TEGLUTIK susp 50 mg/10ml buvable

Principi attivi

Riluzolum

Sostanze ausiliarie

Sorbitolum (E420), arom.: saccharinum natricum, excipiens ad suspensionem

Sospensione orale contenente 50 mg di riluzolo per 10 ml (5 mg/1 ml) (10 ml di sospensione corrispondono a 50 mg di riluzolo).

Dopo agitazione manuale, la sospensione si presenta omogenea, opaca e di colore marrone chiaro.

Sclerosi laterale amiotrofica (SLA).

Alcune evidenze suggeriscono che il riluzolo prolunga la sopravvivenza in pazienti affetti da SLA, indipendentemente dall'evoluzione primaria della malattia (forma bulbare o periferica). Tuttavia, gli studi clinici non sono stati in grado di evidenziare un'efficacia costante al riguardo.

Inoltre, non è stato dimostrato un effetto terapeutico del riluzolo sulla funzionalità motoria e polmonare, sulla forza muscolare, sulle contrazioni e sui sintomi motori anomali.

Il trattamento con Teglutik deve essere iniziato solo da medici specialisti con esperienza nel trattamento di malattie del motoneurone.

Posologia abituale

Adulti

La dose giornaliera raccomandata è di 100 mg di riluzolo (ossia 50 mg di riluzolo per 10 ml di sospensione ogni 12 ore). Dosi maggiori non forniscono un significativo aumento dei benefici clinici, bensì maggiori effetti collaterali.

Il medicamento deve essere assunto a digiuno, un'ora prima o due ore dopo uno dei pasti principali, al fine di evitare una riduzione dell'assorbimento. Se ciò non è possibile per l'insorgere di nausea, il riluzolo può essere assunto anche durante i pasti.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Cfr. «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica».

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Teglutik non è raccomandato in pazienti con insufficienza renale, poiché ad oggi non sono stati condotti studi sull'uso ripetuto del medicamento in questo tipo di popolazione.

Pazienti anziani

Sulla base dei dati di farmacocinetica, non sono indicate modalità particolari per l'utilizzo di Teglutik in questa popolazione.

Bambini e adolescenti

L'uso di Teglutik non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni poiché non ci sono dati sulla sicurezza ed efficacia del riluzolo nelle patologie neurodegenerative dei bambini o degli adolescenti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Modo di somministrazione

La sospensione può essere somministrata direttamente per via orale o anche tramite una sonda gastrostomica. Non è necessaria una previa diluizione con liquidi. La sospensione deve essere somministrata mediante una siringa dosatrice graduata (cfr. «Indicazioni per la manipolazione»).

Teglutik non deve essere utilizzato:

• in caso di grave ipersensibilità nota al riluzolo o a una delle sostanze ausiliarie,
• nei casi di malattie epatiche o livelli basali di transaminasi maggiori di tre volte il limite superiore rispetto alla norma prima dell'inizio della somministrazione,
• nelle pazienti in gravidanza o che allattano

Disfunzioni epatiche

Il riluzolo deve essere prescritto con cautela in pazienti con anamnesi di ridotta funzionalità epatica o in pazienti con aumento delle transaminasi epatiche (ALT/SGPT; AST/SGOT superiori di tre volte il limite superiore dei livelli normali (LSN)), della bilirubina e/o della gamma-glutamil transferasi (GGT). L'alterazione di diversi parametri di funzionalità epatica (in particolar modo elevati valori di bilirubina) deve precludere l'utilizzo di riluzolo.

A causa del rischio di epatite, prima e durante la terapia con riluzolo devono essere controllati i livelli di transaminasi epatiche, compresa l'ALT. Le transaminasi devono essere controllate mensilmente durante i primi tre mesi di trattamento, trimestralmente durante il primo anno e poi periodicamente (ad es. ogni anno). Nei pazienti con livelli elevati di ALT durante il trattamento, controlli di questo tipo devono essere effettuati più frequentemente.

Se i livelli di ALT aumentano fino a cinque volte rispetto al livello superiore della norma (LSN), il trattamento con riluzolo dovrà essere sospeso. Non sono noti gli effetti della somministrazione di una dose inferiore o della ripresa del trattamento in pazienti che hanno sviluppato un aumento dei livelli di ALT fino a cinque volte superiori alla norma. Per questo tipo di pazienti si sconsiglia pertanto una reintroduzione del riluzolo.

Neutropenia

I pazienti devono essere avvertiti in merito alla possibilità di comparsa di febbre, nel qual caso devono avvisare immediatamente il proprio medico. La segnalazione di febbre deve indurre il medico ad effettuare un controllo della conta dei leucociti e ad interrompere la terapia con riluzolo in caso di neutropenia.

Pneumopatia interstiziale

Sono stati segnalati casi di pneumopatia interstiziale in pazienti trattati con riluzolo, alcuni dei quali gravi (cfr. «Effetti indesiderati»). Se si sviluppano sintomi respiratori come tosse secca e/o dispnea, deve essere fatta una radiografia al torace e in caso di risultati che indicano una pneumopatia interstiziale (ad es. opacizzazioni diffuse bilaterali del polmone), il trattamento con riluzolo deve essere sospeso immediatamente. Nella maggioranza dei casi segnalati, i sintomi si sono risolti dopo la sospensione della terapia e l'avvio di un trattamento sintomatico.

Bambini

Non ci sono dati sulla sicurezza ed efficacia di riluzolo nelle patologie neurodegenerative dei bambini o degli adolescenti.

Sostanze ausiliarie

Questo medicamento contiene 400 mg di sorbitolo E420 (equivalenti a 571,43 mg di sorbitolo liquido (70% m/m)): i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio non devono assumere questo medicamento.

Ad oggi non sono stati eseguiti studi clinici di valutazione delle interazioni di riluzolo con altri medicamenti.

Studi in vitro hanno stabilito che il CYP 1A2 è il principale isoenzima coinvolto nel metabolismo ossidativo iniziale del riluzolo. Gli inibitori dell'enzima CYP 1A2 (ad es. caffeina, diclofenac, diazepam, nicergolina, clomipramina, imipramina, fluvoxamina, fenacetina, teofillina, amitriptilina, isoniazide e chinoloni) possono potenzialmente diminuire il tasso di eliminazione del riluzolo, mentre gli induttori del CYP 1A2 (ad es. fumo di sigaretta, rifampicina, cibi cotti alla brace e omeprazolo) possono aumentare il tasso di eliminazione del riluzolo.

Gravidanza

Non esistono dati clinici relativi all'impiego di riluzolo in donne gravide. Poiché non si conoscono i potenziali rischi, riluzolo non deve essere somministrato a donne gravide (cfr. «Dati preclinici»).

Allattamento

Teglutik è controindicato nelle donne che allattano. Non è noto se il riluzolo venga escreto nel latte materno.

I pazienti devono essere avvisati circa la potenziale comparsa di vertigini e sonnolenza. I pazienti devono evitare di guidare veicoli o usare macchinari se si verificano tali sintomi.

La frequenza viene definita come segue: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10 000, <1/1000), «molto raro» (<1/10 000), «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

In studi controllati con placebo condotti su pazienti affetti da SLA trattati con riluzolo 100 mg, gli effetti indesiderati più comunemente riportati sono stati:

astenia (21%), nausea (11%), aumento dell'ALT (15%), mal di testa (9%), dolori addominali (4%), dolori (5%), vomito (34%), vertigini (3%), tachicardia (2%), sonnolenza (2%) e parestesie orali (1%).

Patologie cardiache

Comune: tachicardia.

Non comune: ipertensione, aritmia.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: anemia.

Non noto: neutropenia grave (<500 cellule/mm³).

(cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie del sistema nervoso

Comune: mal di testa, vertigini, sonnolenza, parestesie periorali.

Non comune: amnesia, coma.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Raro: pneumopatia interstiziale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (11%).

Comune: dolore addominale, vomito, diarrea.

Non comune: colite, stomatite, peritonite, pancreatite, disturbi intestinali funzionali, anoressia, enterocolite pseudomembranosa, emorragie da ulcere gastriche preesistenti.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: reazione anafilattoide, reazioni di ipersensibilità come l'angioedema.

Patologie epatobiliari

Molto comune: un aumento del livello di alanina aminotransferasi (ALT, SGPT 15%) compare di solito entro 3 mesi dall'inizio della terapia con riluzolo. Le alterazioni sono di solito transitorie e i livelli tornano a valori due volte inferiori al LSN (il limite superiore rispetto alla norma) dopo 2-6 mesi nonostante la prosecuzione del trattamento. Tali aumenti possono essere associati a ittero. Nella maggior parte dei casi, nei pazienti con aumenti dei valori di ALT più di cinque volte superiori rispetto al LSN, il trattamento è stato interrotto e i livelli sono ritornati a valori due volte inferiori rispetto al LSN entro 2-4 mesi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali».

Non noto: epatite

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: effetti esfolianti.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: astenia (21%).

Comune: dolori, eczema, anomalie delle unghie, edemi periferici, perdita di peso, dolori toracici, dolori dorsali.

L'esposizione totale al riluzolo sospensione orale è risultata bioequivalente alla formulazione in compresse, mentre il C_max del riluzolo sospensione orale è risultato più alto del 20% circa (cfr. «Farmacocinetica»).

Un rischio leggermente più alto di effetti indesiderati, correlato alla dose o all'esposizione al riluzolo (ad es. capogiri, diarrea, astenia e aumento dei valori di ALT) non può essere escluso.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Le esperienze in materia di sovradosaggio nell'uomo sono limitate. Sono stati osservati casi isolati di sintomi neurologici e psichiatrici, encefalopatia tossica acuta con stupor, coma e metemoglobinemia. In caso di sovradosaggio, istituire un trattamento sintomatico e di supporto. Un trattamento con blu di metilene può far regredire rapidamente una metemoglobinemia grave.

Codice ATC

N07XX02

Meccanismo d'azione

Il riluzolo può essere utilizzato per il trattamento della sclerosi laterale amiotrofica (SLA). La patogenesi della SLA non è ad oggi completamente chiarita. Si ipotizza tuttavia in questa patologia un ruolo importante del glutammato, il principale neurotrasmettitore eccitatorio del sistema nervoso centrale. Si ipotizza che il riluzolo agisca inibendo il processo tramite il quale il glutammato viene metabolizzato. Il meccanismo d'azione preciso rimane poco chiaro.

Farmacodinamica

Efficacia clinica

In due studi cruciali condotti su un totale di 1114 pazienti (n₁= 155; n₂= 959, 236 dei quali hanno ricevuto 100 mg al giorno), la sopravvivenza con riluzolo è stata confrontata con quella con placebo. La durata del trattamento è stata di 12-18 mesi nel primo studio e di 14-18 mesi nel secondo. Nell'analisi globale della funzione di sopravvivenza con una dose di 100 mg al giorno di riluzolo rispetto a placebo, la significatività statistica nei due studi non è stata raggiunta con precisione nel test log-rang (p₁= 0,058 e p₂= 0,076).

Con l'utilizzo del modello di Cox, che comprende i fattori di rischio pronostici, il confronto statistico si è rivelato significativo (p₁= 0,041 e p₂= 0,002). Sono stati ottenuti i seguenti fattori pronostici favorevoli e sfavorevoli: fattori favorevoli: evoluzione più lenta della malattia, migliore funzionalità muscolare e polmonare (capacità vitale), peso corporeo maggiore; fattori sfavorevoli: età avanzata, affaticamento soggettivo più marcato, sintomi bulbari al momento dell'ingresso nello studio, stato generale fortemente compromesso (CGI).

Al termine dello studio, la percentuale di sopravvivenza con riluzolo è stata del 55,8% e del 56,8%, rispetto al 48,7% e 50,4% con placebo. Dopo i primi 12 mesi di trattamento, la percentuale di sopravvivenza con riluzolo è stata del 74,0% e del 73,7% rispetto al 57,7% e al 62,8% nel gruppo placebo. Il confronto della funzione di sopravvivenza determinata con il test log- rank si è rivelato significativo in questa analisi intermedia per i due studi (p₁= 0,07 e p₂= 0,019).

In uno studio a gruppi paralleli volto a verificare l'efficacia e la tollerabilità del riluzolo in pazienti in stadio avanzato della malattia, la sopravvivenza e la funzionalità motoria del gruppo trattato con riluzolo non sono risultate significativamente diverse rispetto al gruppo trattato con placebo. In questo studio, la maggior parte dei pazienti aveva una capacità vitale inferiore al 60%.

Assorbimento

La dipendenza delle concentrazioni plasmatiche di riluzolo in funzione della dose è lineare, con un profilo farmacocinetico dose-indipendente. La biodisponibilità assoluta dopo somministrazione orale unica è del 60%. Concentrazioni plasmatiche massime vengono raggiunte entro 60-90 minuti (C_max = 173 ng/ml). Dopo somministrazione ripetuta, lo stato stazionario plasmatico si raggiunge entro 3-8 giorni. Il recupero urinario dopo somministrazione di una dose radioattiva è stato del 90% circa e la radioattività è stata individuata nelle urine già dopo 15 minuti.

Dopo somministrazione ripetuta, i valori di concentrazione plasmatica massima e l'AUC sono stati 1,4 volte superiori a quelli misurati dopo somministrazione unica.

La somministrazione in concomitanza con pasti ricchi di grassi riduce la velocità e il grado di assorbimento del riluzolo e comporta una riduzione della biodisponibilità (diminuzione della C_max del 44% e dell'AUC del 17%).

In base a uno studio di bioequivalenza, l'esposizione al riluzolo compresse da 50 mg è risultata equivalente a quella del riluzolo sospensione orale da 5 mg/ml (rapporto 106,84%; IC al 90%: 96,98 - 117,71%). Il riluzolo viene assorbito più rapidamente dopo la somministrazione della sospensione orale (T_max di circa 30 minuti), con un C_max superiore di circa il 20% rispetto alla formulazione in compresse (rapporto 122,32%; IC al 90%: 103,28 - 144,88%) (cfr. «Effetti indesiderati»).

Distribuzione

Il riluzolo è ampiamente distribuito nell'organismo e attraversa la barriera ematoencefalica. Il volume di distribuzione medio è di 245 + 69 l circa (3,4 l/kg). Nel sangue, il riluzolo è legato per circa il 97% alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina plasmatica e alle lipoproteine.

È stato valutato il passaggio del riluzolo ¹⁴C dalla placenta al feto del ratto durante la gravidanza. È stato rilevato il riluzolo ¹⁴C nel latte del ratto durante l'allattamento. Non si dispone tuttavia di studi corrispondenti nell'uomo.

Metabolismo

Il riluzolo è metabolizzato dal sistema enzimatico del citocromo P450 in una serie di composti e infine sottoposto a glucuronazione (in particolare da UGT-HP4).

La via metabolica primaria per il riluzolo è l'ossidazione da parte del citocromo CYP1A2 che produce l'N-idrossi-riluzolo (RPR112512), il principale metabolita attivo di riluzolo. Questo metabolita è rapidamente coniugato attraverso il meccanismo dei glucuronidi ad O- ed N-glucuronide.

Eliminazione

L'emivita di eliminazione è di 9-15 ore. Il riluzolo è eliminato principalmente con l'urina sotto forma di metaboliti. L'escrezione totale urinaria copre quasi il 90% della dose somministrata, di cui 2/3 sotto forma di acidi glucuronici coniugati. Clearance plasmatica = 350-800 ml/min.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

L'AUC del riluzolo dopo somministrazione orale singola di 50 mg aumenta di circa 1,7 volte nei pazienti con insufficienza epatica cronica marcata, e di circa tre volte in pazienti con insufficienza epatica cronica di grado moderato.

Disfunzioni renali

Non ci sono differenze dei parametri di farmacocinetica dopo somministrazione singola di 50 mg di riluzolo tra i pazienti con insufficienza renale moderata o cronica (clearance plasmatica compresa tra 350-800 ml/min) e i soggetti sani.

Pazienti anziani

I parametri farmacocinetici di riluzolo dopo somministrazione di dosi ripetute (4,5 giorni di trattamento a dosi di riluzolo di 50 mg, due volte al giorno) non risultano modificati nell'anziano (>70 anni).

Polimorfismi genetici

È stato effettuato uno studio clinico per valutare la farmacocinetica del riluzolo e del suo metabolita N-idrossiriluzolo in seguito a somministrazione orale ripetuta due volte al giorno per 8 giorni in 16 volontari adulti sani di sesso maschile di razza giapponese e caucasica. Il gruppo di razza giapponese ha mostrato un'esposizione più bassa al riluzolo (C_max 0,85 [IC al 90%: 0,68-1,08] e AUC inf. 0,88 [IC al 90%: 0,69 - 1,13] rispetto al gruppo caucasico e un'esposizione simile al metabolita. La rilevanza clinica di questi risultati è inspiegabile.

Sesso

È stato condotto uno studio di bioequivalenza per confrontare Teglutik (sospensione orale) e Rilutek (compresse). I risultati hanno evidenziato una bioequivalenza delle due formulazioni nei soggetti di sesso femminile e una maggiore esposizione nei soggetti di sesso maschile in termini di C_max e AUC del riluzolo.

Tuttavia, non è previsto un impatto clinico significativo.

Mutagenicità

I test sulla genotossicità in vitro e in vivo con riluzolo non hanno mostrato alcun potenziale genotossico del metabolita.

Gli studi con il metabolita attivo del riluzolo (RPR112512) hanno fornito risultati positivi in due test in vitro. Ulteriori valutazioni approfondite in sette studi standard in vitro e in vivo non hanno mostrato alcun effetto genotossico potenziale del metabolita. Sulla base di questi dati e prendendo in considerazione i risultati negativi degli studi di cancerogenesi del riluzolo nel topo e nel ratto, l'effetto genotossico di questo metabolita non è stato considerato clinicamente rilevante nell'uomo.

Cancerogenicità

Il riluzolo non ha evidenziato alcun potenziale cancerogenico sia nei ratti sia nei topi.

Tossicità per la riproduzione

È stato valutato il passaggio del riluzolo ¹⁴C dalla placenta al feto del ratto durante la gravidanza. Nei ratti, il riluzolo causa una diminuzione del tasso di gravidanza e del numero di impianti a livelli di esposizione sistemica superiori di almeno due volte rispetto all'esposizione sistemica nell'uomo a dosi terapeutiche. Non sono state osservate malformazioni negli studi sulla riproduzione animale.

Fertilita

Nei ratti è stata rilevata una leggera diminuzione della capacità riproduttiva e della fertilità alla dose di 15 mg/kg/die (superiore alla dose terapeutica), probabilmente dovuta agli effetti della sedazione e della letargia.

Nei topi che allattano, il riluzolo ¹⁴C è stato individuato nel latte.

Incompatibilità

Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, il medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

Influenza su metodi diagnostici

Può verificarsi un aumento dei valori di ALT (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»), dell'aspartato aminotransferasi (AST), del glutammato transferasi (GGT), della bilirubina e della creatinina fosfochinasi (CPK).

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

La durata di conservazione dopo la prima apertura del flacone è di 15 giorni.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30°C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Non congelare.

Indicazioni per la manipolazione

La sospensione è confezionata in un flacone di vetro ambrato, dotato di un adattatore in PEBD per siringhe e chiuso con un tappo di sicurezza in PEHD bianco. Ogni flacone contiene 300 ml di riluzolo alla concentrazione di 50 mg/10 ml (5 mg/1 ml). La sospensione orale e il flacone sono forniti con una siringa dosatrice graduata in plastica per la somministrazione orale. La siringa è graduata in millilitri fino a 10 ml.

Teglutik sospensione orale può essere somministrata per via orale o anche tramite una sonda gastrostomica.

Somministrazione orale

Prima di ogni utilizzo, agitare la sospensione manualmente con delicatezza per almeno 30 secondi, ruotando il flacone di 180° gradi. Verificare quindi visivamente l'omogeneità della sospensione.

Aprire il flacone, collegare la siringa dosatrice graduata al relativo adattatore del flacone, capovolgere il flacone e, mantenendolo capovolto, aspirare lentamente il volume della sospensione corrispondente alla dose raccomandata (10 ml corrispondono a 50 mg di riluzolo) utilizzando la siringa dosatrice graduata.

Dopo la somministrazione della sospensione, lavare accuratamente la siringa con acqua di rubinetto. Richiudere il flacone.

Somministrazione tramite sonda gastrostomica

Teglutik sospensione orale può essere somministrata tramite una sonda gastrostomica.

La compatibilità è stata dimostrata con tubi di alimentazione in silicone o in poliuretano con un diametro da 14 Fr a 20 Fr.

Si raccomanda di seguire le seguenti istruzioni:

Assicurarsi che la sonda gastrostomica non sia ostruita prima della somministrazione.

1. Sciacquare la sonda gastrostomica con 30 ml di acqua.
2. Somministrare la dose richiesta di Teglutik sospensione orale con una siringa dosatrice graduata.
3. Sciacquare la sonda gastrostomica con 30 ml di acqua.

66434 (Swissmedic).

EFFIK SA, 1260 Nyon.

Luglio 2021