazione di carbone attivo entro le prime 6 ore dall'ingestione del medicamento. La dialisi peritoneale e l'emodialisi non si sono rivelate efficaci.

Monitoraggio continuo e supporto alla respirazione e circolazione (ECG, controllo sotto monitor).

Controllo continuo degli elettroliti e dell'equilibrio acido-base.

In caso di oliguria o anuria, dialisi peritoneale o emodialisi (a causa dell'elevato legame proteico, il medicamento non viene tuttavia eliminato molto più rapidamente con queste misure).

Alcuni sintomi possono essere migliorati farmacologicamente. Sono efficaci:

• Contro le manifestazioni colinergiche: i parasimpaticomimetici fisostigmina (in grado di entrare nel SNC), altrimenti piridostigmina o neostigmina.
• Contro le aritmie cardiache: in base alla sintomatologia; potassio, bicarbonato di sodio o digitale; chinidina e procainamide sono controindicati.
• Contro l'ipotensione: infusioni (albumina, plasma expander). Il medicamento migliore contro i disturbi circolatori è stata la dopamina o l'angiotensina; sono controindicati adrenalina e altri simpaticomimetici con effetto beta-adrenergico (attivazione di una vasodilatazione supplementare).
• Contro le convulsioni: diazepam e.v., fenitoina per via e.v. lenta; sono controindicati barbiturici ad azione prolungata.

A causa di eventuali effetti ritardati, il paziente deve essere sorvegliato per almeno 5 giorni.

Codice ATC

N05AH02

Meccanismo d'azione/farmacodinamica

La clozapina, un derivato triciclico della dibenzodiazepina, è una sostanza con efficacia antipsicotica che si differenzia dagli antipsicotici tradizionali sia dal punto di vista farmacologico che clinico-terapeutico.

In esperimenti farmacologici, la clozapina non induce catalessia né inibisce il comportamento stereotipato indotto da apomorfina o anfetamina. Ha solo una debole attività di blocco dei recettori dopaminergici D₁, D₂, D₃ e D₅, ma mostra potenti effetti anti-α-adrenergici, anticolinergici, antistaminici e di inibizione dell'arousal, nonché un elevato effetto sul recettore D₄. Ha inoltre mostrato di possedere proprietà antiserotoninergiche.

Efficacia clinica

Clinicamente, la clozapina produce un rapido e marcato effetto sedativo ed esercita un potente effetto antipsicotico, soprattutto in pazienti resistenti ad altri trattamenti. In questi casi, la clozapina si è dimostrata efficace nel ridurre sia i sintomi positivi (produttivi) sia i sintomi negativi della malattia schizofrenica. Un miglioramento clinicamente significativo è stato osservato in circa un terzo dei pazienti entro le prime 6 settimane di trattamento e in circa il 60% dei casi in cui il trattamento è proseguito per 12 mesi. È stato inoltre descritto un miglioramento in alcuni tipi di disturbi percettivi.

Uno studio della durata di 2 anni ha mostrato che, nel confronto diretto con un altro antipsicotico atipico, la clozapina riduce significativamente, con l'uso cronico, il rischio di comportamento suicida in pazienti con schizofrenia o disturbo schizoaffettivo. Non è stata studiata l'efficacia acuta sulla suicidalità nell'impiego a breve termine o l'efficacia antisuicida in altre patologie psichiatriche; si sconsiglia pertanto l'uso in queste indicazioni. La clozapina non deve essere utilizzata in caso di depressione con sintomi psicotici.

In questo studio sono stati randomizzati 980 pazienti a ricevere il trattamento con clozapina o con la sostanza di controllo attiva; il 62% dei pazienti soffriva di schizofrenia e il 38% di un disturbo schizoaffettivo. Per motivi statistici la suicidalità è stata rilevata con due misurazioni di evento (eventi di tipo 1 e tipo 2). Dopo 2 anni la probabilità cumulativa della manifestazione di un evento di tipo 1 (cioè chiari tentativi di suicidio, suicidi compiuti o ricoveri ospedalieri per evitare un suicidio) nei pazienti trattati con clozapina è risultata inferiore (24%) rispetto ai pazienti trattati con altri antipsicotici atipici (32%):

Fig.: Stima di Kaplan-Meier della probabilità cumulativa di un chiaro tentativo di suicidio, di un suicidio compiuto o di ricoveri ospedalieri per evitare un suicidio (eventi di tipo 1).

Gli eventi di tipo 2 (è stata misurata la suicidalità oltre agli eventi di tipo 1 con più score) si sono manifestati nel 28% dei pazienti trattati con clozapina e nel 37% dei pazienti trattati con l'altro antipsicotico atipico. I suicidi compiuti hanno riguardato 5 pazienti trattati con clozapina e 3 pazienti trattati con controllo attivo; questa differenza non è statisticamente significativa.

Inoltre, studi epidemiologici su pazienti trattati con clozapina hanno rilevato una diminuzione di circa sette volte della percentuale di suicidi e di tentativi di suicidio rispetto ai pazienti schizofrenici che non ricevevano clozapina.

La clozapina non produce praticamente reazioni extrapiramidali maggiori quali distonia acuta o sviluppo completo di malattia di Parkinson; effetti indesiderati di tipo parkinsoniano e acatisia sono rari. Al contrario degli antipsicotici tradizionali, la clozapina provoca un aumento scarso o nullo della prolattina, rendendo meno comuni eventi avversi quali per esempio ginecomastia, amenorrea, galattorrea e impotenza.

Assorbimento

L'assorbimento della clozapina somministrata per via orale è del 90-95%; la velocità e l'entità dell'assorbimento non sono influenzate dall'assunzione di cibo. Il principio attivo di Clozapin-Mepha, la clozapina, è soggetto a un moderato metabolismo di primo passaggio; la biodisponibilità assoluta è del 50-60%. Allo stato stazionario, con due somministrazioni/die, il picco ematico si manifesta in media dopo 2,1 ore (range: 0,4-4,2 ore).

Dosi crescenti di 37,5, 75 e 150 mg in due somministrazioni giornaliere determinano, allo stato stazionario, incrementi lineari dose-dipendenti dell'area sotto la curva concentrazione plasmatica/tempo (AUC) e delle concentrazioni plasmatiche massime e minime.

Distribuzione

Il volume di distribuzione è di 1,6 l/kg.

La clozapina si lega per circa il 95% alle proteine plasmatiche.

Metabolismo

La clozapina è quasi completamente metabolizzata prima dell'eliminazione da CYP1A2 e CYP3A4, e in parte anche da CYP2C19 e CYP2D6.

Dei suoi principali metaboliti solo uno, la desmetil-clozapina, si è dimostrato farmacologicamente attivo. La sua attività farmacologica è simile a quella della clozapina, ma è considerevolmente più debole e di minor durata.

Eliminazione

L'eliminazione della clozapina è bifasica, con un'emivita terminale media di 12 ore (tra 6 e 26 ore).

Dopo una dose singola di 75 mg l'emivita terminale media è stata di 7,9 ore; essa aumenta a 14,2 ore quando si raggiunge lo stato stazionario attraverso somministrazioni giornaliere di 75 mg per almeno 7 giorni.

Nell'urina e nelle feci si trovano solo tracce del medicamento non modificato. Il 50% circa della dose somministrata è escreta come metaboliti nell'urina, e il 30% nelle feci.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Nonostante l'assenza di studi farmacocinetici, è richiesta particolare cautela in presenza di patologie epatiche, biliari e renali a causa del metabolismo e dell'eliminazione della clozapina. In casi severi di tali patologie, la clozapina è controindicata a causa del rischio di accumulo.

Mutagenicità

Le analisi in vitro e in vivo non danno alcuna indicazione di un rilevante potenziale mutageno della clozapina sull'uomo.

Cancerogenicità

Dopo somministrazione delle dosi massime tollerate (35 mg/kg/die) nel ratto, la clozapina non ha mostrato alcun potenziale cancerogeno. Altrettanto, non è stata stabilità alcuna evidenza di un effetto tumorigeno nel topo.

Tossicità per la riproduzione

Gli studi sulla fertilità ed embrioni precoci nel ratto hanno mostrato effetti sull'impianto e lo sviluppo dei feti fino a una dose di 40 mg/kg. L'esposizione nel ratto era pari a un fattore di circa 6 volte l'esposizione nell'uomo a un dosaggio di 0,74 mg/kg. Nel coniglio, con una dose di 20 mg/kg in 5 animali sono stati osservati aborti ed effetti post-natali, tuttavia l'importanza di ciò per il rischio umano non è nota.

Allattamento/sviluppo post-natale: se i ratti venivano trattati durante l'ultima fase della gestazione e durante l'allattamento, le percentuali di sopravvivenza dei piccoli di madri allattanti, cui venivano somministrate dosi fino a 40 mg/kg, erano ridotte e i piccoli erano iperattivi. Tuttavia, non è risultato alcun effetto permanente sullo sviluppo dei piccoli dopo lo svezzamento e la rilevanza di queste osservazioni per l'uomo non è chiara.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale e a temperature non superiori a 30°C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

66937 (Swissmedic).

Mepha Pharma AG, Basel.

Luglio 2026

Numero interno della versione: 7.1