TREMFYA sol inj 100 mg/ml ser pré

Principi attivi

Guselkumab, prodotto da cellule CHO (Chinese Hamster Ovary) geneticamente modificate.

Sostanze ausiliarie

Siringa preriempita da 100 mg e penna preriempita da 100 mg

Saccarosio, istidina, istidina idrocloridrato monoidrato, polisorbato 80, acqua per preparazioni iniettabili ad solutionem pro 1 ml.

Siringa preriempita da 200 mg e penna preriempita da 200 mg

Saccarosio, istidina, istidina idrocloridrato monoidrato, polisorbato 80, acqua per preparazioni iniettabili ad solutionem pro 2 ml.

Penna preriempita da 45 mg/0,45 ml

Saccarosio, istidina, istidina idrocloridrato monoidrato, polisorbato 80, acqua per preparazioni iniettabili ad solutionem pro 0,45 ml.

Flaconcino da 200 mg

Saccarosio, sodio edetato corrisp. a 0.05 mg di sodio, istidina, istidina idrocloridrato monoidrato, metionina, polisorbato 80, acqua per preparazioni iniettabili ad solutionem pro 20 ml.

Soluzione iniettabile per uso sottocutaneo:

TREMFYA 100 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita

Ogni siringa preriempita contiene 100 mg di guselkumab in 1 ml di soluzione.

TREMFYA 100 mg soluzione iniettabile in penna preriempita

Ogni penna preriempita contiene 100 mg di guselkumab in 1 ml di soluzione.

TREMFYA 200 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita

Ogni siringa preriempita contiene 200 mg di guselkumab in 2 ml di soluzione.

TREMFYA 200 mg soluzione iniettabile in penna preriempita

Ogni penna preriempita contiene 200 mg di guselkumab in 2 ml di soluzione.

TREMFYA 45 mg/0,45 ml soluzione iniettabile in penna preriempita

Ogni penna preriempita da 45 mg/0,45 ml contiene 45 mg di guselkumab ogni 0,45 ml.

Concentrato per la preparazione di una soluzione per infusione endovenosa:

TREMFYA 200 mg concentrato per soluzione per infusione

Ogni flaconcino da 20 ml contiene 200 mg (10 mg/ml) di guselkumab.

Psoriasi a placche

TREMFYA soluzione iniettabile è indicato per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici a partire dai 6 anni con un peso corporeo di almeno 12 kg affetti da psoriasi a placche cronica da moderata a grave, che sono candidati a una terapia sistemica.

Artrite psoriasica

TREMFYA soluzione iniettabile, da solo o in combinazione con metotrexato (MTX), è indicato per il trattamento dell'artrite psoriasica attiva in pazienti adulti che hanno avuto una risposta inadeguata o che hanno mostrato intolleranza a una terapia precedente con medicamenti antireumatici modificanti la malattia (DMARD) (cfr. la rubrica «Proprietà/effetti»).

Colite ulcerosa

TREMFYA è indicato per il trattamento di pazienti adulti con colite ulcerosa attiva da moderata a grave che hanno risposto in modo inadeguato, non rispondono più o sono intolleranti a una terapia convenzionale o a un medicamento biologico.

Morbo di Crohn

TREMFYA è indicato per il trattamento di pazienti adulti con morbo di Crohn attivo da moderato a grave che hanno risposto in modo adeguato, non rispondono più o sono intolleranti a una terapia convenzionale o a un medicamento biologico.

TREMFYA deve essere utilizzato sotto la guida e la supervisione di un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento delle patologie per le quali il medicamento è indicato.

Al fine di garantire la tracciabilità dei medicamenti di produzione biotecnologica, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere documentati a ogni trattamento.

Adulti

Posologia abituale

Psoriasi a placche

La dose raccomandata di TREMFYA è di 100 mg come iniezione sottocutanea alle settimane 0 e 4, seguita da una dose di mantenimento ogni 8 settimane.

È necessario valutare l'eventualità di interrompere il trattamento in pazienti che non hanno mostrato alcuna risposta dopo 16 settimane di trattamento.

Artrite psoriasica

La dose raccomandata di TREMFYA è di 100 mg come iniezione sottocutanea alle settimane 0 e 4, seguita da una dose di mantenimento ogni 8 settimane.

È necessario valutare l'eventualità di interrompere il trattamento in pazienti che non hanno mostrato alcuna risposta dopo 24 settimane di trattamento

Colite ulcerosa

La dose di induzione raccomandata di TREMFYA è di

• 200 mg da somministrare mediante infusione endovenosa nell'arco di almeno un'ora alla settimana 0, alla settimana 4 e alla settimana 8,

oppure

• 400 mg, da somministrare mediante iniezione sottocutanea alla settimana 0, alla settimana 4 e alla settimana 8.

Dopo il completamento del trattamento di induzione, la dose raccomandata è di 100 mg come iniezione sottocutanea alla settimana 16 e successivamente ogni 8 settimane (q8w). In alternativa, sulla base della valutazione clinica, si può prendere in considerazione una dose di mantenimento di 200 mg come iniezione sottocutanea alla settimana 12 e successivamente ogni 4 settimane (q4w) (cfr. la rubrica «Efficacia clinica» / «Risultati dei sottogruppi rilevanti per la dose»).

Nei pazienti che non mostrano una risposta dopo 12 settimane di trattamento, si deve prendere in considerazione l'interruzione del trattamento.

Morbo di Crohn

La dose di induzione raccomandata di TREMFYA è:

• 200 mg da somministrare mediante infusione endovenosa nell'arco di almeno un'ora alla settimana 0, alla settimana 4 e alla settimana 8,

oppure

• 400 mg da somministrare mediante iniezione sottocutanea alla settimana 0, alla settimana 4 e alla settimana 8.

Dopo il completamento del trattamento di induzione, la dose raccomandata è di 100 mg come iniezione sottocutanea alla settimana 16 e successivamente ogni 8 settimane (q8w). In alternativa, sulla base della valutazione clinica clinica, si può prendere in considerazione una dose di mantenimento di 200 mg come iniezione sottocutanea alla settimana 12 e successivamente ogni 4 settimane (q4w) (cfr. la rubrica «Efficacia clinica», / «Risultati nei sottogruppi rilevanti dal punto di vista posologico»).

Nei pazienti che non mostrano una risposta clinica dopo 12 settimane di trattamento, si deve prendere in considerazione l'interruzione del trattamento.

La somministrazione di immunomodulatori e/o corticosteroidi può continuare durante il trattamento con TREMFYA. Nei pazienti che hanno risposto al trattamento con TREMFYA, i corticosteroidi possono essere ridotti o sospesi secondo lo standard di cura.

Se si salta una dose, somministrare la dose il prima possibile. Riprendere poi la somministrazione all'ora regolarmente programmata.

Bambini e adolescenti da 6 a 17 anni

Psoriasi a placche

TREMFYA viene somministrato alla settimana 0, settimana 4 e successivamente ogni 8 settimane per iniezione sottocutanea.

• Nei pazienti con peso corporeo pari o superiore a 40 kg, la dose è 100 mg ed è somministrata con la siringa preriempita da 1 ml.
• Nei pazienti con peso corporeo inferiore a 40 kg, la dose raccomandata è indicata nella Tabella 1 ed è somministrata con la penna preriempita da 45 mg/0,45 ml, fino a una dose massima di 45 mg.

Tabella 1: Dose raccomandata di TREMFYA per iniezione sottocutanea nei bambini e negli adolescenti con peso corporeo inferiore a 40 kg

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

TREMFYA non è stato studiato in questa popolazione di pazienti. Non è possibile fornire raccomandazioni sulla dose.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

TREMFYA non è stato studiato in questa popolazione di pazienti. Non è possibile fornire raccomandazioni sulla dose.

Pazienti anziani

Non sono stati condotti studi specifici in pazienti anziani. I dati disponibili sono limitati. Sulla base delle analisi farmacocinetiche di popolazione e dei dati disponibili, non si raccomanda alcun adeguamento della dose in pazienti anziani.

Bambini e adolescenti (da 6 a 17 anni)

Psoriasi a placche

È stato possibile dimostrare la sicurezza e l'efficacia di TREMFYA nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni con psoriasi a placche da moderata a grave (vedere «Effetti indesiderati, efficacia clinica – Psoriasi a placche (bambini e adolescenti)».

La sicurezza e l'efficacia di TREMFYA nei bambini di età inferiore a 6 anni con psoriasi a placche non sono state ancora dimostrate. Non sono disponibili dati.

Artrite psoriasica, colite ulcerosa, morbo di Crohn

La sicurezza e l'efficacia di TREMFYA in bambini e adolescenti con artrite psoriasica, colite ulcerosa e morbo di Crohn non è stata ancora dimostrata. Non sono disponibili dati.

Modo di somministrazione

Uso sottocutaneo

TREMFYA è destinato all'iniezione sottocutanea e deve essere somministrato nell'addome o nella coscia. Se possibile, evitare di utilizzare come siti di iniezione aree cutanee con segni di psoriasi.

Dopo un'adeguata formazione sulla tecnica di iniezione sottocutanea, i pazienti adulti possono iniettarsi TREMFYA da soli o può farlo una persona che li assiste se il medico lo ritiene opportuno. Comunque, il medico deve garantire un appropriato follow-up dei pazienti. I pazienti devono essere istruiti a iniettare la quantità prescritta di TREMFYA in base alle «Istruzioni per l'uso» fornite separatamente nella scatola. Per ulteriori istruzioni sulla preparazione e sulle misure precauzionali speciali per la manipolazione, cfr. la rubrica «Altre indicazioni: Indicazioni per la manipolazione».

TREMFYA non è destinato all'autosomministrazione nei bambini e negli adolescenti.

Infusione endovenosa (colite ulcerosa e morbo di Crohn)

TREMFYA flaconcino da 200 mg è solo per infusione endovenosa. L'infusione endovenosa di TREMFYA deve essere effettuata da un operatore sanitario qualificato. Per le istruzioni sulla preparazione, cfr. la rubrica «Indicazioni per la manipolazione».

Ipersensibilità grave al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie nellacomposizione.

Infezioni attive clinicamente rilevanti (ad es. tubercolosi attiva).

Infezioni

TREMFYA può aumentare il rischio di infezioni. Il trattamento non deve essere iniziato nei pazienti con qualsiasi tipo di infezione attiva, clinicamente importante, fino alla risoluzione dell'infezione o al suo adeguato trattamento.

Negli studi clinici si sono verificate infezioni nella psoriasi a placche (23% vs 21% per il placebo; ≤0.2% infezioni gravi in entrambi i gruppi), nell'artrite psoriasica (21% in entrambi i gruppi TREMFYA e placebo; ≤0.8% infezioni gravi in entrambi i gruppi), nella colite ulcerosa (14% vs 16% per il placebo; ≤0.5% infezioni gravi in entrambi i gruppi) e nel morbo di Crohn (17% vs 19% per il placebo; ≤0.3% infezioni gravi in entrambi i gruppi).

I pazienti sieropositivi per l'HCV o l'HIV, quelli che sono risultati positivi all'infezione da epatite B e quelli con un'anamnesi di infezioni croniche o ricorrenti sono stati esclusi dagli studi clinici.

I pazienti in trattamento con TREMFYA devono essere istruiti a richiedere una consulenza medica se si manifestano segni o sintomi di un'infezione cronica o acuta clinicamente significativa. In caso di infezione clinicamente significativa o grave o in mancanza di risposta alla terapia standard, il paziente deve essere attentamente monitorato e TREMFYA deve essere sospeso fino alla risoluzione dell'infezione.

Valutazione pre-trattamento per la tubercolosi

Negli studi clinici, i pazienti con tubercolosi (TBC) latente trattati in concomitanza con TREMFYA e con un'adeguata profilassi della TBC non hanno sviluppato la TBC. Prima di iniziare il trattamento con TREMFYA, i pazienti devono essere valutati per l'infezione da TBC. Il trattamento della TBC latente deve essere iniziato prima della somministrazione di TREMFYA. I pazienti che ricevono TREMFYA devono essere monitorati per l'insorgenza di segni e sintomi di TBC attiva durante e dopo il trattamento. TREMFYA non deve essere utilizzato in pazienti con infezione attiva da TBC. Una terapia anti-TBC deve essere presa in considerazione prima di iniziare il trattamento nei pazienti con una pregressa anamnesi di TBC latente o attiva, nei quali non è possibile confermare un adeguato percorso terapeutico.

Tumori maligni

I pazienti affetti da psoriasi che hanno ricevuto in precedenza una terapia con raggi UV devono essere esaminati accuratamente prima e durante il trattamento con TREMFYA per verificare la presenza di tumori della pelle.

Terapia concomitante con altri immunosoppressori sistemici o fototerapia

La sicurezza e l'efficacia di TREMFYA in combinazione con immunosoppressori, compresi i biologici, o con la fototerapia negli studi clinici su psoriasi a placche o artrite reumatoide non sono state valutate.

La sicurezza e l'efficacia di TREMFYA in combinazione con medicamenti biologici o inibitori delle JAK non sono state valutate in studi clinici sulla colite ulcerosa o sul morbo di Crohn. Per le terapie concomitanti omologate nella colite ulcerosa o nel morbo di Crohn, cfr. la rubrica «Efficacia clinica».

Ipersensibilità

Sono state riportate gravi reazioni di ipersensibilità, compresa l'anafilassi, nelle osservazioni postmarketing. Alcune gravi reazioni di ipersensibilità si sono verificate da alcuni giorni a settimane dopo il trattamento con guselkumab, compresi casi di orticaria e dispnea. Se si verifica una grave reazione di ipersensibilità, la somministrazione di TREMFYA deve essere interrotta immediatamente e deve essere avviata una terapia appropriata.

Vaccinazioni

Prima di iniziare un trattamento con TREMFYA, deve essere considerato il completamento del programma di vaccinazioni secondo le attuali linee guida. Non ci sono dati disponibili sulla risposta e sul mantenimento della risposta ai vaccini inattivati somministrati prima o durante la terapia con TREMFYA. I vaccini vivi non devono essere somministrati in concomitanza con TREMFYA. È necessario osservare un intervallo di tempo sufficiente tra la somministrazione di vaccini vivi e l'inizio della terapia conformemente alle attuali linee guida sulle vaccinazioni per le sostanze ad azione immunosoppressiva.

Informazioni rilevanti sull'uso di agenti immunosoppressivi con vaccini specifici sono reperibili anche nelle rispettive informazioni professionali.

Sostanze ausiliarie

Tremfya, concentrato per la preparazione di una soluzione per infusione contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino, cioè è essenzialmente «senza sodio».

In uno studio di fase I in pazienti affetti da psoriasi a placche da moderata a grave, variazioni nelle esposizioni sistemiche (C_max e AUC_inf) di midazolam, s-warfarin, omeprazolo, destrometorfano e caffeina dopo una singola dose di guselkumab non sono state clinicamente rilevanti, indicando che le interazioni farmacologiche tra guselkumab e i substrati di vari enzimi CYP (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP1A2) sono improbabili. Non vi è alcuna necessità di un adeguamento della dose in caso di uso concomitante di guselkumab e substrati del CYP450.

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi di contraccezione efficaci durante il trattamento e per almeno 12 settimane dopo la sospensione del trattamento.

Gravidanza

Non ci sono dati disponibili sull'uso di guselkumab nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato alcuna tossicità diretta o indiretta su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo postnatale (cfr. la rubrica «Dati preclinici»). Come misura precauzionale, è preferibile evitare l'uso di TREMFYA durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se guselkumab sia escreto nel latte materno. È noto che le IgG umane sono escrete nel latte materno nei primi giorni dopo la nascita e che la loro concentrazione raggiunge bassi livelli subito dopo; di conseguenza, il rischio per il bambino allattato al seno in questo periodo non può essere escluso. È necessario decidere se interrompere il trattamento con TREMFYA o astenersi dall'avvio della terapia, tenendo conto del beneficio dell'allattamento per il bambino e dei benefici della terapia con TREMFYA per la donna. Per informazioni sull'escrezione di guselkumab nel latte materno negli animali, cfr. la rubrica «Dati preclinici».

Fertilità

Gli effetti di guselkumab sulla fertilità umana non sono stati valutati. Gli studi condotti su animali non indicano effetti nocivi diretti o indiretti sulla fertilità (cfr. la rubrica «Dati preclinici»).

Non sono stati condotti studi al riguardo.

Dati ottenuti da studi clinici sugli adulti (psoriasi a placche, artrite psoriasica, morbo di Crohn e colite ulcerosa)

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza di TREMFYA si basa sui dati di studi di fase II e di fase III che hanno coinvolto 6257 pazienti, tra cui 2711 pazienti con psoriasi a placche trattati con TREMFYA 100 mg alle settimane 0 e 4 e poi ogni 8 settimane (q8w), 1229 pazienti con artrite psoriasica trattati con TREMFYA 100 mg alle settimane 0 e 4 e poi ogni 8 settimane o TREMFYA 100 mg ogni 4 settimane, 1228 pazienti con colite ulcerosa e 1089 pazienti con morbo di Crohn.

Negli studi di fase II e III su psoriasi a placche, artrite psoriasica, colite ulcerosa e morbo di Crohn, 4 632 pazienti sono stati esposti per almeno 1 anno.

Non sono disponibili dati controllati di fase III sulla sicurezza di pazienti con morbo di Crohn e colite ulcerosa trattati con guselkumab per più di 1 anno.

L'effetto indesiderato da medicamento più comune è stato l'infezione del tratto respiratorio (18.5 per 100 anni-paziente).

Elenco degli effetti indesiderati

Di seguito sono elencati gli effetti indesiderati emersi dagli studi clinici e dall'esperienza post-marketing. La frequenza degli effetti indesiderati si basa sulla loro comparsa nelle sezioni controllate e non controllate degli studi clinici di fase III su psoriasi (VOYAGE 1 e VOYAGE 2), artrite psoriasica (DISCOVER 1 e DISCOVER 2 con il regime di dosaggio di TREMFYA 100 mg q8w) e colite ulcerosa [studi QUASAR di induzione (IS-1, IS-2) e studio QUASAR di mantenimento (QUASAR MS) e ASTRO] e morbo di Crohn (GALAXI 1, 2 e 3 nonché GRAVITI). Gli effetti indesiderati sono classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza per 100 anni-paziente secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a < 1/10), non comune (da ≥1/1000 a < 1/100), raro (da ≥1/10 000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni

Molto comune: infezioni del tratto respiratorio^a.

Comune: infezioni da Herpes simplex^b, infezioni da tigna^c, gastroenteriti.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: conta dei neutrofili diminuita.

Disturbi del sistema immunitario

Comune: ipersensibilità.

Raro: anafilassi^d.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea.

Patologie gastrointestinali

Comune: diarrea.

Patologie epatobiliari

Comune: transaminasi aumentate^e.

Non comune: bilirubina aumentata.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: orticaria, eruzioni cutanee^f.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: artralgia.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: reazioni nella sede di iniezione^g.

^a Infezioni delle vie respiratorie: bronchite, rinofaringite, faringite, infezione delle vie respiratorie, sinusite, infezione delle vie respiratorie superiori, COVID-19, influenza.

^b Infezioni da herpes simplex: herpes genitale, herpes simplex genitale, herpes simplex, infezione da virus dell'herpes, herpes nasale, herpes orale.

^c Infezioni da tinea: tinea corporis, tinea cruris, infezione da tinea, tinea manuum, tinea pedis, tinea versicolor.

^d Anafilassi: reazione anafilattica, shock anafilattico, reazione anafilattoide, shock anafilattoide, allergia di tipo I.

^e Transaminasi aumentate: alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, enzimi epatici aumentati, ipertransaminasemia, prova di funzionalità epatica anormale, prova di funzionalità epatica aumentata, transaminasi aumentate, funzionalità epatica anormale.

^f Eruzioni cutanee: eruzione cutanea, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea papulosa, eruzione cutanea con prurito.

^g Reazioni nella sede di iniezione: eritema nella sede di iniezione, dolore nella sede di iniezione, reazioni nella sede di iniezione.

Descrizione di effetti indesiderati selezionati

Tumori maligni

In studi clinici sul morbo di Crohn (GALAXI e GRAVITI), durante un periodo di trattamento di circa un anno sono stati segnalati 3 casi (2 carcinomi basocellulari e 1 carcinoma follicolare della tiroide) contro nessun caso di tumori maligni nei pazienti trattati con guselkumab rispetto a quelli trattati con placebo o ustekinumab. Non è stato stabilito alcun nesso causale con guselkumab, ma non può essere escluso completamente.

Transaminasi aumentate, bilirubina aumentata.

In due studi clinici di fase III sull'artrite psoriasica, l'aumento delle transaminasi (inclusi alanina aminotransferasi (ALT) aumentata, aspartato aminotransferasi (AST) aumentata, enzimi epatici aumentati, transaminasi aumentate, prova di funzionalità epatica anormale, ipertransaminasemia) è stato segnalato come effetto indesiderato più comune nel gruppo trattato con TREMFYA nella fase controllata con placebo (8.4%) rispetto al gruppo placebo (4.6%). Nel corso di 1 anno, sono stati segnalati effetti avversi con aumento dei livelli di transaminasi nel 12.3% dei pazienti trattati con TREMFYA. In due studi clinici di fase III sulla psoriasi durante il periodo controllato con placebo, la frequenza dell'effetto indesiderato «transaminasi aumentate» è stato del 2.6% nel gruppo trattato con TREMFYA e dell'1.9% nel gruppo placebo. Nella maggior parte dei casi, l'aumento delle transaminasi è stato lieve e transitorio e non ha portato all'interruzione del trattamento. In base ai valori di laboratorio, in due studi clinici di fase III sull'artrite psoriasica sono stati segnalati più frequentemente innalzamenti della bilirubina nel gruppo trattato con TREMFYA (5.8%) rispetto al gruppo placebo (2.2%) durante il periodo controllato con placebo. Non sono stati osservati aumenti superiori a 3 volte il limite superiore della norma. Gli aumenti della bilirubina non erano generalmente associati a un aumento della bilirubina diretta. Nel corso di 1 anno sono stati segnalati effetti indesiderati con bilirubina elevata nel 6.8% dei pazienti del gruppo trattato con TREMFYA.

In base ai valori di laboratorio, in due studi clinici di fase III sulla psoriasi, l'aumento della bilirubina durante il periodo controllato con placebo è stato del 5.1% nel gruppo trattato con TREMFYA e del 5.3% nel gruppo placebo.

Negli studi aggregati di fase II/III sulla colite ulcerosa, sono stati riportati livelli elevati di ALT ≥3 volte l'ULN nello 0.2% dei pazienti trattati con TREMFYA rispetto allo 0.3% dei pazienti del gruppo placebo. Nei pazienti trattati con TREMFYA non sono stati osservati livelli elevati di AST ≥3 volte l'ULN né di bilirubina totale ≥2 volte l'ULN.

Nello studio di mantenimento sulla colite ulcerosa fino alla settimana 44, livelli elevati di ALT ≥3 volte l'ULN e < 5 volte l'ULN sono stati riportati nello 0.4% dei pazienti trattati con TREMFYA rispetto allo 0.3% dei pazienti del gruppo placebo. Inoltre, aumenti dei livelli di ALT > 5 volte l'ULN sono stati riportati nello 0.1% dei pazienti trattati con TREMFYA, mentre nessun caso è stato osservato nel gruppo placebo. Aumenti della bilirubina totale ≥2 volte l'ULN sono stati rilevati nello 0.6% dei pazienti trattati con TREMFYA rispetto allo 0.7% dei pazienti del gruppo placebo. Non sono stati osservati aumenti di AST ≥3 volte l'ULN.

Tutti i pazienti con ALT anormale al basale ≥3 volte l'ULN dopo la terapia di mantenimento o con bilirubina totale ≥2 volte l'ULN negli studi di induzione e di mantenimento hanno evidenziato fattori di rischio rilevanti.

Nello studio di induzione sottocutanea di fase III per la colite ulcerosa fino alla settimana 12 sono stati segnalati livelli elevati di ALT ≥3 volte l'ULN e < 5 volte l'ULN nello 0.4% dei pazienti trattati con TREMFYA e nessun aumento nel gruppo placebo. Sono stati segnalati valori elevati di AST ≥3 volte l'ULN e < 5 volte l'ULN nello 0.4% dei pazienti trattati con TREMFYA e nello 0.7% nel gruppo placebo, nonché valori elevati di ALP da > 2 volte a < 4 volte l'ULN nello 0.4% dei pazienti trattati con TREMFYA e nell'1.4% nel gruppo placebo. Non sono stati segnalati casi con valori di bilirubina aumentati > 2 volte l'ULN.

Negli studi clinici congiunti di fase II/III sul morbo di Crohn, durante il periodo di riferimento di circa un anno, il 3.4% dei pazienti del gruppo di trattamento con TREMFYA 200 mg per via sottocutanea ogni 4 settimane (q4w) e il 4.1% dei pazienti del gruppo di trattamento con TREMFYA 100 mg per via sottocutanea ogni 8 settimane (q8w) hanno evidenziato eventi avversi con aumento dei livelli di transaminasi (tra cui ALT aumentata, AST aumentata, enzimi epatici aumentati e transaminasi aumentate, prova di funzionalità epatica anormale, prova di funzionalità epatica aumentata), rispetto al 2.4% dei pazienti del gruppo placebo.

Negli studi clinici congiunti di fase II/III sul morbo di Crohn, durante un periodo di riferimento di circa un anno, sono stati riportati livelli elevati di ALT o AST ≥3 volte l'ULN nel 2.7% dei pazienti del gruppo di trattamento con TREMFYA 200 mg per via sottocutanea q4w e nel 2.6% dei pazienti del gruppo di trattamento con TREMFYA 100 mg per via sottocutanea q8w rispetto all'1.9% nel gruppo placebo. Nella maggior parte dei casi, l'aumento delle transaminasi è stato transitorio e non ha portato all'interruzione del trattamento.

Negli studi clinici congiunti di fase II/III nel morbo di Crohn, nel periodo di riferimento di circa un anno, sono stati riportati aumenti della bilirubina totale ≥2 voltee l'ULN nell'1.7% dei pazienti del gruppo di trattamento con TREMFYA 200 mg SC q4w e nell'1.7% dei pazienti del gruppo di trattamento con TREMFYA 100 mg SC q8w rispetto allo 0.3% dei pazienti del gruppo placebo. Nella maggior parte dei casi, l'aumento della bilirubina è stato transitorio e non ha portato all'interruzione del trattamento.

Conta dei neutrofili diminuita

In due studi clinici di fase III sull'artrite psoriasica, la diminuzione della conta dei neutrofili è stata segnalata più frequentemente come effetto indesiderato nel gruppo trattato con TREMFYA nella fase controllata con placebo (0.9%) rispetto al gruppo placebo (0%). Nel corso di 1 anno sono stati segnalati effetti indesiderati con riduzione della conta dei neutrofili nello 0.9% dei pazienti del gruppo trattato con TREMFYA. Nella maggior parte dei casi, la riduzione della conta dei neutrofili nel sangue è stata lieve e transitoria, non associata a infezioni e non ha portato all'interruzione del trattamento. In due studi clinici di fase III sulla psoriasi, l'effetto indesiderato «conta dei neutrofili diminuita» è stato osservato nello 0% nel gruppo trattato con TREMFYA e nello 0.2% nel gruppo placebo durante il periodo controllato con placebo.

Gastroenterite

In due studi clinici sulla psoriasi di fase III, per tutto il periodo controllato con placebo, la gastroenterite si è verificata più frequentemente nel gruppo trattato con TREMFYA (1.1%) rispetto al gruppo placebo (0.7%). Alla settimana 264, il 5.8% di tutti i pazienti trattati con TREMFYA ha riportato gastroenterite. Gli eventi indesiderati sotto forma di gastroenterite non sono stati gravi e non hanno portato all'interruzione di TREMFYA fino alla settimana 264.

Le percentuali dei casi di gastroenterite osservate negli studi clinici di fase III sull'artrite psoriasica, per tutto il periodo controllato con placebo, sono risultate simili a quelle osservate negli studi clinici sulla psoriasi.

Reazioni nella sede di iniezione

In due studi clinici di fase III sulla psoriasi, alla settimana 48 si sono verificate reazioni nella sede di iniezione nello 0.7% delle iniezioni di TREMFYA e nello 0.3% delle iniezioni di placebo. Alla settimana 264, lo 0.4% delle iniezioni di TREMFYA è stato associato a reazioni nella sede di iniezione. Le reazioni nella sede di iniezione sono state da lievi a moderate. Nessuno degli eventi era grave e uno ha comportato l'interruzione di TREMFYA.

In due studi clinici di fase III sull'artrite psoriasica, alla settimana 24, il numero di pazienti che hanno riportato 1 o più reazioni nella sede di iniezione è stato basso e leggermente superiore nel gruppo TREMFYA rispetto al gruppo placebo; 5 (1.3%) pazienti nel gruppo TREMFYA q8w e 1 (0.3%) paziente nel gruppo placebo. Nel corso di 1 anno, la percentuale di pazienti che hanno riportato 1 o più reazioni nella sede di iniezione è stata dell'1.6% nel gruppo TREMFYA q8w.

Nello studio di induzione di fase III per la colite ulcerosa fino alla settimana 12 si sono verificate reazioni nella sede di iniezione nell'1.4% di tutte le iniezioni di TREMFYA e nello 0.5% di tutte le iniezioni di placebo. Non si sono verificate reazioni gravi nella sede di iniezione.

Nello studio di fase III sul trattamento di mantenimento in presenza di colite ulcerosa fino alla settimana 44, la percentuale di pazienti che ha riportato una o più reazioni nella sede di iniezione con TREMFYA è stata del 7.9% (2.5% delle iniezioni) nel gruppo TREMFYA 200 mg q4w (TREMFYA è stato somministrato sotto forma di due iniezioni da 100 mg nello studio sul trattamento di mantenimento in presenza di colite ulcerosa) e nessun paziente del gruppo TREMFYA 100 mg q8w ha sviluppato reazioni nella sede di iniezione. La maggior parte delle reazioni nella sede di iniezione è stata lieve e nessuna grave.

Negli studi clinici di fase II e fase III sul morbo di Crohn fino alla settimana 48, la percentuale di pazienti che ha riportato una o più reazioni sottocutanee nella sede di iniezione con TREMFYA è stata del 4.1% (0.8% delle iniezioni) nel gruppo di trattamento che ha ricevuto un'induzione endovenosa con 200 mg di TREMFYA seguita da 200 mg per via sottocutanea q4w e dell'1.4% (0.6% delle iniezioni) dei pazienti del gruppo che ha ricevuto un'induzione endovenosa da 200 mg seguita da 100 mg per via sottocutanea q8w. In generale, le reazioni nella sede di iniezione sono state lievi e nessuna grave.

In uno studio clinico di fase III sul morbo di Crohn fino alla settimana 48, la percentuale di pazienti che ha riportato una o più reazioni nella sede di iniezione con TREMFYA è stata del 7% (1.3% delle iniezioni) nel gruppo di trattamento che ha ricevuto un'induzione sottocutanea con 400 mg di TREMFYA seguita da 200 mg per via sottocutanea q4w e del 4.3% (0.7% delle iniezioni) nei pazienti del gruppo che ha ricevuto un'induzione sottocutanea con 400 mg seguita da 100 mg per via sottocutanea q8w. La maggior parte delle reazioni nella sede di iniezione è stata lieve e nessuna grave.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani

Colite ulcerosa

Nei pazienti di età ≥65 anni, le infezioni si sono verificate più frequentemente nel gruppo guselkumab rispetto al gruppo placebo durante la fase di induzione controllata con placebo (20.3% vs 6.9%).

Immunogenicità

Psoriasi a placche/artrite psoriasica

Analisi congiunte di fase II e di fase III in pazienti con psoriasi e artrite psoriasica hanno mostrato che fino a 52 settimane di trattamento, il 5% (n = 145) dei pazienti trattati con TREMFYA ha sviluppato anticorpi contro il medicamento. Dei pazienti che hanno sviluppato anticorpi anti-medicamento, circa l'8% (n = 12) aveva anticorpi classificati come neutralizzanti, il che equivale allo 0.4% di tutti i pazienti trattati con TREMFYA. Nelle analisi congiunte di fase III fino a 264 settimane di trattamento, circa il 15% dei pazienti affetti da psoriasi trattati con TREMFYA ha sviluppato anticorpi anti-medicamento. Dei pazienti che hanno sviluppato anticorpi anti-medicamento, circa il 5% aveva anticorpi classificati come neutralizzanti, il che equivale allo 0.76% di tutti i pazienti trattati con TREMFYA. Non è possibile fare affermazioni conclusive sui possibili effetti degli anticorpi anti-medicamento sull'efficacia e sulla sicurezza a causa della bassa frequenza di immunogenicità.

Pazienti pediatrici con psoriasi

Nello studio PROTOSTAR, il 18% (n = 21) dei pazienti pediatrici con psoriasi trattati con TREMFYA ha sviluppato anticorpi anti-medicamento nel corso di un periodo di trattamento fino a 44 settimane. Tra i pazienti che hanno sviluppato anticorpi anti-medicamento, nessuno ha presentato anticorpi classificati come neutralizzanti. Gli anticorpi anti-guselkumab non sono stati associati a variazioni della farmacocinetica, dell'efficacia clinica o all'insorgenza di reazioni nel sito di iniezione. Tuttavia, a causa del numero limitato di partecipanti risultati positivi al test per la ricerca degli anticorpi anti-guselkumab, non è possibile trarre conclusioni definitive.

Colite ulcerosa

In analisi congiunte di fase II/III (QUASAR) fino alla settimana 56, il 12% (n = 58/501) dei pazienti trattati con TREMFYA ha sviluppato anticorpi contro il medicamento. Di questi pazienti, il 16% (n = 9/58) ha evidenziato anticorpi classificati come neutralizzanti, una percentuale pari al 2% di tutti i pazienti trattati con TREMFYA.

In un'analisi di fase III (ASTRO) fino alla settimana 24, il 9% (n = 24/279) dei pazienti trattati con TREMFYA ha sviluppato anticorpi contro il medicamento. Tra i pazienti che hanno sviluppato anticorpi contro il medicamento, il 12% (n = 3/24) ha evidenziato anticorpi classificati come neutralizzanti, una percentuale pari all'1% (n = 3/279) di tutti i pazienti trattati con TREMFYA.

La maggior parte dei pazienti positivi agli anticorpi contro guselkumab aveva un titolo basso. Sebbene i dati siano quantitativamente limitati a causa della bassa immunogenicità nella colite ulcerosa, nel complesso gli anticorpi contro guselkumab, compresi gli anticorpi neutralizzanti non sembrano essere associati a cambiamenti nella risposta clinica o nella sicurezza. Ciò si basa sulla valutazione di tutti i soggetti che hanno ricevuto una qualsiasi dose di guselkumab durante la terapia di induzione e/o di mantenimento e che hanno sviluppato anticorpi contro guselkumab.

Morbo di Crohn

Sui 1015 pazienti degli studi GALAXI e GRAVITI che hanno ricevuto TREMFYA per via endovenosa (EV) o sottocutanea (SC) nella fase di induzione e successivamente 100 mg SC q8w o 200 mg SC q4w nella fase di mantenimento, 57 (5.6%) pazienti sono risultati positivi agli anticorpi contro guselkumab alla settimana 48. Di questi 57 pazienti, 5 (8.8%) sono risultati positivi agli anticorpi neutralizzanti, il che corrisponde allo 0.5% (5 su 1015) dei pazienti trattati con guselkumab.

La maggior parte dei pazienti positivi agli anticorpi contro guselkumab aveva un titolo basso. Sebbene i dati siano quantitativamente limitati a causa della per la bassa immunogenicità nel morbo di Crohn, nel complesso gli anticorpi contro guselkumab, compresi gli anticorpi neutralizzanti, non sembrano essere associati a cambiamenti nella risposta clinica o nella sicurezza. Questo dato si basa sulla valutazione di tutti i pazienti che hanno ricevuto una qualsiasi dose di guselkumab durante la fase di induzione e/o di mantenimento e che hanno sviluppato anticorpi contro guselkumab.

Dati provenienti da studi clinici su pazienti pediatrici con psoriasi

TREMFYA è stato studiato in uno studio clinico controllato con placebo e con controllo attivo condotto su pazienti pediatrici con psoriasi da moderata a grave (PROTOSTAR). In questo studio clinico, la sicurezza è stata valutata per un periodo fino a 52 settimane in 120 partecipanti di età compresa tra 6 e 17 anni. Il profilo di sicurezza di TREMFYA osservato in questo studio è risultato coerente con il profilo di sicurezza riportato negli studi sulla psoriasi a placche negli adulti.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Dosi di guselkumab per via endovenosa fino a 1 200 mg e dosi di guselkumab per via sottocutanea fino a 400 mg in una singola visita sono state somministrate negli studi clinici senza tossicità dose-limitante. In caso di posologia eccessiva, il paziente deve essere monitorato per la presenza di eventuali segni e sintomi di effetti indesiderati e un trattamento sintomatico adeguato deve essere somministrato immediatamente.

Codice ATC

L04AC16

Meccanismo d'azione

Guselkumab è un mAb IgG1λ umano che si lega selettivamente alla proteina interleuchina-23 (IL-23) con alta affinità e specificità attraverso il sito di legame dell'antigene. L'IL-23 influenza, tra l'altro, la differenziazione, l'espansione e la sopravvivenza delle sottopopolazioni di cellule T (ad esempio, le cellule Th17) e delle sottopopolazioni di cellule immunitarie innate, nonché il rilascio delle citochine pro-infiammatorie IL-17A, IL-17F e IL-22. Nell'uomo è stato dimostrato che il blocco selettivo dell'IL-23 riduce la produzione di queste citochine.

Nei modelli in vitro, è stato dimostrato come guselkumab inibisca la bioattività dell'IL-23 bloccando l'interazione con il suo recettore dell'IL-23 sulla superficie cellulare, interrompendo il segnale, l'attivazione e la cascata di citochine mediata dall'IL-23.

È stato dimostrato che le cellule mieloidi che esprimono il recettore Fc gamma 1 (CD64) sono la principale fonte di IL-23 nei tessuti infiammati della psoriasi, del morbo di Crohn e della colite ulcerosa. È stato dimostrato nei modelli in vitro che guselkumab blocca l'IL-23 e si lega al CD64. Questi risultati indicano che guselkumab è in grado di neutralizzare l'IL-23 nel sito dell'infiammazione a livello cellulare.

Farmacodinamica

Psoriasi a placche

I livelli di IL-23 sono elevati nella cute dei pazienti affetti da psoriasi a placche. Guselkumab produce effetti clinici nella psoriasi a placche inibendo la via di espressione della citochina IL-23 attraverso la modulazione dei modelli di espressione genica nelle aree cutanee interessate. Questi effetti locali portano a una riduzione dello spessore dell'epidermide e della densità delle cellule T. Inoltre, nei pazienti trattati con guselkumab rispetto al placebo sono state osservate concentrazioni sieriche ridotte di IL-17A, IL-17F e IL-22 negli studi di fase II e di fase III sulla psoriasi a placche.

Artrite psoriasica

Negli studi di fase III, i pazienti con artrite psoriasica presentavano livelli sierici elevati al basale delle proteine di fase acuta proteina C reattiva, amiloide sierica A e IL-6, e delle citochine Th17 effettrici IL-17A, IL-17F e IL-22. Guselkumab ha ridotto questi livelli di proteine entro 4 settimane dall'inizio del trattamento. Guselkumab ha ridotto ulteriormente, rispetto al basale e anche al placebo, i livelli di queste proteine entro la settimana 24.

Efficacia clinica

Psoriasi a placche

L'efficacia e la sicurezza di guselkumab sono state valutate in quattro studi di fase III randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo e/o medicamento attivo, condotti su pazienti adulti affetti da psoriasi a placche da moderata a grave, candidati alla fototerapia o alla terapia sistemica. Due studi (VOYAGE 1 e VOYAGE 2) hanno valutato l'efficacia e la sicurezza di guselkumab rispetto a placebo e adalimumab in 1 829 pazienti adulti. VOYAGE 2 ha anche valutato l'interruzione di guselkumab e il ritrattamento alla settimana 28 nei pazienti con risposta positiva rispetto alla prosecuzione del trattamento. Sono stati esclusi dalla partecipazione agli studi VOYAGE 1 e VOYAGE 2 i pazienti precedentemente trattati con guselkumab o adalimumab e quelli affetti da psoriasi eritrodermica, psoriasi guttata o psoriasi pustolosa. Un altro studio (NAVIGATE) ha valutato l'efficacia e la sicurezza di guselkumab rispetto a ustekinumab in 268 pazienti adulti che avevano avuto una risposta inadeguata a ustekinumab.

Lo studio clinico (ORION) ha valutato l'efficacia, la sicurezza, la PK, l'immunogenicità, l'applicabilità e l'accettabilità di guselkumab somministrato tramite penna preriempita.

VOYAGE 1 e VOYAGE 2

I pazienti randomizzati a guselkumab hanno ricevuto 100 mg alle settimane 0 e 4 e poi ogni 8 settimane fino alla settimana 48 (VOYAGE 1) e alla settimana 20 (VOYAGE 2). I pazienti randomizzati ad adalimumab hanno ricevuto 80 mg alla settimana 0 e 40 mg alla settimana 1, seguiti da 40 mg ogni 2 settimane fino alla settimana 48 (VOYAGE 1) o alla settimana 23 (VOYAGE 2). In entrambi gli studi, i pazienti randomizzati al placebo hanno ricevuto 100 mg di guselkumab alla settimana 16, 20 e successivamente ogni 8 settimane. In VOYAGE 1, tutti i pazienti, compresi quelli randomizzati al gruppo adalimumab alla settimana 0, hanno ricevuto 100 mg di guselkumab in aperto alla settimana 52 e successivamente ogni 8 settimane. In VOYAGE 2, i pazienti randomizzati a guselkumab alla settimana 0 che hanno ottenuto un miglioramento del PASI (Psoriasis Area and Severity Index) di almeno il 90% alla settimana 28 (risposta PASI 90) sono stati randomizzati a continuare il trattamento con guselkumab ogni 8 settimane (terapia di mantenimento) o a placebo (interruzione). I pazienti dell'ultimo gruppo (nuovamente randomizzati a placebo) sono stati trattati nuovamente con guselkumab dopo aver perso almeno il 50% del miglioramento del PASI alla settimana 28 (dosaggio al momento del nuovo trattamento e 4 settimane dopo e successivamente ogni 8 settimane). I pazienti non-responder al PASI 90 del gruppo guselkumab hanno continuato il trattamento con guselkumab. Nei pazienti randomizzati ad adalimumab che erano responder al PASI 90 alla settimana 28, il trattamento è stato interrotto ed è stata avviata la terapia con guselkumab, se alla settimana 28 è stata osservata una perdita del miglioramento PASI di almeno il 50%. I pazienti randomizzati al gruppo adalimumab alla settimana 0 non-responder al PASI 90 hanno ricevuto guselkumab alle settimane 28, 32 e successivamente ogni 8 settimane. Tutti i partecipanti hanno ricevuto guselkumab, in aperto, ogni 8 settimane a partire dalla settimana 76.

Le caratteristiche della malattia al basale nelle popolazioni degli studi VOYAGE 1 e 2 erano comparabili per tutte le popolazioni in studio, con, rispettivamente un'area di superficie corporea (BSA) mediana 22% e del 24%, un punteggio PASI mediano al basale di 19 per entrambi, un punteggio IGA (Investigator's Global Assessment, valutazione globale dello sperimentatore) al basale «moderato» e «grave» nel 74.6% e 75.5% e nel 25.1% e 24.5% dei pazienti, rispettivamente, e un'anamnesi di artrite psoriasica nel 19% e nel 18% dei pazienti.

Di tutti i pazienti arruolati in VOYAGE 1 e 2, il 32% e il 29%, rispettivamente, non aveva mai ricevuto una terapia sistemica convenzionale o biologica; il 54% e il 57%, rispettivamente, aveva ricevuto una fototerapia e il 62% e il 64%, rispettivamente, aveva ricevuto una terapia sistemica convenzionale. In entrambi gli studi, il 21% dei pazienti aveva ricevuto una precedente terapia biologica; tra questi, l'11% aveva ricevuto almeno un agente anti-fattore di necrosi tumorale-alfa (TNF-α) e circa il 10% aveva ricevuto un agente anti-IL-12/IL-23.

Nello studio non era consentito il trattamento concomitante con terapia topica o sistemica o fototerapia per la psoriasi.

L'efficacia di guselkumab è stata valutata sulla base del coivolgimento totale della cute, del coinvolgimento localizzato di cuoio capelluto, mani, piedi e unghie, nonché in relazione alla qualità della vita. Gli endpoint co-primari di VOYAGE 1 e 2 sono stati la percentuale di pazienti che avevano ottenuto un punteggio IGA «remissione» o «minima» (IGA 0/1) o una risposta PASI 90 alla settimana 16 rispetto al placebo (cfr. Tabella 2).

Effetti sui sintomi cutanei

Il trattamento con guselkumab ha prodotto miglioramenti significativi nei parametri di attività della malattia rispetto al placebo alla settimana 16 e rispetto ad adalimumab alle settimane 16-48. I principali risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 2.

Tabella 2: Sintesi della risposta clinica in VOYAGE 1 e VOYAGE 2

Sono stati osservati miglioramenti anche nella psoriasi ungueale, nell'infestazione del cuoio capelluto e nell'infestazione palmoplantare, statisticamente superiori al placebo alla settimana 16.

Risposta nel corso del tempo

Guselkumab ha dimostrato una rapida efficacia, con una percentuale di miglioramento nel PASI significativamente maggiore rispetto al placebo già a partire dalla settimana 2 (p < 0.001); la differenza ha raggiunto il massimo valore alla settimana 20 (VOYAGE 1 e 2), mantenuto fino alla settimana 48 (VOYAGE 1).

Figura 1: Percentuale di pazienti che hanno ottenuto una risposta PASI 90 entro la settimana 48, in base alla visita (pazienti randomizzati alla settimana 0) nello studio VOYAGE 1.

Nello studio VOYAGE 1, la risposta PASI 90 è stata mantenuta nei pazienti che hanno ricevuto un trattamento continuo con guselkumab nella fase In aperto dalla settimana 52 alla settimana 252. Nei pazienti randomizzati al gruppo adalimumab alla settimana 0 e passati a guselkumab alla settimana 52, la risposta PASI 90 è aumentata dalla settimana 52 alla settimana 76 inclusa ed è stata poi mantenuta fino alla settimana 252.

L'efficacia e la sicurezza di guselkumab sono state dimostrate indipendentemente età, sesso, razza, peso corporeo, sede delle placche, gravità del PASI al basale, concomitante presenza di artrite psoriasica e precedente trattamento con una terapia biologica. Guselkumab si è dimostrato efficace sia in pazienti naïve ai trattamenti sistemici convenzionali e ai medicamentibiologici, che in pazienti già esposti a medicamenti biologici.

Interruzione della terapia e successiva ripresa della stessa

Nello studio VOYAGE 2, alla settimana 48, l'88.6% dei pazienti che stavano ricevendo il trattamento di mantenimento con guselkumab erano responder al PASI 90 rispetto al 36.8% dei pazienti che si erano ritirati dal trattamento alla settimana 28 (p < 0.001). La perdita di risposta al PASI 90 è stata registrata già nelle prime 4 settimane dopo la sospensione del trattamento con guselkumab, con un tempo mediano di perdita di risposta al PASI 90 di circa 15 settimane. Tra i pazienti che erano stati sospesi dal trattamento e successivamente hanno re-iniziato guselkumab, l'80% ha recuperato una risposta PASI 90 quando valutato 20 settimane dopo l'inizio del ritrattamento. Nello studio VOYAGE 2, tra i 95 pazienti randomizzati a guselkumab che non sono riusciti a ottenere una risposta PASI 90 alla settimana 28, il 36% e il 41% hanno ottenuto una risposta PASI 90 rispettivamente con ulteriori 20 e 44 settimane di trattamento continuato con guselkumab.

Risultati del trattamento in relazione alle singole regioni della malattia

Negli studi VOYAGE 1 e VOYAGE 2, i pazienti trattati con guselkumab hanno mostrato miglioramenti maggiormente significativi nella psoriasi del cuoio capelluto (ss-IGA), delle mani e dei piedi (hf-PGA) e delle unghie (NAPSI, f-PGA) alla settimana 16, rispetto ai pazienti del gruppo placebo.

Qualità della vita correlata alla salute/esiti riferiti dal paziente

In VOYAGE 1 e 2 combinati, i pazienti con guselcoumab hanno ottenuto miglioramenti maggiormente significativi nella qualità di vita correlata alla salute, misurata tramite il Dermatology Life Quality Index (DLQI), nei sintomi (prurito, dolore, bruciore, dolore pungente e cute tesa) e segni (secchezza cutanea, screpolature, desquamazione, distacco o sfaldamento cutaneo, arrossamento e sanguinamento) della psoriasi riferiti dai pazienti, misurati mediante lo Psoriasis Symptoms and Signs Diary (PSSD) rispetto ai pazienti placebo alla settimana 16.

NAVIGATE

Lo studio NAVIGATE ha esaminato l'efficacia di guselkumab nei pazienti che hanno risposto in modo adeguato a ustekinumab alla settimana 16 (cioè che non hanno ottenuto una risposta di qualità «remissione» o «minima», definita come IGA ≥2). I pazienti non devono aver ricevuto una precedente terapia con guselkumab e/o ustekinumab. Tutti i pazienti hanno ricevuto ustekinumab in assenza di controllo alle settimane 0 e 4. Alla settimana 16, 268 pazienti con un punteggio IGA ≥2 sono stati randomizzati a continuare il trattamento con ustekinumab ogni 12 settimane o a iniziare il trattamento con guselkumab alle settimane 16, 20 e successivamente ogni 8 settimane. Le caratteristiche al basale per i pazienti randomizzati erano simili a quelle osservate in VOYAGE 1 e 2.

A 12 settimane dalla randomizzazione, una percentuale maggiore di pazienti trattati con guselkumab rispetto a quelli trattati con ustekinumab ha presentato un punteggio IGA 0/1 e un miglioramento dei livelli della scala ≥2 (31.1% vs 14.3%, p = 0.001) e una risposta PASI 90 (48% vs 23%, p < 0.001). Nessun nuovo dato è stato osservato nei pazienti che sono passati da guselkumab a ustekinumab.

ORION

Nello studio ORION sono stati valutati l'efficacia, la sicurezza, la PK, l'immunogenicità, l'uso e l'accettabilità di guselkumab somministrato tramite penna preriempita. In questo studio, 78 pazienti con psoriasi a placche da moderata a grave sono stati randomizzati a ricevere TREMFYA (100 mg alle settimane 0 e 4 e successivamente ogni 8 settimane) o placebo. La popolazione dello studio ORION è stata paragonabile alla popolazione dello studio VOYAGE 1 e 2. L'efficacia, misurata dal punteggio IGA (0.1) e dal PASI 90 alla settimana 16, è stataparagonabile nei tre studi ORION, VOYAGE 1 e 2. È stata dimostrata l'accettabilità da parte del paziente e l'uso sicuro della penna.

ECLIPSE

L'efficacia e la sicurezza di guselkumab sono state valutate anche in uno studio in doppio cieco di confronto con secukinumab. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere guselkumab (n = 534; 100 mg alle settimane 0, 4 e successivamente ogni 8 settimane) o secukinumab (n = 514; 300 mg alle settimane 0, 1, 2, 3, 4 e successivamente ogni 4 settimane). L'ultima dose è stata somministrata in entrambi i gruppi di trattamento alla settimana 44.

Guselkumab è risultato superiore a secukinumab in termini di endpoint primario di risposta PASI 90 alla settimana 48 (84.5% vs 70.0%, p < 0.001).

Efficacia clinica nella psoriasi a placche (pediatria)

La sicurezza e l'efficacia di TREMFYA sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato, controllato con placebo e con un biologico come comparatore attivo (PROTOSTAR). Allo studio hanno partecipato 120 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni con psoriasi a placche da moderata a grave, candidati alla fototerapia o a una terapia sistemica e in cui la fototerapia e/o le terapie topiche non avevano raggiunto un adeguato controllo della malattia.

I pazienti arruolati avevano un punteggio IGA ≥3 («moderato») su una scala a 5 punti per la valutazione globale della malattia, un punteggio PASI ≥12 e una superficie corporea interessata (BSA) ≥10%, nonché almeno una delle seguenti caratteristiche: 1) lesioni molto spesse; 2) interessamento clinicamente rilevante di viso, regione genitale o mani/piedi; 3) PASI ≥20; 4) BSA > 20%; oppure 5) IGA = 4. I pazienti con psoriasi guttata, psoriasi eritrodermica o psoriasi pustolosa sono stati esclusi.

Nello studio PROTOSTAR, 92 pazienti sono stati randomizzati a ricevere il trattamento per iniezione sottocutanea di TREMFYA (n = 41) o placebo (n = 25) o un biologico come comparatore attivo (n = 26) alle settimane 0, 4 e 12. Altri 28 pazienti sono stati inclusi in un braccio destinato a ricevere il trattamento in aperto con TREMFYA. Nel gruppo TREMFYA, ai partecipanti con peso corporeo inferiore a 70 kg è stata somministrata una dose di 1,3 mg/kg mediante penna preriempita da 45 mg/0,45 ml. I pazienti con peso corporeo pari o superiore a 70 kg hanno ricevuto 100 mg, somministrati con la siringa preriempita. Gli endpoint co-primari e gli endpoint secondari principali sono stati valutati alla settimana 16.

Gli endpoint co-primari sono stati la percentuale di pazienti che ha raggiunto una risposta PASI 75 alla settimana 16 e la percentuale di pazienti con un punteggio IGA pari a 0 («libero da lesioni») o 1 («quasi libero da lesioni») alla settimana 16. Gli endpoint secondari sono stati la percentuale di pazienti che alla settimana 16 ha raggiunto una risposta PASI 90, un punteggio IGA pari a 0 («libero da lesioni») o una risposta PASI 100.

I 92 pazienti inclusi nella parte controllata dello studio hanno evidenziato caratteristiche demografiche generalmente comparabili tra i gruppi di trattamento. Nel complesso, il 55% era di sesso maschile, l'85% era di razza bianca, il peso corporeo medio era di circa 57,3 kg e l'età media era di 12,9 anni; il 33% dei pazienti aveva meno di 12 anni.

Le caratteristiche della malattia al basale nello studio PROTOSTAR sono riportate nella Tabella 3.

Gravità complessiva della malattia cutanea

Il trattamento con guselkumab ha determinato miglioramenti significativi, rispetto al placebo, nei parametri target dell'attività di malattia alla settimana 16. I principali risultati di efficacia relativi agli endpoint dello studio sono riportati di seguito nella Tabella 4.

Artrite psoriasica (AP)

È stato dimostrato che guselkumab migliora i segni e i sintomi, la funzionalità fisica e la qualità di vita correlata alla salute.

DISCOVER 1 e DISCOVER 2

Due studi di fase III randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo (DISCOVER 1 e DISCOVER 2) hanno valutato l'efficacia e la sicurezza di guselkumab rispetto al placebo in pazienti adulti con PsA attiva (≥3 articolazioni tumefatte e ≥3 articolazioni dolenti e una concentrazione di proteina C-reattiva (CRP) ≥0.3 mg/dl in DISCOVER 1 e ≥5 articolazioni tumefatte e ≥5 articolazioni dolenti e una concentrazione di CRP ≥0.6 mg/dl in DISCOVER 2), nonostante l'uso di una terapia con un DMARD convenzionale di sintesi (cs), apremilast o un medicamento antinfiammatorio non steroideo. La diagnosi di PsA nei pazienti di questi studi si è basata sui Criteri di classificazione dell'artrite psoriasica (CASPAR), con una durata mediana della malattia di 4 anni. In entrambi gli studi sono stati arruolati pazienti con diversi sottotipi di PsA, come artrite poliarticolare con assenza di noduli reumatoidi (40%), spondilite con artrite periferica (30%), artrite periferica asimmetrica (23%), coinvolgimento delle articolazioni interfalangee distali (7%) e artrite mutilante (1%). A causa dei pochi pazienti dello studio con artrite mutilante (n = 6), non è possibile fare affermazioni conclusive su efficacia e sicurezza per questo sottogruppo. Al basale più del 65% e del 42% dei pazienti presentava rispettivamente entesite e dattilite, e oltre il 75% dei pazienti era affetto da psoriasi cutanea con interessamento dell'area di superficie corporea (BSA) ≥3%. Gli studi DISCOVER 1 e DISCOVER 2 hanno valutato rispettivamente 381 e 739 pazienti che hanno ricevuto un trattamento con 100 mg di guselkumab alle settimane 0 e 4 e successivamente ogni 8 settimane (q8w) oppure con 100 mg di guselkumab q4w o placebo. Alla settimana 24, i pazienti che avevano ricevuto il placebo sono passati a ricevere guselkumab 100 mg ogni quattro settimane in entrambi gli studi. Circa il 58% dei pazienti in entrambi gli studi ha ricevuto dosi stabili e continue di MTX (≤25 mg/settimana).

In entrambi gli studi, oltre il 90% dei pazienti aveva già fatto uso di csDMARD. Nello studio DISCOVER 1, il 31% dei pazienti aveva ricevuto un precedente trattamento biologico anti-TNFα. Nello studio DISCOVER 2, tutti i pazienti erano naïve alla terapia biologica.

Segni e sintomi

Alla settimana 24, il trattamento con guselkumab ha portato a miglioramenti significativi degli indicatori che misurano l'attività della malattia rispetto al placebo. L'endpoint primario di entrambi gli studi è stato la percentuale di pazienti con una risposta del 20% secondo i criteri dell'American College of Rheumatology (ACR) alla settimana 24. Non sono state riscontrate differenze di efficacia clinicamente rilevanti tra il trattamento di mantenimento con guselkumab 100 mg ogni 4 settimane o ogni 8 settimane. La Tabella 5 mostra i principali risultati di efficacia.

Tabella 5: Risposta clinica in DISCOVER 1 e DISCOVER 2

Nei pazienti con PsA attiva con interessamento della BSA ≥3% e un punteggio IGA ≥2 al basale sono stati osservati miglioramenti significativi della malattia cutanea nel gruppo guselkumab q8w rispetto al placebo, analogamente agli studi sulla psoriasi VOYAGE 1 e VOYAGE 2.

Risposta nel tempo

Nello studio DISCOVER 2 è stata osservata una risposta ACR 20 maggiore in entrambi i gruppi di guselkumab rispetto al placebo già alla settimana 4, e la differenza di trattamento è aumentata nel tempo fino alla fine della settimana 24 (Figura 2).

Figura 2: Risposta ACR 20 dopo la visita alla fine della settimana 24 in DISCOVER 2.

Nello studio DISCOVER 2, i pazienti che hanno ricevuto un trattamento continuo con guselkumab alla settimana 24 hanno mantenuto la risposta ACR 20 dalla settimana 24 alla settimana 52. I pazienti che hanno ricevuto un trattamento continuo con guselkumab alla settimana 52 hanno mantenuto la risposta ACR 20 dalla settimana 52 alla settimana 100.

La risposta osservata nei gruppi guselkumab è stata simile, indipendentemente dall'uso concomitante di un csDMARD, incluso MTX (DISCOVER 1 e 2). Inoltre, non sono state individuate differenze nella risposta a guselkumab fra sottogruppi esaminati per età, sesso, razza, peso corporeo e uso precedente di csDMARD (DISCOVER 1 e 2) e di anti-TNFα biologici (DISCOVER 1).

La risposta clinica è stata misurata fino alla settimana 52 in DISCOVER 1 e fino alla settimana 100 in DISCOVER 2 come mostrano i tassi di risposta secondo ACR 20/50/70 e DAS 28 (CRP).

I pazienti affetti da PsA con artrite mutilante erano troppo pochi per poter effettuare una valutazione significativa.

Negli studi DISCOVER 1 e 2 si sono registrati miglioramenti in tutte le componenti dei punteggi ACR, inclusa la valutazione del dolore da parte dei pazienti.

La valutazione della dattilite e dell'entesite si è basata sui dati congiunti dei pazienti con dattilite o entesite degli studi DISCOVER 1 e 2 (n = 160 e 230, rispettivamente). La percentuale di partecipanti con dattilite al basale e dattilite risolta alla settimana 24 era maggiore nei gruppi trattati con guselkumab q8w (59.4%, p < 0.001 nominale) rispetto al placebo (42.2%). La percentuale di partecipanti con entesite al basale ed entesite risolta alla settimana 24 è stata maggiore nei gruppi trattati con guselkumab q8w (49.6%, p < 0.001 nominale) rispetto al placebo (29.4%). Alla settimana 52, la risoluzione della dattilite (81.2%) e dell'entesite (62.7%) è stata mantenuta nel gruppo guselcoumab q8w. In DISCOVER 2, la risoluzione della dattilite e dell'entesite è stata mantenuta fino alla settimana 100.

Risposta radiografica

Nello studio DISCOVER 2, l'inibizione della progressione del danno strutturale è stata misurata radiograficamente ed espressa come variazione rispetto al basale nel punteggio di van der Heijde-Sharp (vdH-S) modificato. Alla settimana 24, il gruppo guselkumab q8w ha mostrato una progressione numericamente minore rispetto al placebo (variazione della media dei minimi quadrati [Least square mean change] dal basale di 0.52 e 0.95, rispettivamente, p = 0.068). Alla settimana 52 e alla settimana 100, la variazione media rispetto al basale per il gruppo guselkumab q8w è stata rispettivamente di 0.97 e 1.5.

Funzionalità fisica e qualità della vita correlata alla salute

Negli studi DISCOVER 1 e 2, alla settimana 24 i pazienti trattati con guselkumab hanno mostrato un miglioramento significativo (p < 0.001) della funzionalità fisica rispetto ai pazienti trattati con il placebo, in base alle valutazioni ottenute con il questionario di valutazione dello stato di salute (Health Assessment Questionnaire-Disability Index [HAQ-DI]). I miglioramenti all'HAQ-DI sono stati mantenuti dalla settimana 24 alla settimana 52 in DISCOVER 1 e fino alla settimana 100 in DISCOVER 2.

Colite ulcerosa (CU)

L'efficacia e la sicurezza di TREMFYA sono state valutate in tre studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, di fase III (studio di induzione endovenosa QUASAR, studio di mantenimento QUASAR e studio di induzione sottocutanea ASTRO) su pazienti adulti con colite ulcerosa attiva da moderata a grave che avevano evidenziato risposta inadeguata, mancata risposta o intolleranza verso corticosteroidi, immunomodulatori convenzionali, medicamenti biologici (bloccanti del TNF, vedolizumab) e/o un inibitore delle Janus chinasi (JAK). Inoltre, l'efficacia e la sicurezza di TREMFYA sono state valutate in uno studio di fase IIb, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo al fine di stabilire la dose di induzione (studio QUASAR per la determinazione della dose di induzione).

L'attività della malattia è stata valutata utilizzando il punteggio di Mayo modificato (mMS), un punteggio di Mayo basato su 3 componenti (0-9) costituito dalla somma dei seguenti subscore (da 0 a 3 per ciascun subscore): frequenza di defecazione (SFS), sanguinamento rettale (RBS) e risultati di un'endoscopia (ES) esaminata a livello centrale. La colite ulcerosa attiva da moderata a grave è stata definita come un mMS compreso tra 5 e 9, un RBS ≥1 e un ES di 2 (definito come eritema marcato, assenza di pattern vascolare, friabilità e/o erosioni) o un ES di 3 (definito come sanguinamenti spontanei e ulcerazioni).

Studio QUASAR di induzione: QUASAR IS

Nello studio di induzione QUASAR IS, i pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 3:2 a ricevere TREMFYA 200 mg o placebo mediante infusione endovenosa alle settimane 0, 4 e 8. In totale stati studiati 701 pazienti. L'mMS mediano al basale è risultato pari a 7, nello specifico compreso in un intervallo da 5 a 6 nel 35.5% dei pazienti al basale e da 7 a 9 nel 64.5% dei pazienti al basale. Il 67.9% dei pazienti ha evidenziato un ES pari a 3 al basale. L'età mediana è risultata di 39 anni (da 18 a 79 anni), il 43.1% era di sesso femminile, il 72.5% di razza bianca, il 21.4% di razza asiatica, l'1% di razza nera, lo 0.1% di razza nativa americana o dell'Alaska e lo 0.1% apparteneva a gruppi etnici diversi.

Ai pazienti arruolati è stato consentito assumere dosi stabili di aminosalicilati orali, metotrexato, 6-MP, AZA e/o corticosteroidi orali. All'inizio del trattamento, il 72.5% dei pazienti era in terapia con aminosalicilati, il 20.8% dei pazienti con immunomodulatori (MTX, 6-MP o AZA) e il 43.1% dei pazienti con corticosteroidi. Non sono state ammesse terapie concomitanti con medicamenti biologici o inibitori delle JAK.

Complessivamente, il 49.1% dei pazienti non aveva risposto in precedenza al trattamento con almeno un medicamento biologico e/o un inibitore delle JAK. Di questi pazienti, l'88%, il 54% e il 18% non aveva risposto precedentemente al trattamento con un bloccante del TNF, vedolizumab e un inibitore delle JAK, rispettivamente. Il 47% non aveva risposto a 2 o più di queste terapie. Nel complesso, il 48.4% dei pazienti non era mai stato trattato con medicamenti biologici o inibitori delle JAK, mentre il 2.6% era già stato trattato, con buona risposta, con un medicamento biologico o un inibitore delle JAK.

L'endpoint primario è stato la remissione clinica, definita dall'mMS alla settimana 12; gli endpoint secondari alla settimana 12 hanno incluso remissione sintomatica, guarigione endoscopica (miglioramento all''endoscopia), risposta clinica, guarigione mucosale all'istologia-endoscopia (miglioramento della mucosa all'istolologia-endoscopia), miglioramento dei sintomi di affaticamento e remissione all'IBDQ (cfr. Tabella 6).

Alla settimana 12, un numero significativamente maggiore di pazienti del gruppo trattato con TREMFYA è risultato in remissione clinica rispetto al gruppo placebo.

Tabella 6: Percentuale di pazienti che ha raggiunto gli endpoint di efficacia dello studio QUASAR IS alla settimana 12

Studio di mantenimento QUASAR MS

Lo studio di mantenimento (QUASAR MS) ha valutato 568 pazienti che hanno ottenuto una risposta clinica alla settimana 12 dopo la somministrazione di TREMFYA per via endovenosa durante lo studio QUASAR-IS o lo studio QUASAR volto a individuare la dose di induzione. Questi pazienti sono stati randomizzati a ricevere una terapia di mantenimento sottocutanea con TREMFYA 100 mg ogni 8 settimane, TREMFYA 200 mg ogni 4 settimane o placebo per 44 settimane.

L'endpoint primario è stato la remissione clinica, definita dall'mMS alla settimana 44. Gli endpoint secondari alla settimana 44 hanno incluso, tra gli altri, remissione sintomatica, guarigione endoscopica (miglioramento allêndoscopia), remissione clinica senza corticosteroidi, guarigione della mucosae all'istologia-endoscopia (miglioramento della mucosa all'istologia-endoscopia), miglioramento dei sintomi di affaticamento e remissione all'IBDQ (cfr. Tabella 7).

Alla settimana 44, un numero significativamente maggiore di pazienti in entrambi i gruppi trattati con TREMFYA è risultato in remissione clinica rispetto al gruppo placebo.

Tabella 7: Percentuale di pazienti che ha raggiunto gli endpoint di efficacia dello studio QUASAR MS alla settimana 44

Negli studi QUASAR IS e QUASAR MS, l'efficacia e la sicurezza di TREMFYA sono state costantemente dimostrate indipendentemente da età, sesso, colore della pelle, peso corporeo e precedente trattamento con un medicamento biologico o un inibitore delle JAK. TREMFYA è stato efficace nei pazienti mai trattati con un medicamento biologico e/o un inibitore delle JAK e nei pazienti che non avevano risposto in precedenza al trattamento con un medicamento biologico o un inibitore delle JAK.

Risultati dei sottogruppi rilevanti per la dose

Nello studio QUASAR MS, i pazienti con un elevato carico infiammatorio hanno mostrato un beneficio aggiuntivo con TREMFYA 200 mg per via sottocutanea ogni 4 settimane rispetto a 100 mg per via sottocutanea ogni 8 settimane dopo la conclusione del trattamento di induzione. Nei pazienti con livelli di CRP > 3 mg/l, sono state osservate differenze numeriche clinicamente significative tra i due gruppi di dosaggio di TREMFYA per i seguenti endpoint alla settimana 44 dopo il completamento della fase di induzione: remissione clinica (48% per 200 mg ogni 4 settimane vs 30% per 100 mg ogni 8 settimane), mantenimento della remissione clinica (88% per 200 mg ogni 4 settimane vs 50% per 100 mg ogni 8 settimane), remissione clinica senza corticosteroidi (46% per 200 mg ogni 4 settimane vs 30% per 100 mg ogni 8 settimane), guarigione endoscopica (miglioramento all'endoscopia) (52% per 200 mg ogni 4 settimane vs 35% per 100 mg ogni 8 settimane) e guarigione della mucosae all'istologia-endoscopia (miglioramento della mucosa all'istologia-endoscopia) (46% per 200 mg ogni 4 settimane vs 29% per 100 mg ogni 8 settimane).

Efficacia dopo perdita di risposta a TREMFYA

Diciannove pazienti, che hanno ricevuto 100 mg di TREMFYA per via sottocutanea ogni 8 settimane e con una prima perdita di risposta (10%) tra le settimane 8 e 32 dello studio QUASAR MS, hanno ricevuto dosi in cieco di TREMFYA 200 mg per via sottocutanea ogni 4 settimane; 11 di questi pazienti (58%) hanno ottenuto una risposta sintomatica e 5 pazienti (26%) hanno ottenuto una remissione sintomatica a 12 settimane.

ASTRO

Nello studio ASTRO, i pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1:1 e hanno ricevuto un'induzione sottocutanea con 400 mg di TREMFYA nella settimana 0, nella settimana 4 e nella settimana 8, seguita da mantenimento per via sottocutanea con 200 mg ogni 4 settimane, oppure un'induzione sottocutanea con 400 mg di TREMFYA nella settimana 0, nella settimana 4 e nella settimana 8, seguita da terapia di mantenimento per via sottocutanea con 100 mg di TREMFYA ogni 8 settimane oppure placebo.

Sono stati valutati complessivamente 418 pazienti. L'età media dei pazienti era di 40 anni (da 18 a 80 anni); il 38.8% erano donne, il 64.6% caucasici, il 28.9% asiatici e il 3.1% neri o afroamericani.

I pazienti partecipanti allo studio potevano assumere dosi stabili di aminosalicilati per via orale, immunomodulatori (azatioprina, 6-mercaptopurina, metotrexato) e/o corticosteroidi per via orale (fino a 20 mg/giorno di prednisone o equivalente).

All'inizio dello studio, il 77.3% dei pazienti riceveva aminosalicilati, il 20.1% immunomodulatori e il 32.8% corticosteroidi. Non erano consentite terapie biologiche concomitanti, inibitori JAK o modulatori del recettore della sfingosina-1-fosfato (S1PRM). Complessivamente, il 40.2% dei pazienti era stato precedentemente trattato con almeno una terapia biologica, un inibitore JAK e/o un S1PRM senza risposta, il 58.1% non era mai stato trattato con biologici, inibitori JAK e S1PRM e l'1.7% era stato precedentemente trattato con terapia biologica, inibitori JAK o S1PRM senza aver risposto al trattamento.

Nello studio ASTRO, l'endpoint primario era la remissione clinica alla settimana 12, definita dal mMS. Gli endpoint secondari alla settimana 12 includevano il miglioramento all'endoscopia, la risposta clinica e il miglioramento della mucosa all'istologia-endoscopia (cfr. Tabella 8). Gli endpoint secondari alla settimana 24 includevano la remissione clinica e il miglioramento endoscopico (cfr. Tabella 9).

Tabella 8: Percentuale di pazienti che ha raggiunto gli endpoint di efficacia dello studio ASTRO alla settimana 12

Tabella 9: Percentuale di pazienti che ha raggiunto gli endpoint di efficacia dello studio ASTRO alla settimana 24

Morbo di Crohn

L'efficacia e la sicurezza di TREMFYA sono state valutate in tre studi condotti su pazienti adulti affetti da morbo di Crohn attivo da moderato a grave che avevano evidenziato una risposta inadeguata o mancata risposta o intolleranza verso corticosteroidi orali, immunomodulatori convenzionali (AZA, 6-MP, MTX) e/o medicamenti biologici (bloccanti del TNF o vedolizumab). Si trattava di due studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo e medicamenti biologici (ustekinumab), a gruppi paralleli, della durata di 48 settimane, progettati in modo identico (induzione per via endovenosa e terapia di mantenimento per via sottocutanea (SC): GALAXI 2 e GALAXI 3 [NCT03466411]) e di uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli, della durata di 48 settimane (induzione sottocutanea (SC) e mantenimento sottocutaneo (SC): GRAVITI [NCT05197049]). Tutti e tre gli studi avevano un disegno «treat-through»: i pazienti randomizzati a ricevere TREMFYA sono rimasti in questo gruppo per tutta la durata dello studio.

Studi GALAXI 2 e GALAXI 3

Negli studi GALAXI 2 e GALAXI 3, il morbo di Crohn attivo da moderato a grave è stato definito sulla base di un Crohn's Disease Activity Index (CDAI) di ≥220 e ≤450 e di un Simple Endoscopic Score for CD (SES-CD) ≥6 (o ≥4 nei pazienti con malattia ileale isolata).

Negli studi GALAXI 2 e GALAXI 3, i pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 2:2:2:1 nei seguenti gruppi: TREMFYA 200 mg come induzione endovenosa alle settimane 0, 4 e 8, seguita da una terapia di mantenimento sottocutanea con TREMFYA 200 mg ogni 4 settimane; TREMFYA 200 mg come induzione endovenosa alle settimane 0, 4 e 8, seguita da una terapia di mantenimento sottocutanea con TREMFYA 100 mg ogni 8 settimane; gruppo di controllo attivo con un medicamento biologico (ustekinumab); e gruppo placebo. I pazienti che non hanno risposto al placebo hanno ricevuto anche il medicamento biologico come controllo a partire dalla settimana 12.

In totale sono stati valutati 1021 pazienti: N = 508 in GALAXI 2 e N = 513 in GALAXI 3. L'età mediana è stata di 34 anni (da 18 a 83 anni), il 42.4% era di sesso femminile, il 74.3% di razza bianca, il 21.3% di razza asiatica e l'1.5% di razza nera o afroamericana.

Nello studio GALAXI 2, il 52.8% dei pazienti non aveva risposto in precedenza al trattamento con almeno un medicamento biologico, il 41.9% non aveva mai ricevuto un medicamento biologico e il 5.3% aveva ricevuto precedentemente un medicamento biologico senza mancata risposta. Al basale, il 37.4% dei pazienti era in terapia con corticosteroidi orali e il 29.9% con immunomodulatori convenzionali. I pazienti in terapia con corticosteroidi orali sono stati mantenuti stabili dal basale alla settimana 12. Un tapering obbligatorio è stato effettuato a partire dalla settimana 12, a meno che non fosse impossibile dal punto di vista medico.

Nello studio GALAXI 3, il 51.9% dei pazienti non aveva risposto in precedenza al trattamento con almeno un medicamento biologico, il 41.5% non aveva mai ricevuto un medicamento biologico e il 6.6% aveva ricevuto precedentemente un biologico senza mancata risposta. Al basale, il 36.1% dei pazienti era in terapia con corticosteroidi orali e il 30.2% con immunomodulatori convenzionali.

In GALAXI 2 e GALAXI 3, gli endpoint co-primari combinati sono stati rispettivamente (1) risposta clinica alla settimana 12 e remissione clinica alla settimana 48 e (2) risposta clinica alla settimana 12 e risposta endoscopica alla settimana 48, ciascuno rispetto al placebo (Tabella 10). Gli endpoint secondari hanno incluso gli esiti clinici ed endoscopici a breve e lungo termine (rispettivamente alla settimana 12 e fino alla settimana 48), ciascuno rispetto al placebo (Tabelle 11 e 12). Per gli endpoint combinati degli studi GALAXI 2 e GALAXI 3, i pazienti dovevano raggiungere entrambe le componenti dell'endpoint.

Tabella 10: Percentuale di pazienti che ha raggiunto gli endpoint primari di efficacia in GALAXI 2 e GALAXI 3

Tabella 11: Percentuale di pazienti che ha raggiunto gli endpoint di efficacia a breve termine in GALAXI 2 e GALAXI 3

Tabella 12: Percentuale di pazienti che ha raggiunto gli endpoint di efficacia a lungo termine in GALAXI 2 e GALAXI 3

Risultati dei sottogruppi rilevanti per la dose

Negli studi congiunti di fase III di GALAXI, TREMFYA 200 mg per via sottocutanea ogni 4 settimane rispetto a 100 mg per via sottocutanea ogni 8 settimane ha mostrato un beneficio aggiuntivo nei pazienti con un elevato carico infiammatorio dopo il completamento del trattamento di induzione. Nei pazienti con un livello di CRP > 5 mg/l dopo il completamento del trattamento di induzione, è stata osservata una differenza numerica clinicamente rilevante di 14-17 punti percentuali in termini di remissione clinica alla settimana 48 tra i due gruppi di dosi di TREMFYA (100 mg per via sottocutanea ogni 8 settimane: 54% vs 200 mg per via sottocutanea ogni 4 settimane: 71.0%) e in termini di risposta endoscopica alla settimana 48 (100 mg per via sottocutanea ogni 8 settimane: 36% vs 200 mg per via sottocutanea ogni 4 settimane: 50%).

Studio GRAVITI

Nello studio GRAVITI, il morbo di Crohn attivo da moderato a grave è stato definito come malattia con un Crohn's Disease Activity Index (CDAI) di ≥220 e ≤450 e da un Simple Endoscopic Score for CD (SES-CD) ≥6 (o ≥4 nei pazienti con malattia ileale isolata).

Per lo studio GRAVITI, i pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1:1 ai seguenti gruppi: TREMFYA 400 mg come induzione sottocutanea alle settimane 0, 4 e 8, seguita da una terapia di mantenimento sottocutanea con TREMFYA 200 mg ogni 4 settimane, oppure TREMFYA 400 mg come induzione sottocutanea alle settimane 0, 4 e 8, seguita da una terapia di mantenimento sottocutanea con TREMFYA 100 mg ogni 8 settimane, oppure placebo. Tutti i pazienti del gruppo placebo che hanno soddisfatto i criteri di salvataggio hanno ricevuto il trattamento con TREMFYA 400 mg come induzione sottocutanea seguita da una terapia di mantenimento sottocutanea con TREMFYA 100 mg ogni 8 settimane. Tutti i pazienti che hanno soddisfatto i criteri di salvataggio sono stati considerati non responder nell'analisi a partire dal momento del salvataggio.

In totale, sono stati analizzati i dati di 347 pazienti. L'età mediana dei pazienti era di 36 anni (da 18 a 83 anni). Il 41.5% era di sesso femminile, il 66% di razza bianca, il 21.9% di razza asiatica e il 2.6% di razza nera o afroamericana.

Nello studio GRAVITI, il 46.4% dei pazienti non aveva risposto in precedenza al trattamento con almeno un medicamento biologico, il 46.4% non aveva mai ricevuto un medicamento biologico e il 7.2% aveva ricevuto precedentemente un medicamento biologico senza fallimento. Al basale, il 29.7% dei pazienti era in terapia con corticosteroidi orali e il 28.5% con immunomodulatori convenzionali. I pazienti che ricevevano corticosteroidi orali sono stati mantenuti stabili dal basale fino alla settimana 12. Il tapering obbligatorio è stato effettuato a partire dalla settimana 12, a meno che non fosse impossibile dal punto di vista medico.

Per GRAVITI, gli endpoint co-primari sono stati la remissione clinica alla settimana 12 e la risposta endoscopica alla settimana 12, rispetto al placebo (Tabella 13). Ulteriori endpoint guidati da moltiplicatori alla settimana 12, alla settimana 24 o alla settimana 48 sono riportati rispettivamente nella Tabella 13 e nella Tabella 14.

Tabella 13: Percentuale di pazienti che ha raggiunto gli endpoint di efficacia dello studio GRAVITI alla settimana 12

Tabella 14: Percentuale di pazienti che hanno raggiunto gli endpoint di efficacia dello studio GRAVITI alla settimana 24 e alla settimana 48

Assorbimento

Dopo una singola dose di 100 mg somministrata per via sottocutanea a soggetti sani, guselkumab ha raggiunto una concentrazione massima media nel siero (± DS) (Cmax) di 8.09 ± 3.68 µg/ml circa 5.5 giorni dopo la somministrazione. La biodisponibilità assoluta di guselkumab dopo una singola dose sottocutanea di 100 mg è stata stimata pari a circa il 49% in volontari sani. Nei soggetti affetti da psoriasi a placche, dopo la somministrazione sottocutanea di 100 mg di guselkumab alle settimane 0 e 4 e successivamente ogni 8 settimane, le concentrazioni nel siero allo stato stazionario di guselkumab sono state raggiunte entro la settimana 20. Le concentrazioni medie di valle nel siero (± DS) di guselkumab allo stato stazionario (settimana 20) in due studi di fase III in pazienti con psoriasi a placche sono state rispettivamente di 1.15 ± 0.73 µg/ml e 1.23 ± 0.84 µg/ml.

La farmacocinetica di guselkumab nei pazienti con artrite psoriasica è stata simile a quella dei pazienti con psoriasi. Dopo la somministrazione sottocutanea di 100 mg di TREMFYA alle settimane 0 e 4, e successivamente ogni 8 settimane, anche la concentrazione media di valle nel sangue di guselkumab allo stato stazionario era di circa 1.2 µg/ml. Dopo la somministrazione sottocutanea di 100 mg di TREMFYA ogni 4 settimane, la concentrazione media di valle nel siero di guselkumab allo stato stazionario era di circa 3.8 µg/ml.

La farmacocinetica di TREMFYA è risultata simile nei pazienti con colite ulcerosa e morbo di Crohn.

Dopo la dose di induzione endovenosa raccomandata di TREMFYA 200 mg alle settimane 0, 4 e 8, il picco medio della concentrazione di guselkumab nel siero alla settimana 8 è stato di 68.3 µg/ml nei pazienti con colite ulcerosa e di 70.5 µg/ml nei pazienti con morbo di Crohn. In seguito alla dose di induzione sottocutanea raccomandata di TREMFYA 400 mg alle settimane 0, 4 e 8, il picco medio della concentrazione di guselkumab nel siero è stato stimato in 28.8 µg/ml nei pazienti con colite ulcerosa e in 27.7 µg/ml nei pazienti con morbo di Crohn. L'esposizione sistemica totale (AUC) dopo la dose di induzione raccomandata è stata simile dopo l'induzione sottocutanea ed endovenosa.

Dopo una dose di mantenimento sottocutanea di 100 mg di TREMFYA ogni 8 settimane o di 200 mg di TREMFYA ogni 4 settimane in pazienti con colite ulcerosa, le concentrazioni medie di valle di guselkumab nel siero allo stato stazionario sono state rispettivamente di circa 1.4 µg/ml e 10.7 µg/ml.

Dopo una dose di mantenimento sottocutanea di 100 mg di TREMFYA ogni 8 settimane o di 200 mg di TREMFYA ogni 4 settimane in pazienti con morbo di Crohn, le concentrazioni medie di valle di guselkumab nel siero medie allo stato stazionario sono state rispettivamente di circa 1.2 µg/ml e 10.1 µg/ml.

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione durante la fase terminale (Vz) dopo una singola dose endovenosa a soggetti sani è stato di circa 7-10 l in tutti gli studi.

Metabolismo

L'esatta via metabolica attraverso la quale guselkumab viene metabolizzato non è stata ancora caratterizzata. Poiché guselkumab è un mAb IgG umano, si prevede che venga degradato in piccoli peptidi e amminoacidi attraverso vie cataboliche allo stesso modo delle IgG endogene.

Eliminazione

La clearance sistemica (CL) media dopo una singola dose endovenosa a soggetti sani variava da 0.288 a 0.479 l/die in tutti gli studi. L'emivita media (t_½) di guselkumab è stata di circa 17 giorni nei soggetti sani, di circa 15-18 giorni nei pazienti con psoriasi a placche in tutti gli studi e di circa 17 giorni nei pazienti con colite ulcerosa e morbo di Crohn.

Le analisi farmacocinetiche di popolazione hanno mostrato che l'uso concomitante di FANS, corticosteroidi orali e csDMARDs come il metotrexato non ha avuto alcun effetto sulla clearance di guselkumab.

Linearità/non linearità

L'aumento dell'esposizione sistemica a guselkumab (C_max e AUC) è stato approssimativamente proporzionale alla dose dopo una singola dose somministrata per via sottocutanea nell'intervallo da 10 mg a 300 mg a soggetti sani o a pazienti con psoriasi a placche. Le concentrazioni sieriche di guselkumab sono risultate approssimativamente proporzionali alla dose dopo somministrazione endovenosa nei pazienti con colite ulcerosa o morbo di Crohn.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica/disfunzioni renali

Non sono stati condotti studi specifici per determinare gli effetti della compromissione della funzionalità renale o epatica sulla farmacocinetica di guselkumab. L'eliminazione renale di guselkumab intatto, un mAb IgG, è prevista essere di bassa e di minore importanza; analogamente, la compromissione epatica non sembra influenzare la clearance di guselkumab in quanto gli anticorpi monoclonali mAbs IgG vengono eliminati principalmente attraverso il catabolismo intracellulare.

Pazienti anziani

Le analisi farmacocinetiche di popolazione nei pazienti affetti da psoriasi a placche, artrite psoriasica, colite ulcerosa e morbo di Crohn non hanno indicato cambiamenti evidenti nella CL/F stimata in pazienti ≥65 anni di età rispetto ai pazienti < 65 anni di età, indicando che non era necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti più anziani.

Bambini e adolescenti (da 6 a 17 anni)

Nello studio PROTOSTAR, nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni con psoriasi a placche da moderata a grave le concentrazioni sieriche di guselkumab allo stato stazionario sono state raggiunte entro la settimana 20.

Nel complesso, la concentrazione minima (trough) di guselkumab osservata nei pazienti pediatrici con psoriasi a placche è risultata nello stesso intervallo di quella osservata dopo la somministrazione di TREMFYA nei pazienti adulti con psoriasi a placche e nei pazienti adulti con artrite psoriasica.

Lo schema posologico raccomandato di TREMFYA determina nei pazienti pediatrici un'esposizione sierica attesa a guselkumab simile a quella degli adulti, indipendentemente dal peso corporeo.

Sulla base di studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta, tossicità riproduttiva e tossicità per lo sviluppo pre- e post-natale, i dati preclinici non evidenziano alcun rischio particolare per l'uomo. Negli studi di tossicità per somministrazione ripetuta nelle macaco cinomolgo, guselkumab è stato ben tollerato quando somministrato per via endovenosa e sottocutanea. Una dose sottocutanea settimanale di 50 mg/kg nelle scimmie ha determinato valori di esposizione (AUC e C_max) rispettivamente di almeno 22 volte l'esposizione clinica massima dopo una dose sottocutanea di guselkumab di 400 mg o almeno 23 volte dopo una dose endovenosa di 200. Inoltre, negli studi di tossicità per somministrazione ripetuta e in uno studio farmacologico mirato sulla sicurezza cardiovascolare nei macachi cinomolgo non sono stati osservati effetti immunotossici indesiderati o effetti farmacologici sulla sicurezza cardiovascolare.

Non sono state osservate alterazioni preneoplastiche all'istopatologia, né negli animali trattati fino a 24 settimane né dopo un successivo periodo di recupero di 12 settimane, mentre il principio attivo è risultato rilevabile nel siero.

Non sono stati condotti studi sulla mutagenicità o sul potenziale cancerogeno di guselkumab.

In una misurazione post-natale al giorno 28, guselkumab non è risultato rilevabile nel latte materno dei macachi cinomolgo.

Incompatibilità

Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, non si può somministrare questo medicamento in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

TREMFYA siringa preriempita da 100 mg e 200 mg, TREMFYA penna preriempita da 100 mg e 200 mg e TREMFYA penna preriempita da 45 mg/0,45 ml:

Conservare in frigorifero (2–8°C).

Non congelare.

Conservare le siringhe preriempite e le penne preriempite nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Non agitare.

TREMFYA 200 mg concentrato per soluzione per infusione

Flaconcino non aperto:

Conservare in frigorifero (2–8°C).

Non congelare.

Conservare il flaconcino nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Non agitare.

Indicazioni per la manipolazione

Uso sottocutaneo

Dopo aver tolto TREMFYA dal frigorifero, lasciare la siringa preriempita o la penna preriempita all'interno della scatola originale e attendere 30 minuti prima dell'iniezione per consentire alla soluzione di raggiungere la temperatura ambiente. Non agitare la siringa preriempita o la penna preriempita.

Prima dell'uso, si raccomanda l'ispezione visiva della siringa preriempita o della penna preriempita. La soluzione deve essere trasparente, da incolore a giallo chiaro e può contenere qualche piccola particella proteiche bianca o trasparente. TREMFYA non deve essere utilizzato se la soluzione è torbida, ha cambiato colore o contiene particelle di grandi dimensioni.

Ogni confezione di TREMFYA contiene un opuscolo separato «Istruzioni per l'uso» che descrive in modo completo la preparazione e la somministrazione della siringa preriempita o della penna preriempita.

TREMFYA non contiene conservanti; pertanto, qualsiasi residuo inutilizzato del medicamento rimasto nella siringa o nella penna deve essere smaltito.

Il medicamento non utilizzato e/o il materiale di scarto devono essere smaltiti in conformità con le disposizioni nazionali.

Tremfya è disponibile in soluzione sterile monouso nelle seguenti varianti:

• Una siringa di vetro preriempita da 1 ml con un ago fisso in un sistema di protezione passiva dell'ago.
• Una siringa di vetro preriempita da 1 ml con un ago fisso in una penna preriempita con cappuccio di protezione passiva dell'ago.
• Una siringa di vetro preriempita da 1 ml con un ago fisso in una penna preriempita (PushPen) con cappuccio di protezione passiva dell'ago.
• Una siringa di vetro preriempita da 2 ml con un ago fisso in un sistema di protezione passiva dell'ago.
• Una siringa di vetro preriempita da 2 ml con un ago fisso in una penna preriempita con un sistema di protezione passiva dell'ago.
• Una siringa di vetro preriempita da 1 ml con un ago fisso in una penna preriempita con dose variabile.

Infusione endovenosa

Istruzioni per la diluizione di TREMFYA 200 mg per infusione endovenosa (colite ulcerosa, morbo di Crohn)

La soluzione di TREMFYA per infusione endovenosa deve essere diluita, preparata e infusa da un operatore sanitario utilizzando tecniche asettiche. Ogni flaconcino è monouso.

Prima dell'uso, ispezionare visivamente TREMFYA per verificare la presenza di particelle o di scolorimento. TREMFYA è una soluzione limpida, da incolore a giallo chiaro, che può contenere piccole particelle traslucide. Non utilizzare se il liquido contiene particelle di grandi dimensioni, è scolorito o torbido.

Aggiungere TREMFYA in una sacca per infusione da 250 ml con una soluzione di cloruro di sodio allo 0.9% come segue:

1. Prelevare mediante iniezione 20 ml di cloruro di sodio allo 0.9% dalla sacca per infusione da 250 ml e smaltirla; ciò corrisponde al volume di TREMFYA da aggiungere.
2. Prelevare 20 ml di TREMFYA dal flaconcino e aggiungerli alla sacca per infusione endovenosa da 250 ml contenente soluzione di cloruro di sodio allo 0.9% per una concentrazione finale di 0.8 mg/ml. Mescolare accuratamente la soluzione diluita. Gettare il flaconcino con la soluzione residua.
3. Prima dell'infusione controllare visivamente la soluzione diluita per verificare la presenza di particelle e di scolorimento. Infondere la soluzione diluita per un periodo di almeno un'ora.
4. Utilizzare solo un set di infusione con un filtro in linea sterile, non pirogeno e a basso legame proteico (dimensione dei pori 0.2 micrometri).
5. Non infondere TREMFYA contemporaneamente ad altre sostanze attive attraverso lo stesso accesso endovenoso.

Conservazione della soluzione infusionale diluita:

• La soluzione per infusione diluita può essere conservata per un massimo di 10 ore a temperatura ambiente fino a 25°C. Il tempo di conservazione a temperatura ambiente inizia dopo la preparazione della soluzione diluita. L'infusione deve essere completata entro 10 ore dalla diluizione nella sacca di infusione.
• Non congelare.
• Smaltire la soluzione per infusione non utilizzata.

66583, 67490, 69974 (Swissmedic).

Janssen-Cilag AG, Zugo, ZG.

Febbraio 2026