VASOKINOX 800 ppm gaz médicinal (nc 07/18)

Principi attivi

Ossido di azoto (NO).

Sostanze ausiliarie

Azoto.

Gas medicinale compresso.

Gas incolore e inodore.

VasoKINOX, 800 ppm mole/mole, ossido di azoto: gas medicinale compresso, in contenitori di gas compresso da 2 litri e 11 litri.

Una bombola da 2 litri con pressione di riempimento di 200 bar eroga 378 litri di gas alla pressione di 1 bar e alla temperatura di 15 °C.

Una bombola da 11 litri con pressione di riempimento di 200 bar eroga 2080 litri di gas alla pressione di 1 bar e alla temperatura di 15 °C.

VasoKINOX è indicato, unitamente a supporto ventilatorio e ad altri principi attivi idonei, per il trattamento di neonati di ≥34 settimane di gestazione, affetti da insufficienza respiratoria ipossica associata ad evidenza clinica o ecocardiografica di ipertensione polmonare, in modo da migliorare l'ossigenazione e ridurre la necessità di utilizzare un ossigenatore extracorporeo a membrana.

Nei trial clinici non è stata dimostrata alcuna efficacia nell'uso di ossido di azoto inalato per i neonati con ernia del diaframma.

La prescrizione di ossido di azoto va limitata alle sole unità neonatali che abbiano ricevuto adeguato addestramento nell'uso dei sistemi di erogazione per ossido di azoto.

VasoKINOX deve essere somministrato solo in base alla prescrizione di un neonatologo.

VasoKINOX deve essere somministrato solo dopo aver ottimizzato il supporto respiratorio secondo le più accurate pratiche cliniche. Ciò include l'ottimizzazione di volume/pressioni correnti e il reclutamento polmonare (surfattante, ventilazione oscillatoria ad alta frequenza e pressione positiva di fine espirazione) secondo le necessità del paziente.

Dosaggio

La dose massima raccomandata di ossido di azoto inalato è 20 ppm e non deve essere superata, nella misura in cui un effetto simile può essere ottenuto anche con una dose massima più bassa. Nei principali trial clinici la dose iniziale era di 20 ppm. Iniziando il più presto possibile ed entro 4 – 24 ore dall'inizio della terapia, la dose deve essere ridotta a 5 ppm, sempre che vi sia adeguata ossigenazione arteriosa a questa dose inferiore.

La terapia con ossido di azoto inalato deve essere mantenuta a 5 ppm fino ad avere un miglioramento nell'ossigenazione del neonato, affinché la FiO₂ (frazione di ossigeno inspirato) possa essere mantenuta al di sotto del 60 %.

È possibile continuare il trattamento per 96 ore, oppure fino a quando la desaturazione di fondo dell'ossigeno si sia risolta ed il neonato sia pronto per la cessazione graduale della terapia.

La durata della terapia è variabile, ma tipicamente inferiore ai quattro giorni e non dovrebbe superare i 14 giorni.

Interruzione graduale della terapia

La terapia con VasoKINOX non va interrotta bruscamente onde evitare il rischio di effetto rebound (vedi a riguardo «Avvertenze e misure precauzionali»).

Quando si decide di interrompere la terapia con ossido di azoto inalato, la dose deve essere progressivamente ridotta di 1 ppm ogni 30 – 60 minuti, con monitoraggio continuo dell'ossigenazione. Se non si notano cambiamenti nell'ossigenazione durante la somministrazione di NO inalato a 1 ppm, aumentare del 10 % la FiO₂, per poi interrompere la somministrazione di NO. Se l'ossigenazione scende più del 20 %, riprendere la terapia con NO inalato a 5 ppm e prendere nuovamente in considerazione l'interruzione dopo 12 – 24 ore.

I neonati nei quali non sia possibile interrompere gradualmente la terapia con NO inalato entro 4 giorni, devono essere sottoposti ad attenti esami diagnostici per escludere la presenza di altre patologie.

Modo di somministrazione

Uso endotracheobronchiale

L'ossido di azoto viene erogato al paziente tramite ventilazione meccanica, dopo diluizione in una miscela di aria/ossigeno. Evitare la somministrazione diretta intratracheale a causa del rischio di lesioni locali che possono insorgere al contatto con la membrana mucosa.

Prima dell'inizio della terapia, durante la fase di preparazione (collegamento del sistema), accertarsi che le impostazioni del dispositivo di erogazione siano conformi alla concentrazione del gas nella bombola.

Il sistema usato per somministrare VasoKINOX deve fornire una concentrazione costante di ossido di azoto, a prescindere dal ventilatore utilizzato. Inoltre, il tempo di contatto tra ossido di azoto e ossigeno nel circuito di inspirazione va tenuto al minimo per limitare il rischio di formazione di sottoprodotti tossici di ossidazione nel gas inalato (vedi paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»). In presenza di ventilatori «a flusso continuo» (convenzionali o ad alta frequenza oscillatoria) raccomandati in neonatologia, VasoKINOX può essere somministrato in flusso continuo nel tubo di ventilazione e, in ogni caso, il più vicino possibile al paziente.

In presenza di ventilatori a flusso sequenziale intermittente, il sistema di somministrazione dell'ossido di azoto deve essere in grado di gestire la concentrazione di picco di gas. Durante la fase inspiratoria si raccomanda la somministrazione sequenziale sincronizzata per evitare picchi di concentrazione di ossido di azoto e l'effetto bolo indotto dalla continua somministrazione del gas.

In determinate situazioni cliniche con interruzione della ventilazione meccanica, la somministrazione di VasoKINOX è possibile mediante ventilazione spontanea. La quantità di ossido di azoto inalata ha l'obiettivo di ottenere gli stessi effetti della ventilazione meccanica.

In caso di trasporto del paziente trattato con ossido di azoto presso un altro centro di cura, è consigliabile assicurarsi del mantenimento della somministrazione continua di ossido di azoto durante il trasporto.

Addestramento del personale sanitario

Il personale ospedaliero deve essere addestrato all'uso corretto del sistema di erogazione e al monitoraggio del trattamento prima della somministrazione di VasoKINOX.

Monitoraggio del trattamento:

Nelle miscele di gas che contengono ossido di azoto e ossigeno (O₂) si può formare rapidamente biossido di azoto (NO₂), che può causare una reazione infiammatoria e lesioni a carico delle vie respiratorie. Le concentrazioni di ossido di azoto e biossido di azoto inalate e la frazione inspirata di ossigeno (FiO₂) devono essere misurate costantemente nel circuito inspiratorio vicino al paziente usando l'adeguata apparecchiatura certificata (dispositivi medici con marcatura CE). La concentrazione di NO₂ nella miscela inalata deve rimanere la più bassa possibile.

Monitoraggio della formazione di biossido di azoto (NO₂)

Immediatamente prima di avviare la terapia in ciascun paziente, deve essere applicata la procedura corretta per l'eliminazione di NO₂ dal sistema. La concentrazione di NO₂ deve essere mantenuta più bassa possibile e sempre sotto a 0,5 ppm. Se supera questo valore, deve essere valutato il corretto funzionamento del sistema di erogazione e l'analizzatore di NO₂ deve essere ricalibrato. Il dosaggio di VasoKINOX e/o la FiO₂ devono essere ridotti se possibile. Se si verifica una variazione imprevista della concentrazione di VasoKINOX, è necessario valutare il corretto funzionamento del sistema di erogazione e ricalibrare l'analizzatore.

Durante il trattamento:

Per la sicurezza del paziente vanno impostate delle soglie di allerta:

●Ossido di azoto: ± 2 ppm della dose prescritta

●NO₂: 1 ppm

●FiO₂ ± 0,05

Se in qualsiasi momento la concentrazione di biossido di azoto supera 1 ppm, la dose di ossido di azoto deve essere ridotta immediatamente.

Per i ventilatori volumetrici a flusso intermittente, un monitoraggio spirometrico può rilevare un aumento del flusso di VasoKINOX qualora si osservi una differenza tra il volume inspirato e il volume espirato.

La pressione della bombola di VasoKINOX deve essere visualizzata in modo da permettere una rapida sostituzione della bombola vuota e non interrompere bruscamente il trattamento. Le bombole di ricambio vanno tenute a disposizione nelle vicinanze.

Monitoraggio della formazione di metaemoglobina (Met-Hb):

È noto che i neonati e i lattanti presentano una minore attività della metaemoglobina reduttasi ridotta rispetto agli adulti. Misurare il livello di metaemoglobina entro un'ora dall'inizio della terapia con VasoKINOX, con l'ausilio di un analizzatore in grado di distinguere in modo affidabile tra emoglobina fetale e metaemoglobina. Se il valore di Met-Hb è superiore al 2,5 %, la dose di VasoKINOX deve essere diminuita. Se il valore di Met-Hb è superiore al 5 %, è necessario interrompere la somministrazione e può essere presa in considerazione la somministrazione di medicinali con proprietà riducenti come il blu di metilene.

Malgrado sia insolito registrare aumenti significativi nei livelli di metaemoglobina se il primo livello è basso, è comunque prudente ripetere le misurazioni della metaemoglobina ogni giorno oppure ogni due giorni.

Valori limite d'esposizione per il personale sanitario:

Le agenzie di riferimento americane (NIOSH) ed europee che si occupano della sicurezza e della salute sul lavoro raccomandano i seguenti limiti di esposizione:

●NO: 25 ppm per 8 ore (30 mg/m³)

●NO₂: 2 ppm (4 mg/m³)

Affinché siano rispettate le raccomandazioni di cui sopra, è necessario eseguire un'analisi delle concentrazioni di ossido di azoto e biossido di azoto nell'aria ambiente.

●Ipersensibilità all'ossido di azoto

●Neonati con dipendenza nota da uno shunt ematico da destra a sinistra o da significativo shunt da sinistra a destra (dotto arterioso pervio).

Interruzione graduale della terapia

Il trattamento con VasoKINOX non deve essere interrotto bruscamente onde evitare il rischio di aumento della pressione arteriosa polmonare (PAP) e/o l'induzione di ipossiemia da rimbalzo (rebound) (riduzione di PaO₂).

Un peggioramento dell'ossigenazione ed un aumento della PAP possono insorgere anche in pazienti senza una risposta evidente a VasoKINOX.

L'interruzione graduale della terapia con ossido di azoto inalato deve essere effettuata con cautela (vedi paragrafo «Posologia/impiego»). Quando i pazienti trattati con ossido di azoto inalato devono essere trasferiti ad un altro centro di cura, bisogna garantire che la somministrazione di ossido di azoto inalato sia continua durante il trasferimento.

Specifiche popolazioni di pazienti

- L'ossido di azoto inalato deve inoltre essere usato con cautela nei pazienti con funzione ventricolare sinistra compromessa e con elevata pressione capillare polmonare del cuneo (PCWP) dato il maggiore rischio di sviluppare insufficienza cardiaca (ad es. edema polmonare).

- Il trattamento con ossido di azoto inalato può aggravare l'insufficienza cardiaca in una situazione con shunt da sinistra a destra. Questo è dovuto all'indesiderata vasodilatazione polmonare causata dall'inalazione di ossido di azoto, risultante in un ulteriore aumento dell'iperperfusione polmonare preesistente e causando così una potenziale insufficienza anterograda o retrograda. Pertanto, prima della somministrazione di ossido di azoto si raccomanda di eseguire la cateterizzazione dell'arteria polmonare o un esame ecocardiografico.

- L'ossido di azoto inalato deve essere usato con cautela nei pazienti con difetti cardiaci complessi, dove la pressione elevata nell'arteria polmonare è importante per mantenere la circolazione.

Inadeguata risposta quando somministrato in caso di ipossiemia refrattaria

Nei neonati trattati per ipossiemia refrattaria, se la risposta clinica è giudicata inadeguata 4 – 6 ore dopo l'inizio della terapia con NO inalato, devono essere presi in considerazione trattamenti alternativi.

Formazione di metaemoglobina:

I prodotti finali dell'ossido di azoto inalato che entrano nella circolazione sistemica del paziente sono prevalentemente metaemoglobina (Met-Hb) e nitrato. La concentrazione di metaemoglobina nel sangue deve essere controllata in tutti i pazienti.

Per quanto sia insolito un aumento significativo della metaemoglobina quando il suo livello iniziale è basso, ciò dovrebbe comunque essere controllato prima del trattamento e poi regolarmente durante la somministrazione (vedi paragrafo «Posologia/impiego»).

Formazione di NO₂:

Il biossido di azoto (NO₂) si forma rapidamente all'interno di miscele gassose contenenti ossido di azoto e ossigeno (O₂) e in tal modo può causare infiammazione e lesioni a carico delle vie respiratorie. La dose di ossido di azoto deve essere ridotta se la concentrazione di NO₂ supera i limiti prescritti nel paragrafo «Dosaggio/impiego».

Monitoraggio dell'emostasi:

Si raccomanda un monitoraggio regolare dell'emostasi e una misurazione del tempo di sanguinamento per oltre 24 ore durante la somministrazione di VasoKINOX in pazienti con anomalie piastriniche funzionali o quantitative, con una bassa concentrazione di fattori della coagulazione o sottoposti a terapia anticoagulante. Test condotti su animali hanno dimostrato che l'ossido di azoto inalato può interferire con l'emostasi e aumentare quindi il tempo di sanguinamento. I dati disponibili sugli adulti umani sono contraddittori e non permettono di giungere ad alcuna conclusione formale.

Malattia veno-occlusiva polmonare:

Sono stati segnalati casi di edema polmonare potenzialmente letale associati all'uso dell'ossido di azoto in pazienti affetti da malattia veno-occlusiva polmonare. Pertanto, la possibilità di una malattia veno-occlusiva deve essere attentamente valutata in caso di comparsa di segni di edema polmonare in seguito alla somministrazione di ossido di azoto a pazienti con ipertensione polmonare. Se confermata, il trattamento deve essere interrotto.

Non sono stati effettuati studi d'interazione.

In presenza di ossigeno, l'ossido di azoto viene rapidamente ossidato in derivati che sono tossici per l'epitelio bronchiale e la membrana alveolo-capillare. Il biossido di azoto è la sostanza principale che viene formata. Il grado di ossidazione è proporzionale alle concentrazioni iniziali di ossido di azoto e di ossigeno nell'aria inalata e al tempo di contatto tra NO e O₂. La concentrazione di NO₂ resta al di sotto dello 0,5 ppm quando l'ossido di azoto inalato viene somministrato a dosi inferiori a 20 ppm e se vengono applicate correttamente le misure per ridurre il tempo di contatto tra ossigeno e ossido di azoto. Se la concentrazione di NO₂ supera 1 ppm durante il trattamento, è necessario ridurre il dosaggio di ossido di azoto e/o la FiO₂. Vedi paragrafo «Dosaggio/impiego» per informazioni sul monitoraggio di NO₂.

È possibile che donatori di ossido di azoto, come il nitroprussiato di sodio o la nitroglicerina, aumentino il rischio di sviluppare la metaemoglobina.

L'ossido di azoto è stato somministrato in modo sicuro con dopamina, dobutamina, steroidi, surfattanti e ventilazione ad alta frequenza.

Studi sperimentali suggeriscono che l'ossido di azoto e il biossido di azoto possono reagire chimicamente con il surfattante e/o con le proteine del surfattante, tuttavia senza chiare conseguenze cliniche.

Il rischio di produzione di metaemoglobina aumenta in caso di somministrazione concomitante di ossido di azoto e farmaci generanti metaemoglobina (come alchilnitrati e solfonammidi, prilocaina).

Le sostanze che potenzialmente possono determinare un aumento dei livelli di metaemoglobina devono essere impiegate con cautela durante il trattamento con ossido di azoto inalato.

I dati disponibili suggeriscono effetti aggiuntivi dell'ossido di azoto inalato se usato in combinazione con altri vasodilatatori che agiscono sui sistemi cGMP o cAMP (inibitori della fosfodiesterasi, prostaciclina (PGI2) ecc.), sugli effetti della vasodilatazione polmonare e sulla performance ventricolare destra.

Pertanto, la somministrazione di ossido di azoto per inalazione in associazione a tali farmaci deve essere effettuata con la massima cautela.

È stata suggerita una possibile sinergia tra gli effetti antiaggreganti sulle piastrine dell'ossido di azoto e della prostaciclina ed i suoi analoghi, ma ciò non è stato dimostrato o rilevato clinicamente.

VasoKINOX è indicato esclusivamente per la somministrazione nei neonati.

Gravidanza e allattamento:

I rischi relativi all'uso di VasoKINOX in donne in gravidanza e allattamento non possono essere esclusi. VasoKINOX non è indicato per l'uso negli adulti. Si consiglia di evitare l'esposizione passiva all'ossido di azoto durante la gravidanza e l'allattamento.

Fertilità:

Non sono stati effettuati studi di fertilità.

Non pertinente.

Sintesi del profilo di sicurezza:

●La sospensione repentina della somministrazione di ossido di azoto per inalazione può causare reazioni di rebound con aumento della pressione arteriosa polmonare e ipossiemia; questo vale anche per i pazienti che non rispondono alla terapia.

●Metaemoglobina

Tabella degli effetti indesiderati:

Una classificazione sulla base della frequenza degli effetti indesiderati è difficilmente realizzabile in ragione del numero limitato di studi clinici disponibili.

La frequenza riportata degli effetti secondari è categorizzata secondo la convenzione MedDRA sulla frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1 000, < 1/100), raro (≥1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), non noto (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

a: effetto rebound

b: riferite nelle pubblicazioni e nella letteratura scientifica e/o individuate dopo l'omologazione

c: riferite nelle pubblicazioni scientifiche, individuate dal personale sanitario in seguito all'esposizione accidentale

d: clinicamente irrilevanti in base alle pubblicazioni attuali

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Un sovradosaggio di VasoKINOX provoca un aumento dei livelli di metaemoglobina e NO₂. Un'alta concentrazione di NO₂ può causare lesioni polmonari acute. Casi di edema polmonare sono stati registrati in seguito a somministrazione di elevate concentrazioni di ossido di azoto per inalazione.

Azioni da intraprendere in caso di sovradosaggio accidentale del paziente:

●sospensione della somministrazione di ossido di azoto inalato,

●trattamento sintomatico dei disturbi respiratori,

●trattamento standard della metaemoglobinemia.

Azione da intraprendere in caso di inalazione massiccia dovuta a perdite accidentali (ad es. fuga): mantenere il paziente sotto osservazione medica per almeno 24 ore.

Codice ATC

R07AX01

Meccanismo d'azione/Farmacodinamica

L'ossido di azoto è un composto prodotto da molte cellule dell'organismo. Rilassa la muscolatura vascolare liscia legandosi alla frazione ematinica della guanilato ciclasi citosolica, attivando la guanilato ciclasi ed aumentando i livelli intracellulari di guanosina monofosfato ciclico, che a sua volta induce la vasodilatazione. Quando viene inalato, l'ossido di azoto produce vasodilatazione polmonare selettiva.

L'ossido di azoto sembra far aumentare la pressione parziale dell'ossigeno arterioso (PaO₂) dilatando i vasi polmonari nelle parti meglio ventilate del polmone e ridistribuendo il sangue polmonare allontanandolo dalle parti dei polmoni con un basso rapporto ventilazione/perfusione (V/Q) verso le parti che mostrano un rapporto normale.

L'ipertensione polmonare persistente nei neonati (PPHN) insorge come difetto primario dello sviluppo o come condizione secondaria ad altre patologie quali sindrome di aspirazione del meconio (MAS), polmonite, sepsi, malattia delle membrane ialine, ernia congenita del diaframma (CDH) ed ipoplasia polmonare. In tali condizioni, la resistenza vascolare polmonare (PVR) è alta e ciò risulta in ipossiemia secondaria allo shunt ematico da destra a sinistra attraverso il dotto arterioso pervio (aperto) ed il forame ovale.

Efficacia clinica

Nei neonati affetti da PPHN l'ossido di azoto migliora l'ossigenazione arteriosa (come dimostrato da aumenti significativi della PaO₂).

L'efficacia dell'ossido di azoto è stata studiata in neonati a termine e prematuri affetti da insufficienza respiratoria ipossica, risultante da svariate eziologie.

Nel trial NINOS 235 neonati (di età ≤14 giorni) affetti da insufficienza respiratoria ipossica sono stati randomizzati in due gruppi per la somministrazione di 100 % O₂ con (n = 114) o senza (n = 121) ossido di azoto. In gran parte dei casi la concentrazione iniziale era di 20 ppm, con la riduzione graduale della dose per quanto possibile e con una durata media di esposizione pari a 40 ore. L'obiettivo di questo trial in doppio cieco, randomizzato e controllato verso placebo era determinare se l'ossido di azoto inalato avrebbe ridotto il numero delle morti e/o l'avvio dell'ossigenazione extracorporea a membrana (ECMO). I neonati con risposta parziale a 20 ppm sono stati valutati per la risposta a 80 ppm di ossido di azoto o di gas di controllo. L'incidenza combinata di morte e/o avvio di ECMO (ossia l'endpoint primario definito prospettivamente) ha mostrato un vantaggio significativo per il gruppo trattato con ossido di azoto (46 % verso 64 %, p = 0,006). Tale vantaggio è particolarmente significativo per un numero ristretto di pazienti sottoposti a ECMO. La mortalità (così come la morbilità) non sono state influenzate significativamente. I dati suggeriscono inoltre l'assenza di ulteriori benefici con la somministrazione della dose superiore di ossido di azoto. Gli effetti indesiderati si sono manifestati con incidenza simile in entrambi i gruppi. Gli esami di follow-up a 18 – 24 mesi di età sono risultati simili fra i due gruppi, dal punto di vista delle valutazioni dello sviluppo mentale, motorio, audiologico e neurologico.

Nel trial CINRGI 186 neonati a termine e prematuri (≤4 giorni) con insufficienza respiratoria ipossica sono stati randomizzati in due gruppi alla somministrazione di ossido di azoto (n = 97) o di gas di azoto (placebo; n = 89) con una dose iniziale di 20 ppm. La dose è stata ridotta a 5 ppm entro 4 – 24 ore. La durata media dell'esposizione era pari a 44 ore. L'endpoint primario definito prospettivamente era la somministrazione di ECMO. Un numero significativamente minore di neonati nel gruppo dell'ossido di azoto ha richiesto ECMO rispetto al gruppo di controllo (31 % contro 57 %, p < 0,001). Il gruppo dell'ossido di azoto presentava un'ossigenazione di gran lunga migliore, come misurata da PaO₂, indice di ossigenazione (OI) e gradiente alveolo-arterioso (p < 0,001 per tutti i parametri). Anche qui gli endpoint secondati mortalità e morbilità non sono stati influenzati significativamente. Dei 97 pazienti trattati con ossido di azoto, 2 (2 %) sono stati ritirati dallo studio a causa di livelli di metaemoglobina > 4 %. La frequenza e il numero di effetti indesiderati sono risultati simili per entrambi i gruppi di studio.

L'ossido di azoto reagisce chimicamente con l'ossigeno, formando biossido di azoto.

L'ossido di azoto possiede un elettrone non accoppiato che rende la molecola reattiva. Nel tessuto biologico, l'ossido di azoto può formare il perossinitrato con superossido (O₂^-) un composto instabile che può arrecare danni tramite un'ulteriore ossidoriduzione. Inoltre, l'ossido di azoto è affine alle metalloproteine e può anche reagire con i gruppi sulfidrilici nelle proteine per formare i composti nitrosilici. L'importanza clinica della reattività chimica dell'ossido di azoto sui tessuti è sconosciuta. Gli studi mostrano che l'ossido di azoto dà adito ad effetti farmacodinamici polmonari anche in concentrazioni di solo 1 ppm all'interno delle vie respiratorie.

Assorbimento

L'ossido di azoto viene assorbito sistemicamente dopo l'inalazione.

Distribuzione

La maggior parte del monossido di azoto attraversa il letto capillare polmonare, dove si lega all'emoglobina satura al 60 % – 100 % di ossigeno.

Metabolismo

Con una saturazione di ossigeno del 60 % – 100 %, il monossido di azoto si lega prevalentemente all'ossiemoglobina, formando metaemoglobina e nitrati. Quando la saturazione di ossigeno è bassa, l'ossido di azoto si fissa alla desossiemoglobina per formare un composto intermedio, la nitrosilemoglobina, che in presenza di ossigeno si decompone in ossidi di azoto e metaemoglobina. L'ossido di azoto reagisce con l'ossigeno e l'acqua formando il biossido di azoto e nitriti, che interagiscono con l'ossiemoglobina per formare metaemoglobina e nitrati. Quindi la metaemoglobina e i nitrati sono i principali metaboliti dell'ossido di azoto che si trovano nella circolazione sistemica.

Eliminazione

I nitrati vengono eliminati prevalentemente con le urine mentre la metaemoglobina viene metabolizzata in emoglobina nel giro di alcune ore dalle reduttasi endogene. I nitrati escreti con le urine rappresentano oltre il 70 % della dose inalata di ossido di azoto.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

La concentrazione della metaemoglobina è stata studiata in funzione del tempo e della concentrazione di esposizione di ossido di azoto nei neonati affetti da insufficienza respiratoria. Le concentrazioni di metaemoglobina aumentano nelle prime 8 ore di esposizione all'ossido di azoto. I livelli medi di metaemoglobina sono rimasti inferiori all'1 % nel gruppo placebo e nel gruppo ossido di azoto 5 ppm e 20 ppm. Nel gruppo ossido di azoto 80 ppm, tuttavia, hanno raggiunto quasi il 5 %. Livelli di metaemoglobina > 7 % sono stati raggiunti solo nei pazienti che assumevano 80 ppm, i quali rappresentavano tuttavia il 35 % del gruppo. Il tempo medio per raggiungere il picco di metaemoglobina era 10 ± 9 (D.S.) ore (media, 8 ore) in questi 13 pazienti, ma un paziente non ha superato il 7 % fino a 40 ore.

La tossicità acuta riscontrata in studi preclinici è stata ricondotta a anomalie della funzionalità polmonare che farebbero presupporre un aumento della metaemoglobinemia, che costituisce un marcatore biologico di tossicità per l'ossido di azoto.

La somministrazione di una dose di 100 ppm di ossido di azoto a ratti neonati e giovani per un periodo di 2 – 29 giorni dopo la nascita non ha dimostrato alcuna tossicità sullo sviluppo postnatale, compresa la capacità riproduttiva.

Non sono stati realizzati studi sulla tossicità riproduttiva. Un serie di test di genotossicità ha dimostrato il potenziale mutageno dell'ossido di azoto in alcune sperimentazioni in vitro. Tali proprietà mutageniche sembrano essere in parte correlate ai perossinitriti e a specie reattive dell'ossigeno generati dall'ossidazione dell'NO.

Nessun effetto clastogenico è stato dimostrato nel sistema in vivo. Non sono stati condotti studi sul potenziale cancerogeno.

Incompatibilità

In presenza di ossigeno l'ossido di azoto si trasforma rapidamente in NO₂ (vedi paragrafo «Interazioni»).

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Osservare tutte le regole pertinenti alla manipolazione dei recipienti sotto pressione.

Conservare le bombole a una temperatura compresa tra -10 °C e +50 °C in un luogo al riparo dalla luce solare diretta.

Tenere lontano dalla portata dei bambini.

Conservazione nel reparto di farmacia:

Conservare le bombole in un luogo aerato, pulito e chiuso a chiave, riservato esclusivamente alla conservazione di gas medicinali. All'interno di questo locale, assegnare un'area separata per la conservazione delle bombole di VasoKINOX.

Conservare le bombole in un luogo asciutto e proteggerle in modo da evitare guasti e cadute. Le bombole vanno inoltre tenute lontane da materiali infiammabili e/o combustibili.

Conservazione nel reparto di medicina:

La bombola deve essere installata in un'area equipaggiata con attrezzatura idonea per mantenerla in posizione verticale. La bombola va protetta per evitare guasti o cadute e tenuta lontana da qualsiasi fonte di calore o di accensione e materiali combustibili e/o infiammabili ed umidità.

Trasporto delle bombole:

Le bombole vanno trasportate con apparecchiatura idonea (carrello con catene, barriere o anelli) in modo da proteggerle da guasti o cadute.

Durante i trasferimenti intraospedalieri o interospedalieri dei pazienti trattati con ossido di azoto, fissare le bombole saldamente in modo da tenerle in posizione verticale ed evitare il rischio di caduta. Prestare particolare attenzione anche al fermo del regolatore della pressione, per escludere il rischio di guasti accidentali.

Indicazioni per la manipolazione e la smaltimento

Per evitare qualsiasi incidente, attenersi scrupolosamente alle istruzioni sottoelencate:

●controllare che il materiale versi in buone condizioni prima di usarlo;

●fissare le bombole saldamente con catene o lucchetti nella rastrelliera per evitare qualsiasi caduta accidentale;

●non aprire mai la valvola in modo brusco: aprirla in senso antiorario, lentamente e completamente, poi girare la valvola di un quarto di giro in senso orario;

●non maneggiare una bombola di gas compresso la cui valvola sia sprovvista del cappellotto di protezione o dell'involucro protettivo;

●usare un raccordo specifico conforme alle norme ISO 5145: n° 29, specifico per NO/N₂ (100 ppm < NO < 1 000 ppm) W30x2 15,2-20,8 DR.

●deve essere usato un regolatore di pressione che consenta una pressione almeno pari a 1,5 volte la pressione massima di esercizio (200 bar);

●ad ogni nuovo uso, spurgare il flussometro/riduttore della pressione usando la miscela ossido di azoto/azoto per evitare l'inalazione di NO₂;

●non tentare di riparare una valvola difettosa, bensì rispedirla al fabbricante e/o distributore;

●non stringere il riduttore di pressione/flussometro usando pinze, altrimenti la guarnizione potrebbe rompersi, danneggiando così il dispositivo di erogazione;

●evacuare all'esterno i gas esalati (evitando aree in cui si potrebbero accumulare); prima dell'uso controllare che la stanza abbia un adeguato sistema di ventilazione per i gas nel caso si verifichino incidenti o perdite accidentali;

●poiché l'ossido di azoto è incolore e inodore, si raccomanda di usare un sistema di rilevazione in tutte le stanze nelle quali viene usato o conservato;

●valori limiti di esposizione per il personale (vedi paragrafo «Dosaggio/impiego»).

Tutti gli apparecchi, compresi raccordi, tubi e circuiti, usati nell'erogazione dell'ossido di azoto, devono essere realizzati in materiali compatibili con il gas. Dal punto di vista della corrosione, il sistema di erogazione può essere ripartito in due zone:

1. dalla valvola della bombola di gas compresso all'umidificatore (gas secco) e

2. dall'umidificatore al punto di efflusso (gas umido che può contenere NO₂).

I test mostrano che è possibile usare le miscele di NO secco insieme a gran parte dei materiali. Tuttavia, la presenza di biossido di azoto e di umidità crea un'atmosfera aggressiva. Pertanto, tra i materiali metallici da costruzione si consiglia esclusivamente l'acciaio inossidabile. I polimeri esaminati e risultati idonei per l'uso nei sistemi di somministrazione per l'ossido di azoto includono polietilene (PE) e polipropilene (PP). Non devono essere usati gomma butile, poliammide o poliuretano. Sono stati utilizzati estesamente politrifluorocloroetilene, copolimero di esafluoropropene-vinilidene e politetrafluoroetilene, insieme all'ossido di azoto puro e ad altri gas corrosivi.

Questi materiali sono stati considerati inerti al punto tale da non richiedere alcun test.

È vietata la costruzione di un sistema di condotti per l'erogazione dell'ossido di azoto che comprenda una stazione di bombole (impianto centrale), rete fissa e unità terminali in prossimità del letto del paziente.

Istruzioni per lo smaltimento della bombola di gas compresso:

Quando la bombola di gas è vuota non deve essere smaltita. Le bombole di gas vuote verranno prelevate dal fornitore.

66565 (Swissmedic).

CARBAGAS AG, Muri bei Bern.

Agosto 2025.