BENLYSTA sol inj 200 mg/ml auto-injecteur

Principi attivi

Belimumab.

Sostanze ausiliarie

L-arginina-cloridrato, L-istidina, L-istidina-monocloridrato, polisorbato 80, sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili q.s. ad solutionem per 1 ml.

Soluzione per iniezione sottocutanea: ogni autoiniettore contiene 200 mg di belimumab in 1 ml di soluzione sterile (200 mg/ml).

Benlysta è indicato:

• per la riduzione dell'attività di malattia in pazienti adulti con lupus eritematoso sistemico (LES) attivo, autoanticorpi-positivo, trattati con una terapia di fondo;
• per il trattamento della nefrite lupica in pazienti adulti trattati con terapia standard.

Benlysta non è stato studiato in pazienti con lupus attivo severo a carico del sistema nervoso centrale.

Indicazioni generali

Non sono disponibili dati a sufficienza, o in assoluto, sugli effetti di belimumab in pazienti con lupus attivo severo a carico del sistema nervoso centrale. Pertanto Benlysta non è consigliato per il trattamento di questa malattia.

L'efficacia e la sicurezza della somministrazione sottocutanea sono state valutate nello studio BEL112341 (cfr. «Proprietà/effetti»). Sono disponibili dati su un periodo di 1 anno.

Gli autoiniettori NON devono essere usati per l'iniezione endovenosa.

Il trattamento con Benlysta deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento del LES. Si raccomanda di effettuare quantomeno la prima iniezione sottocutanea di Benlysta sotto la supervisione di un medico in un contesto sufficientemente attrezzato per la gestione di eventuali reazioni da ipersensibilità. Il medico deve fornire al paziente un appropriato addestramento nella tecnica di iniezione sottocutanea e informarlo sui segni e sui sintomi delle reazioni da ipersensibilità (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Una volta fornita un'adeguata informazione e formazione al paziente, dietro prescrizione medica l'iniezione può essere effettuata dal paziente stesso o da una persona che lo assiste (cfr. «Indicazioni per la manipolazione»).

Benlysta può essere somministrato mediante iniezione sottocutanea nell'area dell'addome o della coscia. Se si effettua l'iniezione sempre nella stessa regione, i pazienti devono essere informati di scegliere una sede di iniezione diversa per ogni iniezione. Le iniezioni non devono mai essere effettuate in aree dove la pelle è sensibile, lesa, arrossata o indurita. Se una dose da 400 mg viene somministrata nella stessa area, si raccomanda di iniettare le 2 dosi singole da 200 mg a distanza di almeno 5 cm.

Eventuali dosi saltate devono essere somministrate non appena si nota la dimenticanza. Successivamente i pazienti possono riprendere le somministrazioni settimanali nel consueto giorno della settimana oppure nel giorno della settimana in cui è stata recuperata la dose saltata.

Posologia abituale

Adulti

LES

La posologia raccomandata è di 200 mg una volta alla settimana, somministrati mediante iniezione sottocutanea nell'addome o nella coscia, sempre nello stesso giorno della settimana.

Se dopo sei mesi di trattamento con Benlysta non si nota alcun miglioramento nel controllo della malattia, si deve prendere in considerazione l'interruzione del trattamento.

Nefrite lupica

Nei pazienti che iniziano per la prima volta la terapia con Benlysta per la nefrite lupica attiva, lo schema posologico raccomandato è di 400 mg (due iniezioni da 200 mg) una volta alla settimana per 4 dosi, quindi 200 mg una volta alla settimana.

Nei pazienti che proseguono la terapia con Benlysta per la nefrite lupica, la posologia raccomandata è di 200 mg una volta alla settimana. La dose deve essere somministrata ogni settimana mediante iniezione sottocutanea nell'addome o nella coscia, preferibilmente sempre nello stesso giorno.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Passaggio dalla somministrazione endovenosa a quella sottocutanea

LES

Se un paziente con LES passa dalla somministrazione endovenosa di Benlysta a quella sottocutanea, la prima iniezione sottocutanea da 200 mg deve essere somministrata all'incirca 2 settimane dopo l'ultima dose endovenosa (cfr. «Farmacocinetica»).

Nefrite lupica

Se un paziente con nefrite lupica passa dalla somministrazione endovenosa di Benlysta a quella sottocutanea, la prima dose sottocutanea da 200 mg deve essere somministrata da una a due settimane dopo l'ultima dose endovenosa. Questo passaggio può avvenire in qualsiasi momento dopo la somministrazione delle prime due dosi endovenose (cfr. «Farmacocinetica»).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati effettuati studi formali con belimumab in pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Tuttavia è probabile che nei pazienti con tale compromissione non sia necessario un aggiustamento della dose (cfr. «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono stati effettuati studi formali con belimumab in pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Belimumab è stato studiato in un numero limitato di pazienti affetti da LES con compromissione della funzionalità renale. Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale non è necessario alcun aggiustamento della dose (cfr. «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Pazienti anziani

Benché siano disponibili solo dati limitati, non si consigliano aggiustamenti della dose (cfr. «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Bambini e adolescenti

Non vi sono sufficienti esperienze d'uso con belimumab somministrato per via sottocutanea a bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni.

Peso corporeo

Gli effetti del peso corporeo e dell'IMC sull'esposizione a belimumab dopo somministrazione sottocutanea sono stati classificati come clinicamente non rilevanti. Non si consigliano aggiustamenti della dose in funzione del peso corporeo (cfr. «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Ipersensibilità a belimumab o a una delle sostanze ausiliarie.

I dati disponibili non confermano la sicurezza e l'efficacia di rituximab quando somministrato in concomitanza con belimumab a pazienti con LES (cfr. «Proprietà/effetti – Efficacia clinica»).

Si consiglia cautela nella somministrazione concomitante di Benlysta con altre terapie mirate alle cellule B.

Reazioni da iniezione e ipersensibilità

La somministrazione di Benlysta può causare reazioni da iniezione e reazioni da ipersensibilità sistemiche che possono essere severe o fatali e che possono avere anche esordio ritardato nei giorni successivi.

Nel caso di una reazione severa, la somministrazione di Benlysta deve essere interrotta e deve essere avviata una terapia medica appropriata. Lo 0,2% dei pazienti trattati per via sottocutanea ha interrotto il trattamento in via definitiva. I pazienti con anamnesi positiva per allergie multiple a medicamenti o ipersensibilità significativa possono avere un rischio aumentato.

Dopo risoluzione iniziale dei sintomi a seguito del trattamento sono state osservate l'insorgenza tardiva di reazioni da ipersensibilità e una ricomparsa di reazioni clinicamente significative.

I pazienti in trattamento con Benlysta devono essere avvisati che nel giorno di somministrazione o anche a diversi giorni di distanza possono manifestarsi reazioni da ipersensibilità e devono essere informati dei possibili segni e sintomi e della possibilità di una ricomparsa. I pazienti devono essere avvisati dei potenziali rischi di tali reazioni e dell'importanza di consultare immediatamente un medico. I sintomi includono ad es. reazione anafilattica, bradicardia, ipotensione, angioedema e dispnea. Possono manifestarsi reazioni da ipersensibilità tardive o ritardate con sintomi quali eruzione cutanea o orticaria, nausea, febbre, stanchezza, mialgia, cefalea e dolore agli arti nonché edema della faccia. I pazienti devono essere avvisati che devono immediatamente segnalare tutti i sintomi di tali reazioni.

Negli studi clinici con somministrazione endovenosa della soluzione per infusione, nel 17% dei pazienti trattati con belimumab e nel 15% dei pazienti che hanno ricevuto il placebo sono state riportate reazioni a infusione (compresi casi gravi di anafilassi, ipotensione, angioedema, orticaria o eruzione cutanea, prurito e dispnea, bradicardia, mialgia, cefalea, febbre, ipertensione, capogiro e artralgia). Meno dell'1% dei pazienti ha avuto reazioni gravi da infusione e da ipersensibilità.

Infezioni

Come per altri immunomodulatori, anche il meccanismo d'azione di belimumab può aumentare il rischio di sviluppo di infezioni, comprese quelle opportunistiche.

In uno studio di sicurezza di fase IV controllato con placebo su belimumab somministrato per via endovenosa, la frequenza delle infezioni fatali nel corso di un anno è stata superiore nei pazienti trattati con belimumab rispetto a placebo (0,45% con belimumab, 0,15% con placebo). Dallo studio sono stati esclusi i pazienti che nei 60 giorni precedenti l'inizio dello studio erano affetti da infezione acuta o cronica attiva che richiedeva una terapia specifica. Le infezioni fatali con belimumab si sono verificate principalmente durante le prime 20 settimane di trattamento e hanno interessato in misura maggiore pazienti con elevata attività di malattia (SELENA-SLEDAI ≥10) e pazienti trattati in concomitanza con corticosteroidi (>7,5 mg/die di prednisone equivalente). Dopo un anno, la mortalità complessiva con belimumab è risultata comparabile a quella con placebo. Nel complesso, l'incidenza di infezioni gravi nei gruppi belimumab e placebo è risultata simile.

I pazienti che durante il trattamento con Benlysta sviluppano un'infezione devono essere monitorati strettamente e si deve prendere in considerazione l'interruzione della terapia immunosoppressiva. I medici devono consigliare ai pazienti di consultare il medico se sviluppano i sintomi di un'infezione. È richiesta cautela quando si considera l'uso di Benlysta in pazienti con storia pregressa di infezioni gravi o croniche. Il trattamento con Benlysta non deve essere iniziato in pazienti con infezioni attive clinicamente rilevanti.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP)

In pazienti con LES trattati con immunosoppressori, tra cui Benlysta, è stata segnalata l'insorgenza di leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP) con conseguenti deficit neurologici, talvolta con esito fatale. In linea di principio, nei pazienti che per la prima volta sviluppano segni e sintomi neurologici o che presentano un peggioramento di disturbi neurologici preesistenti si deve prendere in considerazione l'eventualità di LMP. Se clinicamente indicato, i pazienti in questione devono essere indirizzati a un neurologo o a un altro specialista qualificato per una valutazione. Se si sospetta una LMP, la terapia immunosoppressiva, compreso Benlysta, deve essere sospesa fin quando la presenza di LMP non viene esclusa. Se la LMP viene confermata, la terapia a base di immunosoppressori, compreso Benlysta, deve essere interrotta.

Rischio di patologie maligne

Come per altri immunomodulatori, anche il meccanismo d'azione di belimumab può potenzialmente aumentare il rischio di malattie tumorali. Negli studi clinici non sono emerse differenze nella frequenza di patologie maligne tra i gruppi trattati con belimumab e quelli che hanno ricevuto il placebo.

Vaccinazioni

Nei 30 giorni precedenti o nel corso del trattamento con Benlysta non devono essere somministrati vaccini vivi, in quanto non è stata dimostrata la sicurezza clinica. Non sono disponibili dati relativi alla trasmissione secondaria di infezioni da persone che hanno ricevuto vaccini vivi a pazienti trattati con belimumab. Dato il suo meccanismo d'azione, belimumab potrebbe interferire con la risposta all'immunizzazione. Pertanto si deve considerare di lasciar trascorrere un adeguato intervallo di tempo tra la vaccinazione di richiamo e l'inizio del trattamento con Benlysta.

Tuttavia, in uno studio che ha valutato la risposta a un vaccino pneumococcico 23-valente, le risposte immunitarie ai differenti sierotipi rilevate dopo 4 settimane nei pazienti con LES trattati con belimumab e nei pazienti con LES che al momento della vaccinazione non ricevevano alcun trattamento sono risultate complessivamente simili. Questo studio non ha valutato il mantenimento della risposta immunitaria su un periodo prolungato. Dati limitati suggeriscono che belimumab non influisce in modo rilevante sul mantenimento di una risposta immunitaria protettiva alle immunizzazioni effettuate prima della somministrazione di belimumab.

Disturbi psichiatrici, depressione e suicidalità

Nel corso di studi clinici controllati con somministrazione endovenosa e sottocutanea, in pazienti trattati con belimumab sono stati segnalati con maggiore frequenza disturbi psichiatrici (depressione, idee suicide e comportamento suicida), inclusi anche un caso di suicidio in un paziente trattato con 10 mg/kg e un caso di suicidio in un paziente trattato con 1 mg/kg (cfr. «Effetti indesiderati»).

Prima dell'inizio del trattamento con belimumab il medico deve valutare attentamente il rischio di depressione o suicidio del paziente sulla base della sua anamnesi e del suo stato psichiatrico corrente, continuando a monitorarlo nel corso del trattamento. Il medico deve avvertire il paziente (ed eventualmente chi lo assiste) di contattarlo in caso di nuova comparsa o peggioramento di sintomi psichiatrici. Nei pazienti che manifestano tali sintomi, si deve valutare attentamente il rapporto rischio-beneficio di un'eventuale prosecuzione del trattamento con belimumab.

Non sono stati effettuati studi d'interazione con belimumab e altri medicamenti.

In studi clinici su pazienti con LES, l'uso concomitante di micofenolato mofetile, ciclofosfamide, azatioprina e idrossiclorochina non ha influenzato significativamente la farmacocinetica di belimumab (somministrato per via endovenosa o sottocutanea). Anche un ampio spettro di altri medicamenti concomitanti (antinfiammatori non steroidei, aspirina e inibitori della HMG-CoA reduttasi) non ha influenzato in misura significativa la farmacocinetica di belimumab. Dall'analisi farmacocinetica di popolazione è emerso che la co-somministrazione di steroidi e ACE-inibitori con belimumab somministrato per via endovenosa, non però per via sottocutanea, ha determinato un aumento significativo della clearance sistemica di belimumab (rispettivamente 6,0% e 8,5%).

Donne in età fertile/contraccezione femminile

Nei casi in cui sulla base di una valutazione del rapporto rischio-beneficio (vedere sotto) è indicata una contraccezione, le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive adeguate durante il trattamento con Benlysta e per almeno quattro mesi dall'ultima somministrazione di Benlysta.

Gravidanza

I dati relativi all'uso di belimumab in donne in gravidanza sono limitati. I dati post-marketing provenienti da un registro prospettico delle gravidanze hanno fornito informazioni sulla gravidanza di donne che avevano ricevuto belimumab. A causa delle ridotte dimensioni del campione raggiunte, da questo registro non si possono trarre conclusioni definitive su un possibile rischio di malformazioni congenite dopo l'esposizione al belimumab.

Gli anticorpi della classe delle immunoglobuline G (IgG), compreso belimumab, possono attraversare la placenta. Benlysta deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio per la madre giustifica il potenziale rischio per il feto.

Con l'uso di belimumab sono state osservate malformazioni congenite in donne in gravidanza. Tuttavia, i dati limitati disponibili non consentono conclusioni in merito a un nesso causale.

Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti in termini di tossicità materna o sul decorso della gravidanza o sullo sviluppo embrionale e fetale. I risultati correlati al trattamento erano limitati a riduzioni reversibili della conta delle cellule B in giovani scimmie (cfr. «Dati preclinici»). La riduzione della conta delle cellule B nei lattanti può compromettere la risposta ai vaccini (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Allattamento

La sicurezza di Benlysta quando usato durante l'allattamento non è documentata. Non sono disponibili dati sull'escrezione di belimumab nel latte materno o sull'assorbimento sistemico di belimumab dopo assunzione orale. Tuttavia, in macachi di Giava belimumab è stato escreto nel latte materno.

Per le madri che allattano si raccomanda, durante il trattamento con Benlysta, di prendere in considerazione la possibilità di interrompere l'allattamento al seno, tenendo conto sia dei benefici dell'allattamento per il bambino sia dei benefici della terapia per la donna, nonché degli eventuali possibili effetti indesiderati sul bambino allattato al seno correlati a Benlysta o alla patologia di base della madre. Per quanto riguarda la valutazione del rischio per il bambino allattato al seno occorre eventualmente coinvolgere un pediatra.

Fertilità

Non sono disponibili dati sugli effetti di belimumab sulla fertilità umana. Non sono stati effettuati studi sugli animali per valutare gli effetti sulla fertilità maschile e femminile (cfr. «Dati preclinici»).

Non sono stati effettuati studi per valutare gli effetti di belimumab sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. La farmacologia di belimumab non lascia supporre una compromissione di queste attività.

Nel valutare la capacità del paziente di svolgere attività che richiedono capacità di giudizio e abilità motorie e cognitive, occorre tenere conto delle sue condizioni cliniche e del profilo di sicurezza di belimumab.

La sicurezza di belimumab nei pazienti con LES è stata valutata in 3 studi pre-omologazione, controllati con placebo e con somministrazione endovenosa, in un successivo studio regionale controllato con placebo con somministrazione endovenosa e in uno studio controllato con placebo con somministrazione sottocutanea nonché in due studi controllati con placebo, successivi all'introduzione sul mercato, con somministrazione endovenosa. La sicurezza nei pazienti con nefrite lupica è stata valutata in uno studio controllato con placebo con somministrazione endovenosa.

I dati presentati di seguito si basano sul trattamento per via endovenosa di 674 pazienti con LES che hanno partecipato ai tre studi clinici pre-omologazione e di 470 pazienti inclusi nel successivo studio controllato con placebo (10 mg/kg somministrati nell'arco di 1 ora nei giorni 0, 14, 28 e successivamente ogni 28 giorni per 52 settimane), nonché sul trattamento per via sottocutanea di 556 pazienti con LES (200 mg una volta alla settimana per un massimo di 52 settimane). I dati di sicurezza riportati per il trattamento endovenoso comprendono anche dati che per alcuni pazienti con LES vanno oltre le 52 settimane. Sono presenti anche i dati di 224 pazienti con nefrite lupica che hanno ricevuto Benlysta per via endovenosa (10 mg/kg per un massimo di 104 settimane). Inoltre sono stati presi in considerazione i dati delle notifiche nella fase di post-marketing. La maggior parte dei pazienti ha ricevuto anche uno o più dei seguenti medicamenti concomitanti per il trattamento del LES: corticosteroidi, immunomodulatori, antimalarici, antinfiammatori non steroidei.

Gli effetti indesiderati elencati di seguito sono indicati secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA e per frequenza. Sono state utilizzate le seguenti categorie di frequenza:

Molto comune: ≥1/10

Comune: ≥1/100, <1/10

Non comune: ≥1/1000, <1/100

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezioni (70%).

Comune: nasofaringite, bronchite, faringite, cistite, gastroenterite virale.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: leucopenia.

Patologie cardiache

Non comune: bradicardie.

Disturbi del sistema immunitario

Comune: reazione da ipersensibilità.

Non comune: reazione anafilattica, angioedema, ipogammaglobulinemia.

Possono manifestarsi reazioni da ipersensibilità tardive o ritardate con sintomi quali eruzione cutanea o orticaria, nausea, febbre, stanchezza, mialgia, cefalea e dolore agli arti nonché edema della faccia.

Disturbi psichiatrici

Comune: depressione.

Non comune: idee suicide, comportamento suicida.

Patologie del sistema nervoso

Comune: emicrania.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (15%), diarrea (12%).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: reazioni in sede di iniezione, eruzione cutanea, orticaria.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolori agli arti.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: piressia, reazioni a infusione o iniezione, insonnia.

Descrizione di effetti collaterali selezionati

Immunogenicità

In entrambi gli studi di fase III nel LES con somministrazione endovenosa, 4 pazienti su 563 (0,7%) nel gruppo trattato con 10 mg/kg e 27 pazienti su 559 (4,8%) nel gruppo trattato con 1 mg/kg hanno sviluppato anticorpi anti-belimumab persistenti. La frequenza riportata per il gruppo trattato con 10 mg/kg è probabilmente inferiore a quella effettiva, poiché la sensibilità del test è ridotta in presenza di concentrazioni elevate del medicamento.

Anticorpi neutralizzanti sono stati osservati in 3 pazienti con LES che hanno ricevuto belimumab 1 mg/kg (per via endovenosa).

Nello studio di fase III con somministrazione sottocutanea non è stata osservata formazione di anticorpi anti-belimumab nei 556 pazienti con LES che hanno ricevuto belimumab (200 mg una volta alla settimana) durante il periodo controllato con placebo di 52 settimane.

Dato l'esiguo numero di pazienti con test positivo agli anticorpi anti-belimumab non è possibile trarre conclusioni definitive sull'effetto dell'immunogenicità sulla farmacocinetica di belimumab.

Nello studio sulla nefrite lupica, in cui 224 pazienti hanno ricevuto Benlysta 10 mg/kg per via endovenosa, non sono stati rilevati anticorpi anti-belimumab.

Decessi

Negli studi clinici controllati con somministrazione endovenosa, si sono verificati 14** decessi tra i pazienti con LES trattati per un massimo di 52 settimane: 6/673 pazienti trattati con belimumab 1 mg/kg, 0/111 pazienti trattati con belimumab 4 mg/kg, 6/674 pazienti trattati con belimumab 10 mg/kg e 3/675 pazienti che ricevevano il placebo. Le più comuni cause di morte sono state quelle attese in una popolazione con LES, tra cui infezioni, riacutizzazione del lupus/della malattia, cause cardiovascolari e suicidio. Non si sono verificati altri decessi tra i pazienti trattati fino a 76 settimane.

** Dopo la fine dello studio, nel gruppo trattato con 1 mg/kg si è registrato un ulteriore decesso

Nello studio di fase III nel LES con somministrazione sottocutanea, nella fase in doppio cieco si sono verificati in totale 5 decessi, di cui 2 (0,7%) nel gruppo placebo e 3 (0,5%) nel gruppo belimumab 200 mg per via sottocutanea. I tre decessi nel gruppo belimumab sono stati tutti dovuti a infezioni, i 2 decessi nel gruppo placebo sono stati dovuti ad arresto cardiaco e a trombocitopenia.

Infezioni

Nello studio clinico con somministrazione sottocutanea, l'incidenza complessiva di infezioni è stata del 55% nel gruppo belimumab e del 57% nel gruppo placebo. Infezioni batteriche delle vie urinarie hanno interessato il 7,6% dei pazienti trattati con belimumab e il 6,4% dei pazienti che hanno ricevuto il placebo. Infezioni gravi si sono verificate nel 4% dei pazienti trattati con belimumab e nel 5% dei pazienti che hanno ricevuto il placebo; di queste, rispettivamente per lo 0,2% e lo 0% si trattava di infezioni opportunistiche gravi.

In studi clinici della durata di 18 mesi (dati aggregati per la somministrazione endovenosa e sottocutanea), le infezioni opportunistiche gravi sono state numericamente più frequenti con belimumab (10/2014 [0,5%] rispetto a 0/955 con placebo).

In uno studio di sicurezza post-marketing randomizzato (1:1), in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 52 settimane (BEL115467) su 4003 pazienti con LES, che ha valutato la mortalità ed eventi indesiderati specifici negli adulti, il 3,7% dei pazienti trattati con belimumab 10 mg/kg per via endovenosa e il 4,1% dei pazienti che hanno ricevuto il placebo hanno sviluppato infezioni gravi. Infezioni fatali si sono verificate nello 0,45% (9/2002) dei pazienti trattati con belimumab e nello 0,15% (3/2001) dei pazienti che hanno ricevuto il placebo, mentre l'incidenza della mortalità complessiva è stata dello 0,50% (10/2002) nel gruppo belimumab e dello 0,40% (8/2001) nel gruppo placebo.

Nello studio sulla nefrite lupica, i pazienti hanno ricevuto una terapia di fondo standard (cfr. «Studi clinici»). Il 13,8% dei pazienti trattati con belimumab e il 17,0% dei pazienti che hanno ricevuto il placebo hanno manifestato infezioni gravi. Infezioni fatali sono state osservate nello 0,9% (2/224) dei pazienti trattati con belimumab e nello 0,9% (2/224) dei pazienti che hanno ricevuto il placebo.

Disturbi psichiatrici

Nei tre studi clinici pre-omologazione nel LES con somministrazione endovenosa (n=2133) sono stati riportati più frequentemente eventi psichiatrici durante il trattamento con Benlysta (16%) rispetto a placebo (12%) e si è trattato principalmente di eventi correlati a depressione (6,3% con Benlysta e 4,7% con placebo), insonnia (6,0% con Benlysta e 5,3% con placebo) e ansia (3,9% con Benlysta e 2,8% con placebo). Eventi psichiatrici gravi sono stati riportati nello 0,8% dei pazienti trattati con Benlysta (0,6% con 1 mg/kg, 1,2% con 10 mg/kg) e nello 0,4% dei pazienti che hanno ricevuto il placebo. La depressione grave ha interessato lo 0,4% (6/1458) dei pazienti trattati con Benlysta e lo 0,1% (1/675) dei pazienti che hanno ricevuto il placebo. Tra i pazienti trattati con Benlysta si sono registrati due suicidi (0,1%).

In uno studio post-omologazione sul LES, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, con somministrazione endovenosa di belimumab 10 mg/kg, sono stati riportati eventi psichiatrici gravi nell'1,0% (20/2002) dei pazienti trattati con belimumab e nello 0,3% (6/2001) dei pazienti che ricevevano il placebo. La depressione grave ha interessato lo 0,3% (7/2002) dei pazienti trattati con belimumab e <0,1% (1/2001) dei pazienti che ricevevano il placebo. L'incidenza complessiva di idee suicide gravi, comportamento suicida grave o autolesionismo grave senza intenti suicidi è stata dello 0,7% (15/2002) nel gruppo belimumab e dello 0,2% (5/2001) nel gruppo placebo.

Alla Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), il 2,4% (48/1974) dei pazienti trattati con belimumab ha indicato idee suicide o comportamento suicida rispetto al 2,0% (39/1988) dei pazienti che ricevevano il placebo. Non sono stati segnalati casi di suicidio in nessun gruppo.

Nel suddetto studio sul LES con somministrazione endovenosa, i pazienti con disturbi psichiatrici in anamnesi non sono stati esclusi.

Per contro, i pazienti con anamnesi nota di disturbi psichiatrici sono stati esclusi dallo studio clinico sul LES con somministrazione sottocutanea; in questo studio sono stati riportati eventi psichiatrici gravi nello 0,2% (1/556) dei pazienti trattati con belimumab e in nessun dei pazienti che ricevevano il placebo. In nessun gruppo si sono verificati casi di suicidio o eventi gravi correlati a depressione. Alla C-SSRS, l'1,3% (7/554) dei pazienti trattati con belimumab e lo 0,7% (2/277) dei pazienti che ricevevano il placebo hanno indicato idee suicide o comportamento suicida.

Reazioni in sede di iniezione

Nello studio clinico sul LES con somministrazione sottocutanea si sono verificate reazioni in sede di iniezione nel 6,1% (34/556) dei pazienti trattati con belimumab e nel 2,5% (7/280) dei pazienti che ricevevano il placebo. Queste reazioni in sede di iniezione (generalmente dolore, eritema, ematoma, prurito e indurimento) erano di gravità da lieve a moderata. Due partecipanti (0,4%, 2/556) nel gruppo belimumab hanno interrotto lo studio a causa di una reazione locale in sede di iniezione.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

L'esperienza con una posologia eccessiva di belimumab è limitata. Gli effetti indesiderati riportati in associazione a casi di sovradosaggio rispecchiano il profilo di sicurezza noto di belimumab.

Codice ATC

L04AG04

Meccanismo d'azione

Lo stimolatore dei linfociti B (BLyS, noto anche come BAFF e TNFSF13) appartiene alla famiglia dei ligandi del fattore di necrosi tumorale (TNF) ed è la molecola bersaglio di belimumab. Il BLyS inibisce l'apoptosi delle cellule B e ne stimola la proliferazione e la differenziazione in plasmacellule produttrici di immunoglobuline.

Il BLyS è sovraespresso nei pazienti con LES. Esiste una forte associazione tra l'attività di malattia nel LES (misurata sulla base del «Safety of Estrogen in Lupus Erythematosus National Assessment‑Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index» [SELENA‑SLEDAI]) e i livelli plasmatici del BLyS.

Belimumab è un anticorpo monoclonale umano IgG1λ di circa 147 kDa che si lega specificamente al BLyS umano solubile e ne inibisce l'attività biologica. Belimumab non si lega direttamente alle cellule B ma, legandosi al BLyS e neutralizzandolo, porta all'inibizione della sopravvivenza delle cellule B – anche di quelle B autoreattive – e ne riduce la differenziazione in plasmacellule produttrici di immunoglobuline.

Farmacodinamica

In studi con somministrazione endovenosa o sottocutanea, le concentrazioni mediane di IgG sono diminuite dell'11-15% fino alla settimana 52 nei pazienti con LES trattati con belimumab e del 2,5-0,7% nei pazienti che ricevevano il placebo.

Tra i pazienti affetti da LES con anticorpi anti-dsDNA al basale, nella terapia con belimumab è stata osservata una riduzione già alla settimana 4. Entro la settimana 52, gli anticorpi anti-dsDNA non erano rilevabili nel 16-18% dei pazienti trattati con belimumab rispetto al 7-15% dei pazienti che ricevevano il placebo.

Nei pazienti affetti da LES con bassi livelli di complemento al basale, il trattamento con belimumab ha determinato un aumento dei livelli di complemento (C3 e C4), che è stato osservato già alla settimana 4 e si è mantenuto in seguito. Entro la settimana 52, i livelli di C3 e C4 si sono normalizzati rispettivamente nel 38-42% e nel 44-53% dei pazienti trattati con belimumab, ma solo nel 17-21% e nel 19-20% dei pazienti che ricevevano il placebo.

Alla settimana 52, nei pazienti trattati con belimumab è stata osservata una diminuzione delle cellule B circolanti, delle cellule B transizionali, naive e attivate, delle plasmacellule e del sottogruppo delle cellule B del LES. La riduzione delle cellule B naive, delle plasmacellule e delle plasmacellule a vita breve, così come del sottogruppo delle cellule B del LES era stata osservata già alla settimana 8. Il livello delle cellule della memoria è aumentato inizialmente per poi tornare lentamente ai valori basali entro la settimana 52.

In uno studio di estensione a lungo termine non controllato sul LES con somministrazione endovenosa sono state osservate le cellule B (comprese cellule B naive, cellule B attivate, plasmacellule e il sottogruppo delle cellule B del LES) e le concentrazioni di IgG su un periodo di trattamento superiore a 7 anni. Dopo oltre 7 anni di trattamento è stata osservata una diminuzione marcata, duratura e progressiva dei diversi sottogruppi di cellule B, con una conseguente riduzione mediana delle cellule B naive dell'87%, delle cellule B della memoria del 67%, delle cellule B attivate del 99% e delle plasmacellule del 92%. Dopo circa 7 anni, è stata osservata una diminuzione mediana delle concentrazioni di IgG del 28%, con l'1,6% dei pazienti che ha mostrato un calo delle concentrazioni di IgG al di sotto di 400 mg/dl. L'incidenza degli effetti indesiderati segnalati è rimasta complessivamente stabile o è leggermente diminuita nel corso dello studio.

Dopo il trattamento con Benlysta (10 mg/kg per via endovenosa) o placebo, nei pazienti con nefrite lupica è stato osservato un aumento dei livelli sierici di IgG associato a una diminuzione della proteinuria. Rispetto al placebo, nel gruppo Benlysta è stato osservato un minore aumento del livello sierico delle IgG, come atteso sulla base del noto meccanismo d'azione di belimumab. Alla settimana 104, la percentuale mediana di aumento delle IgG rispetto al basale è stata del 17% per Benlysta e del 37% per il placebo. Le riduzioni osservate degli autoanticorpi, gli aumenti del complemento e le riduzioni delle cellule B circolanti totali e dei sottogruppi di cellule B sono coerenti con quanto emerso negli studi sul LES.

Efficacia clinica

Iniezione sottocutanea nel LES

L'efficacia di belimumab somministrato per via sottocutanea è stata esaminata in uno studio di fase III randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 52 settimane (HGS1006-C1115; BEL112341) su 836 pazienti con diagnosi clinica di LES secondo i criteri di classificazione dell'American College of Rheumatology. I pazienti idonei allo studio presentavano un LES attivo, definito da un punteggio SELENA‑SLEDAI di almeno 8, con risultati positivi al test degli anticorpi antinucleari (ANA o anti-dsDNA; titolo ANA di almeno 1:80 e/o anticorpi anti-dsDNA di almeno 30 unità/ml) allo screening. I pazienti stavano seguendo un regime terapeutico stabile per il LES (trattamento standard) che comprendeva i seguenti componenti (da soli o in combinazione): corticosteroidi, antimalarici, antinfiammatori non steroidei o altri immunosoppressori. Sono stati esclusi i pazienti affetti da lupus attivo severo a carico del sistema nervoso centrale o da nefrite lupica attiva severa, i pazienti che nei 3 mesi precedenti avevano ricevuto un altro medicamento biologico ancora in fase di sperimentazione, i pazienti risultati positivi agli anticorpi anti-HIV, agli antigeni di superficie dell'epatite B o agli anticorpi dell'epatite C, i pazienti sottoposti a trapianto e quelli affetti da ipogammaglobulinemia o da deficit di IgA.

Questo studio è stato svolto negli Stati Uniti, in Sud America, Europa e Asia. I pazienti avevano un'età mediana di 37 anni (range: 18-77 anni) ed erano prevalentemente (94%) di sesso femminile. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a ricevere belimumab 200 mg o placebo per via sottocutanea una volta alla settimana per 52 settimane.

L'endpoint primario di efficacia era un endpoint composito (SLE Responder Index, SRI), che definiva come responder i pazienti che alla settimana 52 rispetto al basale soddisfacevano tutti i seguenti criteri:

• diminuzione del punteggio SELENA‑SLEDAI di almeno 4 punti e
• assenza di un nuovo interessamento organico BILAG-A o di più di un nuovo interessamento organico BILAG-B (BILAG=British Isles Lupus Assessment Group), e
• nessun peggioramento (aumento di <0,30 punti) del punteggio PGA (Physician's Global Assessment).

Lo SLE Responder Index si basa sul punteggio SELENA‑SLEDAI come misura oggettiva della riduzione dell'attività globale di malattia, sull'indice BILAG per escludere un peggioramento importante in un dato sistema di organi e sul punteggio PGA per verificare che i miglioramenti nell'attività di malattia non vengano conseguiti a spese delle condizioni generali del paziente.

Gli endpoint secondari di efficacia includevano il tempo alla prima riacutizzazione grave (determinato utilizzando l'indice SELENA-SLEDAI SLE Flare modificato) e la percentuale di pazienti con una riduzione della dose media di prednisone di ≥25% a ≤7,5 mg/die nel periodo compreso tra la settimana 40 e la settimana 52, rispetto al basale. Uno degli endpoint per il successo del trattamento era la variazione media del punteggio alla scala FACIT-Fatigue (FACIT=Functional Assessment of Chronic Illness Therapy) dopo 52 settimane.

Belimumab ha portato a miglioramenti significativi dello SLE Responder Index e del punteggio SELENA‑SLEDAI in quanto suo componente considerato singolarmente (cfr. Tabella 1).

Tabella 1: Tasso di risposta alla settimana 52

¹ Nelle analisi sono stati esclusi tutti i soggetti con una misurazione basale mancante per uno dei componenti (1 per il placebo; 2 per belimumab).

Le differenze tra i gruppi di trattamento sono risultate statisticamente significative a partire dalla settimana 16 e si sono mantenute fino alla settimana 52 (Figura 1).

Figura 1: Percentuale di responder SRI per visita

Le riacutizzazioni gravi del LES sono state determinate sulla base dell'indice SELENA-SLEDAI SLE Flare modificato, con esclusione della registrazione delle riacutizzazioni gravi esclusivamente sulla base di un aumento del punteggio SELENA-SLEDAI a un valore superiore a 12. Durante il periodo di osservazione di 52 settimane il rischio di riacutizzazioni gravi è diminuito del 49% (hazard ratio=0,51; p=0,0004) nel gruppo belimumab rispetto al gruppo placebo.

Al basale, il 60% dei pazienti era in trattamento con prednisone (o prednisone equivalente) a posologie >7,5 mg/die. Di questi, il 18,2% dei pazienti trattati con belimumab ha ridotto la dose media di prednisone di almeno il 25% a ≤7,5 mg/die nelle settimane da 40 a 52, rispetto all'11,9% dei pazienti che ricevevano il placebo. Tuttavia, la differenza non era statisticamente significativa (p=0,0732).

Belimumab, sia nella somministrazione per via endovenosa che nella somministrazione per via sottocutanea, ha migliorato la stanchezza rispetto al placebo, come evidenziato dal punteggio FACIT‑Fatigue.

Le analisi per sottogruppi dell'endpoint primario degli studi pivotal sulla somministrazione per via endovenosa e sottocutanea hanno dimostrato che i pazienti con attività di malattia più elevata al basale sono quelli che hanno tratto più beneficio dal trattamento, compresi i pazienti con punteggi SELENA-SLEDAI pari o superiori a 10, i pazienti con livelli di complemento diminuiti, i pazienti che necessitavano di steroidi per il controllo della malattia e i pazienti positivi per gli anticorpi anti-dsDNA con livelli di complemento diminuiti.

L'efficacia e la sicurezza di Benlysta in combinazione con un singolo ciclo di rituximab sono state valutate in uno studio di fase III randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 104 settimane condotto su 292 pazienti (BLISS-BELIEVE). L'endpoint primario era la percentuale di pazienti con stato di malattia controllato, definito come punteggio SLEDAI-2K ≤2, raggiunto alla settimana 52 senza immunosoppressori e con corticosteroidi a una dose equivalente a ≤5 mg di prednisone al giorno. Ciò è stato raggiunto nel 19,4% (n=28/144) dei pazienti trattati con Benlysta in combinazione con rituximab e nel 16,7% (n=12/72) dei pazienti trattati con Benlysta in combinazione con placebo (odds ratio 1,27; IC 95%: 0,60; 2,71; p = 0,5342). Nei pazienti trattati con Benlysta in combinazione con rituximab, gli effetti collaterali (91,7% vs 87,5%), gli effetti collaterali gravi (22,2% vs 13,9%) e le infezioni gravi (9,0% vs 2,8%) sono stati osservati più frequentemente rispetto ai pazienti trattati con Benlysta in combinazione con placebo.

Infusione endovenosa nella nefrite lupica

L'efficacia e la sicurezza di belimumab 10 mg/kg somministrato per via endovenosa nell'arco di 1 ora nei giorni 0, 14, 28 e successivamente ogni 28 giorni sono state valutate in uno studio di fase III randomizzato (1:1), controllato con placebo, in doppio cieco, della durata di 104 settimane (BEL114054) su 448 pazienti con nefrite lupica attiva.

Al momento dello screening, i pazienti presentavano una diagnosi clinica di LES secondo i criteri di classificazione ACR, una nefrite lupica di classe III, IV e/o V confermata dalla biopsia e una malattia renale attiva che richiedeva una terapia standard (corticosteroidi con micofenolato mofetile per l'induzione e il mantenimento o ciclofosfamide per l'induzione seguita da azatioprina per il mantenimento). Lo studio è stato condotto in Asia, Nord America, Sud America ed Europa. I pazienti avevano un'età mediana di 31 anni (range: 18-77 anni). La maggior parte dei partecipanti era di sesso femminile (88%).

L'endpoint primario di efficacia era la risposta renale primaria (primary efficacy renal response, PERR) alla settimana 104, definita come risposta alla settimana 100 confermata dalla misurazione ripetuta dei seguenti parametri alla settimana 104: rapporto tra proteine urinarie e creatinina (uPCR) ≤0,7 e velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥60 ml/min/1,73 m² o assenza di una riduzione dell'eGFR >20% rispetto al valore precedente alla riacutizzazione.

I principali endpoint secondari comprendevano:

• risposta renale completa (complete renal response, CRR), definita come risposta alla settimana 100 confermata dalla ripetizione della misurazione dei seguenti parametri alla settimana 104: uPCR <0,5 ed eGFR ≥90 ml/min/1,73 m² o assenza di una riduzione dell'eGFR >10% rispetto al valore precedente alla riacutizzazione;
• PERR alla settimana 52;
• tempo all'insorgenza di un evento renale o al decesso (per evento renale si intende il primo evento di una insufficienza renale allo stadio terminale, il raddoppio del valore della creatinina sierica, il deterioramento della funzionalità renale [definito come proteinuria crescente e/o compromissione della funzionalità renale] o il mantenimento di una terapia non ammessa per il trattamento della malattia renale).

Per quanto riguarda gli endpoint PERR e CRR, i pazienti che hanno abbandonato prematuramente lo studio o che hanno ricevuto medicamenti non ammessi sono stati considerati non responder. Per la classificazione come responder rispetto agli endpoint in questione, il trattamento con steroidi doveva essere ridotto a ≤10 mg/die a partire dalla settimana 24.

La percentuale di pazienti che hanno raggiunto la PERR alla settimana 104 è risultata significativamente più alta nel gruppo belimumab rispetto al gruppo placebo. Anche per quanto riguarda i principali endpoint secondari, belimumab ha ottenuto risultati significativamente migliori rispetto a placebo (Tabella 2).

Tabella 2: Risultati di efficacia in pazienti adulti con nefrite lupica

A partire dalla settimana 24, la PERR è stata raggiunta da una percentuale numericamente superiore di pazienti trattati con belimumab vs placebo. Questa differenza di trattamento si è mantenuta fino alla settimana 104. A partire dalla settimana 12, la CRR è stata raggiunta da una percentuale numericamente superiore di pazienti trattati con belimumab vs placebo. Questa differenza numerica si è mantenuta fino alla settimana 104 (Figura 2).

Figura 2: Tassi di risposta in adulti con nefrite lupica per visita

Risposta renale primaria (primary efficacy renal response, PERR)

Risposta renale completa (complete renal response, CRR)

Nelle analisi descrittive per sottogruppi, sono stati esaminati i tassi di PERR e CRR in base alla terapia di induzione (micofenolato o ciclofosfamide), alla classe di biopsia (classe III o IV, classe III + V o classe IV + V o classe V) e ai valori basali di uPCR (<3 g/g o ≥3 g/g; analisi post-hoc) (Figura 3).

Figura 3: Odds ratio per PERR e CRR alla settimana 104 nei diversi sottogruppi

¹ Classe III=nefrite lupica proliferativa focale; classe IV=nefrite lupica proliferativa diffusa; classe V=nefrite lupica membranosa; classe III + V=nefrite lupica mista membranosa-proliferativa focale; classe IV + V=nefrite lupica mista membranosa-proliferativa diffusa.

² Il rapporto proteine urinarie: creatinina (uPCR) al basale è stato oggetto di un'analisi post-hoc.

Studi sul LES

I parametri farmacocinetici per la somministrazione endovenosa descritti di seguito si basano su stime dei parametri di popolazione nei 563 pazienti con LES che avevano ricevuto belimumab 10 mg/kg per via endovenosa nei due studi di fase III (nei giorni 0, 14, 28 e successivamente ogni 28 giorni per un massimo di 52 settimane).

I parametri farmacocinetici per la somministrazione sottocutanea discussi di seguito si basano su stime di farmacocinetica di popolazione che hanno considerato i dati di 661 partecipanti, tra cui 554 pazienti con LES e 107 soggetti sani, che hanno ricevuto belimumab per via sottocutanea.

Assorbimento

Dopo somministrazione sottocutanea la concentrazione sierica massima (C_max) di belimumab allo stato stazionario è risultata di 108 µg/ml, il tempo alla C_max allo stato stazionario (T_max) è risultato di 2,6 giorni. La biodisponibilità di belimumab è stata del 74% circa.

Distribuzione

Belimumab si è distribuito nei tessuti con un volume di distribuzione complessivo di ca. 5 l.

Metabolismo

Belimumab è una proteina e viene metabolizzato per degradazione in piccoli peptidi e singoli aminoacidi.

Eliminazione

Dopo somministrazione sottocutanea, l'emivita terminale di belimumab è stata di 18,3 giorni. L'emivita di distribuzione è stata di 1,1 giorni. La riduzione bifasica osservata con la somministrazione endovenosa è risultata mascherata dalla lenta fase di assorbimento. La clearance sistemica è stata di 204 ml/giorno.

Studio sulla nefrite lupica

È stata effettuata un'analisi farmacocinetica di popolazione in 224 pazienti adulti con nefrite lupica che hanno ricevuto Benlysta 10 mg/kg per via endovenosa (nei giorni 0, 14 e 28 e successivamente ogni 28 giorni per un massimo di 104 settimane). Nei pazienti con nefrite lupica, la clearance di belimumab è stata inizialmente superiore a quella osservata negli studi sul LES, a causa dell'attività della malattia renale. Tuttavia, dopo 24 settimane di trattamento e per tutta la restante durata dello studio, la clearance e l'esposizione di belimumab sono state simili a quelle osservate nei pazienti adulti con LES che hanno ricevuto belimumab 10 mg/kg per via endovenosa.

Sulla base di modellazioni e simulazioni di farmacocinetica di popolazione, si prevede che le concentrazioni medie allo stato stazionario in caso di somministrazione sottocutanea una volta alla settimana di 200 mg di belimumab a pazienti adulti con nefrite lupica siano simili a quelle osservate in pazienti adulti con nefrite lupica trattati con belimumab 10 mg/kg per via endovenosa ogni 4 settimane.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati effettuati studi formali per valutare gli effetti di una compromissione della funzionalità epatica sulla farmacocinetica di belimumab. Le immunoglobuline come belimumab vengono degradate dal sistema reticoloendoteliale. Pertanto è improbabile che alterazioni della funzionalità epatica influenzino l'eliminazione di belimumab.

Disturbi della funzionalità renale

Non sono stati effettuati studi formali per valutare gli effetti di una compromissione della funzionalità renale sulla farmacocinetica di belimumab. Durante lo sviluppo clinico, belimumab (per via endovenosa e sottocutanea) è stato valutato in un numero limitato di pazienti affetti da LES che presentavano compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina <60 ml/min, compresi alcuni pazienti con clearance della creatinina <30 ml/min). La proteinuria (≥2 g/die) e la riduzione della clearance della creatinina non hanno comportato variazioni clinicamente rilevanti della clearance di belimumab. Pertanto non si consigliano aggiustamenti della dose nei pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Pazienti anziani

Belimumab è stato valutato in un numero limitato di pazienti anziani. Secondo l'analisi farmacocinetica di popolazione, l'età non ha avuto alcun effetto sull'esposizione a belimumab. Tuttavia, dato l'esiguo numero di persone valutate di età ≥65 anni non si può escludere definitivamente un effetto dell'età.

Bambini e adolescenti

Non sono disponibili dati farmacocinetici nei bambini e negli adolescenti.

Altre caratteristiche dei pazienti

Il genere, la razza o l'appartenenza etnica non hanno avuto alcun effetto significativo sulla farmacocinetica di belimumab. Gli effetti del peso corporeo e dell'IMC sull'esposizione a belimumab dopo somministrazione sottocutanea sono stati classificati come clinicamente non rilevanti. Non sono emersi effetti correlati al peso sull'efficacia o sulla sicurezza.

Passaggio dalla somministrazione endovenosa a quella sottocutanea

LES

I pazienti con LES passati da una dose di 10 mg/kg per via endovenosa ogni 4 settimane a una dose di 200 mg per via sottocutanea una volta alla settimana con uso di un intervallo di transizione di 1-4 settimane hanno mostrato concentrazioni sieriche di belimumab prima della prima dose sottocutanea prossime alla possibile concentrazione di valle allo stato stazionario dopo somministrazione sottocutanea (cfr. «Posologia/impiego»). Sulla base di simulazioni con parametri farmacocinetici di popolazione, le concentrazioni medie allo stato stazionario di belimumab 200 mg somministrato per via sottocutanea una volta alla settimana sono risultate simili a quelle di belimumab somministrato alla dose di 10 mg/kg per via endovenosa ogni 4 settimane.

Nefrite lupica

Sulla base di simulazioni farmacocinetiche di popolazione, per i pazienti con nefrite lupica che a 1-2 settimane dalle prime due somministrazioni per via endovenosa passano da 10 mg/kg per via endovenosa a 200 mg per via sottocutanea alla settimana si prevedono concentrazioni sieriche medie di belimumab simili a quelle dei pazienti trattati con 10 mg/kg per via endovenosa ogni 4 settimane (cfr. «Posologia/impiego»).

I dati preclinici degli studi di tossicità per somministrazione ripetuta e di tossicità per la riproduzione non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Tossicità per somministrazione ripetuta

La somministrazione endovenosa e sottocutanea ha portato nelle scimmie alla riduzione attesa delle cellule B periferiche e delle cellule B del tessuto linfatico in assenza di reperti tossicologici associati.

Genotossicità

Dal momento che belimumab è un anticorpo monoclonale, non sono stati effettuati studi di genotossicità.

Cancerogenicità

Non sono stati effettuati studi di cancerogenicità.

Tossicità per la riproduzione

Non sono stati effettuati studi per valutare gli effetti sulla fertilità (maschile o femminile).

In studi di riproduzione, femmine gravide di macachi di Giava hanno ricevuto belimumab 150 mg/kg mediante infusione endovenosa ogni 2 settimane per un periodo fino a 21 settimane (circa 9 volte l'esposizione massima attesa nell'uomo). Il trattamento con belimumab non è stato associato a effetti avversi diretti o indiretti in termini di tossicità materna, tossicità per lo sviluppo o teratogenicità. I reperti correlati al trattamento si sono limitati alla attesa riduzione reversibile della conta delle cellule B sia nelle madri che nella prole e alla riduzione reversibile delle IgM nella prole. Dopo l'interruzione di belimumab, la conta delle cellule B si è normalizzata nelle scimmie adulte entro circa 1 anno post-partum e nella prole entro la fine del 3° mese di vita. I livelli di IgM nella prole esposta in utero si sono normalizzati entro la fine del 6° mese di vita.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C. Non congelare.

Proteggere dalla luce. Conservare nella confezione originale fino all'uso. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

La soluzione iniettabile si presenta da limpida a opalescente, da incolore a giallo pallido.

Istruzioni per la somministrazione dettagliate, complete di illustrazioni, sono riportate nel foglietto illustrativo.

66585 (Swissmedic).

GlaxoSmithKline AG, 6340 Baar.

Luglio 2025