MODIGRAF gran 0.2 mg

Principi attivi

Tacrolimus

Sostanze ausiliarie

0,2 mg granulato

Ipromellosa (E464), croscarmellosa sodica (E468) (sodio: 0,02 mg), lattosio monoidrato (99,4 mg) ad granulatum.

1 mg granulato

Ipromellosa (E464), croscarmellosa sodica (E468) (sodio: 0,09 mg), lattosio monoidrato (497,0 mg) ad granulatum.

Granulato per la preparazione di una sospensione orale.

Bustina da 0,2 mg o 1 mg di tacrolimus.

I granuli sono bianchi.

Profilassi per il rigetto in caso di trapianto allogenico di fegato, rene o cuore in adulti e bambini.

Trattamento di rigetti di trapianto che non rispondono ad altre terapie immunosoppressive in adulti e bambini.

MODIGRAF è una formulazione granulare di tacrolimus per l'assunzione due volte al giorno. Il trattamento con MODIGRAF necessita di un attento monitoraggio del paziente da parte di personale medico formato ed equipaggiato adeguatamente. È necessario che solo i medici esperti in materia di terapia immunosoppressiva e trattamento di pazienti che abbiano ricevuto un trapianto prescrivano tale medicamento o apportino modifiche alla terapia immunosoppressiva.

Le dosi iniziali consigliate di seguito sono da intendersi esclusivamente come linee guida. Normalmente, MODIGRAF viene impiegato nella prima fase post-operatoria in combinazione con un altro immunosoppressivo. La dose deve essere adeguata in base al regime immunosoppressivo descritto. Il dosaggio di MODIGRAF deve essere scelto caso per caso, in prima linea sulla base della valutazione clinica del rigetto e della tollerabilità e sulla determinazione dei livelli del sangue (v. la rubrica «Suggerimenti per i livelli di valle desiderati nel sangue intero»). Qualora si rilevino segni clinici di un rigetto dell'organo trapiantato, è necessario prendere in considerazione una modifica della terapia immunosoppressiva.

Si consigliano controlli attenti e ripetuti del livello di valle di tacrolimus durante le prime due settimane dopo il trapianto, al fine di assicurare un'adeguata esposizione al principio attivo nella fase immediatamente successiva al trapianto. Siccome tacrolimus è una sostanza con clearance ridotta, è possibile che possano volere alcuni giorni dopo il passaggio alla terapia con MODIGRAF finché si raggiunga lo stato di equilibrio dinamico (v. «Suggerimenti per i livelli di valle desiderati nel sangue intero» e «Farmacocinetica»).

Non effettuare il passaggio da MODIGRAF e le capsule a rilascio ritardato (Advagraf) poiché non è possibile escludere differenze cliniche importanti tra le biodisponibilità delle due formulazioni. In generale, il passaggio disattento, inavvertito o involontario tra le formulazioni di tacrolimus con rilascio immediato o ritardato è pericoloso. A causa delle differenze clinicamente rilevanti dell'esposizione sistemica di tacrolimus, ciò può portare a rigetto del trapianto o a un aumento dell'incidenza di effetti collaterali, compresa la scarsa o l'eccessiva immunosoppressione. I pazienti devono assumere sempre la stessa formulazione di tacrolimus e il corrispondente dosaggio giornaliero; cambiamenti di formulazione o del regime terapeutico vanno eseguiti sotto stretto controllo di un medico esperto di trapianti (v. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati»). Dopo il passaggio a una formulazione alternativa, è necessario eseguire una sorveglianza terapeutica del farmaco e un corrispondente adeguamento della dose al fine di assicurare il mantenimento dell'esposizione sistemica a tacrolimus.

Impiego

La terapia a base di tacrolimus viene generalmente avviata con somministrazione orale. Se necessario, la somministrazione di tacrolimus con il granulato MODIGRAF, sospeso in acqua, può avvenire tramite un sondino naso-gastrico.

Si consiglia di assumere la dose orale giornaliera di MODIGRAF suddivisa in due dosi separate (ad es. mattina e sera).

Per garantire il massimo assorbimento, il granulato di MODIGRAF va assunto a stomaco vuoto oppure minimo 1 ora prima o 2-3 ore dopo il pasto (v. «Farmacocinetica»).

La dose necessaria è calcolata sulla base del peso corporeo del paziente considerando il numero più piccolo possibile di bustine. Se possibile, indossare guanti protettivi per la preparazione della sospensione. Ricordarsi, poi, di lavarsi le mani. Per preparare la sospensione, utilizzare 2 ml di acqua (a temperatura ambiente) per ogni mg di tacrolimus (fino a un massimo di 50 ml, a secondo del peso corporeo) in un bicchiere. Non utilizzare materiali che contengono cloruro di polivinile (PVC) (v. «Incompatibilità»). Versare il granulato nell'acqua e mescolare. Si sconsiglia di utilizzare liquidi od oggetti per svuotare il contenuto della bustina. La sospensione può essere assunta con una siringa oppure direttamente dal bicchiere. Dopo di che, riempire nuovamente il bicchiere con la stessa quantità di acqua e berlo. Bere la sospensione immediatamente dopo averla preparata.

Profilassi del rigetto di trapianto renale

Adulti

La terapia orale a base di MODIGRAF deve essere avviata con 0,20-0,30 mg/kg/giorno in due dosi separate (ad es. mattina e sera). La somministrazione deve iniziare nelle prime 24 ore dopo la fine dell'intervento chirurgico.

Se a causa dello stato clinico del paziente non è possibile somministrare la dose per via orale, avviare la terapia endovenosa con 0,05-0,10 mg/kg/giorno (con Prograf 5 mg/ml concentrato per la preparazione di una soluzione per infusione) sotto forma di somministrazione costante per 24 ore.

Pazienti pediatrici

Somministrare una dose iniziale pari a 0,30 mg/kg/giorno in due dosi separate (ad es. mattina e sera). Se a causa dello stato clinico del paziente non è possibile somministrare la dose per via orale, somministrare una dose iniziale endovenosa di 0,075-0,100 mg/kg/giorno (con Prograf 5 mg/ml concentrato per la preparazione di una soluzione per infusione) sotto forma di somministrazione costante per 24 ore.

Adeguamenti della dose dopo il trapianto in pazienti adulti e pediatrici

Di norma, dopo il trapianto si riducono i dosaggi di tacrolimus. In alcuni casi è possibile interrompere la somministrazione concomitante di farmaci immunosoppressivi e continuare la terapia duale a base di tacrolimus. Successivamente, potrebbero rendersi necessari altri adeguamenti della dose perché la farmacocinetica di tacrolimus può cambiare nel corso della stabilizzazione del paziente dopo il trapianto.

Profilassi del rigetto del trapianto epatico

Adulti

La terapia orale a base di MODIGRAF deve essere avviata con 0,10-0,20 mg/kg/giorno in due dosi separate (ad es. mattina e sera). La somministrazione deve iniziare nelle prime 12 ore dopo la fine dell'intervento chirurgico.

Se a causa dello stato clinico del paziente non è possibile somministrare la dose per via orale, avviare la terapia endovenosa con 0,01-0,05 mg/kg/giorno (con Prograf 5 mg/ml concentrato per la preparazione di una soluzione per infusione) sotto forma di somministrazione costante per 24 ore.

Pazienti pediatrici

Somministrare una dose iniziale pari a 0,30 mg/kg/giorno in due dosi separate (ad es. mattina e sera). Se a causa dello stato clinico del paziente non è possibile somministrare la dose per via orale, somministrare una dose iniziale endovenosa di 0,05 mg/kg/giorno (con Prograf 5 mg/ml concentrato per la preparazione di una soluzione per infusione) sotto forma di somministrazione costante per 24 ore.

Adeguamenti della dose dopo il trapianto in pazienti adulti e pediatrici

Di norma, dopo il trapianto si riducono i dosaggi di tacrolimus. In alcuni casi è possibile interrompere la somministrazione concomitante di farmaci immunosoppressivi e continuare la monoterapia a base di tacrolimus. Successivamente, potrebbero rendersi necessari altri adeguamenti della dose perché la farmacocinetica di tacrolimus può cambiare nel corso della stabilizzazione del paziente dopo il trapianto.

Profilassi del rigetto del trapianto cardiaco

Adulti

MODIGRAF può essere impiegato insieme all'induzione degli anticorpi (permette un avvio ritardato della terapia a base di tacrolimus) o in alternativa in pazienti clinicamente stabili senza induzione degli anticorpi.

Dopo l'induzione degli anticorpi, iniziare il trattamento orale con MODIGRAF con una dose di 0,075 mg/kg/giorno suddivisa in due dosi separate (ad es. mattina e sera). La somministrazione deve iniziare entro 5 giorni dalla conclusione dell'intervento chirurgico, non appena lo stato clinico del paziente si è stabilizzato. Se a causa dello stato clinico del paziente non è possibile somministrare la dose per via orale, avviare la terapia endovenosa con 0,01-0,2 mg/kg/giorno (con Prograf 5 mg/ml concentrato per la preparazione di una soluzione per infusione) sotto forma di somministrazione costante per 24 ore.

Nelle pubblicazioni è stato descritto un procedimento diverso in cui la terapia orale con tacrolimus veniva avviata entro 12 ore dopo il trapianto. Questo approccio è stato riservato a pazienti senza disfunzione organica (ad es. disfunzione renale). In questi casi, è stata assunta una dose orale di tacrolimus di 2-4 mg al giorno in combinazione con micofenolato mofetile e corticosteroidi oppure in combinazione con sirolimus e corticosteroidi.

Pazienti pediatrici

Tacrolimus è stato impiegato con o senza induzione degli anticorpi dopo trapianto cardiaco pediatrico.

Nei pazienti senza induzione degli anticorpi, la dose iniziale consigliata, nel caso di avvio di terapia con tacrolimus per via endovenosa, è di 0,03–0,05 mg/kg/giorno (con Prograf 5 mg/ml concentrato per la preparazione di una soluzione per infusione), somministrata sotto forma di infusione costante per 24 ore con livello nel sangue intero di tacrolimus di 15-25 ng/ml. Non appena clinicamente possibile, passare alla somministrazione orale. La prima dose orale dovrà essere di 0,30 mg/kg/giorno e iniziare 8-12 ore dopo la fine della somministrazione endovenosa.

Se si avvia una terapia orale con MODIGRAF, la dose iniziale dopo induzione degli anticorpi è di 0,10–0,30 mg/kg/giorno, suddivisa in due somministrazioni separate (ad es. mattina e sera).

Adeguamenti della dose dopo il trapianto in pazienti adulti e pediatrici

Di norma, dopo il trapianto si riducono i dosaggi di tacrolimus. Il miglioramento dello stato clinico del paziente dopo il trapianto può alterare la farmacocinetica di tacrolimus e può quindi rendere necessari ulteriori adeguamenti della dose.

Passaggio tra le formulazioni MODIGRAF e Prograf di tacrolimus

Dopo la somministrazione di una dose singola in volontari sani, l'esposizione sistemica di tacrolimus (AUC) a MODIGRAF era quasi il 18% superiore rispetto alle capsule di Prograf. Non sono disponibili dati sulla sicurezza del granulato MODIGRAF in caso di passaggio temporaneo a Prograf o Advagraf in pazienti gravemente malati.

Se destinatari del trapianto stabili sotto terapia con il granulato MODIGRAF necessitano il passaggio alle capsule di Prograf, la dose deve essere convertita in rapporto 1:1 mg:mg con riferimento alla dose giornaliera complessiva. Se lo stesso dosaggio non fosse possibile, arrotondare l'intera dose giornaliera di Prograf al successivo dosaggio possibile. La dose maggiore va assunta la mattina e la dose inferiore la sera.

Allo stesso modo, nel caso di passaggio dalle capsule di Prograf al granulato MODIGRAF, la dose giornaliera totale di MODIGRAF deve preferibilmente corrispondere alla dose giornaliera totale di Prograf. Se non fosse possibile un passaggio con dosaggio identico, arrotondare la dose totale di MODIGRAF alla successiva dose giornaliera possibile con le bustine da 0,2 o 1 mg.

L'intera dose giornaliera del granulato di MODIGRAF va somministrata in due dosi uguali. Se ciò non fosse possibile, assumere la dose maggiore la mattina e quella inferiore la sera. Non suddividere l'assunzione del contenuto delle bustine di MODIGRAF.

È necessario misurare il livello di valle di tacrolimus prima del passaggio ed entro 1 settimana dopo il passaggio. È necessario effettuare adeguamenti della dose per garantire il mantenimento di un'esposizione simile.

Passaggio da ciclosporina a tacrolimus

Si raccomanda cautela in caso di passaggio da ciclosporina a tacrolimus (v. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»). Si sconsiglia la somministrazione combinata di ciclosporina e tacrolimus. Iniziare con la terapia a base ti tacrolimus dopo considerazione delle concentrazioni ematiche della ciclosporina e dello stato clinico del paziente. Ritardare la somministrazione in caso di elevate concentrazioni di ciclosporina. Nella pratica, la terapia a base di tacrolimus è stata avviata 12-24 ore dopo l'interruzione dell'assunzione della ciclosporina. Siccome la clearance della ciclosporina può essere influenzata, monitorare i livelli ematici di ciclosporina anche dopo il passaggio a MODIGRAF.

Trattamento del rigetto di trapianto

Per il trattamento di reazioni da rigetto sono già state impiegate dosi maggiori di tacrolimus, una terapia aggiuntiva a base di corticosteroidi e la somministrazione di anticorpi monoclonali/policlonali. In caso di segni di tossicità, come gravi effetti collaterali (v. «Effetti indesiderati»), interrompere eventualmente la dose di MODIGRAF.

Trattamento del rigetto di trapianto dopo trapianto renale o epatico in pazienti adulti e pediatrici

Dopo il passaggio da altri immunosoppressivi a MODIGRAF due volte al giorno, il trattamento deve iniziare con la corrispondente dose orale consigliata per trapianto renale ed epatico per l'immunosoppressione primaria.

Trattamento di rigetto del trapianto dopo trapianto cardiaco in pazienti adulti e pediatrici

Ai pazienti adulti passati a MODIGRAF somministrare una dose iniziale orale di 0,15 mg/kg/giorno suddivisa in due dosi separate (ad es. mattina e sera).

Ai pazienti pediatrici passati a MODIGRAF somministrare una dose iniziale orale di 0,20-0,30 mg/kg/giorno suddivisa in due dosi orali separate (ad es. mattina e sera).

Raccomandazioni sui livelli di valle desiderati nel sangue intero

La dose deve essere stabilita innanzitutto in base alla valutazione clinica di un rigetto e alla tollerabilità nel caso specifico con l'ausilio di controlli dei livelli ematici di tacrolimus nel sangue intero.

Al fine di determinare le concentrazioni di tacrolimus nel sangue intero, è possibile ricorrere a diversi immunodosaggi, che possono essere utilizzati come espedienti per ottimizzare il dosaggio. In base ai metodi adottati, occorre operare un confronto accurato tra le concentrazioni indicate dalla letteratura e i singoli valori osservati. Nella pratica clinica attuale si sorvegliano le concentrazioni nel sangue intero con i metodi dell'immunodosaggio. La correlazione tra i livelli di valle di tacrolimus (C₁₂) e l'esposizione sistemica (AUC_0-12) è paragonabile in entrambe le formulazioni MODIGRAF granulato e Prograf capsule.

Dopo il trapianto si consiglia il monitoraggio del livello di valle di tacrolimus. La determinazione del livello di valle di tacrolimus va effettuata ca. 12 ore dopo la somministrazione di MODIGRAF granulato immediatamente prima dell'assunzione della dose successiva Si consigliano controlli frequenti del livello di valle di tacrolimus nelle prime 2 settimane dopo il trapianto, seguiti da controlli periodici durante la terapia di mantenimento. I livelli ematici di valle vanno misurati minimo due volte a settimana nelle fasi iniziali del trapianto e periodicamente durante la terapia di mantenimento. I livelli ematici di valle di tacrolimus vanno monitorati attentamente anche in presenza di segni clinici di tossicità o di rigetto attivo dopo passaggio da MODIGRAF granulato a Prograf capsule, adeguamenti della dose, cambiamenti nella terapia immunosoppressiva o in caso di uso concomitante di sostanze che possono alterare la concentrazione di tacrolimus nel sangue pieno (v. «Interazioni»). La frequenza dei controlli dei livelli ematici si basa sulle esigenze cliniche. Siccome tacrolimus è una sostanza con clearance ridotta, dopo un adeguamento del regime posologico di MODIGRAF ci possono volere diversi giorni al raggiungimento dello stato di equilibrio dinamico desiderato (v. «Farmacocinetica»).

I dati degli studi clinici permettono di concludere che un trattamento necessario è possibile nella maggior parte dei casi se i livelli di valle nel sangue non superano i 20 ng/ml. Considerare la situazione clinica del paziente alla valutazione dei valori del sangue pieno. Nella pratica clinica, i livelli di valle nel sangue pieno si attestano nell'intervallo 5-20 ng/ml subito dopo un trapianto epatico e nell'intervallo 10-20 ng/ml nei pazienti sottoposti a trapianto renale e cardiaco. Durante la successiva terapia di mantenimento dei riceventi un trapianto di fegato, rene e cuore, le concentrazioni ematiche si situano di solito nell'intervallo 5-15 ng/ml.

Adeguamenti della dose in popolazioni di pazienti speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con gravi disturbi della funzionalità epatica è possibile si renda necessaria una riduzione della dose per mantenere il livello ematico all'interno dell'intervallo desiderato.

Pazienti con disturbi della funzione renale

Siccome la funzionalità renale non ha alcun influsso sulla farmacocinetica di tacrolimus (v. «Farmacocinetica»), si può presupporre che non sia necessario un adeguamento della dose. A causa del potenziale nefrotossico di tacrolimus, si consiglia tuttavia un attento monitoraggio della funzionalità renale (compresi regolare misurazione del livello di creatinina sierica, calcolo della clearance della creatinina e monitoraggio del volume urinario).

Appartenenza etnica

Al fine di raggiungere livelli di valle analoghi, è possibile che i pazienti di colore necessitino di dosi di tacrolimus più elevate rispetto ai pazienti caucasici.

Sesso

Non ci sono indicazioni della necessità di dosi differenti affinché sia possibile mantenere livelli di valle analoghi nei pazienti di sesso maschile e di sesso femminile

Pazienti anziani

A oggi non esistono dati che indichino la necessità di adeguamento della dose nei pazienti più anziani.

Bambini e adolescenti

Normalmente, i pazienti pediatrici necessitano di dosi 1½-2 volte superiori rispetto agli adulti per raggiungere livelli ematici simili.

Ipersensibilità a tacrolimus, macrolidi o a una delle sostanze ausiliarie.

Non sono disponibili dati sulla sicurezza del granulato MODIGRAF in caso di passaggio temporaneo a Prograf o Advagraf in pazienti gravemente malati.

MODIGRAF e Advagraf non sono intercambiabili poiché non è possibile escludere una differenza clinicamente rilevante tra le biodisponibilità delle due formulazioni. Le formulazioni orali di tacrolimus non sono intercambiabili senza supervisione clinica. Sono stati osservati errori d'uso, tra cui sostituzioni involontarie, non supervisionate da un medico o dovute a distrazione di formulazioni di tacrolimus a rilascio immediato con formulazioni di tacrolimus a rilascio ritardato e viceversa, ovvero tra formulazioni di tacrolimus con rilascio simile. Ciò ha portato a gravi effetti collaterali, compreso rigetto del trapianto e altri effetti collaterali che si possono verificare a seguito di un'esposizione eccessiva o insufficiente a tacrolimus. I pazienti devono assumere sempre la stessa formulazione di tacrolimus e mantenere il corrispondente dosaggio giornaliero. Cambi di formulazione o del regime posologico vanno effettuati solo sotto lo stresso controllo di un medico esperto di trapianti (v. «Posologia/impiego» e «Effetti indesiderati»). Dopo il passaggio a una formulazione alternativa è necessario eseguire uno stretto monitoraggio terapeutico del medicamento e adeguamenti della dose, al fine di garantire il mantenimento di un'esposizione sistemica simile.

Nella prima fase dopo il trapianto, monitorare regolarmente i seguenti parametri: pressione arteriosa, ECG, stato neurologico, capacità visiva, glicemia a digiuno, elettroliti (in particolare il potassio), funzionalità renale ed epatica, parametri ematologici, valori di coagulazione e proteine plasmatiche. In caso di alterazioni clinicamente rilevanti, considerare un adeguamento del regime immunosoppressivo.

Se tacrolimus viene combinato con sostanze con un potenziale d'interazione inibitori del CYP3A4 particolarmente forti (come ad es. telaprevir, boceprevir, ritonavir, chetoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, telitromicina o claritromicina) o induttori del CYP3A4 (come ad es. rifampicina, rifabutina) – monitorare i livelli ematici di tacrolimus per adeguare la dose di tacrolimus se necessario al fine di mantenere una concentrazione ematica paragonabile di tacrolimus. È possibile che in singoli pazienti si rendano necessarie importanti riduzioni della dose >90%, soprattutto in caso di somministrazione di telaprevir.

In caso di somministrazione concomitante con inibitori del CYP3A4, nei primi giorni di utilizzo concomitante si consiglia fortemente una sorveglianza precoce e frequente, continua, dei livelli di tacrolimus nel sangue. Altrettanto fortemente si consiglia di monitorare la funzione renale nonché di osservare il paziente per eventuale insorgenza di QT lungo all'elettrocardiogramma e altri effetti collaterali (vedere paragrafo «Interazioni»).

A causa delle possibili interazioni che possono causare una diminuzione del livello di tacrolimus nel sangue, un indebolimento dell'efficacia clinica di tacrolimus o anche un aumento del livello ematico di tacrolimus e una possibile intossicazione dal principio attivo, evitare preparati fitoterapici che contengono iperico (Hypericum perforatum) o altri preparati fitoterapici durante un trattamento con MODIGRAF (v. «Interazioni»).

Evitare la somministrazione concomitante di ciclosporina e tacrolimus. Applicare cautela nei pazienti che assumono tacrolimus dopo un trattamento a base di ciclosporina (v. «Posologia/impiego» e «Interazioni»).

Evitare l'assunzione di potassio o diuretici risparmiatori di potassio (v. «Interazioni»).

Determinate combinazioni di tacrolimus con farmaci che notoriamente possono avere effetti neurotossici possono aumentare il rischio di insorgenza di tali effetti (v. «Interazioni»).

Gli immunosoppressivi possono ridurre la risposta alle vaccinazioni e vaccinazioni effettuate durante il trattamento con tacrolimus possono risultare meno efficaci. Evitare l'uso di vaccini vivi attenuati.

Glicoproteina-P

Si deve usare cautela quando tacrolimus è somministrato in concomitanza con farmaci che inibiscono la glicoproteina-P, in quanto può verificarsi un aumento dei livelli di tacrolimus. I livelli di tacrolimus nel sangue intero e le condizioni cliniche del paziente devono essere monitorati attentamente. Potrebbe rendersi necessario un aggiustamento della dose di tacrolimus (v. «Interazioni»).

Patologie gastrointestinali

Nei pazienti trattati con una terapia a base di tacrolimus sono state segnalate perforazioni gastrointestinali. Tutti i casi segnalati sono stati considerati complicazioni dell'intervento chirurgico di trapianto oppure includevano ulteriori infezioni, diverticolite o neoplasie maligne. Poiché una perforazione gastrointestinale può essere fatale, occorre adottare tempestivamente le misure mediche e chirurgiche adeguate.

Nei pazienti con diarrea, è necessario procedere a un monitoraggio particolarmente accurato delle concentrazioni ematiche di tacrolimus, in quanto in tali circostanze i livelli ematici di tacrolimus possono essere soggetti a considerevoli oscillazioni.

Patologie cardiache

In rari casi, nei pazienti trattati con tacrolimus, soprattutto nei bambini, è stata osservata un'ipertrofia ventricolare o del setto classificata come cardiomiopatia. Questo disturbo è risultato reversibile nella maggior parte dei casi e si è verificato con livelli di tacrolimus nel sangue ben al di sopra dei valori massimi consigliati. Altri fattori che possono aumentare il rischio di tali disturbi clinici sono una patologia cardiaca preesistente, un trattamento con corticosteroidi, ipertensione, disturbi della funzionalità epatica e renale, infezioni, eccesso di liquidi o edema. Di conseguenza monitorare i pazienti a rischio, in particolare bambini piccoli e i pazienti che assumono dosi massicce di immunosoppressori, ad es. per mezzo di ecocardiogramma o ECG prima e dopo il trapianto (ad es. dopo 3 mesi e poi dopo 9-12 mesi). In caso di riscontri positivi, sospendere la dose di MODIGRAF o considerare il passaggio a un altro immunosoppressivo. Il tacrolimus può prolungare l'intervallo QT e causare torsioni di punta. Si raccomanda prudenza nei pazienti con fattori di rischio di prolungamento dell'intervallo QT, compresi i pazienti con prolungamento del QT nell'anamnesi personale o familiare, cardiopatia congestizia, bradiaritmie e squilibrio elettrolitico. Applicare cautela anche nei pazienti con diagnosi esistente o sospetta di sindrome congenita del QT lungo, prolungamento del QT ereditario o in caso di somministrazione concomitante di farmaci che prolungano l'intervallo QT, provocano squilibri a livello degli elettroliti o che aumentano l'esposizione al tacrolimus (v. «Interazioni»).

Malattie linfoproliferative e neoplasie maligne

Esistono segnalazioni di pazienti trattati con tacrolimus che hanno sviluppato patologie linfoproliferative associate al virus di Epstein-Barr (EBV) e altri tumori, compreso cancro della cute e sarcoma di Kaposi («Effetti indesiderati»). La somministrazione combinata con immunosoppressivi come gli anticorpi anti-linfociti (ad es. basiliximab, daclizumab) aumenta il rischio di patologie linfoproliferative associate all'EBV. Nei pazienti negativi all'antigene capsidico virale (VCA) dell'EBV è stato segnalato un maggiore rischio di sviluppare patologie linfoproliferative. Per queste ragioni, in questi gruppi di pazienti è necessario analizzare la sierologia EBV-VCA prima di iniziare la terapia con MODIGRAF. Si consiglia altresì un attento controllo durante il trattamento per mezzo di PCR dell'EBV. Un risultato positivo della PCR dell'EBV può manifestarsi anche dopo mesi e non è di per sé indicativo di una patologia linfoproliferativa o di un linfoma.

Nei pazienti trattati con tacrolimus sono stati segnalati casi di sarcoma di Kaposi, compresi casi con forme aggressive della malattia ed esiti letali. In alcuni casi, dopo la riduzione dell'intensità dell'immunosoppressione è stata osservata la regressione del sarcoma di Kaposi.

Come per altre sostanze immunosoppressive, non è noto quanto è grande il rischio di comparsa di un carcinoma secondario.

Come per altri immunosoppressivi, a causa del possibile rischio di alterazioni cutanee maligne, limitare l'effetto della luce solare o dei raggi UV per mezzo di abbigliamento adeguato e utilizzo di una protezione solare con elevato fattore di protezione.

Infezioni opportunistiche

I pazienti trattati con terapia immunosoppressiva, compresa la terapia con MODIGRAF, hanno un rischio maggiore di contrarre infezioni opportunistiche (con batteri, funghi, virus e protozoi). Tra queste infezioni rientrano l'infezione da CMV, la nefropatia associata al virus BK e la leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata al virus JC. Tali infezioni risultano spesso correlate a un'immunosoppressione totale elevata e possono generare condizioni gravi o fatali che il medico deve valutare in sede di diagnosi differenziale nei pazienti immunosoppressi con funzionalità renale deteriorata o con sintomi neurologici.

Nei pazienti trattati con tacrolimus è stato osservato lo sviluppo di una sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES). Se in pazienti che assumono tacrolimus insorgono sintomi di PRES come cefalea, stato di coscienza alterato, crampi e disturbi alla vista, effettuare un'indagine radiologica (ad es. RM). In caso di conferma di PRES, si consiglia di procedere a un controllo terapeutico adeguato della pressione arteriosa e dei crampi e di interrompere immediatamente il trattamento sistemico con tacrolimus. La maggior parte dei pazienti si riprende completamente dopo che sono state avviate le misure adatte.

Nefrotossicità

A causa del suo effetto vasocostrittivo sui vasi renali, della tubulopatia tossica e degli effetti tubulointerstiziali, tacrolimus può causare una compromissione della funzione renale acuta e cronica (insufficienza renale) nei pazienti trapiantati. L'insufficienza renale acuta può causare un aumento della creatinina sierica, iperkaliemia, riduzione dell'escrezione di urea e iperuricemia ed è generalmente reversibile. L'insufficienza renale cronica è caratterizzata da progressivi disturbi della funzionalità renale, aumento dell'urea nel sangue e proteinuria. I pazienti con funzionalità renale limitata devono essere attentamente monitorati per consentire l'adeguamento del dosaggio di tacrolimus. Potrebbe essere necessario ridurre o interrompere temporaneamente la dose. L'insufficienza renale acuta non trattata può progredire in insufficienza renale cronica.

L'impiego concomitante di tacrolimus con altri medicamenti nefrotossici noti può portare a un aumento della nefrotossicità. Se si rende necessario l'impiego concomitante di tacrolimus con altri medicamenti nefrotossici noti, è necessario monitorare frequentemente la funzione renale e la concentrazione di tacrolimus nel sangue. Gli aggiustamenti della dose di tacrolimus e/o dei medicamenti concomitanti devono essere presi in considerazione all'inizio, durante il trattamento concomitante e in caso di interruzione di tali medicamenti concomitanti (v. rubrica «Interazioni»).

Vaccinazioni

Durante il trattamento con tacrolimus è possibile che le vaccinazioni siano meno efficaci e i vaccini vivi attenuati sono da evitare completamente.

Aplasia eritroide pura (PRCA, eritroblastopenia)

Nei pazienti che hanno ricevuto una terapia con tacrolimus, sono stati segnalati casi di aplasia eritroide pura (PRCA). Tutti i pazienti hanno segnalato fattori di rischio per una PRCA, quali infezione da parvovirus B19, nonché patologie sottostanti o medicamenti concomitanti associati alla PRCA.

Patologie dell'occhio

In pazienti trattati con tacrolimus, sono state riportate patologie dell'occhio, talvolta progredite fino alla perdita della vista. Alcuni casi sono stati risolti con il passaggio ad immunosoppressione alternativa. I pazienti devono essere avvisati di segnalare cambiamenti nell'acuità visiva, cambiamenti nella visione dei colori, visione offuscata, o difetti del campo visivo, e in casi di questo genere, è raccomandata una valutazione tempestiva da parte di un oculista, se appropriato.

Microangiopatia trombotica (TMA) (incluse sindrome emolitico-uremica (SEU) e porpora trombotica trombocitopenica [TTP])

Le microangiopatie trombotiche possono avere eziologia multifattoriale. I fattori di rischio per la TMA che possono manifestarsi nei pazienti sottoposti a trapianto includono infezioni gravi, malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD), mismatch dell'antigene leucocitario umano (HLA), uso di inibitori della calcineurina e inibitori di mTOR (mammalian target of rapamycin). Questi fattori di rischio, da soli o come effetto combinato, possono contribuire al rischio di TMA.

L'impiego concomitante di tacrolimus e di inibitori di mTOR può contribuire al rischio di una TMA.

Popolazioni speciali

La pratica è limitata per quanto riguarda i pazienti non caucasici e i pazienti con un maggiore rischio immunologico (ad es. dopo ritrapianto, in caso di presenza di Pannello Anticorpi Reattivo [PRA]).

Nei pazienti con insufficienza epatica grave potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose (v. «Posologia/impiego»).

Intollerabilità

MODIGRAF granulato contiene lattosio. I pazienti con patologie ereditarie rare quali intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo farmaco.

Questo medicamento contiene ossia meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per bustina. È sostanzialmente «privo di sodio».

Interazioni metaboliche

Il tacrolimus disponibile a livello sistemico viene metabolizzato nel fegato mediante CYP3A4. Inoltre, sono presenti indicazioni di metabolizzazione gastrointestinale tramite CYP3A4 a livello della parete intestinale. Il concomitante impiego di sostanze note quali inibitori o induttori del CYP3A4 può influire sul metabolismo di tacrolimus e, di conseguenza, aumentare o diminuire i valori ematici di tacrolimus.

In caso di somministrazione concomitante di sostanze che modificano il metabolismo del CYP3A4 o che possono altrimenti influenzare il livello ematico di tacrolimus, si raccomanda vivamente di monitorare da vicino il livello ematico di tacrolimus nonché l'intervallo QT nell'ECG, la funzionalità renale e indicazioni di altri effetti collaterali e di adeguare o sospendere la dose di tacrolimus al fine di mantenere un'esposizione paragonabile al principio attivo (v. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Inibitori del metabolismo

Nella prassi clinica, è possibile riscontrare un aumento del livello ematico di tacrolimus in caso di assunzione delle seguenti sostanze:

una forte interazione è stata osservata con gli antimicotici come chetoconazolo, fluconazolo, itraconazolo, voriconazolo e isavuconazolo nonché con gli antibiotici macrolide eritromicina e claritromicina, inibitori della proteasi dell'HIV (ad es. ritonavir, nelfinavir, saquinavir), inibitori della proteasi dell'HCV (ad es. telaprevir, boceprevir e la combinazione di ombitasvir e paritaprevir con ritonavir [per impiego con o senza dasabuvir]), l'agente virostatico anti-CMV letermovir, il potenziatore farmacocinetico cobicistat e gli inibitori delle tirosinchinasi nilotinib e imatinib. In caso di impiego concomitante di tali sostanze sarà necessario ridurre la dose di tacrolimus in praticamente tutti i pazienti.

Studi di farmacocinetica hanno indicato che l'aumento del livello ematico risulta principalmente dall'aumento della biodisponibilità orale del tacrolimus dovuta all'inibizione della metabolizzazione gastrointestinale. L'effetto sulla clearance epatica risulta meno evidente.

In caso di somministrazione concomitante di inibitori del CYP3A4 è possibile osservare un incremento molto rapido dei livelli di tacrolimus. Sono stati riportati casi di aumento molto rapido e consistente dei livelli di tacrolimus già dopo 1-3 giorni di utilizzo concomitante con potenti inibitori del CYP3A4 come claritromicina e malgrado un'immediata riduzione della dose di tacrolimus. Pertanto si consiglia fortemente di monitorare precocemente, dunque nei primi giorni di utilizzo concomitante, spesso e di continuo i livelli di tacrolimus nel sangue, sorvegliare la funzione renale e osservare i pazienti per l'eventuale insorgenza di QT lungo all'elettrocardiogramma e altri effetti collaterali.

Anche il succo di pompelmo può aumentare il livello ematico di tacrolimus inibendo l'attività del CYP3A4.

Lansoprazolo e ciclosporina possono potenzialmente inibire il metabolismo di tacrolimus mediato dal CYP3A4 e quindi aumentare la concentrazione nel sangue intero di tacrolimus.

Interazioni meno forti sono state osservate con clotrimazolo, josamicina, nifepidina, nicarpidina, diltiazem, verapamil, amiodarone, danazolo, etinilestradiolo, omeprazolo, nefazodone e agenti terapeutici vegetali (cinesi) che contengono gli estratti della Schisandra sphenanthera.

In vitro è stato possibile dimostrare che le seguenti sostanze sono potenziali inibitori del metabolismo del tacrolimus: bromocriptina, cortisone, dapsone, ergotamina, gestodene, lidocaina, mefenitoina, miconazolo, midazolam, nilvapidina, noretindrone, chinidina, tamoxifene e (triacetil)oleandomicina.

Induttori del metabolismo

Una diminuzione del livello ematico di tacrolimus potrebbe essere comprovata nella clinica con le seguenti sostanze:

È stata stabilita una forte interazione con rifampicina, fenitoina o iperico (Hypericum perforatum). In tal caso, è necessario aumentare le dosi di tacrolimus in quasi tutti i pazienti Sono state osservate interazioni clinicamente significative anche con il fenobarbital. Occorre segnalare una riduzione dei livelli ematici di tacrolimus in caso di assunzione concomitante di dosi di mantenimento di corticosteroidi.

Il prednisolone o il metilprednisolone a dosi elevate, come impiegato in caso di reazioni di rigetto acute, possono aumentare o ridurre il livello ematico di tacrolimus.

Carbamazepina, metamizolo e isoniazide possono ridurre le concentrazioni di tacrolimus.

Altre interazioni che portano potenzialmente a un cambiamento dei livelli ematici di tacrolimus

Cannabidiolo (inibitore della P-gp): Sono stati segnalati aumenti dei livelli ematici di tacrolimus in caso di uso concomitante di tacrolimus con cannabidiolo. Ciò può essere dovuto all'inibizione della glicoproteina-P intestinale, con conseguente aumento della biodisponibilità di tacrolimus.

Tacrolimus e cannabidiolo devono essere cosomministrati con cautela, monitorando attentamente gli effetti indesiderati. Monitorare le concentrazionidi tacrolimus nel sangue intero e, se necessario, aggiustarne la dose (v. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

La caspofungina ha dimostrato di ridurre i livelli ematici di tacrolimus. Il meccanismo di interazione non è noto.

L'effetto di un medicamento antivirale con meccanismo d'azione diretto (DAA): nel corso della terapia con DAA è possibile che si producano effetti sulla farmacocinetica di tacrolimus con alterazioni della funzione epatica, correlata alla clearance del virus dell'epatite C. Per garantire la continuità dell'efficacia e della sicurezza si invita a una stretta sorveglianza e possibili adeguamenti della dose di tacrolimus.

Il tacrolimus si lega per la maggior parte alle proteine plasmatiche. Considerare possibili interazioni con altri principi attivi con un'elevata affinità alle proteine plasmatiche (ad es. antiflogistici non-steroidei, anticoagulanti orali o antidiabetici orali).

Altre interazioni che possono portare a una maggiore esposizione sistemica al tacrolimus sono inoltre possibili con procinetici (come metoclopramide e cisapride), cimetidina e idrossido di alluminio e magnesio.

Effetti di tacrolimus sul metabolismo di altri farmaci

Il tacrolimus è un noto inibitore del CYP3A4, pertanto l'impiego concomitante dello stesso e di medicamenti metabolizzati dal CYP3A4 può comprometterne il metabolismo.

In caso di somministrazione concomitante con tacrolimus, l'emivita della ciclosporina si allunga. Inoltre, è possibile che si verifichino effetti nefrotossici sinergici/additivi. Per queste ragioni si sconsiglia la somministrazione concomitante di ciclosporina e tacrolimus. Si raccomanda anche prudenza nei pazienti che ricevono tacrolimus dopo un trattamento a base di ciclosporina («Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

È stato dimostrato che il tacrolimus innalza i livelli ematici della fenitoina.

Siccome tacrolimus può ridurre la clearance dei contraccettivi steroidei e quindi aumentare l'esposizione ormonale, bisogna procedere con cautela nella scelta di misure contraccettive.

È disponibile solo una quantità limitata di dati circa le interazioni tra tacrolimus e statine, dai quali si evince che la farmacocinetica delle statine viene scarsamente influenzata dalla somministrazione concomitante di tacrolimus.

I risultati dei test su animali hanno dimostrato che tacrolimus ha il potenziale di ridurre la clearance del pentobarbital e del fenazone e di prolungarne l'emivita.

Micofenolato mofetile. Si deve usare cautela quando nella terapia combinata si passa da ciclosporina, che interferisce con il ricircolo enteroepatico dell'acido micofenolico, a tacrolimus, che è privo di questo effetto, poiché ciò potrebbe causare cambiamenti nell'esposizione all'acido micofenolico. I medicinali che interferiscono con il circolo enteroepatico dell'acido micofenolico hanno il potenziale di ridurre i livelli plasmatici e l'efficacia dell'acido micofenolico. Il monitoraggio terapeutico dell'acido micofenolico può essere appropriato quando si passa dalla ciclosporina a tacrolimus o viceversa.

Altre interazioni che possono compromettere le condizioni cliniche del paziente

In caso di somministrazione concomitante di tacrolimus e altri farmaci con effetti nefrotossici o neurotossici, questi effetti possono essere rafforzati (ad es. aminoglicosidi, inibitori della girasi, vancomicina, sulfametossazolo+trimethoprim, antiflogistici non-steroidei, ganciclovir o aciclovir).

È possibile osservare un aumento della nefrotossicità in caso di somministrazione concomitante di amfotericina B e ibuprofene con tacrolimus.

Siccome durante il trattamento con tacrolimus si può verificare una iperkaliemia o un peggioramento di una iperkaliemia preesistente, evitare un'eccessiva assunzione di potassio o l'utilizzo di diuretici risparmiatori di potassio (ad es. amiloride, triamterene o spironolattone) (v. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Altre possibili interazioni

Gli immunosoppressivi possono ridurre la risposta alle vaccinazioni e vaccinazioni effettuate durante il trattamento con tacrolimus possono risultare meno efficaci. Evitare l'uso di vaccini vivi attenuati.

Gravidanza

Dai risultati degli studi condotti su esseri umani, si evince che il tacrolimus attraversa la placenta. La somministrazione di tacrolimus a donne incinte va considerata solo se il trattamento risulta assolutamente necessario, non esiste un'alternativa sicura e i vantaggi previsti giustificano il possibile rischio fetale. In caso di esposizione in utero si consiglia di monitorare il neonato per eventuali effetti dannosi di tacrolimus (in particolare per quanto riguarda il suo effetto sui reni). Nei neonati è stato riscontrato un rischio di iperkaliemia (incidenza di 8 su 111 neonati, ovvero del 7,2%), con normalizzazione spontanea.

Risultati di uno studio non interventistico post-autorizzativo sulla sicurezza

In uno studio post-autorizzativo sulla sicurezza sono state analizzate 2 905 gravidanze incluse nel registro Transplant Pregnancy Registry International (TPRI, Registro internazionale di trapianti in gravidanza) per valutare gli esiti della gravidanza in donne trattate con tacrolimus (383 gravidanze riportate prospetticamente, in particolare 247 pazienti con trapianto di rene e 136 pazienti con trapianto di fegato) e in donne trattate con altri immunosoppressori (59 gravidanze riportate prospetticamente). Sulla base di dati limitati (289 gravidanze riportate prospetticamente con esposizione a tacrolimus nel primo trimestre), i risultati dello studio non hanno indicato un maggior rischio di malformazioni importanti. Tra le donne trattate con tacrolimus rispetto a quelle trattate con immunosoppressori alternativi si è osservata una prevalenza più elevata di aborto spontaneo. Tra le pazienti riceventi un trapianto di rene si è osservata una prevalenza più elevata di pre-eclampsia nelle donne che sono state trattate con tacrolimus. Tra le pazienti riceventi un trapianto di rene e un trapianto di fegato esposte a tacrolimus, il 45%-55% dei nati vivi era prematuro, con un 75%-85% avente un peso alla nascita nella norma per l'età gestazionale. Risultati analoghi sono stati osservati per altri immunosoppressori. Le conclusioni sono ostacolate da una limitata disponibilità di evidenze.

Nei ratti e nei conigli, se assunto in dosi tossiche per la madre, il tacrolimus provoca tossicità embriofetale (v. «Dati preclinici»).

Allattamento

I risultati di analisi sugli esseri umani hanno dimostrato che tacrolimus passa nel latte materno. Siccome non è possibile escludere un danno al neonato, le pazienti non dovrebbero assumere tacrolimus durante l'allattamento.

Fertilità

Il tacrolimus ha influenzato la fertilità dei ratti maschi (numero e motilità degli spermatozoi ridotti, v. «Dati preclinici»).

Il tacrolimus può causare disturbi visivi e neurologici. Tali effetti possono essere rafforzati dall'interazione con l'alcol.

Non sono stati effettuati studi in merito agli effetti di tacrolimus (MODIGRAF) sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine.

A causa della patologia principale del paziente e del trattamento concomitante con diversi medicamenti, è spesso impossibile determinare con esattezza il profilo degli effetti indesiderati degli immunosoppressori.

La maggior parte degli effetti collaterali elencati di seguito sono reversibili e/o rispondono a una diminuzione della dose. All'interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti collaterali sono elencati per gravità decrescente.

La frequenza degli effetti indesiderati è stata elencata in ordine decrescente come illustrato di seguito: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, ≤1/10), non comune (≥1/1'000, ≤1/100), raro (≥1/10'000, ≤1/1'000), molto raro (≤1/10'000), non nota (frequenza non stimabile sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni

Analogamente ad altri immunosoppressori ad alta efficacia, nei pazienti trattati con tacrolimus si riscontra un aumento della frequenza di infezioni (virali, batteriche, micotiche, protozoiche). È possibile che si verifichi un peggioramento di infezioni preesistenti. Le infezioni possono manifestarsi a livello locale o sistemico.

In pazienti trattati con terapia immunosoppressiva sono stati segnalati casi di infezione da CMV, di nefropatia associata al virus BK e di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata al virus JC, compresa la terapia con MODIGRAF.

Tumori benigni, maligni e non specificati (incl. cisti e polipi)

Nei pazienti trattati con immunosoppressori, sussiste un rischio maggiore di neoplasie. Sono stati segnalati neoplasmi benigni o maligni, tra cui patologie linfoproliferative da EBV, neoplasie cutanee e sarcoma di Kaposi in relazione al trattamento con tacrolimus.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: anemia, leucopenia, trombocitopenia, leucocitosi, valori anormali degli eritrociti.

Non comune: pancitopenia, neutropenia, disturbi della coagulazione, microangiopatia trombotica, valori anormali della coagulazione e sanguinamento.

Raro: porpora trombotica trombocitopenica, ipoprotrombinemia.

Non nota: aplasia eritroide pura (eritroblastopenia), agranulocitosi, anemia emolitica, neutropenia febbrile.

Disturbi del sistema immunitario

Con l'uso di tacrolimus sono state osservate reazioni allergiche e anafilattoidi (v. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie endocrine

Raro: irsutismo.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: stati iperglicemici (15%), diabete mellito (12%), iperkaliemia (12%).

Comune: ipomagnesimia, ipofosfatemia, ipokaliemia, ipocalcemia, iponatriemia, sovraccarico di liquidi, iperuricemia, inappetenza, anoressia, iperlipidemia, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, altri disturbi elettrolitici.

Non comune: disidratazione, ipoproteinemia, iperfosfatemia, ipoglicemia.

Disturbi psichiatrici

Molto comune: insonnia (14%).

Comune: sintomi d'ansia, confusione e disorientamento, depressione, umore depressivo, disturbi affettivi e dell'umore, incubi, allucinazioni, psicopatie.

Non comune: disturbi psicotici.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: tremore (26%), cefalea (16%).

Comune: crampi, disturbi della coscienza, parestesie e diastesie, neuropatie periferiche, vertigini, dislessia, disturbi del sistema nervoso.

Non comune: coma, sanguinamenti del sistema nervoso centrale e apoplessia, paralisi e paresi, encefalopatia, disturbi della parola e dell'articolazione, amnesia.

Raro: aumento del tono muscolare.

Molto raro: miastenia.

Non nota: sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES).

Patologie dell'occhio

Comune: vista offuscata, fotofobia.

Non comune: cataratta.

Raro: cecità.

Non nota: neuropatia ottica.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Comune: acufene.

Non comune: ipoacusia.

Raro: intorpidimento neurosensoriale.

Molto raro: limitata capacità uditiva.

Patologie cardiache

Comune: disturbi ischemici dei vasi sanguigni cardiaci, tachicardia.

Non comune: aritmie ventricolari e arresto cardiaco, collasso cardiaco, cardiomiopatia, ipertrofia ventricolare, aritmia sopraventricolare, palpitazioni, anomalie negli esami ECG, frequenza cardiaca e del polso anormali, infarto del miocardio.

Raro: versamento pericardico.

Molto raro: ecocardiogramma anomalo, prolungamento del QT nell'elettrocardiogramma, torsioni di punta.

Patologie vascolari

Molto comune: ipertensione (24%).

Comune: emorragia, eventi tromboembolici e ischemici, patologie vascolari periferiche, patologie vascolari ipotensive.

Non comune: trombosi venosa profonda, shock.

Patologie delle vie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dispnea, versamento pleurico, faringite, tosse, gonfiore e infiammazione delle mucose nasali.

Non comune: insufficienza respiratoria, infiltrazione polmonare, asma.

Raro: sindrome da sofferenza respiratoria acuta.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea (17%), nausea (11%).

Comune: segni e sintomi gastrointestinali, infiammazione gastrointestinale, ulcerazione e perforazione gastrointestinale, emorragie del tratto gastrointestinale, stomatite e ulcerazione, ascite, emesi, dolori a livello del tratto gastrointestinale e dell'area addominale, segni sintomi dispeptici, stipsi, flatulenza, meteorismo e gonfiore, feci molli.

Non comune: ileo paralitico, peritonite, pancreatite acuta e cronica, valori di amilasi aumentati, reflusso gastroesofageo, disturbi dello svuotamento gastrico.

Raro: subileo, pseudocisti pancreatica.

Patologie epatobiliari

Comune: test della funzionalità epatica anomali, colestasi e itterizia, danno epatocellulare ed epatite, colangite.

Raro: trombosi dell'arteria epatica, arteriopatia ostruttiva delle vene epatiche.

Molto raro: insufficienza epatica, stenosi biliare.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: prurito, esantema, alopecia, acne, aumento della sudorazione.

Non comune: dermatite, fotosensibilità.

Raro: epidermiolisi tossica acuta (sindrome di Lyell).

Molto raro: sindrome di Stevens-Johnson.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: artralgia, crampi muscolari, dolori articolari, mal di schiena.

Non comune: patologie articolari.

Raro: riduzione della mobilità.

Patologie renali e urinarie

Molto comune: disturbo della funzionalità renale (31%).

Comune: oliguria, insufficienza renale, necrosi tubulare, nefropatia tossica, insufficienza renale acuta, anomalie urinarie, sintomi alla vescica e alle vie urinarie.

Non comune: anuria, sindrome emolitica uremica.

Molto raro: nefropatia, cistite emorragica.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: dismenorrea e sanguinamento uterino.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: astenia, febbre, edema, dolori e disturbi, aumento dei livelli ematici della fosfatasi alcalina, disturbo della percezione della temperatura corporea, aumento di peso.

Non comune: insufficienza multiorgano, malattia simil-influenzale, intolleranza alla temperatura, tremore, sensazione di malessere, sensazione di oppressione al petto, aumento della concentrazione ematica della lattato deidrogenasi, perdita di peso.

Raro: sete, cadute, oppressione al petto, ulcera.

Molto raro: aumento del tessuto adiposo.

Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura

Comune: disturbo della funzionalità primaria dell'organo trapiantato.

Descrizione di alcuni effetti indesiderati

Il dolore a livello delle estremità è stato descritto in una serie di casi pubblicati come elemento della sindrome dolorosa indotta da inibitori della calcineurina (Calcineurin-Inhibitor Induced Pain Syndrome, CIPS). Tale patologia si manifesta sotto forma di dolore crescente e acuto, bilaterale e simmetrico, a livello delle estremità inferiori e può essere dovuta a livelli di tacrolimus superiori a quelli terapeutici. È possibile che la sindrome risponda a una riduzione della dose di tacrolimus. In alcuni casi, è necessario passare a un immunosoppressore differente.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Al momento si dispone solo di poche esperienze di sovradosaggio. È stato riportato di più casi nei quali tacrolimus è stato inavvertitamente assunto in dosi elevate. Tra gli altri, sono stati osservati i seguenti sintomi: tremore, cefalea, nausea e vomito, infezioni, orticaria, letargia e aumento dei livelli di azoto ureico, creatinina sierica e alanina aminotransferasi.

Non è disponibile un antidoto specifico al tacrolimus. In caso di sovradosaggio, occorre adottare misure di supporto generali e procedere a un trattamento sintomatico.

In conseguenza del suo elevato peso molecolare, della sua bassa solubilità e dell'elevato legame agli eritrociti e alle proteine plasmatiche si può supporre che tacrolimus non sia dializzabile. In un singolo paziente con concentrazioni ematiche di tacrolimus molto elevate è stato possibile ridurre tali concentrazioni tossiche per mezzo di emofiltrazione o emodialfiltrazione. In caso di intossicazione orale, può essere utile ricorrere a una lavanda gastrica e/o all'assunzione di rimedi assorbenti (ad es. carbone attivo) qualora tali misure siano adottate dopo breve tempo dal sovradosaggio.

Codice ATC

L04AD02

Gruppo farmacoterapeutico: inibitori della calcineurina.

Meccanismo d'azione

A livello molecolare, gli effetti del tacrolimus sono mediati dal legame a una proteina citosolica (FKBP12), responsabile dell'arricchimento del principio attivo all'interno della cellula. Il composto FKBP12 e tacrolimus forma un legame specifico e competitivo con la calcineurina inibendola. Questo porta a un'inibizione calcio-dipendente delle vie di trasduzione del segnale delle cellule T e impedisce la trascrizione di una determinata serie di geni della linfochina.

Farmacodinamica

Tacrolimus inibisce specificamente la formazione di linfociti citotossici, principali responsabili del rigetto dell'organo trapiantato. Il tacrolimus sopprime l'attivazione delle cellule T e la proliferazione delle cellule B dipendente dai linfociti T helper, sopprime inoltre il legame con le linfochine (come interleuchina 2, interleuchina 3 e interferone gamma) nonché l'espressione del recettore dell'interleuchina-2.

Efficacia clinica

Tacrolimus è un immunosoppressore ad alta efficacia, la cui attività è stata dimostrata sia in vitro sia in vivo.

Assorbimento

Gli studi condotti su esseri umani hanno dimostrato che il tacrolimus viene assorbito lungo l'intero tratto gastrointestinale. In generale, il tacrolimus disponibile viene assorbito velocemente.

MODIGRAF granulato è una formulazione di tacrolimus a rilascio rapido per l'assunzione due volte al giorno. Dopo somministrazione orale di MODIGRAF granulato, le concentrazioni plasmatiche massime (C_max) di tacrolimus vengono raggiunte in media dopo 2-2,5 ore.

L'assorbimento di tacrolimus è variabile. I risultati di uno studio di bioequivalenza a dose singola su volontari sani hanno dimostrato che MODIGRAF granulato ha una biodisponibilità mediamente superiore del 20% rispetto a Prograf capsule. La biodisponibilità media del tacrolimus a somministrazione orale (analizzato con la formulazione Prograf capsule) si situa nell'intervallo 20-25% (campo di oscillazione individuale nei pazienti adulti 6-43%, nei bambini dopo trapianto renale 3-77%). La biodisponibilità orale di tacrolimus risultava ridotta se assunto dopo un pasto.

Il flusso di bile non ha alcun influsso sull'assorbimento di tacrolimus quindi è possibile iniziare il trattamento con MODIGRAF granulato per via orale.

In alcuni pazienti tacrolimus pare venire assorbito per un più lungo periodo di tempo, da cui risulta un profilo di assorbimento relativamente piatto.

Velocità ed entità dell'assorbimento di tacrolimus sono maggiori a digiuno. La contemporanea assunzione di cibo riduce sia la velocità che l'entità di assorbimento di tacrolimus; questo effetto è particolarmente evidente dopo un pasto a elevato contenuto di grassi. L'effetto è inferiore dopo un pasto ricco di carboidrati.

In pazienti con trapianto epatico stabile, la biodisponibilità orale di tacrolimus risultava ridotta con somministrazione dopo un pasto a moderato contenuto di grassi (34% delle calorie). Nel sangue intero sono risultate riduzioni dell'AUC (27%) e del C_max (50%) nonché un aumento del t_max (173%).

In uno studio su pazienti con trapianto epatico stabile, ai quali tacrolimus è stato somministrato subito dopo una colazione continentale standard, l'influsso sulla biodisponibilità orale era meno evidente. Nel sangue intero sono risultate riduzioni dell'AUC (2-12%) e del C_max (15-38%) nonché un aumento del t_max (38-80%).

Allo stato di equilibrio dinamico non sussiste alcuna correlazione tra l'AUC e i livelli di valle di MODIGRAF nel sangue intero. Pertanto, il monitoraggio dei livelli di valle nel sangue intero fornisce stime attendibili circa l'esposizione sistemica.

Distribuzione

Negli esseri umani, la distribuzione di tacrolimus dopo un'infusione endovenosa può essere descritta con un modello a 2 fasi. Nella circolazione sistemica tacrolimus si lega in elevate quantità agli eritrociti, di conseguenza il rapporto di concentrazione sangue intero-plasma è di ca. 20:1. Nel plasma, il tacrolimus si lega per la maggior parte (>98,8%) alle proteine plasmatiche, principalmente a sieroalbumina e alfa-1 glicoproteina acida.

Il tacrolimus presenta una distribuzione ampia nell'organismo. Allo stato di equilibrio dinamico, il volume di distribuzione correlato al livello plasmatico è di ca. 1'300 l (in volontari sani). Il volume di distribuzione calcolato in base alle concentrazioni nel sangue intero si attesta, in media, a 47,6 l.

Metabolismo

Tacrolimus viene metabolizzato ampiamente nel fegato, principalmente dal citocromo P450-3A4 (CYP3A4) e dal citocromo P450-3A5 (CYP3A5). Tacrolimus è inoltre metabolizzato nella parete intestinale. È stato possibile dimostrare diversi metaboliti, dei quali in vitro solo uno mostrava una attività immunosoppressiva paragonabile all'effetto di tacrolimus. Gli altri metaboliti provocavano solo una leggera o nessuna immunosoppressione. Nella circolazione sistemica è presente solo un metabolita inattivo in quantità limitate. Di conseguenza, i metaboliti non contribuiscono in alcun modo all'effetto farmacologico del tacrolimus.

Eliminazione

Tacrolimus è una sostanza con una clearance ridotta. Nei soggetti sani, la clearance media dell'intero organismo, accertata mediante le concentrazioni nel sangue intero, è pari a 2,25 l/h. Negli adulti con trapianto di fegato, rene e cuore sono stati rilevati valori da 4,1 l/ora, 6,7 l/ora o 3,9 l/ora. Fattori quali un ematocrito inferiore e una ridotta concentrazione proteica, che causano un aumento della frazione libera di tacrolimus, o un incremento del metabolismo dovuto al trattamento con corticosteroidi sembrano essere responsabili dei valori di clearance più elevati osservati in seguito al trapianto. Tacrolimus ha un'emivita lunga e variabile da caso a caso. In volontari sani, l'emivita media nel sangue intero era di ca. 43 ore. Nei pazienti adulti e pediatrici con trapianto di fegato, l'emivita si attestava in media a 11,7 rispettivamente a 12,4 ore, in confronto ai pazienti adulti con trapianto di reni, nei quali l'emivita era di 15,6 ore. Velocità di eliminazione superiori contribuiscono a un'emivita più breve nei destinatari di trapianto. Sia nella somministrazione endovenosa che in quella orale di tacrolimus marcato al ¹⁴C, la maggior parte della radioattività è stata eliminata attraverso le feci. Circa il 2% della radioattività veniva eliminato tramite le urine. La percentuale di tacrolimus inalterato nelle urine e nelle feci è inferiore all'1%. Da ciò, si evince che il tacrolimus viene metabolizzato quasi completamente prima dell'eliminazione, che avviene principalmente tramite la bile.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Bambini e adolescenti

Nei pazienti pediatrici con trapianto epatico la biodisponibilità orale media di tacrolimus (analizzata con il MODIGRAF granulato) era di 26% ± 23% (campo di oscillazione individuale nei pazienti pediatrici con trapianto epatico 4-80%). Non sono disponibili dati sulla biodisponibilità orale di MODIGRAF per altre indicazioni. Dopo somministrazione orale (0,30 mg/kg/giorno) a pazienti pediatrici con trapianto epatico, le concentrazioni allo stato di equilibrio dinamico di tacrolimus sono state raggiunte entro 3 giorni nella maggior parte dei pazienti. Nei pazienti pediatrici con trapianto di fegato e rene sono stati misurati valori della clearance di tutto il corpo di 2,3 ± 1,2 ml/min/kg e di 2,1 ± 0,6 ml/min/kg. Nelle poche analisi cliniche effettuate su pazienti pediatrici, in particolare su bambini piccoli, è stata determinata una variabilità età-dipendente della clearance di tutto il corpo.

L'emivita nei pazienti pediatrici con trapianto ammontava in media a 12 ore.

Farmacologia di sicurezza

Studi di tossicità condotti su ratti e babbuini hanno dimostrato che reni e pancreas sono gli organi bersaglio tossicologici più importanti di tacrolimus. Nei ratti, tacrolimus ha avuto effetti tossici sul sistema nervoso e gli occhi. Nei conigli, in seguito alla somministrazione per via endovenosa di tacrolimus, è possibile che si verifichino effetti cardiotossici reversibili.

Con una somministrazione di tacrolimus sotto forma di infusione/bolo rapido endovenoso a una dose di 0,1-1,0 mg/kg, sono stati osservati prolungamenti del QTc in alcune specie animali. Le concentrazioni ematiche di picco, raggiunte con questa dose, erano superiori ai 150 ng/ml; questo è più di 6 volte superiore alle concentrazioni di picco medie osservate con MODIGRAF nei trapianti clinici.

Mutagenicità

I test di mutagenicità in vitro e in vivo non hanno rilevato alcun effetto mutageno di tacrolimus.

Cancerogenicità

Analisi della cancerogenicità alle dosi massime tollerate di 2,5-5 mg/kg di tacrolimus non hanno rilevato alcun potenziale cancerogeno.

Tossicità per la riproduzione

Nei ratti e nei conigli, solo se assunto in dosi tossiche per la madre (3,2 o 1,0 mg/kg/giorno) il tacrolimus provoca tossicità embriofetale. A queste dosi veniva influenzata anche la capacità riproduttiva degli animali femmina, compresa la nascita. Il peso alla nascita, la vitalità e la crescita dei cuccioli risultavano ridotte dopo somministrazione di dosi tossiche.

Nei ratti, la fertilità degli esemplari di sesso maschile è risultata compromessa a causa di spermatozoi in numero inferiore e con motilità ridotta.

Incompatibilità

Tacrolimus non è compatibile con il PVC (polivinilcloride). Dispositivi per la preparazione e l'uso della sospensione, ad es. bicchieri, tazze o sonde non devono contenere PVC.

Stabilità

MODIGRAF non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Utilizzare la sospensione immediatamente dopo averla preparata.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale a temperatura ambiente (15-25 °C) e fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Sulla base degli effetti immunosoppressivi di tacrolimus è opportuno che durante la preparazione si eviti l'inalazione o il contatto diretto della pelle o delle mucose con le formulazioni contenute nei prodotti di tacrolimus per l'iniezione, in polvere o in granulato. In caso di contatto di questo tipo, la pelle deve essere lavata e gli occhi devono essere sciacquati.

66276 (Swissmedic)

Astellas Pharma SA, 8304 Wallisellen

Dicembre 2025