ODEFSEY cpr pell 200mg/25mg/25mg

Principi attivi

Emtricitabina, rilpivirina (come cloridrato) e tenofovir alafenamide (come fumarato).

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: croscarmellosa sodica, lattosio monoidrato (190 mg), magnesio stearato, cellulosa microcristallina, polisorbato 20, povidone.

Film di rivestimento: macrogol, alcool polivinilico, talco, titanio diossido, ossido di ferro nero.

Una compressa rivestita con film di Odefsey contiene 4,2 mg di sodio.

Compresse rivestite con film da 200 mg di emtricitabina, 25 mg di rilpivirina (corrispondente a 27,5 mg di rilpivirina cloridrato) e 25 mg di tenofovir alafenamide (corrispondente a 28,0 mg di tenofovir alafenamide fumarato).

Odefsey è indicato per il trattamento dell'infezione da virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV‑1) in adulti naïve al trattamento nei quali l'HIV‑1 non presenta alcuna mutazione notoriamente associata a resistenze contro la classe degli inibitori non nucleosidici della transcrittasi inversa (NNRTI), tenofovir o emtricitabina, e in cui è presente una carica virale ≤100'000 copie/ml di RNA dell'HIV‑1, oppure in sostituzione della terapia antiretrovirale attuale in pazienti:

• che non hanno presentato in passato fallimento terapeutico virologico,
• che sono virologicamente soppressi (RNA dell'HIV‑1 < 50 copie/ml) con una terapia antiretrovirale stabile da almeno 6 mesi, e
• nei quali non sono state rilevate, in nessun momento, mutazioni dell'HIV‑1 notoriamente associate a resistenze contro i singoli principi attivi di Odefsey.

(Cfr. «Posologia/impiego», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti».)

La terapia deve essere avviata da un medico esperto nel trattamento dell'infezione da HIV.

Posologia

Adulti

Una compressa una volta al giorno durante un pasto (cfr. «Farmacocinetica»).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario un adeguamento della dose di Odefsey nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica lieve o moderato (classe A o B secondo Child‑Pugh). Odefsey non è stato studiato in pazienti con disturbo della funzionalità epatica severo (classe C secondo Child‑Pugh). Pertanto, l'utilizzo di Odefsey in pazienti con disturbo della funzionalità epatica severo è sconsigliato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario un adeguamento della dose di Odefsey in pazienti con clearance della creatinina (CrCl) stimata ≥30 ml/min. Odefsey dovrebbe essere interrotto nei pazienti nei quali la CrCl stimata scende sotto 30 ml/min durante il trattamento (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», «Proprietà/effetti» e «Farmacocinetica»).

Odefsey deve essere evitato nei pazienti con CrCl stimata ≥15 ml/min e < 30 ml/min, oppure < 15 ml/min nei pazienti che non sono sottoposti a emodialisi cronica, in quanto la sicurezza di Odefsey non è stata stabilita in queste popolazioni. Cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica».

Non è necessario alcun adeguamento della dose di Odefsey nei pazienti con nefropatia in stadio terminale (CrCl stimata < 15 ml/min) sottoposti a emodialisi cronica (cfr. «Effetti indesiderati», «Farmacocinetica»). Nei giorni di emodialisi, Odefsey dovrebbe essere somministrato dopo il completamento del trattamento emodialitico.

Pazienti anziani

Non è necessario un adeguamento della dose di Odefsey nei pazienti anziani (cfr. «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

L'utilizzo di Odefsey è sconsigliato nei bambini e negli adolescenti a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull'efficacia nei pazienti di età inferiore a 18 anni (cfr. «Farmacocinetica»).

Somministrazione ritardata della dose

Se il paziente dimentica l'assunzione di una dose di Odefsey e se ne rende conto entro le prime 12 ore dall'orario abituale di assunzione, deve recuperare l'assunzione di Odefsey non appena possibile con del cibo e proseguire con lo schema di assunzione abituale. Se il paziente dimentica l'assunzione di una dose di Odefsey e se ne rende conto solo dopo 12 ore o più ed è quasi ora di assumere la dose successiva, il paziente non deve recuperare la dose dimenticata, bensì proseguire semplicemente con lo schema di assunzione abituale.

Se il paziente vomita entro 4 ore dall'assunzione di Odefsey, deve assumere un'altra compressa con del cibo. Se il paziente vomita dopo più di 4 ore dall'assunzione di Odefsey, non è necessario che il paziente assuma un'ulteriore compressa fino alla successiva dose programmata.

Modo di somministrazione

A causa del gusto amaro, si raccomanda di non masticare, spezzare o frantumare la compressa rivestita con film.

Ipersensibilità ai principi attivi o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

L'utilizzo concomitante di medicamenti che sono induttori del CYP3A e di medicamenti che portano ad un aumento del valore di pH gastrico è controindicato, poiché può potenzialmente causare una perdita della risposta virologica e una possibile resistenza verso Odefsey (cfr. «Interazioni»).

L'elenco seguente contiene alcuni esempi di medicamenti controindicati:

• Anticonvulsivanti: carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoina
• Antimicobatterici: rifabutina, rifampicina, rifapentina
• Inibitori della pompa protonica: omeprazolo, esomeprazolo, dexlansoprazolo, lansoprazolo, pantoprazolo, rabeprazolo
• Glucocorticoidi sistemici: desametasone (utilizzo orale e parenterale), tranne che in trattamento con somministrazione unica
• Medicamenti fitoterapeutici: erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

Trasmissione dell'HIV

Esiste un rischio di trasmissione sessuale dell'HIV se la ART prescritta non viene assunta regolarmente e/o se non è possibile raggiungere e mantenere la soppressione virologica. I risultati di studi osservazionali mostrano l'insussistenza del rischio di trasmissione sessuale se la soppressione virologica viene raggiunta e mantenuta.

Fallimento virologico e sviluppo di resistenza

Non vi sono dati sufficienti per raccomandare un utilizzo in pazienti con precedente fallimento di una terapia contenente un NNRTI. L'utilizzo di Odefsey deve essere accompagnato da un test di resistenza e/o dalla consultazione dei dati sulla resistenza raccolti in passato (cfr. «Proprietà/effetti»).

In un'analisi raggrupata dell'efficacia di due studi clinici di fase 3 condotti in adulti (C209 [ECHO] e C215 [THRIVE]) per 96 settimane, i pazienti trattati con emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (F/TDF) + rilpivirina con una carica virale al basale > 100'000 copie/ml di RNA dell'HIV‑1, hanno presentato un maggior rischio di fallimento virologico (17,6% con rilpivirina rispetto al 7,6% con efavirenz) in confronto ai pazienti con una carica virale al basale ≤100'000 copie/ml di RNA dell'HIV‑1 (5,9% con rilpivirina rispetto a 2,4% con efavirenz). Il tasso di fallimento virologico nei pazienti trattati con F/TDF + rilpivirina è stato di 9,5% alla 48^a settimana e di 11,5% alla 96^a settimana, e rispettivamente di 4,2% e di 5,1% nel braccio F/TDF + efavirenz. La differenza nel tasso di nuovo fallimento virologico tra i risultati della 48^a settimana e quelli della 96^a settimana fra il braccio in trattamento con rilpivirina e il braccio in trattamento con efavirenz non è stata statisticamente significativa. Nei pazienti con una carica virale al basale >100'000 copie/ml di RNA dell'HIV‑1 in cui si è manifestato un fallimento virologico, il tasso di resistenza correlata alla terapia contro la classe degli NNRTI è risultato più elevato. Ha sviluppato resistenza associata a lamivudina/emtricitabina un numero maggiore di pazienti con fallimento virologico in trattamento con rilpivirina rispetto a quelli con fallimento virologico in trattamento con efavirenz, indipendentemente dalla carica virale al basale (cfr. «Proprietà/effetti»).

Sistema cardiovascolare

A dosi sovraterapeutiche (75 mg una volta al giorno e 300 mg una volta al giorno) rilpivirina è stata associata a un prolungamento dell'intervallo QTc dell'elettrocardiogramma (ECG) (cfr. «Interazioni» e «Posologia eccessiva»). La somministrazione di rilpivirina alla dose raccomandata di 25 mg una volta al giorno non è associata a un effetto sull'intervallo QTc clinicamente rilevante. L'utilizzo concomitante di Odefsey con medicamenti che presentano un rischio noto di tachicardia a torsione di punta deve avvenire con cautela.

Pazienti infetti da HIV con coinfezione da epatite B o epatite C

I pazienti con epatite B o C cronica trattati con una terapia antiretrovirale presentano un rischio maggiore di insorgenza di effetti indesiderati epatici gravi, potenzialmente letali.

La sicurezza e l'efficacia di Odefsey in pazienti con infezione da HIV‑1 e coinfezione da epatite C (HCV) non sono state stabilite.

Tenofovir alafenamide è attivo nei confronti del virus dell'epatite B (HBV).

In pazienti con infezione da HIV e coinfezione da HBV, l'interruzione della terapia con Odefsey può essere associata a esacerbazioni acute severe dell'epatite. I pazienti con infezione da HIV e coinfezione da HBV che interrompono il trattamento con Odefsey devono essere strettamente monitorati con esami clinici e di laboratorio anche per diversi mesi dopo la conclusione del trattamento.

Patologia epatica

La sicurezza e l'efficacia di Odefsey in pazienti con preesistenti disturbi significativi della funzionalità epatica non sono state stabilite (cfr. «Istruzioni posologiche speciali»/«Pazienti con disturbi della funzionalità epatica» e «Farmacocinetica»).

Nel corso di una terapia antiretrovirale di combinazione (ART), i pazienti con disturbi preesistenti della funzionalità epatica, inclusa l'epatite cronica attiva, presentano più frequentemente anomalie della funzionalità epatica e devono essere monitorati in maniera appropriata. In caso di evidenze di peggioramento della patologia epatica, per questi pazienti deve essere presa in considerazione la sospensione o l'interruzione della terapia.

Nefrotossicità

Dopo l'introduzione sul mercato sono stati riportati casi di disturbi della funzionalità renale, compresi casi di insufficienza renale acuta, tubulopatia renale prossimale e sindrome di Fanconi (tubulopatia renale con ipofosfatemia grave) in associazione con medicamenti contenenti tenofovir alafenamide. Con l'assunzione di tenofovir alafenamide il potenziale rischio di nefrotossicità dovuta all'esposizione cronica di bassi livelli di tenofovir non può essere escluso.

In studi clinici condotti con E/C/F/TAF in pazienti naïve al trattamento e in pazienti in soppressione virologica passati al trattamento con E/C/F/TAF e con una velocità di filtrazione glomerulare stimata (estimated glomerular filtration rate, eGFR) > 50 ml/min, meno dell'1% dei pazienti trattati con E/C/F/TAF ha manifestato eventi indesiderati severi correlati ai reni o ha interrotto il trattamento a causa di effetti indesiderati renali. In uno studio condotto con pazienti in soppressione virologica che al basale presentavano una eGFR compresa tra 30 e 69 ml/min ed erano stati trattati con E/C/F/TAF per un periodo mediano di 144 settimane, E/C/F/TAF è stato interrotto definitivamente in cinque degli 80 (6%) pazienti con una eGFR al basale tra 30 e 50 ml/min a causa di un deterioramento della funzionalità renale (cfr. «Effetti indesiderati»). Odefsey è sconsigliato in pazienti con una CrCl stimata ≥15 ml/min e < 30 ml/min, oppure < 15 ml/min nei pazienti che non sono sottoposti a emodialisi cronica, in quanto la sicurezza di Odefsey non è stata stabilita in questi gruppi di pazienti. (Cfr. «Posologia/impiego», «Farmacocinetica», «Effetti indesiderati»).

I pazienti che assumono profarmaci di tenofovir e hanno una ridotta funzionalità renale, e i pazienti trattati con principi attivi nefrotossici, compresi i farmaci antinfiammatori non steroidei, presentano un rischio accresciuto di sviluppare effetti indesiderati renali.

In tutti i pazienti, la CrCl stimata e la concentrazione di glucosio e proteine nell'urina devono essere esaminate, se clinicamente appropriato, prima o contestualmente all'inizio della terapia con Odefsey e monitorate regolarmente durante la terapia. Nei pazienti con un disturbo della funzionalità renale, la funzionalità renale (CrCl, fosfato sierico, concentrazione di glucosio e proteine nell'urina) deve essere monitorata con maggiore frequenza.

Odefsey dovrebbe essere interrotto in caso di riduzione della CrCl a un valore < 30 ml/min o di insorgenza della sindrome di Fanconi.

In uno studio clinico con E/C/F/TAF condotto in pazienti con infezione da HIV‑1 e disturbo della funzionalità renale da lieve a moderato (eGFR secondo il metodo di Cockcroft‑Gault [eGFR_CG]: 30‑69 ml/min), i pazienti con eGFR < 50 ml/min hanno mostrato con maggiore frequenza un aumento dei parametri di laboratorio AST, GGT e amilasi/lipasi rispetto ai pazienti con eGFR > 50 ml/min (cfr. «Effetti indesiderati»).

Effetti a carico delle ossa

Negli studi di tossicità sugli animali e negli studi clinici condotti negli esseri umani, tenofovir alafenamide e tenofovir sono stati associati a una diminuzione della densità minerale ossea (Bone Mineral Density, BMD) e a un aumento dei marcatori biochimici del metabolismo osseo, il che suggerisce un ricambio osseo più elevato. Negli studi clinici condotti in adulti con infezione da HIV‑1 naïve al trattamento, una riduzione significativa della BMD è stata osservata nel 15% dei pazienti trattati con E/C/F/TAF (cfr. «Effetti indesiderati»). La rilevanza clinica a lungo termine di tale alterazione non è nota. Nei pazienti trattati con Odefsey con precedenti di fratture ossee patologiche o di altri fattori di rischio di osteoporosi o di erosione ossea, deve essere presa in considerazione la determinazione della BMD. L'utilizzo di preparati a base di calcio e vitamina D può essere utile in tutti i pazienti. In caso di sospetto di alterazioni ossee, si deve consultare un'apposito specialista.

Osteonecrosi

Sebbene venga ipotizzata un'eziologia multifattoriale (tra cui l'utilizzo di corticosteroidi, il consumo di alcool, un'immunosoppressione severa, un elevato indice di massa corporea), sono stati riferiti casi di osteonecrosi soprattutto in pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o con l'utilizzo a lungo termine di una ART. Occorre informare i pazienti di contattare un medico qualora subentrino disturbi e dolori articolari, rigidità articolare o difficoltà nei movimenti.

Peso e parametri metabolici

Durante una terapia antiretrovirale possono verificarsi un aumento ponderale e un incremento dei valori dei lipidi ematici e del glucosio ematico. Queste variazioni possono essere in parte correlate al miglioramento dello stato di salute e allo stile di vita. In alcuni casi è stato dimostrato un effetto del trattamento sui valori dei lipidi ematici, mentre non esistono evidenze chiare di un'associazione con un determinato trattamento per l'aumento ponderale. Per il monitoraggio dei valori dei lipidi ematici e del glucosio ematico si rimanda alle direttive terapeutiche riconosciute per la gestione dell'HIV. Il trattamento dei disturbi lipidici deve avvenire in maniera clinicamente appropriata.

Debolezza motoria generalizzata

In casi molto rari è stata osservata una debolezza motoria generalizzata in pazienti trattati con una ART con analoghi nucleosidici. Molti dei casi, benché non tutti, si sono manifestati nell'ambito di un'acidosi lattica. Clinicamente questa debolezza motoria può mimare una sindrome di Guillain‑Barré, inclusa la paralisi respiratoria. Dopo la conclusione della terapia, i sintomi possono eventualmente persistere o peggiorare ulteriormente (cfr. anche «Effetti indesiderati»).

Esposizione in utero: disfunzione mitocondriale

Gli analoghi nucleos(t)idici possono influire sulla funzione mitocondriale a livelli variabili, ciò è maggiormente pronunciato con stavudina, didanosina e zidovudina. Vi sono segnalazioni di disturbi della funzione mitocondriale in neonati negativi all'HIV esposti, in utero e/o dopo la nascita, ad analoghi nucleosidici. Queste segnalazioni riguardavano prevalentemente trattamenti con terapie contenenti zidovudina. Gli effetti indesiderati principalmente segnalati sono stati disturbi ematologici (anemia, neutropenia) e disturbi del metabolismo (iperlattatemia, iperlipasemia). Questi eventi sono stati per lo più transitori. Raramente sono stati riportati disturbi neurologici a insorgenza tardiva (ipertono, convulsioni, cambiamenti comportamentali). Non è attualmente noto se tali disturbi neurologici siano transitori o permanenti. Questi risultati devono essere tenuti in considerazione per ogni bambino esposto in utero ad analoghi nucleos(t)idici e che presenta manifestazioni cliniche severe, in particolare neurologiche, di eziologia sconosciuta. Ogni bambino esposto in utero ad analoghi nucleosidici o nucleotidici, anche bambini HIV negativi, deve essere riesaminato dal punto di vista clinico e sulla base di parametri di laboratorio e, in caso di segni o sintomi rilevanti, essere sottoposto a una valutazione completa per possibili disturbi della funzione mitocondriale. Questi risultati non influiscono sulle raccomandazioni nazionali attuali relative all'utilizzo della terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza per la prevenzione di una trasmissione verticale dell'HIV.

Sindrome da riattivazione immunitaria

Quando viene instaurata una ART in pazienti con infezione da HIV e immunodeficienza severa, può svilupparsi una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali, che provoca condizioni cliniche severe o un peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le prime settimane o mesi dall'inizio della ART. Esempi pertinenti includono, tra l'altro, retinite da CMV, infezioni micobatteriche disseminate e/o localizzate e polmonite da Pneumocystis jirovecii. Occorre valutare qualunque sintomo infiammatorio avviando, se necessario, un trattamento.

Sono state riportate anche malattie autoimmuni (come, ad es., morbo di Basedow ed epatite autoimmune), insorte nel contesto di una riattivazione immunitaria; tuttavia, il momento di insorgenza è molto variabile e questi eventi possono verificarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

Infezioni opportunistiche

I pazienti che ricevono Odefsey o un'altra terapia antiretrovirale possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicanze di un'infezione da HIV. Pertanto resta necessario proseguire uno stretto monitoraggio clinico continuo da parte di medici esperti nel trattamento di pazienti con malattie associate all'HIV.

Utilizzo concomitante con altri medicamenti

Determinati medicamenti non devono essere utilizzati in concomitanza con Odefsey (cfr. «Controindicazioni» e «Interazioni»).

Odefsey non deve essere utilizzato in concomitanza con altri medicamenti antiretrovirali (cfr. «Interazioni»).

Odefsey non deve essere utilizzato in concomitanza con altri medicamenti che contengono emtricitabina, rilpivirina, profarmaci di tenofovir, lamivudina o adefovir dipivoxil (cfr. «Interazioni»).

Sostanze ausiliarie

Odefsey contiene 190 mg di lattosio monoidrato. I pazienti affetti dalla rara intolleranza ereditaria al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Odefsey contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Odefsey è indicato come regime di trattamento completo per l'infezione da HIV‑1 e non necessita di essere utilizzato in concomitanza con altri medicamenti antiretrovirali per il trattamento di un'infezione da HIV. Sono stati condotti studi di interazione solo negli adulti.

Poiché Odefsey contiene emtricitabina, rilpivirina e tenofovir alafenamide, le interazioni individuate per i singoli principi attivi possono verificarsi anche con Odefsey.

Emtricitabina

Emtricitabina viene escreta principalmente per via renale, attraverso una combinazione di filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. L'utilizzo concomitante di emtricitabina con medicamenti escreti mediante secrezione tubulare attiva può aumentare le concentrazioni di emtricitabina e/o del medicamento utilizzato in concomitanza. I medicamenti che riducono la funzionalità renale possono determinare un aumento delle concentrazioni di emtricitabina.

Studi in vitro e studi clinici sulle interazioni farmacocinetiche tra i medicamenti suggeriscono che vi è un basso potenziale di interazioni mediate dal CYP tra emtricitabina e altri medicamenti.

Rilpivirina

Rilpivirina viene metabolizzata principalmente dal CYP3A, motivo per cui i medicamenti che inducono o inibiscono il CYP3A possono influenzare la clearance di rilpivirina (cfr. «Farmacocinetica»).

Rilpivirina è un inibitore in vitro del trasportatore MATE‑2K con un valore di IC₅₀ < 2,7 nM. La rilevanza clinica di questo risultato non è attualmente nota.

Rilpivirina non è un inibitore della P‑gp in vivo.

Tenofovir alafenamide

Tenofovir alafenamide è trasportato dalla P‑gp e dalla proteina di resistenza del carcinoma mammario (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP). I medicamenti che esercitano un effetto sull'attività della P‑gp e della BCRP possono influenzare anche l'assorbimento di tenofovir alafenamide (cfr. tabella 1). È prevedibile che i medicamenti che inducono l'attività della P‑gp (ad es. rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenobarbital) riducano l'assorbimento di tenofovir alafenamide, con conseguente diminuzione della concentrazione plasmatica di tenofovir alafenamide, che può portare a una perdita dell'effetto terapeutico di Odefsey e allo sviluppo di resistenza. In caso di utilizzo concomitante di Odefsey con altri medicamenti che inibiscono l'attività della P‑gp e della BCRP (ad es. ketoconazolo, fluconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo, ciclosporina), è prevedibile un aumento dell'assorbimento e della concentrazione plasmatica di tenofovir alafenamide. In base a dati ottenuti da uno studio in vitro, non ci si aspetta che la co-somministrazione di tenofovir alafenamide con inibitori della xantina ossidasi (ad es. febuxostat) aumenti l'esposizione sistemica a tenofovir in vivo.

Tenofovir alafenamide non è un inibitore né un induttore di CYP3A in vivo. Tenofovir alafenamide è un substrato dei polipeptidi trasportatori di anioni organici (OATP) 1B1 e OATP1B3 in vitro. La distribuzione di tenofovir alafenamide nell'organismo può essere influenzata dall'attività di OATP1B1 e OATP1B3.

Tenofovir alafenamide non è un inibitore di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6 in vitro.

Utilizzo concomitante controindicato

L'utilizzo concomitante di Odefsey con medicamenti che inducono il CYP3A può portare a una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina, che potenzialmente può portare a una perdita della risposta virologica a Odefsey (cfr. «Controindicazioni») e ad una possibile resistenza contro rilpivirina e la classe degli NNRTI.

In caso di utilizzo concomitante di Odefsey con inibitori della pompa protonica è stata osservata una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (a causa di un aumentato del valore del pH gastrico), che potenzialmente può portare a una perdita della risposta virologica a Odefsey (cfr. «Controindicazioni») e a una possibile resistenza contro rilpivirina e la classe degli NNRTI.

Utilizzo concomitante sconsigliato

(cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»)

Come combinazione fissa, Odefsey non deve essere utilizzato in concomitanza con altri medicamenti che contengono uno dei principi attivi di Odefsey.

Altri NNRTI: è sconsigliato utilizzare Odefsey in concomitanza con altri NNRTI.

Medicamenti induttori e inibitori della P‑gp: è prevedibile che i medicamenti induttori della P‑gp (ad es. rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenobarbital, erba di San Giovanni) determinino una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tenofovir alafenamide, che può portare a una perdita dell'effetto terapeutico di Odefsey.

L'utilizzo concomitante di Odefsey con medicamenti che inibiscono la P‑gp e la BCRP (ad es. ketoconazolo, fluconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo, ciclosporina) può portare a un aumento della concentrazione plasmatica di tenofovir alafenamide.

Lamivudina o altri analoghi della citidina: a causa della similitudine tra emtricitabina e lamivudina, Odefsey non deve essere utilizzato in concomitanza con medicamenti che contengono lamivudina o altri analoghi della citidina (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Odefsey non può essere utilizzato in concomitanza con adefovir dipivoxil.

Didanosina: l'utilizzo concomitante di Odefsey e didanosina è sconsigliato.

Medicamenti escreti per via renale e nefrotossici: poiché emtricitabina e tenofovir vengono eliminati principalmente per via renale, l'utilizzo concomitante di Odefsey con medicamenti che compromettono la funzionalità renale o che competono per la secrezione tubulare attiva può portare a un aumento delle concentrazioni sieriche di emtricitabina, tenofovir e/o dei medicamenti utilizzati in concomitanza. L'utilizzo di Odefsey deve essere evitato in caso di trattamento concomitante o recente con medicamenti nefrotossici. Di seguito sono elencati alcuni esempi di tali medicamenti: aciclovir, amfotericina B, cidofovir, foscarnet, ganciclovir, valaciclovir, valganciclovir, vancomicina, aminoglicosidi (ad es. gentamicina), pentamidina, interleuchina‑2 e l'assunzione di medicamenti antinfiammatori non steroidei (FANS) a dosi elevate o di diversi FANS.

Utilizzi concomitanti per i quali si consiglia cautela

Inibitori degli enzimi del CYP

L'utilizzo concomitante di Odefsey con medicamenti che inibiscono l'attività dell'enzima CYP3A può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina.

Medicamenti che prolungano l'intervallo QTc

Si raccomanda cautela in caso di utilizzo concomitante di Odefsey con un medicamento per il quale è noto un rischio di tachicardia a torsione di punta (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sono disponibili solo dati limitati su una possibile interazione farmacodinamica tra rilpivirina e medicamenti che prolungano l'intervallo QTc dell'ECG. In uno studio con soggetti sani, l'utilizzo di dosi sovraterapeutiche di rilpivirina cloridrato (75 mg una volta al giorno e 300 mg una volta al giorno) ha determinato un prolungamento dell'intervallo QTc dell'ECG (cfr. «Proprietà/effetti»).

Altre interazioni

Tenofovir alafenamide non è un inibitore dell'uridina difosfato glucuronosiltransferasi (UGT) 1A1 umana in vitro.

Le interazioni tra Odefsey o i suoi singoli principi attivi e i medicamenti utilizzati in concomitanza sono riportate nella tabella 1. Sono indicati il rapporto della media geometrica dei minimi quadrati [geometric least-squares mean, GLSM] e il relativo intervallo di confidenza [IC] al 90% (dove «↔» indica nessuna variazione dei parametri farmacocinetici, «↑» un aumento di x volte e «↓» una riduzione di x volte. «q.d.» significa una volta al giorno e «b.i.d.» significa due volte al giorno).

Tabella 1: Interazioni tra Odefsey o i suoi singoli principi attivi e altri medicamenti

¹ Questo studio d'interazione è stato condotto con una dose di rilpivirina cloridrato superiore a quella raccomandata al fine di valutare l'effetto massimo sul medicamento utilizzato in concomitanza. La raccomandazione posologica è applicabile alla dose di rilpivirina raccomandata di 25 mg q.d.

² Studio condotto con tenofovir alafenamide 10 mg

³ Studio condotto con F/TAF (200/25 mg) in compressa di combinazione a dose fissa durante un pasto

⁴ Studio condotto con emtricitabina/rilpivirina/tenofovir disoproxil fumarato in compressa di combinazione a dose fissa

⁵ Studio condotto con 100 mg supplementari di voxilaprevir per ottenere l'esposizione a voxilaprevir prevista nei pazienti con infezione da HCV.

Studi condotti con altri medicamenti

Sulla base degli studi di interazione farmacologica condotti con i principi attivi di Odefsey, non si prevedono interazioni clinicamente significative quando Odefsey è combinato con i seguenti medicamenti: buprenorfina, naloxone, norbuprenorfina e norgestimato/etinilestradiolo.

Donne in età fertile/Misure contraccettive negli uomini e nelle donne

Durante il trattamento con Odefsey si deve utilizzare un metodo contraccettivo efficace (cfr. «Interazioni»).

Gravidanza

Finora non sono disponibili studi ben controllati su Odefsey o sui suoi principi attivi in donne in gravidanza.

Vi sono dati limitati relativi all'utilizzo di rilpivirina (25 mg una volta al giorno) in combinazione con una terapia di base in 19 donne durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza, nonché nel periodo postpartum. I dati farmacocinetici mostrano che l'esposizione totale a rilpivirina (AUC) nell'ambito di una terapia antiretrovirale durante la gravidanza è risultata più bassa del 30% circa rispetto al periodo postpartum (6‑12 settimane). A causa del basso numero di casi, non è possibile dedurre conclusioni sull'efficacia. In considerazione della ridotta esposizione a rilpivirina durante la gravidanza (cfr. «Farmacocinetica»), si deve prendere in considerazione il passaggio a un altro trattamento per l'HIV nelle pazienti che iniziano una gravidanza durante il trattamento con Odefsey. Ulteriori esperienze  con donne in gravidanza (oltre 1000 esiti di gravidanza) non indicano rischio di malformazioni o tossicità fetale/neonatale in associazione con emtricitabina.

Gli studi sugli animali non mostrano effetti dannosi diretti o indiretti di emtricitabina, rilpivirina o tenofovir alafenamide somministrati singolarmente sui parametri di fertilità, sulla gravidanza, sullo sviluppo fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale (cfr. «Dati preclinici»). Gli studi sugli animali hanno mostrato che emtricitabina, rilpivirina e tenofovir attraversano la barriera placentare. Non è noto se emtricitabina, rilpivirina o tenofovir alafenamide attraversino la barriera placentare anche nelle donne in gravidanza.

Odefsey deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Emtricitabina passa nel latte materno. Non è noto se rilpivirina o tenofovir alafenamide passino nel latte materno. In studi sugli animali è stato dimostrato che tenofovir passa nel latte.

Sono disponibili solo informazioni insufficienti relative agli effetti dei principi attivi di Odefsey sui neonati/bambini.

A causa dei potenziali effetti indesiderati nei lattanti allattati con latte materno, le donne non devono allattare durante il trattamento con Odefsey.

Al fine di evitare la trasmissione dell'HIV al lattante, si raccomanda alle donne affette da HIV di non allattare.

Odefsey ha un effetto limitato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. I pazienti devono essere informati che sono stati riportati stanchezza, capogiro e sonnolenza in associazione all'utilizzo dei principi attivi di Odefsey (cfr. «Effetti indesiderati»). Ciò deve essere preso in considerazione nella valutazione della capacità del paziente di condurre veicoli o di utilizzare macchine.

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati più comunemente riportati in studi clinici con pazienti naïve al trattamento che ricevevano emtricitabina + tenofovir alafenamide in combinazione con elvitegravir + cobicistat sono stati nausea (11%), diarrea (7%) e cefalea (6%). Gli effetti indesiderati più comunemente riportati in studi clinici con pazienti naïve al trattamento che ricevevano rilpivirina cloridrato in combinazione con emtricitabina + tenofovir disoproxil fumarato sono stati nausea (9%), capogiro (8%), sogni anormali (8%), cefalea (6%), diarrea (5%) e insonnia (5%).

Fino alla 96^a settimana, in 2 studi clinici su pazienti in soppressione virologica che sono passati da un regime di trattamento con emtricitabina/rilpivirina/tenofovir disoproxil fumarato (FTC/RPV/TDF) a Odefsey (studio GS-US-366-1216), o da efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (EFV/FTC/TDF) a Odefsey (studio GS-US-366-1160), non sono stati rilevati nuovi effetti indesiderati.

In pazienti con infezione da HIV e coinfezione da epatite B, l'interruzione di Odefsey può essere associata a severe esacerbazioni acute dell'epatite (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Tabella riassuntiva degli effetti indesiderati

La valutazione degli effetti indesiderati si basa sui dati di sicurezza ottenuti da tutti gli studi di fase 2 e di fase 3, nei quali 2396 pazienti hanno ricevuto emtricitabina + tenofovir alafenamide in combinazione con elvitegravir + cobicistat sotto forma di compressa di combinazione a dose fissa (E/C/F/TAF), dai dati aggregati di 686 pazienti negli studi controllati TMC278‑C209 e TMC278‑C215, che hanno ricevuto 25 mg di rilpivirina una volta al giorno in combinazione con altri medicamenti antiretrovirali e di 754 pazienti che hanno ricevuto Odefsey negli studi GS-US-366-1216 e GS-US-366-1160, nonché sulle esperienze dopo l'introduzione sul mercato.

Gli effetti indesiderati nella tabella 2 sono elencati secondo la classificazione per organi e sistemi e frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1000, < 1/100).

Tabella 2: Tabella riassuntiva degli effetti indesiderati

¹ Effetti indesiderati segnalati nell'ambito di studi clinici con rilpivirina.

² Questo effetto indesiderato non è stato osservato negli studi di fase 3 con emtricitabina + tenofovir alafenamide in combinazione con elvitegravir + cobicistat (E/C/F/TAF) o negli studi di fase 3 con Odefsey, ma segnalato nell'ambito di studi clinici o dell'esperienza post‑marketing con emtricitabina, quando emtricitabina è stata utilizzata con altri medicamenti antiretrovirali.

³ Effetti indesiderati segnalati nell'ambito di studi clinici con medicamenti contenenti emtricitabina + tenofovir alafenamide (F/TAF).

⁴ Effetto indesiderato segnalato nell'ambito della sorveglianza post‑marketing per emtricitabina/rilpivirina/tenofovir disoproxil fumarato (FTC/RPV/TDF).

⁵ Effetto indesiderato segnalato nell'ambito della sorveglianza post‑marketing per medicamenti contenenti emtricitabina.

⁶ Effetto indesiderato segnalato nell'ambito della sorveglianza post‑marketing per medicamenti contenenti TAF.

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Valori di laboratorio della funzionalità renale

Adulti naïve al trattamento: in due studi controllati randomizzati (GS-US-292-0104 e GS-US-292-0111), della durata di 144 settimane, condotti complessivamente in 1733 adulti naïve al trattamento con una eGFR mediana di 115 ml/min al basale, la creatinina sierica è aumentata di meno di 0,04 mg/dl tra il basale e la 144^a settimana nel gruppo trattato con F/TAF (in combinazione con elvitegravir e cobicistat) (E/C/F/TAF) e di 0,08 mg/dl nel gruppo trattato con emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (F/TDF) (in combinazione con elvitegravir e cobicistat) (E/C/F/TDF). Nelle 144 settimane di trattamento nessun paziente ha interrotto l'assunzione di E/C/F/TAF a causa di eventi avversi renali emergenti durante il trattamento, rispetto a 12 pazienti che hanno interrotto l'assunzione di E/C/F/TDF (p < 0,001). Fino alla 144^a settimana, nel gruppo trattato con E/C/F/TAF non si sono verificati casi di tubulopatia renale prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi).

Tabella 3: Valori di laboratorio della funzionalità renale nei pazienti naïve ai trattamenti (studi GS‑US‑292‑0104 e GS‑US‑292‑0111; analisi dopo 144 settimane)

E/C/F/TDF = elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato

UPCR = rapporto proteinuria/creatininuria

UACR = rapporto albuminuria/creatininuria

Adulti in soppressione virologica: nello studio GS-US-292-0109 condotto in 1436 adulti in soppressione virologica e trattati con TDF con una eGFR media di 112 ml/min al basale, randomizzati al proseguimento del trattamento con la terapia iniziale o al passaggio a E/C/F/TAF, la creatinina sierica media alla 96^a settimana in entrambi i gruppi era simile al valore basale. Nel gruppo passato al trattamento con E/C/F/TAF, l'UPCR mediano era pari a 61 mg/g al basale e a 45 mg/g alla 96^a settimana. Nei pazienti che avevano proseguito il trattamento con la terapia iniziale, l'UPCR era pari a 60 mg/g al basale e a 61 mg/g alla 96^a settimana. Fino alla 96^a settimana, nel gruppo trattato con E/C/F/TAF non si sono verificati casi di tubulopatia renale prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi).

Negli studi GS‑US‑366-1160/1216 su pazienti adulti in soppressione virologica, a 96 settimane di trattamento vi sono state variazioni o riduzioni minime nell'albuminuria (UACR) nei pazienti che assumevano Odefsey rispetto a aumenti dal basale nei pazienti che hanno proseguito il trattamento con FTC/RPV/TDF o EFV/FTC/TDF.

I dati aggregati degli studi di fase 3 TMC278‑C209 e TMC278‑C215 con pazienti naïve al trattamento hanno mostrato inoltre un aumento della creatinina sierica e una riduzione della eGFR nel corso del trattamento con rilpivirina per 96 settimane. Nella maggior parte dei casi, l'aumento della creatinina sierica e la riduzione dell'eGFR si sono verificati entro le prime quattro settimane di trattamento. Nel corso di 96 settimane di trattamento con rilpivirina sono state osservate variazioni medie di 0,1 mg/dl (intervallo: da ‑0,3 mg/dl fino a 0,6 mg/dl) per la creatinina e di ‑13,3 ml/min/1,73 m² (intervallo: da ‑63,7 ml/min/1,73 m² fino a 40,1 ml/min/1,73 m²) per la eGFR. Nei pazienti con un disturbo della funzionalità renale lieve o moderato arruolati negli studi, l'aumento osservato della creatinina sierica è risultato simile a quello dei pazienti con funzionalità renale normale. Questo aumento non rispecchia una variazione della GFR effettiva.

Adulti con disturbo della funzionalità renale: in uno studio della durata di 144 settimane (GS-US-292-0112) condotto in 242 pazienti con disturbo della funzionalità renale (eGFR al basale da 30 fino a 69 ml/min) che ricevevano E/C/F/TAF, la creatinina sierica media era pari a 1,5 mg/dl al basale e a 1,4 mg/dl alla 144^a settimana. L'UPCR mediano era pari a 161 mg/g al basale e a 77 mg/g alla 144^a settimana.

Effetti sulla densità minerale ossea (BMD)

Adulti naïve al trattamento: negli studi condotti in pazienti adulti naïve al trattamento, dopo 144 settimane di trattamento l'utilizzo di E/C/F/TAF, rispetto a E/C/F/TDF, è stato associato a una minore riduzione della densità minerale ossea. Negli studi GS‑US‑292‑0104 e GS‑US‑292‑0111 (cfr. descrizione degli studi in «Proprietà/effetti»/«Efficacia clinica»), è stata determinata la densità minerale ossea (BMD) tra il basale e la 144^a settimana mediante DXA (Dual Energy X-ray Absorptiometry), al fine di confrontare la sicurezza a livello osseo di tenofovir alafenamide (TAF) con quella di tenofovir disoproxil fumarato (TDF) somministrato come E/C/F/TAF o E/C/F/TDF. Dall'analisi aggregata degli studi è emerso quanto segue: la BMD media della colonna vertebrale lombare ha subito una variazione di ‑0,92% tra il basale e la 144^a settimana nel gruppo trattato con E/C/F/TAF, rispetto a ‑2,95% nel gruppo trattato con E/C/F/TDF (p < 0,001); a livello dell'anca è stata osservata una variazione di ‑0,75% rispetto a ‑3,36% (p < 0,001). Una riduzione della BMD della colonna vertebrale lombare del 5% o superiore è stata rilevata nel 15% dei pazienti trattati con E/C/F/TAF e nel 29% dei pazienti trattati con E/C/F/TDF. Una riduzione della BMD del collo del femore del 7% o superiore è stata rilevata nel 15% dei pazienti trattati con E/C/F/TAF e nel 29% dei pazienti trattati con E/C/F/TDF. La rilevanza clinica a lungo termine di tali variazioni della BMD non è nota.

Adulti in soppressione virologica:

Nello studio GS-US-292-0109, i pazienti trattati con TDF sono stati randomizzati al proseguimento del trattamento con la loro terapia iniziale contenente TDF o al passaggio a E/C/F/TAF. Le variazioni della BMD tra il basale e la 96^a settimana sono state determinate mediante DXA. La BMD media è aumentata nei pazienti passati a E/C/F/TAF (2,12% a livello della colonna vertebrale lombare, 2,44% a livello dell'anca), mentre è leggermente diminuita nei pazienti che hanno proseguito il trattamento con la loro terapia iniziale (‑0,09% a livello della colonna vertebrale lombare, ‑0,46% a livello dell'anca). Una riduzione della BMD della colonna vertebrale lombare del 5% o superiore è stata rilevata nel 2% dei pazienti trattati con E/C/F/TAF e nel 6% dei pazienti che avevano proseguito il trattamento con la loro terapia contenente TDF. Una riduzione della BMD del collo del femore del 7% o superiore è stata rilevata nel 2% dei pazienti trattati con E/C/F/TAF e nel 7% dei pazienti che avevano proseguito il trattamento con la loro terapia contenente TDF.

Negli studi con Odefsey in pazienti adulti in soppressione virologica (studi GS-US-366-1216 e GS-US-366-1160), 96 settimane dopo il passaggio a Odefsey sono stati osservati aumenti della BMD a livello dell'anca (variazione media 1,6% per Odefsey versus ‑0,6% per FTC/RPV/TDF, p < 0,001; 1,8% per Odefsey versus ‑0,6% per EFV/FTC/TDF, p < 0,001) e della colonna vertebrale (variazione media 2,0% per Odefsey versus ‑0,3% per FTC/RPV/TDF, p < 0,001; 1,7% per Odefsey versus ‑0,1% per EFV/FTC/TDF; p < 0,001), in confronto a variazioni minime con il proseguimento del regime di trattamento con FTC/RPV/TDF o EFV/FTC/TDF.

Variazioni dei valori di laboratorio del profilo lipidico

In entrambi i gruppi di trattamento, negli studi condotti con pazienti naïve al trattamento che ricevevano emtricitabina + tenofovir alafenamide (FTC+TAF) o emtricitabina + tenofovir disoproxil fumarato (FTC+TDF), entrambi somministrati con elvitegravir+cobicistat sotto forma di compressa di combinazione a dose fissa, alla 144^a settimana sono stati osservati aumenti dei seguenti parametri lipidici a digiuno rispetto al basale: colesterolo totale, colesterolo legato alle lipoproteine a bassa densità (LDL) o ad alta densità (HDL) diretto e trigliceridi. L'aumento mediano di questi parametri rispetto al basale è stato maggiore per i pazienti che ricevevano FTC+TAF, rispetto ai pazienti che ricevevano FTC+TDF, (p < 0,001 per la differenza fra i gruppi di trattamento per i valori a digiuno di colesterolo totale, colesterolo LDL e HDL diretto e trigliceridi). La variazione mediana (Q1, Q3) del rapporto tra colesterolo totale e colesterolo HDL alla 144^a settimana, rispetto al basale, è stata di 0,2 (‑0,3; 0,7) nei pazienti trattati con FTC+TAF e di 0,1 (‑0,4; 0,6) nei pazienti trattati con FTC+TDF (p = 0,006 per la differenza fra i gruppi di trattamento).

Il passaggio da un regime di trattamento a base di TDF a Odefsey può causare un lieve aumento dei parametri lipidici. In uno studio condotto in pazienti in soppressione virologica passati da FTC/RPV/TDF a Odefsey (studio GS‑US‑366‑1216), sono stati osservati rispetto al basale aumenti dei valori a digiuno di colesterolo totale, colesterolo LDL diretto, colesterolo HDL e trigliceridi nel braccio trattato con Odefsey; rispetto al basale, alla 96^a settimana non sono state osservate variazioni clinicamente significative nei valori mediani a digiuno per il rapporto tra colesterolo totale e colesterolo HDL in nessun braccio di trattamento. In uno studio condotto in pazienti in soppressione virologica passati da EFV/FTC/TDF a Odefsey (studio GS‑US‑366‑1160), sono state osservate riduzioni rispetto al basale dei valori a digiuno per colesterolo totale e colesterolo HDL nel braccio trattato con Odefsey; rispetto al basale, alla 96^a settimana non sono state osservate variazioni clinicamente significative nei valori mediani a digiuno per il rapporto tra colesterolo totale e colesterolo HDL, colesterolo LDL diretto o trigliceridi in nessun braccio di trattamento.

In uno studio su pazienti adulti in soppressione virologica con nefropatia in stadio terminale (eGFR_CG < 15 ml/min) sottoposti a emodialisi cronica per almeno 6 mesi prima del passaggio a E/C/F/TAF sotto forma di compressa di combinazione a dose fissa (studio GS‑US‑292‑1825), non sono state osservate variazioni clinicamente significative dei valori lipidici di laboratorio a digiuno dopo 48 settimane.

Cortisolo

Gli studi di fase 3 aggregati TMC278‑C209 e TMC278‑C215 condotti in pazienti naïve al trattamento hanno evidenziato alla 96^a settimana, per i valori basali del cortisolo, una variazione media totale rispetto al basale di ‑19,1 (‑30,85; ‑7,37) nmol/l nel braccio trattato con rilpivirina e di ‑0,6 (‑13,29; 12,17) nmol/l nel braccio trattato con efavirenz. Dopo 96 settimane la variazione media rispetto al basale del livello di cortisolo stimolato da ACTH nel braccio trattato con rilpivirina (+18,4 ± 8,36 nmol/l) è risultata inferiore a quella del braccio trattato con efavirenz (+54,1 ± 7,24 nmol/l). Alla 96^a settimana i valori medi per il braccio trattato con rilpivirina erano compresi entro i limiti di norma, sia per il cortisolo basale sia per il cortisolo stimolato da ACTH. Queste variazioni dei parametri di sicurezza surrenalici non sono risultate clinicamente rilevanti. Non sono emersi segni o sintomi clinici indicativi di un disturbo della funzionalità surrenalica o gonadica negli adulti.

Parametri metabolici

Durante una terapia antiretrovirale possono verificarsi un aumento ponderale e un incremento dei valori dei lipidi ematici e del glucosio ematico (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sindrome da riattivazione immunitaria

Quando viene instaurata una ART, in pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza, può svilupparsi una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono state riportate anche malattie autoimmuni (come, ad es., morbo di Basedow ed epatite autoimmune); tuttavia, il momento di insorgenza è molto variabile e questi eventi possono verificarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Debolezza motoria generalizzata

In casi molto rari, durante il trattamento con analoghi nucleosidici è stata osservata una debolezza motoria generalizzata che dal punto di vista clinico assomigliava al quadro patologico della sindrome di Guillain‑Barré. Tale debolezza motoria può manifestarsi con o senza iperlattatemia inclusa insufficienza respiratoria (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Osteonecrosi

Casi di osteonecrosi sono stati riportati in particolare in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato o in caso di utilizzo a lungo termine di una ART. La frequenza d'insorgenza non è nota (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Reazioni cutanee severe

Casi di reazioni cutanee severe con sintomi sistemici, tra cui anche eruzioni cutanee accompagnate da febbre, eruzione cutanea con vescicole, congiuntivite, angioedema, valori della funzionalità epatica aumentati e/o eosinofilia, sono stati riportati dopo l'introduzione sul mercato di emtricitabina/rilpivirina/tenofovir disoproxil fumarato.

Altri gruppi di pazienti speciali

Pazienti con disturbo della funzionalità renale

La sicurezza di emtricitabina + tenofovir alafenamide è stata studiata per 144 settimane in uno studio clinico in aperto (GS‑US‑292‑0112), nel quale 248 pazienti con infezione da HIV‑1 e disturbo della funzionalità renale da lieve a moderato (eGFR in base al metodo di Cockcroft‑Gault [eGFR_CG]: 30‑69 ml/min), naïve al trattamento (n = 6) o in soppressione virologica (n = 242), hanno ricevuto E/C/F/TAF sotto forma di compressa di combinazione a dose fissa. Il profilo di sicurezza nei pazienti con disturbo della funzionalità renale da lieve a moderato era paragonabile a quello dei pazienti con funzione renale normale (cfr. «Farmacocinetica»).

Nella tabella 4 è riportata la frequenza delle variazioni dei valori di laboratorio dopo 48, 96 e 144 settimane nei pazienti trattati con E/C/F/TAF con eGFR_CG < 50 ml/min o ≥50 ml/min nell'ambito dello studio GS‑US-292-0112.

Tabella 4: Frequenza delle variazioni dei valori di laboratorio (Grado 3‑4) nello studio GS-US-292-0112 alla 48^a, 96^a e 144^a settimana

La sicurezza di emtricitabina + tenofovir alafenamide in pazienti con disturbo della funzionalità renale severo (eGFR_CG ≥15 ml/min e <30 ml/min) o con insufficienza renale terminale non sottoposti a emodialisi cronica (eGFR_CG < 15 ml/min) non è stata stabilita (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali», «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

La sicurezza di emtricitabina e tenofovir alafenamide è stata valutata per 48 settimane in uno studio clinico in aperto a singolo braccio (GS‑US‑292‑1825) in cui 55 pazienti con infezione da HIV‑1 in soppressione virologica e con nefropatia in stadio terminale (eGFR_CG < 15 ml/min) sottoposti a emodialisi cronica hanno ricevuto emtricitabina e tenofovir alafenamide in combinazione con elvitegravir e cobicistat sotto forma di compressa di combinazione a dose fissa. Non sono stati osservati nuovi problemi relativi alla sicurezza in questi pazienti (cfr. «Farmacocinetica», «Posologia/impiego»).

Esacerbazione dell'epatite dopo l'interruzione del trattamento

In pazienti con infezione da HIV e coinfezione da epatite B, l'interruzione della terapia con Odefsey può essere associata a severe esacerbazioni acute dell'epatite (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con coinfezione da HIV e HBV

La sicurezza di emtricitabina + tenofovir alafenamide in combinazione con elvitegravir e cobicistat sotto forma di compressa di combinazione a dose fissa (elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir alafenamide [E/C/F/TAF]) è stata valutata per 48 settimane in 72 pazienti con coinfezione da HIV/HBV, e che venivano trattati per l'infezione da HIV, in uno studio clinico in aperto (GS-US-292-1249) in cui i pazienti sono passati da un altro regime di trattamento antiretrovirale (contenente tenofovir disoproxil fumarato [TDF] in 69 pazienti su 72) a E/C/F/TAF. Sulla base di questi dati limitati, il profilo di sicurezza di emtricitabina + tenofovir alafenamide in combinazione con elvitegravir e cobicistat sotto forma di compressa di combinazione a dose fissa nei pazienti con coinfezione da HIV/HBV è risultato paragonabile a quello dei pazienti con sola infezione da HIV‑1 (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

In pazienti con coinfezione da epatite B o epatite C che ricevevano rilpivirina, l'incidenza dell'aumento degli enzimi epatici è stata maggiore rispetto ai pazienti che ricevevano rilpivirina e non avevano coinfezione. L'esposizione farmacocinetica a rilpivirina nei pazienti con coinfezione era paragonabile a quella dei pazienti senza coinfezione.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato per segni di tossicità (cfr. «Effetti indesiderati») e, se necessario, si devono avviare le corrispondenti misure terapeutiche di supporto generale, inclusi l'osservazione dello stato clinico del paziente e il monitoraggio dei parametri vitali e dell'ECG (intervallo QT).

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di Odefsey. Fino al 30% della dose di emtricitabina può essere eliminato con l'emodialisi. Tenofovir è rimosso efficacemente con l'emodialisi, con un coefficiente di estrazione del 54% circa. Non è noto se emtricitabina o tenofovir possano essere eliminati anche mediante dialisi peritoneale. Poiché rilpivirina presenta un forte legame con le proteine, è improbabile che il principio attivo possa essere rimosso dal sangue, in quantità significativa, con la dialisi.

Può essere somministrato anche carbone attivo per rimuovere rilpivirina cloridrato non assorbita. Si consiglia di rivolgersi a un centro tossicologico per ricevere le più recenti raccomandazioni in merito al trattamento di un sovradosaggio.

Codice ATC

J05AR19

Meccanismo d'azione

Emtricitabina è un inibitore nucleosidico della transcrittasi inversa (NRTI) e un analogo nucleosidico della 2'‑deossicitidina. Emtricitabina viene fosforilata da enzimi cellulari in emtricitabina trifosfato. Emtricitabina trifosfato inibisce competitivamente la transcrittasi inversa (reverse transcriptase, RT) dell'HIV‑1, provocando l'interruzione della catena dell'acido desossiribonucleico (DNA). Emtricitabina è attiva nei confronti dell'HIV‑1, dell'HIV‑2 e del virus dell'epatite B.

Rilpivirina è un NNRTI diarilpirimidinico dell'HIV‑1. L'azione della rilpivirina viene mediata dall'inibizione non competitiva della RT dell'HIV‑1. Rilpivirina non inibisce né le DNA polimerasi α e β cellulari umane né la DNA polimerasi γ mitocondriale.

Tenofovir alafenamide è un inibitore nucleotidico della transcrittasi inversa (nucleotide reverse transcriptase inhibitor, NtRTI) e un profarmaco di tenofovir (analogo della 2'‑deossiadenosina monofosfato). Grazie all'attivazione intracellulare tramite idrolisi mediata della catepsina A e alla maggiore stabilità nel plasma, tenofovir alafenamide è più efficace di tenofovir disoproxil fumarato per quanto riguarda la concentrazlione di tenofovir nelle cellule mononucleate del sangue periferico (peripheral blood mononuclear cells, PBMCs) o nelle cellule bersaglio dell'HIV, inclusi linfociti e macrofagi. Tenofovir intracellulare è successivamente fosforilato nel metabolita farmacologicamente attivo tenofovir difosfato. Tenofovir difosfato inibisce la RT dell'HIV, con conseguente interruzione della catena del DNA.

Tenofovir è attivo nei confronti dell'HIV‑1, dell'HIV‑2 e del virus dell'epatite B.

Farmacodinamica

Attività antivirale in vitro

Le combinazioni di emtricitabina, rilpivirina e tenofovir alafenamide non sono risultate antagoniste e hanno mostrato effetti sinergici nei test dell'attività antivirale in combinazioni di colture cellulari.

L'attività antivirale di emtricitabina nei confronti di isolati clinici e di laboratorio di HIV‑1 è stata valutata in linee cellulari linfoblastoidi, nella linea cellulare MAGI‑CCR5 e in PBMCs. I valori della concentrazione efficace al 50% (EC₅₀) di emtricitabina sono risultati compresi nell'intervallo tra 0,0013 e 0,64 μM. In coltura cellulare, emtricitabina ha mostrato attività antivirale contro i sottotipi dell'HIV‑1 A, B, C, D, E, F e G (valori di EC₅₀ nell'intervallo tra 0,007 e 0,075 μM) e attività contro l'HIV‑2 (valori di EC₅₀ nell'intervallo tra 0,007 e 1,5 μM).

Rilpivirina ha mostrato attività contro ceppi di laboratorio di HIV‑1 di tipo selvaggio in una linea di cellule T con infezione acuta, con un valore mediano di EC₅₀ per HIV‑1/IIIB di 0,73 nM (0,27 ng/ml). Rilpivirina ha mostrato inoltre attività antivirale contro un ampio spettro di isolati primari del gruppo M di HIV‑1 (sottotipi A, B, C, D, F, G, H), con valori di EC₅₀ compresi tra 0,07 e 1,01 nM (da 0,03 fino a 0,37 ng/ml), di isolati primari del gruppo O con valori di EC₅₀ compresi tra 2,88 e 8,45 nM (da 1,06 fino a 3,10 ng/ml) e ha mostrato una limitata attività in vitro contro HIV‑2, con valori di EC₅₀ da 2510 fino a 10'830 nM (da 920 fino a 3970 ng/ml).

L'attività antivirale di tenofovir alafenamide nei confronti di isolati clinici e di laboratorio del HIV‑1 di sottotipo B è stata studiata in linee cellulari linfoblastoidi, in PBMCs, in monociti/macrofagi primari e in linfociti T CD4+. I valori di EC₅₀ per tenofovir alafenamide sono risultati compresi nell'intervallo tra 2,0 e 14,7 nM. In coltura cellulare, tenofovir alafenamide ha mostrato attività antivirale nei confronti di tutti i gruppi di HIV‑1 (M, N e O), compresi i sottotipi A, B, C, D, E, F e G (valori di EC₅₀ compresi tra 0,10 e 12,0 nM) e attività nei confronti dell'HIV‑2 (valori di EC₅₀ compresi tra 0,91 e 2,63 nM).

Resistenza

Sulla base di tutti i dati disponibili in vitro e in vivo di pazienti naïve al trattamento, la presenza, all'inizio della terapia, delle seguenti mutazioni della RT dell'HIV‑1 associate a resistenza può compromettere l'effetto di Odefsey: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L e la combinazione di L100I e K103N.

Non si può escludere un effetto negativo di mutazioni associate a resistenza agli NNRTI non elencate sopra (ad es. le mutazioni K103N o L100I come mutazioni singole), poiché ciò non è stato studiato in vivo in un numero sufficiente di pazienti.

Come per altri medicamenti antiretrovirali, l'utilizzo di Odefsey dev'essere accompagnato da un test di resistenza e/o dalla consultazione dei dati sulla resistenza raccolti in passato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

In vitro

La ridotta suscettibilità a emtricitabina è associata alle mutazioni M184V/I nella RT dell'HIV‑1.

Ceppi resistenti a rilpivirina sono stati selezionati in coltura cellulare a partire da HIV‑1 di tipo selvaggio di origine e sottotipi diversi, nonché da HIV‑1 resistente agli NNRTI. Le sostituzioni amminoacidiche più frequentemente emerse sono state L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C e M230I.

Gli isolati di HIV‑1 con ridotta suscettibilità verso tenofovir alafenamide esprimevano una mutazione K65R nella RT dell'HIV‑1; inoltre, è stata transitoriamente osservata una mutazione K70E nella RT dell'HIV‑1.

In pazienti naïve al trattamento

Nell'analisi aggregata alla 144^a settimana in pazienti naïve agli antiretrovirali che avevano ricevuto elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir alafenamide (E/C/F/TAF) negli studi di fase 3 GS-US-292-0104 e GS-US-292-0111, 12 degli 866 (1,4%) pazienti trattati con E/C/F/TAF hanno sviluppato una o più mutazioni primarie associate a resistenza degli isolati di HIV‑1. Tra questi 12 isolati di HIV-1, le mutazioni M184V/I (n = 11) e K65R (n = 2) hanno riguardato la RT e le mutazioni T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) e N155H (n = 2) l'integrasi.

Nell'analisi aggregata alla 96^a settimana per i pazienti che avevano ricevuto emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (F/TDF) + rilpivirina cloridrato negli studi clinici di fase 3 TMC278‑C209 e TMC278‑C215, gli isolati di HIV‑1 di 43 pazienti evidenziavano una sostituzione aminoacidica associata agli NNRTI (n = 39) o agli NRTIs (n = 41). Le mutazioni associate a resistenza agli NNRTI sviluppate più frequentemente sono state V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y e F227C. La presenza di V90I e V189I all'inizio della terapia non ha avuto tuttavia alcun effetto sulla risposta. Il 52% degli isolati di HIV‑1 con resistenza emergente, nel braccio rilpivirina, ha sviluppato ulteriori mutazioni agli NNRTI e agli NRTI, per lo più E138K e M184V. Le seguenti mutazioni associate a una resistenza agli NRTI si sono sviluppate in tre o più isolati di pazienti: K65R, K70E, M184V/I e K219E.

Nel braccio trattato con rilpivirina, fino alla 96^a settimana un minore numero di pazienti con carica virale al basale ≤100'000 copie/ml ha presentato sostituzioni associate a resistenza e/o una resistenza fenotipica a rilpivirina (7/288), rispetto ai pazienti con carica virale al basale > 100'000 copie/ml (30/262).

In pazienti con soppressione virologica

In un'analisi eseguita dopo 96 settimane su pazienti in soppressione virologica, che erano passati da un trattamento antiretrovirale con FTC+TDF+terzo medicamento a FTC+TAF, somministrato insieme a EVG+COBI sotto forma di compressa di combinazione a dose fissa (GS‑US‑292‑0109), 3 pazienti analizzati su 6 nel gruppo trattato con E/C/F/TAF (3 su 959 [0,3%]) hanno sviluppato resistenza al medicamento in studio (2 con resistenza a EVG/FTC, M184I + E92G e M184V + E92Q; e 1 con resistenza solo a FTC, M184M/I).

Fino alla 96^a settimana, in pazienti che erano passati da un regime di trattamento con emtricitabina/rilpivirina/tenofovir disoproxil fumarato (FTC/RPV/TDF) o efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (EFV/FTC/TDF) a Odefsey (studi GS-US-366-1216 e GS-US-366-1160; n = 754) non sono state rilevate mutazioni associate a resistenza correlate al trattamento.

In pazienti con coinfezione da HIV e HBV

In uno studio clinico su pazienti con HIV in soppressione virologica con coinfezione da epatite B cronica, che hanno ricevuto E/C/F/TAF per 48 settimane (GS‑US‑292‑1249, n = 72), 2 pazienti sono risultati idonei per l'analisi della resistenza. In questi 2 pazienti, non è stata identificata nell'HIV‑1 o nell'HBV alcuna sostituzione di aminoacidi associata a resistenza a uno dei componenti di E/C/F/TAF.

Resistenza crociata

I virus resistenti a emtricitabina con sostituzione M184V/I hanno presentato resistenza crociata a lamivudina, ma sono rimasti suscettibili a didanosina, stavudina, tenofovir e zidovudina.

Nell'esame di 67 ceppi di laboratorio di HIV‑1 ricombinanti con una mutazione associata a resistenza in posizioni della RT, K101P e Y181V/I sono state le uniche mutazioni associate a resistenza correlate a una perdita della suscettibilità a rilpivirina. La sostituzione K103N da sola non ha determinato una ridotta suscettibilità a rilpivirina, tuttavia la combinazione di K103N e L100I ha determinato una riduzione della suscettibilità a rilpivirina pari a 7 volte. In un altro studio, la sostituzione Y188L ha determinato una riduzione della suscettibilità a rilpivirina di 9 volte per gli isolati clinici e di 6 volte per le mutazioni sito specifiche.

Nei pazienti che hanno ricevuto rilpivirina cloridrato in combinazione con F/TDF in studi di fase 3 (dati aggregati degli studi TMC278‑C209 e TMC278‑C215), la maggior parte degli isolati di HIV‑1 con resistenza fenotipica emergente a rilpivirina presentava una resistenza crociata ad almeno uno degli altri NNRTI (28/31).

Le mutazioni K65R e K70E determinano una ridotta suscettibilità ad abacavir, didanosina, lamivudina, emtricitabina e tenofovir; ma la suscettibilità a zidovudina viene mantenuta.

Efficacia clinica

Le prove dell'efficacia clinica di Odefsey derivano da studi condotti con emtricitabina + tenofovir alafenamide (FTC + TAF) somministrati con elvitegravir+cobicistat sotto forma di compressa di combinazione a dose fissa di E/C/F/TAF, da studi condotti con rilpivirina somministrata con F/TDF come principi attivi singoli o come compressa di combinazione a dose fissa di FTC/RPV/TDF e da studi condotti con Odefsey.

Regime contenente emtricitabina + tenofovir alafenamide

Pazienti adulti infetti da HIV‑1 naïve al trattamento e in soppressione virologica

Negli studi GS‑US‑292‑0104 e GS‑US‑292-0111, i pazienti hanno ricevuto una volta al giorno o E/C/F/TAF (n = 866) o elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (E/C/F/TDF) (n = 867), entrambi somministrati come compressa di combinazione a dose fissa.

L'età media era di 36 anni (intervallo: 18‑76), l'85% era di sesso maschile. I pazienti erano per il 57% bianchi, per il 25% di colore e per il 10% di origine asiatica. Il valore medio dell'RNA dell'HIV‑1 nel plasma al basale era pari a 4,5 log₁₀ copie/ml (intervallo: 1,3‑7,0), il 23% dei pazienti aveva al basale una carica virale > 100'000 copie/ml. La conta media delle cellule CD4+ al basale era pari a 427 cellule/mm³ (intervallo: 0‑1360), il 13% aveva una conta di cellule CD4+ < 200 cellule/mm³.

Negli studi GS-US-292-0104 e GS-US-292-0111, E/C/F/TAF ha soddisfatto i criteri di non inferiorità rispetto a E/C/F/TDF per quanto riguarda il raggiungimento di valori di RNA dell'HIV‑1 < 50 copie/ml alla 144^a settimana. I risultati aggregati del trattamento dopo 48, 96 e 144 settimane sono riportati nella tabella 4.

Nello studio GS‑US‑292‑0109, sono state valutate l'efficacia e la sicurezza del passaggio dalla terapia con EFV/FTC/TDF, F/TDF più atazanavir (potenziato o con cobicistat o con ritonavir) o E/C/F/TDF a E/C/F/TAF sotto forma di compressa di combinazione a dose fissa, in uno studio randomizzato, in aperto, condotto in adulti con infezione da HIV‑1 e in soppressione virologica (RNA dell'HIV‑1 < 50 copie/ml) (n = 959, passati a E/C/F/TAF, n = 477, rimasti nel regime di trattamento basale [Stayed on Baseline Regimen, SBR]). L'età media dei pazienti era di 41 anni (intervallo: 21‑77) e i pazienti erano per l'89% di sesso maschile, per il 67% bianchi, per il 19% di colore. La conta media delle cellule CD4+ al basale era di 697 cellule/mm³ (intervallo: 79‑1951).

Nello studio GS-US-292-0109, il passaggio da un regime di trattamento a base di TDF a E/C/F/TAF è risultato superiore rispetto alla continuazione del regime di trattamento precedente, in termini di mantenimento di un valore di RNA dell'HIV‑1 < 50 copie/ml. I risultati del trattamento dopo 48 e 96 settimane sono riportati nella tabella 5.

Tabella 5: Risultati virologici degli studi GS‑US‑292‑0104, GS‑US‑292‑0111 alla settimana 48, 96 e 144 e GS‑US‑292‑0109 alla settimana 48^a e alla settimana 96^a

^a La finestra temporale della settimana 48 era definita come il periodo tra il giorno 294 e il giorno 377 (inclusi), la finestra temporale della 96^a settimana come il periodo tra il giorno 630 e il giorno 713 (inclusi) e la finestra temporale della 144^a settimana come il periodo tra il giorno 966 e il giorno 1049 (inclusi).

^b Somministrati come E/C/F/TAF.

^c Somministrati come E/C/F/TDF.

^d Include i pazienti con ≥50 copie/ml nella finestra temporale della settimana 48, 96 o 144, i pazienti che hanno terminato precocemente lo studio per mancanza di efficacia o perdita dell'efficacia, i pazienti che hanno terminato lo studio per ragioni diverse da eventi indesiderati(EI), decesso o mancanza di efficacia o perdita dell'efficacia e che al momento dell'interruzione presentavano una carica virale ≥50 copie/ml.

^e Include i pazienti che hanno terminato lo studio a causa di EI o decesso in qualsiasi momento dal giorno 1 alla fine della finestra temporale, se non sono stati ottenuti dati virologici durante il trattamento nella finestra specificata.

^f Include i pazienti che hanno terminato lo studio per ragioni diverse da EI, decesso, mancanza di efficacia o perdita dell'efficacia; ad es. revoca del consenso, persi al follow-up, ecc.

^g In entrambi gli studi i pazienti sono stati stratificati secondo l'RNA dell'HIV‑1 al basale (≤100'000 copie/ml,da > 100'000 copie/ml a ≤400'000 copie/ml oppure > 400'000 copie/ml), secondo la conta delle cellule CD4+ (< 50 cellule/µl, 50‑199 cellule/µl oppure ≥200 cellule/µl) e secondo la regione (USA o fuori dagli USA).

^h Valore p per il test della superiorità, che verifica la percentuale di successo virologico sulla base del test CMH (Cochran-Mantel-Haenszel), stratificato secondo il regime di trattamento precedente (EFV/FTC/TDF, F/TDF più atazanavir potenziato o E/C/F/TDF).

Negli studi GS‑US‑292‑0104 e GS‑US‑292‑0111, il tasso di successo virologico è stato paragonabile fra i sottogruppi di pazienti (età, sesso, origine etnica, RNA dell'HIV‑1 al basale o conta di cellule CD4+ al basale).

L'aumento medio della conta di cellule CD4+, dal basale fino alla 48^a settimana, era pari a 230 cellule/mm³ nei pazienti trattati con E/C/F/TAF e a 211 cellule/mm³ nei pazienti trattati con E/C/F/TDF (p = 0,024); dopo 144 settimane era pari a 326 cellule/mm³ nei pazienti trattati con E/C/F/TAF e a 305 cellule/mm³ nei pazienti trattati con E/C/F/TDF (p = 0,06).

Regime contenente rilpivirina

Pazienti adulti con infezione da HIV‑1 naïve al trattamento

La dimostrazione dell'efficacia di rilpivirina si basa sull'analisi dei dati a 96 settimane dei due studi controllati randomizzati, in doppio cieco, in pazienti naïve al trattamento (studio TMC278‑C209 e sottogruppo FTC + TDF dello studio TMC278‑C215).

Nell'analisi aggregata per TMC278‑C209 e TMC278‑C215, fra il braccio trattato con rilpivirina e quello trattato con efavirenz, le caratteristiche demografiche e i valori al basale fra i 1096 pazienti che hanno ricevuto un regime di base (background regimen, BR) con F/TDF erano bilanciati. L'età mediana era di 36 anni e i soggetti erano per il 78% maschi, per il 62% bianchi e per il 24% di colore/afroamericani. Il valore mediano di RNA dell'HIV‑1 nel plasma era di 5,0 log₁₀ copie/ml e la conta di cellule CD4+ era di 255 cellule/mm³.

La tabella 6 mostra il tasso di risposta globale e un'analisi per sottogruppi della risposta virologica (< 50 copie di RNA dell'HIV‑1/ml) alla 48^a settimana e alla 96^a settimana, nonché il fallimento virologico secondo la carica virale al basale (dati aggregati dei due studi clinici di fase 3 TMC278‑C209 e TMC278‑C215 per i pazienti sotto regime di base con F/TDF).

Tabella 6: Risultati virologici del trattamento randomizzato negli studi TMC278‑C209 e TMC278‑C215 (dati aggregati dei pazienti trattati con rilpivirina cloridrato o efavirenz in combinazione con F/TDF) alla 48^a settimana (endpoint primario) e alla 96^a settimana

EFV = efavirenz; RPV = rilpivirina

^a ITT TLOVR = Tempo (intent‑to‑treat) alla perdita della risposta virologica (TLOVR o time to loss of virological response).

^b La differenza nel tasso di risposta alla 48^a settimana è pari all'1% (intervallo di confidenza al 95% da ‑3% a 6%) utilizzando l'approssimazione normale.

^c Si sono verificati 17 nuovi casi di fallimento virologico tra l'analisi primaria alla 48^a settimana e alla 96^a settimana (6 pazienti con carica virale al basale ≤100'000 copie/ml e 11 pazienti con carica virale al basale > 100'000 copie/ml). Inoltre, nell'analisi primaria alla 48^a settimana vi sono state riclassificazioni, la più frequente è stata la riclassificazione da «fallimento virologico» a «interruzione per motivi diversi da EI».

^d Si sono verificati 10 nuovi casi di fallimento virologico tra l'analisi primaria alla 48^a settimana e la 96^a settimana (3 pazienti con carica virale al basale ≤100'000 copie/ml e 7 pazienti con carica virale al basale > 100'000 copie/ml). Inoltre, nell'analisi primaria alla 48^a settimana vi sono state riclassificazioni, di cui la più frequente è stata la riclassificazione da «fallimento virologico» a «interruzione per motivi diversi da EI».

^e Ad es. perso al follow-up (loss to follow-up), mancata compliance (non-compliance), revoca del consenso.

F/TDF + rilpivirina cloridrato è risultata non inferiore a F/TDF + efavirenz per quanto concerne il raggiungimento di una concentrazione di RNA dell'HIV‑1 < 50 copie/ml.

Regime di trattamento con Odefsey

Pazienti adulti infetti da HIV‑1 in soppressione virologica

Nello studio GS-US-366-1216, l'efficacia e la sicurezza del passaggio da FTC/RPV/TDF a Odefsey sono state valutate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, in adulti con infezione da HIV‑1 in soppressione virologica. L'età media dei pazienti era di 45 anni (intervallo: 23‑72) e i pazienti erano per il 90% di sesso maschile, per il 75% bianchi e per il 19% di colore. La conta media delle cellule CD4+ al basale era di 709 cellule/mm³ (intervallo: 104-2527).

Nello studio GS-US-366-1160, l'efficacia e la sicurezza del passaggio da EFV/FTC/TDF a Odefsey sono state valutate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, in adulti con infezione da HIV‑1 in soppressione virologica. L'età media dei pazienti era di 48 anni (intervallo: 19-76) e i pazienti erano per il 87% di sesso maschile, per il 67% bianchi e per il 27% di colore. La conta media delle cellule CD4+ al basale era di 700 cellule/mm³ (intervallo: 140‑1862).

I risultati del trattamento degli studi GS-US-366-1216 e GS-US-366-1160 sono riportati nella tabella 7.

Tabella 7: Risultati virologici degli studi GS-US-366-1216 e GS-US-366-1160 alla 48^a e 96^b settimana

ODE = Odefsey

^a La finestra temporale della settimana 48 era definita come il periodo tra il giorno 295 e il giorno 378 (inclusi).

^b La finestra temporale della settimana 96 era definita come il periodo tra il giorno 631 e il giorno 741 (inclusi).

^b Un paziente che non aveva ricevuto FTC/RPV/TDF prima della selezione è stato escluso dalla valutazione.

^c Include i pazienti con ≥50 copie/ml nella finestra temporale della settimana 48 o alla settimana 96, i pazienti che hanno terminato anticipatamente lo studio per mancanza di efficacia o perdita dell'efficacia, i pazienti che hanno terminato lo studio per ragioni diverse da mancanza di efficacia o perdita dell'efficacia e che al momento dell'interruzione presentavano una carica virale ≥50 copie/ml.

^d Include i pazienti che hanno terminato lo studio per ragioni diverse da EI, decesso, mancanza di efficacia o perdita dell'efficacia; ad es. revoca del consenso, persi al follow-up, ecc.

Alla 96^a settimana, il passaggio a Odefsey è risultato non inferiore, riguardo al mantenimento di un valore di RNA dell'HIV‑1 < 50 copie/ml, rispetto alla continuazione del trattamento con FTC/RPV/TDF o EFV/FTC/TDF nei rispettivi studi.

Nello studio GS-US-366-1216, la variazione media della conta di cellule CD4+ alla 96^a settimana era pari a 12 cellule/mm³ nei pazienti passati a Odefsey e 16 cellule/mm³ nei pazienti che avevano proseguito il trattamento con FTC/RPV/TDF. Nello studio GS-US-366-1160, la variazione media della conta di cellule CD4+ alla 96^a settimana era pari a 12 cellule/mm³ nei pazienti passati a Odefsey e 6 cellule/mm³ nei pazienti che avevano proseguito il trattamento con EFV/FTC/TDF.

Pazienti adulti con infezione da HIV‑1 con disturbo della funzionalità renale da lieve a moderato

Nello studio GS‑US‑292‑0112, l'efficacia e la sicurezza di E/C/F/TAF in compressa di combinazione a dose fissa sono state valutate in uno studio clinico in aperto in 242 pazienti infetti da HIV‑1 in soppressione virologica con disturbo della funzionalità renale da lieve a moderato (eGFR_CG: 30‑69 ml/min).

L'età media era di 58 anni (intervallo: 24‑82), e 63 pazienti (26%) avevano un'età pari o superiore a 65 anni. I pazienti erano per il 79% di sesso maschile, per il 63% bianchi, per il 18% di colore e per il 14% di origine asiatica. Il 35% dei pazienti aveva un regime di trattamento senza tenofovir disoproxil fumarato. Al basale, la eGFR_CG mediana era di 56 ml/min e il 33% dei pazienti aveva una eGFR_CG compresa tra 30 e 49 ml/min. La conta media delle cellule CD4+ al basale era di 664 cellule/mm³ (intervallo: 126‑1813).

144 settimane dopo il passaggio a E/C/F/TAF in compressa di combinazione a dose fissa, l'83,1% (197/237 pazienti) ha mantenuto un valore di RNA dell'HIV‑1 < 50 copie/ml. Il 2,1% (5/237 pazienti) ha presentato un fallimento virologico alla 144^a settimana.

Pazienti adulti con infezione da HIV‑1 con nefropatia in stadio terminale

L'efficacia e la sicurezza di E/C/F/TAF sono state valutate in uno studio clinico in aperto a singolo braccio (GS‑US‑292‑1825) condotto su 55 pazienti adulti con infezione da HIV‑1 e nefropatia in stadio terminale (eGFR_CG < 15 ml/min) sottoposti a emodialisi cronica per almeno 6 mesi prima del passaggio a E/C/F/TAF sotto forma di compressa di combinazione a dose fissa. I pazienti erano in soppressione virologica (RNA dell'HIV‑1 < 50 copie/ml) da almeno 6 mesi prima del passaggio.

L'età media era di 48 anni (intervallo: 23‑64). I pazienti erano per il 76% di sesso maschile, per l'82% di colore e per il 18% bianchi. Il 15% dei pazienti era di origine ispanica/latino-americana. La conta media delle cellule CD4+ al basale era di 545 cellule/mm³ (intervallo: 205‑1473). 48 settimane dopo il passaggio a E/C/F/TAF, l'81,8% (45 su 55) ha mantenuto un valore dell' RNA dell'HIV‑1 < 50 copie/ml.

Pazienti con coinfezione da HIV e HBV

Nello studio GS‑US‑292‑1249 in aperto, l'efficacia e la sicurezza di E/C/F/TAF sono state valutate in pazienti adulti con coinfezione da HIV‑1 ed epatite B cronica. Sessantanove dei 72 pazienti erano sottoposti a precedente terapia antiretrovirale contenente TDF. All'inizio del trattamento con E/C/F/TAF, i 72 pazienti presentavano soppressione virologica dell'HIV (RNA dell'HIV‑1 < 50 copie/ml) da almeno 6 mesi con o senza soppressione di HBV DNA e una funzionalità epatica compensata. L'età media era di 50 anni (intervallo: 28‑67) e i pazienti erano per il 92% di sesso maschile, per il 69% bianchi, per il 18% di colore e per il 10% di origine asiatica. La conta media delle cellule CD4+ al basale era di 636 cellule/mm³ (intervallo: 263‑1498). L'86% dei pazienti (62/72) presentava una soppressione virologica dell'HBV (HBV DNA < 29 UI/ml) e il 42% (30/72) era HBeAg‑positivo al basale.

Dei pazienti che erano HBeAg positivi al basale, 1/30 (3,3%) ha raggiunto la sieroconversione ad anti‑HBe alla 48^a settimana. Dei pazienti che erano HbsAg positivi al basale, 3/70 (4,3%) hanno raggiunto la sieroconversione ad anti‑HBs alla 48^a settimana.

Alla 48^a settimana, il 92% dei pazienti (66/72) ha mantenuto livelli di RNA dell'HIV‑1 < 50 copie/ml dopo il passaggio a E/C/F/TAF. La variazione media nella conta di cellule CD4+ dal basale alla 48^a settimana era di ‑2 cellule/mm³. Il 92% (66/72) dei pazienti presentava livelli di HBV DNA < 29 UI/ml utilizzando l'analisi missing = failure alla 48^a settimana. Dei 62 pazienti che presentavano una soppressione dell'HBV al basale, 59 hanno mantenuto la soppressione e 3 presentavano dati mancanti. Dei 10 pazienti che non presentavano una soppressione virologica dell'HBV al basale (HBV DNA ≥29 UI/ml), 7 hanno raggiunto la soppressione, 2 hanno continuato a mostrare livelli rilevabili e 1 presentava dati mancanti. La normalizzazione dell'alanina aminotransferasi (ALT) è stata raggiunta nel 40% (4/10) dei pazienti con ALT maggiore del limite superiore della norma (ULN) al basale.

Sono disponibili dati clinici limitati sull'utilizzo di E/C/F/TAF in pazienti con coinfezione da HIV/HBV che sono naïve ai trattamenti.

Assorbimento

Odefsey

Le esposizioni a emtricitabina e tenofovir alafenamide in soggetti sani (n = 82), dopo una dose singola di una compressa rivestita con film di Odefsey somministrata dopo un pasto sono risultate bioequivalenti a quelle della compressa di combinazione a dose fissa E/C/F/TAF (150/150/200/10 mg). Le esposizioni a rilpivirina in soggetti sani (n = 95), dopo una dose singola di una compressa rivestita con film di Odefsey somministrata dopo un pasto sono risultate bioequivalenti rispetto a una compressa rivestita con film da 25 mg di rilpivirina (come cloridrato).

Emtricitabina

Dopo somministrazione orale con del cibo, in pazienti con infezione da HIV‑1, le concentrazioni plasmatiche massime di emtricitabina sono state raggiunte circa 3 ore dopo l'assunzione. Nei pazienti con infezione da HIV‑1, la C_max, l'AUC_tau e la C_trough (valore medio ± DS) allo stato stazionario risultavano di 1,9 ± 0,5 µg/ml, 13 ± 4,5 µg•h/ml e 0,14 ± 0,25 µg/ml.

La concentrazione plasmatica media allo stato stazionario, 24 ore dopo la somministrazione della dose, erano pari o superiori al valore IC₉₀ medio in vitro per l'attività anti HIV‑1. La biodisponibilità assoluta di emtricitabina come capsula da 200 mg è stata stimata al 93%.

L'esposizione a emtricitabina è rimasta invariata con un pasto leggero o ricco di grassi, rispetto alla somministrazione a digiuno.

Dopo assunzione orale, la concentrazione plasmatica massima di rilpivirina viene raggiunta generalmente entro 4‑5 ore. La biodisponibilità assoluta di rilpivirina non è nota. Rispetto all'assunzione a digiuno, l'impiego di Odefsey in soggetti adulti sani durante un pasto ha determinato un aumento dell'esposizione a rilpivirina (AUC) in funzione del contenuto di grassi del pasto: un pasto con moderato contenuto di grassi ha portato a un aumento dell'esposizione media (AUC) del 16% e della C_max media del 39%, mentre un pasto con elevato contenuto di grassi ha determinato un aumento dell'esposizione media (AUC) del 73% e della C_max media del 107%.

Dopo assunzione orale con del cibo, in pazienti con infezione da HIV‑1, le concentrazioni plasmatiche massime di tenofovir alafenamide sono state raggiunte circa 1 ora dopo l'assunzione. La C_max e l'AUC_tau (valore medio ± DS) allo stato stazionario risultavano di 0,16 ± 0,08 µg/ml e 0,21 ± 0,15 µg•h/ml.

Rispetto all'assunzione a digiuno, l'impiego di Odefsey con del cibo, in soggetti adulti sani, indipendentemente dal tenore di grassi, ha determinato un aumento dell'esposizione (AUC) a tenofovir alafenamide del 45‑53%.

Si raccomanda di assumere Odefsey con un pasto.

Distribuzione

Il legame in vitro di emtricitabina con le proteine plasmatiche umane è risultato < 4% ed è indipendente dalla concentrazione nell'intervallo da 0,02 a 200 μg/ml.

In vitro, rilpivirina è legata alle proteine plasmatiche umane, prevalentemente all'albumina, per circa il 99,7%.

Il legame in vitro di tenofovir alle proteine plasmatiche umane è < 0,7% edè indipendente dalla concentrazione nell'intervallo da 0,01 a 25 μg/ml. Il legame ex vivo di tenofovir alafenamide alle proteine plasmatiche umane in campioni raccolti durante studi clinici è stato approssimativamente dell'80%.

Metabolismo

La biotrasformazione di emtricitabina include l'ossidazione della componente tiolica per formare 3'‑solfossido diastereomeri (circa il 9% della dose) e la coniugazione con l'acido glucuronico per formare 2'‑O‑glucuronide (circa il 4% della dose).

Gli esperimenti in vitro indicano che rilpivirina cloridrato è sottoposta principalmente a un metabolismo ossidativo mediato dal sistema CYP3A.

Nell'uomo, la metabolizzazione è un'importante via di eliminazione di tenofovir alafenamide e riguarda > 80% di una dose orale. Gli studi in vitro hanno evidenziato che tenofovir alafenamide è metabolizzato a tenofovir (metabolita principale) dalla catepsina A nelle PBMCs (inclusi i linfociti e altre cellule bersaglio dell'HIV) e nei macrofagi, e dalla carbossilesterasi 1 negli epatociti. In vivo, tenofovir alafenamide è idrolizzato a livello intracellulare in tenofovir (metabolita principale), il quale è fosforilato nel metabolita attivo tenofovir difosfato. In studi clinici condotti nell'uomo, una dose orale di 10 mg di tenofovir alafenamide, somministrato con emtricitabina, cobicistat ed elvitegravir, ha determinato concentrazioni di tenofovir difosfato da 3 a 5 volte più elevate nelle PBMCs e concentrazioni plasmatiche di tenofovir inferiori di ~ 90%, in confronto a una dose orale di 245 mg di tenofovir disoproxil (come fumarato), somministrato con emtricitabina, cobicistat ed elvitegravir.

In vitro tenofovir alafenamide non è metabolizzato da CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6. Tenofovir alafenamide è metabolizzato in misura minima da CYP3A4. Dopo l'impiego di tenofovir alafenamide, la radioattività [¹⁴C] nel plasma ha mostrato un profilo tempo dipendente, con tenofovir alafenamide come sostanza più frequente nelle prime 2 ore e l'acido urico nel tempo rimanente.

Eliminazione

Emtricitabina viene eliminata principalmente per via renale, con recupero completo della dose ottenuto nell'urina (circa l'86%) e nelle feci (circa il 14%). Il 13% della dose di emtricitabina è stato recuperato nell'urina in forma di tre metaboliti. Nelle feci, la sostanza iniziale era responsabile per il 96% della radioattività totale recuperata. La clearance sistemica di emtricitabina è risultata mediamente di 307 ml/min. Dopo somministrazione orale, l'emivita di eliminazione di emtricitabina è di circa 10 ore.

L'emivita di eliminazione terminale di rilpivirina è di circa 45 ore. Dopo somministrazione orale di una dose singola di [¹⁴C]‑rilpivirina, in media l'85% e il 6,1% della radioattività sono stati recuperati rispettivamente nelle feci e nell'urina. Nelle feci, rilpivirina immodificata rappresentava mediamente il 25% della dose somministrata. Nell'urina sono state rilevate solo tracce di rilpivirina immodificata (< 1% della dose).

Tenofovir alafenamide viene eliminato principalmente attraverso la sua metabolizzazione in tenofovir,il metabolita predominante nelle feci e nell'urina. Tutti gli altri metaboliti rilevati nelle feci e nell'urina erano presenti solo in tracce. Tenofovir alafenamide e tenofovir hanno un'emivita plasmatica mediana rispettivamente di 0,51 e 32,37 ore. Tenofovir viene eliminato dall'organismo per via renale, sia mediante filtrazione glomerulare sia mediante secrezione tubulare attiva. L'escrezione renale di tenofovir alafenamide intatto è di minore importanza, poiché < 1% della dose viene eliminato con l'urina. Il metabolita farmacologicamente attivo, tenofovir difosfato, ha un'emivita di 150‑180 ore nelle PBMCs.

Linearità/non linearità

Nell'intervallo di dose compreso tra 25 mg e 200 mg, dopo utilizzo ripetuto, la farmacocinetica di emtricitabina è proporzionale alla dose.

Nell'intervallo di dose compreso tra 8 mg e 125 mg, l'esposizione a tenofovir alafenamide è proporzionale alla dose.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Età, sesso ed etnia

Per emtricitabina, rilpivirina o tenofovir alafenamide non sono state rilevate differenze farmacocinetiche clinicamente significative relative al sesso o all'etnia. La farmacocinetica di rilpivirina, emtricitabina e tenofovir non è stata pienamente studiata nei pazienti anziani (età ≥65 anni). Poiché la funzionalità renale in genere diminuisce con l'età, per i pazienti anziani esiste teoricamente il rischio di una maggiore esposizione a tenofovir rispetto ai pazienti più giovani.

Disturbi della funzionalità epatica

La farmacocinetica di emtricitabina non è stata studiata in pazienti con insufficienza epatica di vario grado. Tuttavia, emtricitabina non è metabolizzata in misura significativa dagli enzimi epatici e quindi l'effetto di un disturbo della funzionalità epatica dovrebbe essere limitato.

Rilpivirina cloridrato viene metabolizzata ed eliminata principalmente per via epatica. In uno studio che ha confrontato 8 pazienti con disturbo della funzionalità epatica lieve (Classe A secondo Child‑Pugh) e 8 pazienti con disturbo della funzionalità epatica moderato (Classe B secondo Child‑Pugh) con 8 controlli corrispondenti, dopo dosi ripetute l'esposizione a rilpivirina è risultata più elevata del 47% nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica lieve e del 5% nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica moderato. Non è tuttavia possibile escludere che l'esposizione a rilpivirina non legata, farmacologicamente attiva, sia significativamente maggiore in presenza di un disturbo della funzionalità moderato. Rilpivirina non è stata studiata in pazienti con disturbo della funzionalità epatica severo (classe C secondo Child‑Pugh) (cfr. «Posologia/impiego»).

Non sono stati osservati cambiamenti clinicamente rilevanti della farmacocinetica di tenofovir alafenamide o del suo metabolita tenofovir nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica lieve o moderato. Nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica severo, le concentrazioni plasmatiche totali di tenofovir alafenamide e di tenofovir sono più basse rispetto a quelle di soggetti con funzionalità epatica normale. Le concentrazioni plasmatiche di tenofovir alafenamide non legato (libero), corrette tenendo conto del legame con le proteine, sono simili in presenza di disturbo della funzionalità epatica severo e in presenza di funzionalità epatica normale.

Coinfezione da epatite B e/o epatite C

La farmacocinetica di emtricitabina, rilpivirina e tenofovir alafenamide non è stata pienamente studiata in pazienti con coinfezione da epatite B e/o C.

Disturbi della funzionalità renale

La farmacocinetica di emtricitabina, tenofovir alafenamide e del suo metabolita tenofovir in pazienti con infezione da HIV‑1 e funzionalità renale normale o con disturbo della funzionalità renale da lieve a moderato (eGFR in base al metodo di Cockcroft‑Gault: 30‑69 ml/min), è stata studiata in un sottogruppo di pazienti in soppressione virologica in uno studio in aperto (GS‑US‑292‑0112), nei quali i pazienti hanno ricevuto elvitegravir potenziato con cobicistat, emtricitabina e tenofovir alafenamide (150/150/200/10 mg). La farmacocinetica di emtricitabina, tenofovir alafenamide e del suo metabolita tenofovir è descritta nella tabella 8 (cfr. anche «Effetti indesiderati/Pazienti con disturbi della funzionalità renale»).

Tabella 8: Farmacocinetica in adulti con infezione da HIV e con disturbo della funzionalità renale rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale

* AUC_last

^a Da uno studio di fase 2 in adulti con infezione da HIV e con funzionalità renale normale.

^b Questi pazienti dello studio GS‑US‑292‑0112 avevano una eGFR compresa tra 60 e 69 ml/min.

^c Studio GS‑US‑292‑0112.

In uno studio di fase 1 condotto con tenofovir alafenamide, l'esposizione sistemica media a tenofovir alafenamide e tenofovir è stata maggiore nei pazienti con disturbo della funzionalità renale severo (CrCl stimata < 30 ml/min) (rispettivamente 0,51 e 2,07 µg•h/ml), in confronto ai soggetti con funzionalità renale normale (rispettivamente 0,27 e 0,34 µg•h/ml). In uno studio separato di fase 1 condotto con la sola emtricitabina, l'esposizione sistemica media a emtricitabina è stata maggiore nei pazienti con disturbo della funzionalità renale severo (CrCl stimata < 30 ml/min) (33,7 µg•h/ml), in confronto ai soggetti con funzionalità renale normale (11,8 µg•h/ml) (cfr. «Effetti indesiderati», «Avvertenze e misure precauzionali», «Posologia/impiego»).

Le esposizioni a emtricitabina e tenofovir in 12 pazienti con nefropatia in stadio terminale (CrCl stimata < 15 ml/min) sottoposti a emodialisi cronica che avevano ricevuto emtricitabina e tenofovir alafenamide in combinazione con elvitegravir e cobicistat sotto forma di compressa di combinazione a dose fissa (E/C/F/TAF) nello studio GS‑US‑292‑1825 erano significativamente superiori rispetto a quelle dei pazienti con funzione renale normale. Non sono invece state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di tenofovir alafenamide nei pazienti con nefropatia in stadio terminale sottoposti a emodialisi cronica rispetto ai pazienti con funzione renale normale (cfr. «Effetti indesiderati», «Posologia/impiego»).

Non sono disponibili dati farmacocinetici su emtricitabina o tenofovir alafenamide in pazienti con nefropatia in stadio terminale (CrCl stimata < 15 ml/min) non sottoposti a emodialisi cronica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», «Effetti indesiderati», «Posologia/impiego»).

La farmacocinetica di rilpivirina non è stata studiata in pazienti con insufficienza renale. L'eliminazione renale di rilpivirina è trascurabile. Nei pazienti con grave disturbo della funzionalità renale o insufficienza renale terminale, le concentrazioni plasmatiche potrebbero essere aumentate a causa dell'alterazione dell'assorbimento, della distribuzione e/o del metabolismo del principio attivo a seguito dei disturbi della funzionalità renale. A causa del forte legame di rilpivirina con le proteine plasmatiche, è improbabile che quantità significative possano essere rimosse dal sangue con l'emodialisi o la dialisi peritoneale.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Odefsey in bambini e adolescenti sotto i 18 anni non sono state dimostrate (cfr. «Posologia/impiego»).

Gravidanza e periodo postpartum

L'esposizione totale a rilpivirina dopo assunzione di 25 mg di rilpivirina una volta al giorno nell'ambito di una terapia antiretrovirale è risultata più bassa durante la gravidanza (in pari misura nel 2° e nel 3° trimestre) che durante il periodo postpartum (cfr. tabella 9).

Nelle donne che durante il 2° trimestre di gravidanza avevano ricevuto 25 mg di rilpivirina una volta al giorno, i valori intraindividuali medi di C_max, AUC_24h e C_min di rilpivirina totale sono risultati più bassi del 21%, 29% e 35% rispetto al periodo postpartum; nel 3° trimestre di gravidanza i valori di C_max, AUC_24h e C_min di rilpivirina totale sono risultati più bassi del 20%, 31% e 42% rispetto al periodo postpartum.

Tabella 9: Risultati farmacocinetici per rilpivirina totale dopo somministrazione di 25 mg di rilpivirina una volta al giorno nell'ambito di una terapia antiretrovirale nel 2° trimestre di gravidanza, nel 3° trimestre di gravidanza e nel periodo postpartum

Non sono stati effettuati studi farmacologici di sicurezza e di tossicità con Odefsey. Sono invece disponibili studi condotti con i singoli principi attivi.

Emtricitabina

I dati preclinici basati su studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità e tossicità per la riproduzione e lo sviluppo non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano. Negli studi a lungo termine sui topi e sui ratti emtricitabina non ha evidenziato alcun potenziale cancerogeno.

Rilpivirina cloridrato

Sulla base degli studi su farmacologia di sicurezza, ADME del medicamento, genotossicità, cancerogenicità e tossicità per la riproduzione e lo sviluppo, i dati non clinici non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano. Nei roditori è stata osservata tossicità epatica con induzione di enzimi epatici. Nei cani sono stati osservati effetti simili alla colestasi. Studi di cancerogenicità con rilpivirina su topi e ratti hanno mostrato un potenziale cancerogeno specifico per questa specie. Ciò è stato classificato come non rilevante per l'essere umano.

Tenofovir alafenamide

Genotossicità

Tenofovir alafenamide non è risultato genotossico in vitro in culture batteriche e di cellule di mammifero e in vivo nel test del micronucleo nei roditori.

Tossicità per somministrazione ripetuta

Gli studi sugli animali condotti con tenofovir alafenamide nei ratti e nei cani hanno mostrato che l'osso e i reni sono i principali organi bersaglio di tossicità. Tossicità ossea è stata osservata sotto forma di ridotta BMD nei ratti e nei cani a esposizioni di tenofovir almeno 4 volte superiori rispetto a quelle attese dopo la somministrazione di Odefsey. Un'infiltrazione minima di istiociti è apparsa nell'occhio dei cani a esposizioni di tenofovir alafenamide e tenofovir rispettivamente di circa 4 e 17 volte superiori rispetto a quelle attese dopo la somministrazione di Odefsey.

Cancerogenicità

Non sono stati effettuati studi di cancerogenicità con tenofovir alafenamide a causa della ridotta esposizione. In uno studio a lungo termine di cancerogenicità orale nei ratti, tenofovir disoproxil fumarato non ha mostrato alcun potenziale cancerogeno. Uno studio di cancerogenicità a lungo termine nei topi ha evidenziato, con l'utilizzo orale, una bassa incidenza di carcinomi duodenali, probabilmente correlata all'elevata concentrazione locale nel tratto gastrointestinale determinata dall'elevato dosaggio di 600 mg/kg al giorno. L'esposizione a tenofovir in questi studi era di circa 151 volte (topo) e 50 volte (ratto) l'esposizione osservata nell'uomo dopo somministrazione di tenofovir alafenamide. Il meccanismo di formazione dei tumori nei topi e la sua potenziale rilevanza per l'essere umano non sono noti.

Tossicità per la riproduzione

Gli studi di tossicità per la riproduzione effettuati in ratti e conigli non hanno mostrato effetti sul comportamento di accoppiamento, sui parametri di fertilità, di gravidanza o fetali. Tuttavia, in uno studio di tossicità peri e postnatale a dosi materne tossiche di tenofovir disoproxil fumarato, la capacità di soppravvivenza e il peso dei cuccioli risultavano ridotti.

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dall'umidità.

Tenere ben chiuso il flacone.

Il flacone è provvisto di una chiusura a prova di bambino e contiene un essiccante a base di gel di silice.

66031 (Swissmedic)

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug

Aprile 2024