ALPROLIX subst sèche 3000 UI c solv

Principi attivi

Eftrenonacog alfa (fattore IX della coagulazione umano (rDNA))

Sostanze ausiliarie

Polvere: saccarosio, istidina, mannitolo, polisorbato 20, sodio idrossido (per la regolazione del pH), acido cloridrico (per la regolazione del pH)

Solvente: sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili

Sodio per flaconcino: 0,3 mmol (6,4 mg)

Polvere e solvente per soluzione iniettabile (e.v.).

1 flaconcino di polvere ALPROLIX contiene eftrenonacog alfa nelle seguenti concentrazioni:

250 UI di eftrenonacog alfa (50 UI/ml dopo ricostituzione con 5 ml di solvente (soluzione di sodio cloruro))

500 UI di eftrenonacog alfa (100 UI/ml dopo ricostituzione con 5 ml di solvente (soluzione di sodio cloruro))

1000 UI di eftrenonacog alfa (200 UI/ml dopo ricostituzione con 5 ml di solvente (soluzione di sodio cloruro))

2000 UI di eftrenonacog alfa (400 UI/ml dopo ricostituzione con 5 ml di solvente (soluzione di sodio cloruro))

3000 UI di eftrenonacog alfa (600 UI/ml dopo ricostituzione con 5 ml di solvente (soluzione di sodio cloruro))

ALPROLIX è indicato per il trattamento e la profilassi delle emorragie in pazienti con emofilia B (deficit congenito di fattore IX).

Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento dell'emofilia.

Monitoraggio della terapia

Durante la terapia, si raccomanda una determinazione adatta dei livelli di fattore IX per stabilire il dosaggio da somministrare e la frequenza con cui ripetere le iniezioni. La risposta dei singoli pazienti al fattore IX può variare, manifestandosi con differenti emivite e recuperi diversi. Il dosaggio basato sul peso corporeo può richiedere un adeguamento per i pazienti sottopeso o sovrappeso. È indispensabile uno stretto monitoraggio della terapia sostitutiva attraverso l'analisi della coagulazione (attività del fattore IX nel plasma), soprattutto durante gli interventi chirurgici maggiori.

Quando si utilizza un test di coagulazione one‑stage in vitro basato sul tempo di tromboplastina (aPTT) per determinare l'attività del fattore IX nei campioni di sangue del paziente, i risultati dell'attività del fattore IX possono essere significativamente influenzati sia dal tipo di reagente aPTT sia dallo standard di riferimento utilizzati. Questo è particolarmente importante se si cambia il laboratorio e/o i reagenti usati nel test.

È probabile che le misurazioni effettuate con un test di coagulazione one‑stage che utilizza un reagente aPTT a base di caolino portino a una sottostima del livello di attività.

Posologia

Il dosaggio e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravità del deficit di fattore IX, dalla sede e dall'entità dell'emorragia e dalle condizioni cliniche del paziente.

Il numero di unità di fattore IX da somministrare è espresso in unità internazionali (UI) sulla base dell'attuale standard dell'OMS per i preparati di fattore IX. L'attività del fattore IX nel plasma è espressa in percentuale (riferita al plasma umano normale) o in unità internazionali (riferite allo standard internazionale per il fattore IX plasmatico).

Un'unità internazionale (UI) dell'attività del fattore IX Fc ricombinante equivale alla quantità di fattore IX in un ml di plasma umano normale.

Trattamento al bisogno

Il calcolo della dose necessaria di fattore IX Fc ricombinante si basa sul dato empirico per cui 1 unità internazionale (UI) di fattore IX per kg di peso corporeo aumenta l'attività del fattore IX nel plasma dell'1% dell'attività normale (UI/dl). La dose necessaria è calcolata con la seguente formula:

Unità richieste = peso corporeo (kg) x aumento desiderato del fattore IX (%) (UI/dl) x reciproco del recupero determinato (UI/kg per UI/dl).

La dose necessaria e la frequenza di somministrazione devono sempre essere orientate all'efficacia clinica nel singolo caso. Se è necessario ripetere la somministrazione per controllare l'emorragia, si deve tener conto dell'emivita prolungata di ALPROLIX (cfr. «Farmacocinetica»). Non si prevede un ritardo nel raggiungimento della massima attività.

Per gli eventi emorragici descritti di seguito, l'attività del fattore IX non deve scendere sotto il livello di attività plasmatica indicata (in % del normale o in UI/dl) nel periodo corrispondente. Le informazioni della Tabella 1 possono essere usate come guida al dosaggio in caso di episodi emorragici e interventi chirurgici.

Tabella 1: Guida al dosaggio di ALPROLIX per il trattamento di episodi emorragici e negli interventi chirurgici

¹ Cfr. la Tabella 3 nella rubrica «Farmacocinetica».

Profilassi

Per la profilassi a lungo termine delle emorragie, si raccomandano i seguenti schemi posologici iniziali:

• 50 UI/kg una volta alla settimana, adeguando la dose in base alla risposta individuale del paziente o
• 100 UI/kg ogni 10 giorni, adeguando l'intervallo in base alla risposta individuale del paziente. Alcuni pazienti ben controllati con un regime di trattamento ogni 10 giorni possono eventualmente essere trattati con un intervallo di 14 giorni o più.

La dose massima raccomandata per la profilassi è di 100 UI/kg.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti anziani

Le esperienze nei pazienti di età ≥65 anni sono limitate.

Bambini e adolescenti

Nei bambini di età inferiore a 12 anni possono essere necessarie dosi più elevate o intervalli di dosaggio più brevi. La dose iniziale raccomandata è di 50‑60 UI/kg ogni 7 giorni. Per gli adolescenti a partire dai 12 anni valgono le stesse raccomandazioni posologiche previste per gli adulti (cfr. «Proprietà/effetti» e «Farmacocinetica»). La dose massima raccomandata per la profilassi è di 100 UI/kg.

Sono disponibili dati limitati sul trattamento dei bambini di età inferiore a 6 anni durante gli interventi chirurgici.

Modo di somministrazione

Uso endovenoso.

ALPROLIX deve essere iniettato per via endovenosa nell'arco di diversi minuti. La velocità di somministrazione deve essere basata sulle condizioni del paziente e non deve superare i 10 ml/min.

L'uso come infusione continua non è omologato e non è raccomandato (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicamento prima dell'uso, cfr. «Indicazioni per la manipolazione».

Documentazione del numero di lotto

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie.

Ipersensibilità

Durante la terapia con ALPROLIX sono state riportate reazioni da ipersensibilità di tipo allergico. I pazienti devono essere istruiti a interrompere immediatamente l'uso del medicamento e a contattare il medico se si verificano sintomi di una reazione da ipersensibilità. I pazienti devono essere informati dei primi segni di reazioni da ipersensibilità, quali orticaria, orticaria generalizzata, sensazione di costrizione toracica, respiro sibilante, ipotensione e anafilassi.

In caso di shock anafilattico deve essere istituita la terapia medica standard per il trattamento dello shock.

Inibitori

Dopo un trattamento ripetuto con preparati a base di fattore IX, i pazienti devono essere monitorati per lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti (inibitori), da quantificare in unità Bethesda (UB) mediante appropriati test biologici.

I dati riportati in letteratura mostrano una correlazione tra la comparsa di un inibitore del fattore IX e le reazioni allergiche. Pertanto, nei pazienti che manifestano reazioni allergiche deve essere ricercata la presenza di inibitori. Inoltre, si deve tenere presente che i pazienti con inibitori del fattore IX possono presentare un rischio aumentato di anafilassi se il trattamento con il fattore IX viene proseguito.

A causa del rischio di reazioni allergiche dopo la somministrazione di preparati a base di fattore IX, le prime somministrazioni di fattore IX devono essere effettuate, secondo il giudizio del medico curante, sotto osservazione medica, in modo che, se necessario, siano disponibili le opzioni appropriate per il trattamento delle reazioni allergiche.

Tromboembolia

A causa del potenziale rischio di complicazioni tromboemboliche, l'uso di prodotti a base di fattore IX in pazienti con patologie epatiche, pazienti nel post‑operatorio, neonati o pazienti a rischio di eventi trombotici o di coagulazione intravascolare disseminata (CID) deve essere monitorato clinicamente con adeguati test biologici per rilevare i segni precoci di una complicazione trombotica o di CID. In questi casi, il beneficio del trattamento con ALPROLIX deve essere valutato in rapporto ai rischi di tali complicazioni.

Infusione continua

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di ALPROLIX come infusione continua non sono dimostrate (cfr. anche «Posologia/impiego»).

Eventi cardiovascolari

In pazienti con fattori di rischio cardiovascolare esistenti, la terapia sostitutiva con prodotti a base di fattore IX può aumentare il rischio cardiovascolare.

Complicazioni associate a catetere

Se è necessario un catetere venoso centrale (CVC), si deve considerare il rischio di complicazioni associate a CVC, incluse infezioni locali, batteriemia e trombosi in sede di inserimento del catetere.

Bambini e adolescenti

Le «Avvertenze e misure precauzionali» elencate riguardano sia gli adulti sia i bambini.

Avvertenze sulle sostanze ausiliarie

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè è essenzialmente «senza sodio». Contiene 0,3 mmol (o 6,4 mg) di sodio per flaconcino. Da tenere in considerazione soprattutto in pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

Non sono state riportate interazioni di ALPROLIX con altri medicamenti. Non sono stati effettuati studi di interazione.

Non sono stati condotti studi sperimentali relativi alla funzione riproduttiva negli animali con ALPROLIX. Nel topo è stato effettuato uno studio di trasferimento placentare (cfr. «Dati preclinici»). Data la scarsa incidenza dell'emofilia B nelle donne, non sono disponibili esperienze sull'uso del fattore IX durante la gravidanza e l'allattamento. Pertanto, il fattore IX deve essere usato durante la gravidanza e l'allattamento solo se chiaramente indicato.

ALPROLIX non ha effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Riassunto del profilo di sicurezza

In associazione con le terapie di sostituzione dei fattori, in rari casi sono possibili reazioni da ipersensibilità o reazioni allergiche, che possono includere angioedema, sensazione di bruciore e pizzicore in sede di infusione, brividi, sensazione di calore, orticaria generalizzata, orticaria, ipotensione, letargia, nausea, irrequietezza, tachicardia, sensazione di costrizione toracica, formicolio, vomito, respiro sibilante. In alcuni casi, queste reazioni sono progredite in anafilassi grave (incluso lo shock) e si sono verificate in stretta correlazione temporale con la formazione di inibitori del fattore IX (cfr. anche la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Nei pazienti con emofilia B si possono formare anticorpi neutralizzanti (inibitori) contro il fattore IX. In tal caso, lo sviluppo di inibitori si manifesta come risposta clinica insufficiente. Per questi casi si raccomanda di contattare un centro specializzato per la cura dell'emofilia. Sono stati riportati casi di sindrome nefrosica dopo il tentativo di induzione di tolleranza immunologica in pazienti affetti da emofilia B con inibitori del fattore IX e anamnesi di reazione allergica.

Esiste un rischio potenziale di episodi tromboembolici dopo somministrazione di preparati a base di fattore IX e tale rischio è maggiore per i prodotti a basso grado di purezza. L'uso di fattore IX ad alto grado di purezza è raramente associato a complicazioni tromboemboliche.

Tabella degli effetti collaterali

Pazienti precedentemente trattati (previously treated patient, PTP): la sicurezza di ALPROLIX è stata valutata in 153 pazienti con emofilia B grave in due studi di Fase 3 completati e in uno studio di estensione. Gli effetti indesiderati sono stati monitorati per un totale di 561 anni‑paziente. Il numero totale di giorni di esposizione è stato di 26'106, con un numero mediano di 165 (range: 1‑528) giorni di esposizione per paziente.

Pazienti precedentemente non trattati (previously untreated patient, PUP): un totale di 33 pazienti con emofilia B grave è stato osservato in uno studio clinico. Gli eventi indesiderati sono stati monitorati per un totale di 57,51 anni‑paziente. Il numero totale di giorni di esposizione è stato di 2'233, con una mediana di 76 (range: 1‑137) giorni di esposizione per paziente.

Gli effetti indesiderati più comunemente segnalati con ALPROLIX sono stati cefalea, parestesia orale, uropatia ostruttiva (PTP) ed eritema in sede di iniezione, con un'incidenza dell'1,3%, nonché inibizione del fattore IX e ipersensibilità nei PUP.

Gli effetti indesiderati sono elencati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA (SOC e termini preferiti).

Le frequenze sono state valutate secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10'000, <1/1000); molto raro (<1/10000), singoli casi (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). La tabella elenca gli effetti collaterali che sono stati segnalati negli studi clinici o riscontrati durante la sorveglianza di post‑marketing (dopo l'introduzione sul mercato).

Tabella 2: Effetti collaterali di ALPROLIX

¹ Frequenza basata sull'incidenza osservata nello studio sui PUP. Entrambi gli eventi di inibizione del fattore IX e ipersensibilità si sono verificati nello stesso PUP nello Studio IV. Cfr. «Descrizione di alcuni effetti collaterali».

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Durante l'intero programma di studi clinici, un paziente (precedentemente non trattato) dello Studio IV ha sviluppato un basso titolo di inibitori del fattore IX associato a ipersensibilità (cfr. «Efficacia clinica»). Dopo l'introduzione sul mercato, sono stati osservati sviluppo di inibitori del fattore IX e ipersensibilità (inclusa anafilassi).

Bambini e adolescenti

Si prevede che la frequenza, il tipo e la severità degli effetti indesiderati nei bambini siano simili a quelli degli adulti. Per informazioni sull'entità e la struttura per età della banca dati di sicurezza nei bambini, cfr. «Farmacocinetica».

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non sono stati riportati casi di un sovradosaggio.

Codice ATC

B02BD04

Meccanismo d'azione

Eftrenonacog alfa (fattore IX della coagulazione umano ricombinante, proteina di fusione Fc (rFIXFc)) ha 867 aminoacidi. È prodotto utilizzando la tecnologia del DNA ricombinante in una linea di cellule embrionali renali umane (human embryonic kidney, HEK) e senza l'aggiunta di proteine esogene di origine umana o animale nel processo di coltura cellulare, nella purificazione o nella formulazione finale.

Il fattore IX è una glicoproteina a catena singola con una massa molecolare di circa 55'000 dalton. Questo fattore della coagulazione dipende dalla vitamina K. Il fattore IX è attivato dal fattore XIa nella via intrinseca della coagulazione e dal complesso fattore VII/fattore tissutale nella via estrinseca della coagulazione. In combinazione con il fattore VIII attivato, il fattore IX attivato attiva il fattore X. Il fattore X attivato converte la protrombina in trombina. La trombina converte quindi il fibrinogeno in fibrina, con conseguente formazione di un coagulo di sangue.

L'emofilia B è un disordine ereditario della coagulazione del sangue legato al sesso, causato da bassi livelli di fattore IX funzionale, che comporta emorragie nelle articolazioni, nei muscoli o negli organi interni, spontanee o secondarie a traumi accidentali o chirurgici. La terapia sostitutiva aumenta il livello di fattore IX nel plasma, consentendo di correggere temporaneamente il deficit di fattore IX e la tendenza al sanguinamento.

Farmacodinamica

ALPROLIX (eftrenonacog alfa) è una proteina di fusione interamente ricombinante a lunga durata d'azione, costituita dal fattore IX della coagulazione umano unito con legame covalente al dominio Fc dell'immunoglobulina G1 umana ed è prodotta mediante la tecnologia del DNA ricombinante.

La regione Fc dell'immunoglobulina G1 umana si lega al recettore neonatale dell'Fc. Questo recettore è espresso per tutta la vita e fa parte di una via metabolica naturale che protegge le immunoglobuline dalla degradazione lisosomiale, riportando queste proteine nel torrente ematico, il che ne determina la lunga emivita plasmatica.

Efficacia clinica

La sicurezza, l'efficacia e la farmacocinetica di ALPROLIX sono state valutate in due studi cardine multinazionali, in aperto, su pazienti precedentemente trattati (PTP): uno studio di Fase 3 (Studio I in adulti e adolescenti) e uno studio pediatrico di Fase 3 (Studio II) (cfr. «Bambini e adolescenti»). La sicurezza e l'efficacia di ALPROLIX sono state valutate anche in pazienti precedentemente non trattati (PUP) affetti da emofilia B grave (Studio IV); cfr. «Bambini e adolescenti».

Lo Studio I ha confrontato l'efficacia di due regimi di trattamento profilattico (intervallo settimanale fisso con una dose di 50 UI/kg e intervallo di dosaggio personalizzato con 100 UI/kg ogni 10 giorni) con quella del trattamento al bisogno. Nello studio è stato arruolato un totale di 123 pazienti di sesso maschile precedentemente trattati (di età compresa tra 12 e 71 anni) affetti da emofilia B grave (attività endogena di FIX ≤2%). Tutti i pazienti hanno ricevuto ALPROLIX e sono stati seguiti per un massimo di 77 settimane.

Dei 123 pazienti che hanno completato lo Studio I, 93 sono stati arruolati nello studio di estensione (Studio III), con un periodo di follow-up di 6,5 anni.

Si noti che i tassi annualizzati di sanguinamento (Annualised Bleeding Rate, ABR) di differenti concentrati di fattori della coagulazione e differenti studi clinici non sono paragonabili.

Profilassi con intervallo di dosaggio settimanale fisso e personalizzato:

La dose settimanale mediana per i pazienti nel braccio con intervallo di dosaggio settimanale fisso è stata di 45,17 UI/kg (intervallo interquartile [interquartile range, IQR]: 38,1‑53,7) nello Studio I. I corrispondenti ABR mediani nei pazienti valutabili ai fini dell'efficacia sono stati di 2,95 (IQR: 1,01‑4,35) e sono rimasti simili durante lo Studio III (1,85 [IQR: 0,76‑4,0]). I pazienti nello Studio III presentavano una mediana di 0,38 (IQR: 0,00‑1,43) emorragie articolari spontanee.

Per i pazienti nel braccio con intervallo di dosaggio personalizzato nello Studio I, l'intervallo di dosaggio mediano è stato pari a 12,53 giorni (IQR: 10,4‑13,4). I corrispondenti ABR mediani sono stati pari a 1,38 (IQR: 0,00‑3,43) e sono rimasti simili durante lo Studio III (1,85 [IQR: 0,76‑4,0]).

Gli intervalli di dosaggio e il consumo del fattore sono stati simili nello Studio III (studio di estensione) e nello Studio I per entrambi i regimi di trattamento in profilassi.

Nessun episodio emorragico si è verificato nel 42% dei pazienti in regime di profilassi personalizzata e nel 23,0% dei pazienti in regime di profilassi settimanale. Nei pazienti in regime di profilassi con intervallo di dosaggio personalizzato è stata osservata una percentuale minore di soggetti con ≥1 articolazione target al basale rispetto ai soggetti in regime di profilassi settimanale (rispettivamente 27,6% e 57,1%).

Trattamento delle emorragie:

Dei 636 eventi emorragici osservati nello Studio I, il 90,4% è stato controllato con 1 iniezione e complessivamente il 97,3% è stato controllato con 2 iniezioni o meno. La dose mediana per iniezione per il trattamento di un episodio emorragico è stata di 46,07 UI/kg (IQR: 32,86‑57,03). La dose mediana complessiva per il trattamento di un episodio emorragico è stata di 51,47 UI/kg (IQR 35,21‑61,73) nel braccio di profilassi settimanale, 49,62 UI/kg (IQR: 35,71‑94,82) nel braccio di profilassi con intervallo personalizzato e 46,58 UI/kg (IQR: 33,33‑59,41) nel braccio con trattamento al bisogno.

Gestione perioperatoria (profilassi chirurgica):

Un totale di 35 interventi di chirurgia maggiore è stato effettuato e valutato in 22 pazienti (21 adulti e adolescenti e 1 bambino <12 anni) nello Studio I e nello Studio III. Dei 35 interventi di chirurgia maggiore, 28 interventi (80,0%) hanno richiesto la somministrazione di una singola dose preoperatoria per il mantenimento dell'emostasi durante l'intervento. La mediana della dose media per iniezione per il mantenimento dell'emostasi durante l'intervento è stata pari a 94,7 UI/kg (range: 49‑152 UI/kg). La dose totale il giorno dell'intervento era compresa tra 49 e 341 UI/kg e la dose totale nel periodo perioperatorio di 14 giorni era compresa tra 60 e 1'947 UI/kg.

La risposta emostatica è stata giudicata eccellente o buona nel 100% degli interventi di chirurgia maggiore.

Bambini e adolescenti

Nello Studio II è stato arruolato un totale di 30 pazienti pediatrici di sesso maschile precedentemente trattati affetti da emofilia B grave (attività endogena di FIX ≤2%). I pazienti avevano un'età inferiore a 12 anni (15 avevano <6 anni e 15 erano di età compresa tra 6 e <12 anni). Tutti i pazienti hanno ricevuto ALPROLIX e sono stati seguiti per un massimo di 52 settimane.

Tutti e 30 i pazienti sono stati trattati con ALPROLIX nel quadro di un regime di trattamento in profilassi a una dose iniziale di 50‑60 UI/kg ogni 7 giorni, con adeguamenti della dose fino a un massimo di 100 UI/kg e un intervallo di dosaggio da un minimo di una a un massimo di due volte a settimana.

Dei 30 pazienti che hanno completato lo Studio II, 27 sono stati arruolati nello Studio III (studio di estensione). Il tempo mediano di permanenza negli Studi II+III è stato pari a 2,88 anni e il numero mediano di giorni di esposizione è stato pari a 166.

Nello Studio IV sono stati arruolati 33 pazienti pediatrici precedentemente non trattati (PUP) affetti da emofilia B grave (attività endogena di FIX ≤2%). L'età mediana all'arruolamento era 0,6 anni (range: 0,08‑2 anni); il 78,8% dei partecipanti aveva meno di 1 anno di età. La durata mediana complessiva del trattamento con ALPROLIX è stata di 83,01 settimane (range: 6,7‑226,7 settimane), con un numero mediano complessivo di 76 giorni (range: 1‑137 giorni).

Profilassi con regime di trattamento personalizzato:

Nello Studio II, la mediana della dose settimanale media di ALPROLIX è stata di 59,40 UI/kg (intervallo interquartile: 52,95‑64,78 UI/kg) per i pazienti di età <6 anni e 57,78 UI/kg (intervallo interquartile: 51,67‑65,01 UI/kg) per i pazienti di età compresa tra 6 e <12 anni. Complessivamente, l'intervallo di dosaggio mediano è stato pari a 6,99 giorni (intervallo interquartile: 6,94‑7,03). Non vi sono state differenze tra i due gruppi di età per quanto riguarda gli intervalli di dosaggio mediani. Ad eccezione di un paziente per il quale l'ultima dose prescritta è stata di 100 UI/kg ogni 5 giorni, negli altri 29 pazienti le ultime dosi prescritte ammontavano ad un massimo di 70 UI/kg ogni 7 giorni. Il 33% dei pazienti pediatrici non ha manifestato alcun episodio emorragico. Gli intervalli di dosaggio e il consumo del fattore sono stati simili fra lo Studio III e lo Studio II.

I tassi annualizzati mediani di sanguinamento nei pazienti di età <12 anni valutabili ai fini dell'efficacia erano di 1,97 (intervallo interquartile: 0,00‑3,13) nello Studio II e sono rimasti simili nel corso dello Studio III (studio di estensione).

Nei PUP (Studio IV), la mediana della dose settimanale media di ALPROLIX è stata di 57,96 UI/kg (intervallo interquartile: 52,45‑65,06 UI/kg) e l'intervallo di dosaggio mediano è stato pari a 7 giorni (intervallo interquartile: 6,95‑7,12 giorni). Gli intervalli di dosaggio e il consumo del fattore sono stati simili fra Studio IV e gli Studi II e III. Tra i PUP sottoposti a profilassi, 8 (28,6%) soggetti non hanno manifestato episodi emorragici. L'ABR mediano tra tutti i soggetti in regime di profilassi è stato di 1,24 (intervallo interquartile: 0,0‑2,49).

Trattamento degli episodi emorragici:

Dei 60 eventi emorragici osservati nello Studio II, il 75% è stato controllato con 1 iniezione e complessivamente il 91,7% è stato controllato con 2 iniezioni o meno. La dose mediana per iniezione per il trattamento di un episodio emorragico è stata di 63,51 UI/kg (intervallo interquartile: 48,92‑99,44). La dose mediana complessiva per il trattamento di un episodio emorragico è stata di 68,22 UI/kg (intervallo interquartile: 50,89‑126,19).

Dei 58 eventi emorragici osservati in PUP sottoposti a profilassi nello Studio IV, l'87,9% è stato controllato con 1 iniezione e complessivamente il 96,6% è stato controllato con 2 iniezioni o meno. La mediana della dose media per iniezione per il trattamento di un episodio emorragico è stata di 71,92 UI/kg (intervallo interquartile: 52,45‑100,81 UI/kg). La dose mediana complessiva per il trattamento di un episodio emorragico è stata di 78,74 UI/kg (intervallo interquartile: 53,57‑104,90 UI/kg).

Assorbimento

Tutti gli studi farmacocinetici con ALPROLIX sono stati condotti in pazienti con emofilia B grave precedentemente trattati. I dati presentati in questa rubrica sono stati ottenuti mediante test di coagulazione one‑stage con un reagente aPTT a base di silice calibrato con uno standard plasmatico di fattore IX. Le proprietà farmacocinetiche sono state valutate in 22 pazienti (≥19 anni) trattati con ALPROLIX (rFIXFc). I campioni per gli studi di farmacocinetica sono stati raccolti prima della somministrazione di 50 UI/kg di rFIX (Benefix) e in 8 punti temporali in un periodo fino a 96 ore (4 giorni) dopo la somministrazione. Dopo un periodo di washout di almeno 120 ore (5 giorni), i pazienti hanno ricevuto una singola dose di ALPROLIX da 50 UI/kg. I campioni per gli studi di farmacocinetica sono stati raccolti prima della somministrazione e, successivamente, in 11 punti temporali in un periodo fino a 240 ore (10 giorni) dopo la somministrazione. I parametri farmacocinetici dopo somministrazione di una dose da 50 UI/kg di ALPROLIX sono riportati nella Tabella 3.

Tabella 3: Parametri farmacocinetici di ALPROLIX (50 UI/kg)

¹ I parametri farmacocinetici sono presentati come media geometrica (IC 95%)

Abbreviazioni: IC = intervallo di confidenza; C_max = attività massima; AUC = area sotto la curva
(area under the curve) di attività del FIX/tempo; t_1/2α = emivita di distribuzione;
t_1/2β = emivita di eliminazione; Cl = clearance; V_ss = volume di distribuzione allo stato stazionario;
MRT = tempo medio di permanenza (mean residence time).

L'emivita di eliminazione (82 ore) è influenzata dalla regione Fc, che in modelli animali si è dimostrata mediata dalle vie metaboliche del recettore Fc neonatale.

È stato sviluppato un modello farmacocinetico di popolazione basato sui dati dell'attività del FIX di 161 pazienti di tutte le età (2‑76 anni) con peso compreso tra 12,5 kg e 186,7 kg partecipanti a tre studi clinici (12 pazienti di uno studio di Fase 1/2a, 123 pazienti dello Studio I e 26 pazienti dello Studio II). La clearance di ALPROLIX attesa in un adulto tipico di 70 kg è di 2,30 dl/h e il volume di distribuzione allo stato stazionario di ALPROLIX è di 194,8 dl. Il modello è stato utilizzato per prevedere il profilo di attività/tempo dopo una singola dose di ALPROLIX in pazienti con emofilia B grave (cfr. Tabella 4).

Tabella 4: Attività di FIX prevista [UI/dl] dopo una singola dose di ALPROLIX¹ per pazienti di età ≥12 anni

¹ Cfr. «Posologia/impiego»

Distribuzione

Cfr. «Assorbimento».

Metabolismo

Cfr. «Assorbimento».

Eliminazione

Cfr. «Assorbimento».

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Bambini e adolescenti

I parametri farmacocinetici di ALPROLIX sono stati determinati negli adolescenti nello Studio I e nei bambini nello Studio II (i campioni farmacocinetici sono stati raccolti prima della somministrazione e in più punti temporali in un periodo fino a 336 ore (14 giorni) dopo la somministrazione nello Studio I e prima della somministrazione e in 7 punti temporali in un periodo fino a 168 ore (7 giorni) dopo la somministrazione nello Studio II, rispettivamente).

La Tabella 5 riporta i parametri farmacocinetici calcolati a partire dai dati pediatrici di 35 pazienti di età inferiore a 18 anni.

Tabella 5: Confronto dei parametri farmacocinetici di ALPROLIX (rFIXFc) per fascia d'età

I dati preclinici degli studi su tossicità acuta e tossicità per somministrazione ripetuta, che hanno incluso valutazioni di tossicità locale e farmacologia di sicurezza, non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano. Non sono stati effettuati studi di genotossicità, cancerogenicità, tossicità riproduttiva o dello sviluppo embrionale/fetale. In uno studio di trasferimento placentare è stato evidenziato che, nel topo, eftrenonacog alfa (rFIXFc) attraversa la placenta in piccole concentrazioni.

Fertilità

Non sono stati effettuati studi sulla fertilità animale con ALPROLIX.

Incompatibilità

Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, non si può somministrare questo medicamento in combinazione con altri medicamenti.

Utilizzare solo il set di somministrazione fornito in dotazione, poiché il trattamento può essere reso inefficace da un assorbimento del fattore IX della coagulazione alla superficie interna di alcuni dispositivi per infusione.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore. Nel periodo di stabilità, il medicamento può essere conservato a temperatura ambiente (fino a 30 °C) per un singolo periodo non superiore a 6 mesi. La data di prelevamento del medicamento dal frigorifero deve essere annotata sulla scatola. Dopo essere stato conservato a temperatura ambiente, il medicamento non deve essere posto nuovamente in frigorifero.

Dopo la ricostituzione

La stabilità chimico‑fisica è stata dimostrata per 6 ore a temperatura ambiente (fino a 30 °C). Il medicamento non utilizzato entro 6 ore deve essere smaltito. Per ragioni microbiologiche, il medicamento dovrebbe essere utilizzato immediatamente dopo la ricostituzione. Qualora ciò non sia possibile, i tempi e le condizioni di conservazione sono di responsabilità dell'utilizzatore. Proteggere il medicamento dalla luce solare diretta.

Precauzioni particolari per la conservazione

Tenere il medicamento fuori dalla portata dei bambini.

Conservare il flaconcino nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce. Conservare in frigorifero (2‑8 °C). Non congelare. Questo medicamento è monouso. La soluzione residua deve essere smaltita correttamente.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicamento, cfr. «Stabilità».

Indicazioni per la manipolazione

La polvere liofilizzata per soluzione iniettabile contenuta nel flaconcino deve essere ricostituita con il solvente (soluzione di sodio cloruro) fornito nella siringa preriempita utilizzando l'adattatore sterile per flaconcino. Il flaconcino deve essere ruotato leggermente fino a completa dissoluzione della polvere.

La soluzione ricostituita deve essere da limpida a leggermente opalescente e incolore. Prima della somministrazione, il medicamento ricostituito deve essere ispezionato visivamente per l'eventuale presenza di particelle e alterazioni del colore. Non utilizzare soluzioni torbide o con depositi.

Questo prodotto è esclusivamente monouso. ALPROLIX non deve essere miscelato con altre soluzioni iniettabili o per infusione.

Il medicamento non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicamento devono essere smaltiti correttamente.

Una confezione di ALPROLIX contiene:

Preparazione:

Lavarsi le mani prima di aprire la confezione.

Somministrazione:

Aprire la confezione del set per infusione e rimuovere la capsula di chiusura all'estremità del tubicino. Collegare la siringa contenente la soluzione preparata di ALPROLIX all'estremità del tubicino del set per infusione ruotando in senso orario.
Se necessario, applicare un laccio emostatico e preparare la sede di iniezione strofinando bene la cute con il secondo tampone imbevuto di alcol incluso nella confezione.
3. Rimuovere tutta l'aria eventualmente presente nel tubicino del set per infusione premendo lentamente lo stantuffo fino a che il liquido non abbia raggiunto l'ago del set per infusione. Non spingere la soluzione nell'ago. Togliere dall'ago il cappuccio protettivo in plastica trasparente.
4. Inserire l'ago del set per infusione in una vena, secondo le istruzioni ricevute dal medico o dal personale sanitario, e rimuovere il laccio emostatico. Se lo si desidera, si può usare uno dei cerotti (G) inclusi nella confezione per fissare le alette in plastica dell'ago nella sede di iniezione. Il medicamento preparato deve essere iniettato per via endovenosa nell'arco di diversi minuti. Per un trattamento più confortevole, il medico può modificare la velocità di iniezione raccomandata.
5. Dopo aver completato l'iniezione e aver rimosso l'ago, coprire l'ago con il cappuccio protettivo, chiudendolo fino a bloccarlo.
Smaltire in sicurezza l'ago usato, la soluzione non utilizzata, la siringa e il flaconcino vuoto in un apposito contenitore per rifiuti sanitari, poiché questi materiali possono arrecare danni a terzi se non vengono smaltiti correttamente. Non riutilizzare il materiale usato.

66039 (Swissmedic)

Swedish Orphan Biovitrum AG, Basilea

Agosto 2025