TRELEGY ELLIPTA pdr inh 92/55/22mcg

Principi attivi

Fluticasone furoato

Umeclidinio (come umeclidinio bromuro)

Vilanterolo (come vilanterolo trifenatato)

Sostanze ausiliarie

Lattosio monoidrato (con piccole quantità di lattoproteine), magnesio stearato

Polvere per inalazione, pre-dosata

Una dose singola di Trelegy Ellipta 92/55/22 contiene 100 µg di fluticasone furoato (FF), 62,5 µg di umeclidinio (corrispondente a 74,2 µg di umeclidinio bromuro) e 25 µg di vilanterolo (come vilanterolo trifenatato). La dose erogata (dose erogata dal boccaglio dell'inalatore Ellipta) è di 92 µg di fluticasone furoato, 55 µg di umeclidinio (corrispondente a 65,3 µg di umeclidinio bromuro) e 22 µg di vilanterolo.

Un inalatore Ellipta contiene 30 dosi singole per inalazione.

Terapia di mantenimento in pazienti adulti con malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO) da moderata a grave con ≥1 esacerbazione negli ultimi 12 mesi, non sufficientemente controllati con una combinazione di ICS e LABA o una combinazione di LABA e LAMA.

Trelegy Ellipta deve essere usato esclusivamente per inalazione (orale).

I pazienti devono essere informati che, dopo l'inalazione, devono sciacquare la bocca con acqua senza deglutire l'acqua di risciacquo, al fine di evitare candidosi della bocca e irritazioni della gola.

Adulti a partire dai 18 anni di età

La dose massima raccomandata è una inalazione di Trelegy 92/55/22 una volta al giorno, sempre alla stessa ora.

Bambini e adolescenti

Data l'indicazione per questo preparato, l'uso nei pazienti di età inferiore a 18 anni non è rilevante.

Gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani (>65 anni)

Per questo gruppo di pazienti non è necessario alcun aggiustamento della dose (cfr. «Farmacocinetica»).

Disturbi della funzionalità renale

Per questo gruppo di pazienti non è necessario alcun aggiustamento della dose (cfr. «Farmacocinetica»).

Disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica. L'umeclidinio non è stato valutato in pazienti con disturbo grave della funzionalità epatica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», «Farmacocinetica»).

Trelegy Ellipta è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota a uno qualsiasi degli ingredienti o con allergia grave alle proteine del latte (cfr. «Composizione»).

L'uso di Trelegy Ellipta non è stato valutato nei pazienti asmatici e non è raccomandato per questo gruppo di pazienti.

Esacerbazioni

Trelegy Ellipta è indicato per la terapia di mantenimento della malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO). Non deve essere usato per il sollievo dai sintomi acuti, ovvero come terapia di emergenza per il trattamento di episodi acuti di broncospasmo. I sintomi acuti devono essere trattati con un broncodilatatore inalatorio a breve durata d'azione.

L'aumentato utilizzo di broncodilatatori a breve durata d'azione per il sollievo dai sintomi è indicativo di un peggioramento del controllo della malattia e i pazienti dovrebbero sottoporsi a visita medica.

I pazienti non devono interrompere la terapia con Trelegy Ellipta senza supervisione medica, poiché dopo la sospensione i sintomi possono ripresentarsi.

Broncospasmo paradosso

Come con altre terapie inalatorie, dopo la somministrazione può manifestarsi un broncospasmo paradosso, con aggravamento istantaneo dei sibili respiratori, che può essere potenzialmente fatale. Questa condizione deve essere trattata immediatamente con un broncodilatatore inalatorio a breve durata d'azione. In questo caso, Trelegy Ellipta deve essere interrotto immediatamente, il paziente interessato deve essere sottoposto a un esame approfondito ed eventualmente deve ricevere un trattamento alternativo.

Effetti cardiovascolari

Effetti cardiovascolari come aritmie cardiache, ad es. fibrillazione atriale e tachicardia, possono insorgere dopo la somministrazione di antagonisti del recettore muscarinico o simpaticomimetici, inclusi l'umeclidinio e il vilanterolo. Inoltre, con beta-2-agonisti come Trelegy Ellipta sono state riferite alterazioni elettrocardiografiche quali ad es. un appiattimento dell'onda T, un prolungamento dell'intervallo QTc e un sottoslivellamento del tratto ST; la significatività clinica di queste alterazioni non è tuttavia nota. Prima di prescrivere un trattamento a lungo termine con un beta-2-agonista come Trelegy Ellipta, occorre sottoporre i pazienti con BPCO ad accertamenti diagnostici per la presenza di malattie cardiovascolari concomitanti. A titolo precauzionale si raccomanda di eseguire anche un esame ECG per ricercare un eventuale prolungamento del QTc.

Ipokaliemia

In caso di trattamento concomitante con derivati della metilxantina, steroidi o diuretici non risparmiatori di potassio potrebbe accentuarsi un'ipokaliemia possibilmente dovuta ad agonisti beta-2-adrenergici.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica

I pazienti con disturbo della funzionalità epatica moderato o grave che ricevono Trelegy Ellipta devono essere monitorati per l'insorgenza di effetti indesiderati sistemici correlati ai corticosteroidi (cfr. «Farmacocinetica»).

Effetti sistemici dei corticosteroidi

La somministrazione concomitante di Trelegy e potenti inibitori del CYP3A4 deve essere evitata.

Gli effetti sistemici possono manifestarsi durante il trattamento con tutti i corticosteroidi inalatori, in particolare se vengono somministrati a dosi elevate per un periodo prolungato. La probabilità di tali effetti è tuttavia notevolmente inferiore che con i corticosteroidi orali. I possibili effetti sistemici includono una soppressione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA), una riduzione della densità ossea nonché cataratta e glaucoma o rare patologie dell'occhio, come ad es. la corioretinopatia sierosa centrale (CSC), osservate a seguito dell'uso di corticosteroidi sistemici o inalatori.

Come tutti i medicamenti contenenti corticoidi, Trelegy Ellipta può essere somministrato a pazienti con tubercolosi polmonare o con infezioni croniche o non trattate solo se vengono rispettate le dovute misure precauzionali.

Disturbi della vista

Con l'uso sistemico e topico di corticosteroidi possono comparire dei disturbi della vista. Se un paziente presenta sintomi come visione offuscata o altri disturbi della vista, va preso in considerazione l'invio a un oculista, per valutare le possibili cause; queste comprendono, tra l'altro, cataratta, glaucoma o patologie rare, quali ad esempio la CSC, che sono state notificate in seguito all'utilizzo sistemico o topico di corticosteroidi.

Iperglicemia

Durante il trattamento con corticosteroidi inalatori è stato segnalato un aumento della glicemia in pazienti con diabete. Ciò va considerato qualora Trelegy venga prescritto a pazienti con diabete.

Effetto anticolinergico

A causa del suo effetto anticolinergico, è richiesta cautela quando Trelegy Ellipta viene utilizzato in pazienti con glaucoma ad angolo stretto o ritenzione urinaria.

Polmoniti

Coerentemente con l'effetto di classe noto dei corticosteroidi per via inalatoria sono state osservate polmoniti (incluse polmoniti che hanno comportato l'ospedalizzazione) in pazienti con malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO) che hanno ricevuto Trelegy Ellipta. In alcuni casi, con l'uso di medicamenti contenenti il corticosteroide inalatorio fluticasone furoato, incluso Trelegy, sono state segnalate polmoniti a decorso fatale (cfr. «Effetti indesiderati»). Nei pazienti con BPCO i medici devono restare vigili per via del possibile sviluppo di polmonite, poiché le caratteristiche cliniche di tali infezioni si sovrappongono ai sintomi delle esacerbazioni di BPCO. I fattori di rischio della polmonite nei pazienti con BPCO in terapia con medicamenti contenenti corticosteroidi per via inalatoria includono il fumo, una storia pregressa di polmonite, un basso indice di massa corporea (Body Mass Index, BMI) e una BPCO grave. Questi fattori devono essere considerati nella prescrizione di Trelegy Ellipta, e in caso di insorgenza di polmonite il trattamento deve essere rivalutato.

Beta-bloccanti

I bloccanti beta-adrenergici possono attenuare o sopprimere l'effetto degli agonisti beta-2-adrenergici come il vilanterolo. Se i beta-bloccanti sono necessari, dovrebbero essere presi in considerazione beta-bloccanti cardioselettivi, tuttavia è richiesta cautela in caso di utilizzo concomitante di beta-bloccanti selettivi e non selettivi.

Inibitori del CYP3A4

Sia il fluticasone furoato sia il vilanterolo, entrambi componenti di Trelegy Ellipta, sono soggetti a rapida degradazione nell'ambito di un elevato metabolismo di primo passaggio mediato dall'enzima epatico CYP3A4.

La somministrazione concomitante con potenti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, ritonavir o prodotti contenenti cobicistat) può determinare una maggiore esposizione ai corticosteroidi come pure al vilanterolo e pertanto aumentare il rischio di effetti collaterali, soprattutto dei corticosteroidi sistemici. La somministrazione concomitante deve essere evitata, a meno che il beneficio non superi l'aumentato rischio di effetti collaterali sistemici dei corticosteroidi, nel qual caso i pazienti devono essere monitorati per gli effetti collaterali sistemici dei corticosteroidi (cfr. «Farmacocinetica»).

L'umeclidinio è un substrato del citocromo P450 2D6 (CYP2D6). Non si prevedono tuttavia interazioni clinicamente rilevanti quando Trelegy Ellipta viene usato in concomitanza con inibitori del CYP2D6 o in soggetti con carenza di CYP2D6 (metabolizzatori lenti) (cfr. «Farmacocinetica»).

Inibitori della glicoproteina P

Sia l'umeclidinio sia il vilanterolo sono substrati del trasportatore glicoproteina P (P-gp). L'effetto del verapamil (240 mg una volta alla settimana) – un inibitore moderato della glicoproteina P (P-gp) – sulla farmacocinetica dell'umeclidinio e del vilanterolo allo stato stazionario è stato esaminato in soggetti sani. Non sono stati osservati effetti del verapamil sulla Cmax dell'umeclidinio o del vilanterolo. È stato osservato un aumento della AUC dell'umeclidinio pari a circa 1,4 volte ma nessun effetto sulla AUC del vilanterolo.

Non sono tuttavia attese interazioni clinicamente rilevanti con l'uso di Trelegy Ellipta in concomitanza con inibitori della P-gp.

Medicamenti noti per prolungare l'intervallo QTc

Come per altri beta-2-agonisti sussiste teoricamente il rischio che i medicamenti noti per essere in grado di prolungare l'intervallo QTc possano causare un'interazione farmacodinamica con il vilanterolo contenuto in Trelegy Ellipta e aumentare il possibile rischio di aritmie ventricolari. Esempi di tali medicamenti sono determinati antistaminici (ad es. terfenadina, mizolastina), determinati antiaritmici (ad es. chinidina), fenotiazine, eritromicina, ritonavir e antidepressivi triciclici. L'ulteriore somministrazione di sostanze simpaticomimetiche può potenziare gli effetti indesiderati cardiovascolari. La somministrazione di Trelegy Ellipta a pazienti in trattamento con MAO-inibitori o antidepressivi triciclici richiede cautela, in quanto l'effetto dei beta-2-stimolanti sul sistema cardiovascolare può essere potenziato.

La somministrazione concomitante di L-dopa, L-tiroxina e ossitocina può influenzare negativamente la tolleranza cardiaca ai beta-2-simpaticomimetici.

Ipokaliemia

In caso di trattamento concomitante con derivati della metilxantina, steroidi o diuretici non risparmiatori di potassio potrebbe accentuarsi un'ipokaliemia possibilmente dovuta ad agonisti beta-2-adrenergici.

Altri anticolinergici a lunga durata d'azione e agonisti beta-2-adrenergici a lunga durata d'azione

La somministrazione concomitante di fluticasone furoato/umeclidinio/vilanterolo con altri antagonisti del recettore muscarinico a lunga durata d'azione o agonisti beta-2-adrenergici a lunga durata d'azione non è stata esaminata e non è raccomandata, poiché potrebbe potenziare gli effetti indesiderati (cfr. «Effetti indesiderati» e «Posologia eccessiva»).

Gravidanza

Non sono disponibili dati sufficienti sull'utilizzo in gravidanza.

Negli studi sugli animali è stata riscontrata una tossicità per la riproduzione dopo somministrazione di agonisti beta-2-adrenergici e di corticosteroidi (cfr. «Dati preclinici»).

Trelegy Ellipta non deve essere somministrato durante la gravidanza, a meno che ciò non sia inequivocabilmente necessario.

Allattamento

I dati disponibili sull'escrezione di fluticasone furoato, umeclidinio o vilanterolo o dei loro metaboliti nel latte materno sono limitati. Tuttavia, nel latte materno sono rilevabili altri corticosteroidi, anticolinergici e agonisti beta-2-adrenergici.

Non può essere escluso un rischio per i neonati/lattanti allattati al seno.

Tenendo in considerazione i vantaggi dell'allattamento per il bambino e il beneficio del trattamento per la madre, si deve interrompere l'allattamento o il trattamento con Trelegy Ellipta.

Non sono stati effettuati studi specifici in merito agli effetti di Trelegy Ellipta sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Il profilo di sicurezza di Trelegy Ellipta si basa su 3 studi clinici di fase III.

Il primo studio (CTT116853, FULFIL con controllo attivo) ha incluso i dati di sicurezza di 911 pazienti con BPCO, che hanno ricevuto Trelegy 92/55/22 una volta al giorno per un periodo fino a 24 settimane, tra cui 210 pazienti che hanno ricevuto Trelegy 92/55/22 una volta al giorno fino a 52 settimane.

Il secondo studio ha incluso i dati di sicurezza di un trattamento una volta al giorno, per un periodo fino a 24 settimane, di 527 pazienti con BPCO trattati con Trelegy 92/55/22 e di 528 pazienti con BPCO trattati con fluticasone furoato/vilanterolo 92/22 µg + umeclidinio 55 µg (studio 200812).

Il terzo studio (CTT116855, IMPACT con 2 controlli attivi) ha incluso i dati di sicurezza di 4151 pazienti con BPCO, che hanno ricevuto Trelegy 92/55/22 una volta al giorno per un periodo fino a 52 settimane.

Poiché le frequenze degli effetti indesiderati sono risultate differenti tra gli studi, di seguito viene sempre indicata l'incidenza massima.

Gli effetti indesiderati sono elencati per classe sistemico-organica e per frequenza. Le frequenze sono presentate in ordine decrescente secondo la convenzione seguente: molto comune (>1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1'000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1'000), molto raro (<1/10'000), «frequenza non nota» (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: nasofaringite (15%).

Comune: polmonite*, infezioni delle vie respiratorie superiori, bronchite, faringite, rinite, sinusite, influenza, infezioni virali delle vie respiratorie, candidosi orofaringea, infezioni delle vie urinarie.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea.

Non comune: disgeusia.

Patologie cardiache

Non comune: tachiaritmia sopraventricolare, tachicardia, fibrillazione atriale.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: tosse, dolore orofaringeo, disfonia.

Patologie gastrointestinali

Comune: stipsi ostinata.

Non comune: bocca secca.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolore articolare, dolore dorsale.

Non comune: fratture.

Descrizione di alcuni eventi indesiderati

* Polmoniti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»)

Su un totale di 1810 pazienti con BPCO in stadio avanzato (FEV₁ medio post-broncodilatatorio allo screening: 45% del predetto, deviazione standard [SD]: 13%), il 65% dei quali nell'anno precedente all'ingresso nello studio (studio CTT 116853) aveva manifestato un'esacerbazione di BPCO da moderata a grave, l'incidenza di polmoniti nei pazienti che hanno ricevuto Trelegy Ellipta (20 pazienti, 2%) è risultata più elevata rispetto ai pazienti che hanno ricevuto budesonide/formoterolo (7 pazienti, <1%). Entro la settimana 24, l'1% dei pazienti trattati con Trelegy Ellipta e <1% dei pazienti trattati con budesonide/formoterolo hanno manifestato una polmonite che ha richiesto l'ospedalizzazione. Un caso fatale di polmonite è stato segnalato in un paziente che ha ricevuto Trelegy Ellipta. In un sottogruppo di 430 pazienti trattati fino alla settimana 52, l'incidenza segnalata di polmoniti è stata del 2% sia nel braccio Trelegy sia nel braccio budesonide/formoterolo.

In uno studio di 52 settimane su un totale di 10'355 pazienti con BPCO con anamnesi nota di esacerbazioni da moderate a gravi nei 12 mesi precedenti (FEV₁ medio post-broncodilatatore allo screening 46% del valore teorico, SD 15%) (studio CTT116855), l'incidenza di polmoniti è stata dell'8% (n=4'151) durante il trattamento con fluticasone furoato/umeclidinio/vilanterolo, del 7% (n=4'134) durante il trattamento con fluticasone furoato/vilanterolo e del 5% (n=2'070) durante il trattamento con umeclidinio/vilanterolo. Casi di polmonite con esito fatale si sono verificate in 12 pazienti su 4'151 (3,5 ogni 1'000 anni-paziente) trattati con fluticasone furoato/umeclidinio/vilanterolo, 5 pazienti su 4'134 (1,7 ogni 1'000 anni-paziente) trattati con fluticasone furoato/vilanterolo e 5 pazienti su 2'070 (2,9 ogni 1'000 anni-paziente) trattati con umeclidinio/vilanterolo.

L'incidenza di polmoniti con Trelegy Ellipta è comparabile con quella osservata con FF/VI 100/25 negli studi clinici sulla BPCO.

Dati post-marketing

Disturbi del sistema immunitario

Raro: reazioni di ipersensibilità inclusi anafilassi, angioedema, orticaria ed eruzione cutanea.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Frequenza non nota: iperglicemia.

Malattie psichiatriche

Frequenza non nota: ansia.

Disturbi del sistema nervoso

Frequenza non nota: tremore.

Patologie dell'occhio

Non comune: visione offuscata, glaucoma, dolori oculari.

Frequenza non nota: aumento della pressione interna dell'occhio.

Disfunzioni cardiache

Frequenza non nota: palpitazioni.

Malattie muscoloscheletriche e del tessuto connettivo

Frequenza non nota: crampi muscolari.

Patologie renali e urinarie

Raro: ritenzione urinaria, disuria.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non sono disponibili dati di studi clinici sul sovradosaggio di Trelegy Ellipta.

Segni e sintomi

In caso di sovradosaggio di Trelegy Ellipta possono comparire segni e sintomi compatibili con gli effetti farmacologici dei singoli componenti, inclusi gli effetti osservati in caso di sovradosaggio di altri agonisti beta-2-adrenergici o anticolinergici, nonché gli effetti di classe noti dei corticosteroidi per via inalatoria (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacodinamica»).

Trattamento

Per il sovradosaggio di Trelegy Ellipta non è disponibile un trattamento specifico. In caso di sovradosaggio, il paziente deve ricevere il trattamento di supporto adatto al suo caso ed essere adeguatamente monitorato.

Il β-blocco cardioselettivo va preso in considerazione solo in caso di grave sovradosaggio di vilanterolo con sintomi clinici seri, non rispondente a misure di supporto. Nei pazienti con anamnesi nota di broncospasmo, l'impiego di β-bloccanti cardioselettivi richiede cautela.

La procedura successiva deve basarsi sulle necessità cliniche o, se del caso, sulle raccomandazioni del rispettivo Centro d'Informazione Tossicologica.

Codice ATC

R03AL08

Meccanismo d'azione

Fluticasone furoato, umeclidinio e vilanterolo sono rappresentanti di tre differenti classi di medicamenti: un corticosteroide sintetico, un antagonista del recettore muscarinico a lunga durata d'azione (noto anche come LAMA o anticolinergico) e un agonista beta-2-adrenergico selettivo a lunga durata d'azione.

Fluticasone furoato (FF)

Il fluticasone furoato è un corticosteroide con efficacia antinfiammatoria molto potente. L'esatto meccanismo d'azione attraverso il quale l'FF influenza la sintomatologia della BPCO non è noto. È stato dimostrato che i corticosteroidi presentano un ampio spettro d'azione su diversi tipi di cellule (ad es. eosinofili, macrofagi, linfociti) e mediatori (ad es. citochine e chemochine implicate nel processo infiammatorio).

Umeclidinio (UMEC)

L'umeclidinio è un antagonista del recettore muscarinico a lunga durata d'azione (o anticolinergico). L'umeclidinio esplica il suo effetto broncodilatatorio inibendo competitivamente il legame dell'acetilcolina ai recettori muscarinici dell'acetilcolina nella muscolatura liscia delle vie respiratorie. Presenta in vitro una lenta reversibilità al recettore muscarinico umano sottotipo M3 e in vivo, in modelli preclinici, una lunga durata d'azione, quando utilizzato direttamente nei polmoni.

Vilanterolo (VI)

Il VI è un agonista beta-2-adrenergico selettivo a lunga durata d'azione (LABA).

Gli effetti farmacologici degli agonisti beta-2-adrenergici come il VI si basano almeno in parte sulla stimolazione della adenilato ciclasi intracellulare, l'enzima che catalizza la conversione di adenosina trifosfato (ATP) in 3',5'-adenosina monofosfato ciclico (cAMP). L'aumento delle concentrazioni di cAMP determina un rilassamento della muscolatura liscia bronchiale e l'inibizione del rilascio di mediatori delle reazioni di ipersensibilità di tipo immediato dalle cellule, in particolare dai mastociti.

Farmacodinamica

Effetti cardiovascolari

L'effetto di fluticasone furoato/umeclidinio/vilanterolo sull'intervallo QT non è stato esaminato in uno studio specifico («approfondito») dell'intervallo QT (TQT). Gli studi TQT su FF/VI e UMEC/VI non hanno mostrato effetti clinicamente rilevanti sull'intervallo QT alle dosi cliniche di FF, UMEC e VI (vedere sotto).

L'effetto di umeclidinio/vilanterolo sull'intervallo QT è stato esaminato in uno studio sul QT controllato con placebo e con moxifloxacina con somministrazione una volta al giorno di umeclidinio/vilanterolo 125/25 µg o 500/100 µg per 10 giorni a 103 soggetti sani. La differenza massima media dei prolungamenti dell'intervallo QT (corretto in base al metodo di Fridericia, QTcF) rispetto a placebo, una volta effettuata la correzione per il valore basale, è risultata pari a 4,3 (IC 90%: 2,2, 6,4) millisecondi a 10 minuti dalla somministrazione di umeclidinio/vilanterolo 125/25 µg e pari a 8,2 (IC 90%: 6,2, 10,2) millisecondi a 30 minuti dalla somministrazione di umeclidinio/vilanterolo 500/100 µg. Con la dose da 125/25 µg di umeclidinio/vilanterolo non sono stati osservati effetti clinicamente rilevanti sul prolungamento dell'intervallo QT (corretto in base al metodo di Fridericia). Inoltre, in 281 pazienti che hanno ricevuto umeclidinio/vilanterolo alla dose di 125/25 µg una volta al giorno per 12 mesi, il monitoraggio Holter di 24 ore non ha evidenziato effetti clinicamente significativi di umeclidinio/vilanterolo sul ritmo cardiaco.

L'effetto di fluticasone furoato/vilanterolo sull'intervallo QT è stato esaminato in uno studio in crossover, in doppio cieco, controllato con placebo e con controllo attivo su 85 soggetti sani che hanno ricevuto più dosi. La differenza massima media (limite superiore dell'intervallo di confidenza al 95%) del QTcF rispetto a placebo dopo correzione per il valore basale è risultata di 4,9 (7,5) millisecondi e di 9,6 (12,2) millisecondi a 30 minuti dalla somministrazione rispettivamente di fluticasone furoato/vilanterolo 200/25 µg e fluticasone furoato/vilanterolo 800/100 µg. È stato osservato anche un aumento dose-dipendente della frequenza cardiaca. La differenza massima media (limite superiore dell'intervallo di confidenza al 95%) della frequenza cardiaca rispetto a placebo dopo correzione per il valore basale è stata di 7,8 (9,4) battiti/min e di 17,1 (18,7) battiti/min a 10 minuti dalla somministrazione rispettivamente di fluticasone furoato/vilanterolo 200/25 µg e di fluticasone furoato/vilanterolo 800/100 µg.

Non sono stati osservati effetti clinicamente rilevanti sull'intervallo QTc negli ECG valutati centralmente di 911 pazienti con BPCO che hanno ricevuto fluticasone furoato/umeclidinio/vilanterolo per un massimo di 24 settimane né in un sottogruppo di 210 pazienti esposti a trattamento per un massimo di 52 settimane.

Efficacia clinica

Studio 1

L'efficacia di fluticasone furoato/umeclidinio/vilanterolo (FF/UMEC/VI 100/62,5/25 µg) come trattamento una volta al giorno in pazienti con diagnosi clinica di BPCO è stata esaminata in un sottogruppo di pazienti nell'ambito di uno studio con controllo attivo di 24 settimane, con estensione fino a 52 settimane (CTT116853, FULFIL).

La somministrazione una volta al giorno di FF/UMEC/VI 100/62,5/25 µg ha evidenziato un miglioramento statisticamente significativo della funzionalità polmonare (definito come variazione del FEV₁ minimo alla settimana 24 rispetto al basale; endpoint co-primario) rispetto alla somministrazione due volte al giorno di budesonide/formoterolo (BUD/FOR) 400/12 µg (cfr. Tabella 2). L'effetto broncodilatatorio di FF/UMEC/VI si è evidenziato dal primo giorno di trattamento e si è mantenuto durante la fase di trattamento di 24 settimane.

Alla settimana 24, FF/UMEC/VI ha mostrato rispetto a BUD/FOR un miglioramento statisticamente significativo della qualità di vita correlata alla salute (HRQoL) misurata sulla base del punteggio totale del St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) (endpoint co-primario), dell'analisi dei responder al SGRQ, del punteggio del COPD Assessment Test (CAT) e dell'analisi dei responder al CAT, dei sintomi respiratori secondo il punteggio totale e i punteggi delle sottoscale della Evaluating Respiratory Symptoms in COPD Scale (E-RS^TM: COPD) alle settimane 21-24, dell'affanno respiratorio sulla base del Transitional Dyspnoea Index (TDI) Focal Score alla settimana 24 e dell'utilizzo della terapia al bisogno, misurato sulla base del numero medio di utilizzi quotidiani nelle settimane 1-24 (cfr. Tabella 1).

FF/UMEC/VI ha evidenziato una riduzione statisticamente significativa del tasso annuale di esacerbazioni moderate/gravi (ad es. necessità di trattamento con antibiotici o corticosteroidi o ospedalizzazione; estrapolato dai dati raccolti fino alla settimana 24) rispetto a BUD/FOR. Durante il trattamento con FF/UMEC/FI è stata osservata una riduzione del rischio di esacerbazioni moderate/gravi rispetto a BUD/FOR (sulla base dell'analisi del tempo alla prima esacerbazione) (cfr. Tabella 1).

Tabella 1: Principali endpoint di efficacia fino alla settimana 24 (studio CTT116853)

In un sottogruppo di pazienti (n=430), i risultati relativi a funzionalità polmonare, HRQoL, sintomi ed esacerbazioni dopo un massimo di 52 settimane di trattamento e dopo un massimo di 24 settimane erano comparabili.

Studio 2 (CTT116855, IMPACT)

L'efficacia a lungo termine di fluticasone furoato/umeclidinio/vilanterolo (FF/UMEC/VI 100/62,5/25 µg) una volta al giorno in pazienti con BPCO con anamnesi nota di esacerbazioni moderate o gravi nei 12 mesi precedenti è stata valutata nell'ambito di uno studio con controllo attivo di 52 settimane rispetto alle combinazioni fisse di fluticasone furoato/vilanterolo (FF/VI 100/25 µg) e umeclidinio/vilanterolo (UMEC/VI 62,5/25 µg) (rapporto di randomizzazione 2:2:1) (studio CTT116855, IMPACT).

I pazienti trattati con FF/UMEC/VI hanno mostrato in corso di trattamento un calo statisticamente significativo dell'incidenza annuale delle esacerbazioni moderate/gravi rispetto a FF/VI e UMEC/VI (endpoint primario). I risultati per l'endpoint di efficacia sono elencati nella Tabella 2.

Tabella 2: Principali endpoint di efficacia (studio CTT116855)

Gli effetti sulla funzionalità polmonare, in rapporto al FEV₁ minimo (variazione del FEV₁ minimo rispetto al basale), di FF/UMEC/VI rispetto a FF/VI e UMEC/VI sono stati osservati a tutti i punti temporali di rilevazione nel corso dello studio di 52 settimane (cfr. Figura 1).

Figura 1: Variazione della media dei minimi quadrati del FEV₁ minimo rispetto al basale (L)

Efficacia in ulteriori studi di supporto

Lo studio 200812 è stato uno studio di non inferiorità (n=1'055) di 24 settimane, nel quale fluticasone furoato/umeclidinio/vilanterolo (FF/UMEC/VI 100/62,5/25 µg) da inalatore unico e fluticasone furoato/vilanterolo (100/25 µg) + umeclidinio (62,5 µg) in terapia combinata da più inalatori, ciascuno assunto una volta al giorno, sono stati confrontati in pazienti con anamnesi nota di esacerbazioni da moderate a gravi nei 12 mesi precedenti. In questo studio, alla settimana 24 FF/UMEC/VI è risultato non inferiore a FF/VI + UMEC in termini di miglioramento del FEV₁ minimo rispetto al basale. La soglia di non inferiorità predefinita è stata di 50 ml.

Umeclidinio con fluticasone furoato/vilanterolo

In due studi (200109 e 200110) controllati con placebo, della durata di 12 settimane, l'umeclidinio (62,5 µg) in aggiunta a fluticasone furoato/vilanterolo (FF/VI) (100/25 µg) una volta al giorno vs placebo più FF/VI ha determinato, in pazienti adulti con diagnosi clinica di BPCO, miglioramenti statisticamente significativi e clinicamente rilevanti dell'endpoint primario del FEV₁ minimo al giorno 85 (124 ml [IC 95%: 93; 154]; p <0,001) nello studio 200109 e 122 ml [IC 95%: 91, 152, p <0,001] nello studio 200110).

Studio della durata di 12 mesi con fluticasone furoato/vilanterolo

In due studi randomizzati, in doppio cieco, a gruppi paralleli, della durata di 52 settimane (HZC102970 e HZC102871), il tasso annuale di esacerbazioni da moderate a gravi è stato confrontato in pazienti con diagnosi clinica di BPCO trattati con FF/VI o con vilanterolo una volta al giorno. I risultati di un'analisi integrata di entrambi gli studi hanno evidenziato una riduzione del 27% del tasso annuale di esacerbazioni di BPCO moderate/gravi con il trattamento con FF/VI 100/25 µg una volta al giorno rispetto al vilanterolo (IC 95%: 16, 37 [p <0,001]). Anche con FF/VI 100/25 µg una volta al giorno rispetto al vilanterolo sono state osservate riduzioni del rischio di esacerbazioni moderate/gravi (sulla base dell'analisi del tempo alla prima esacerbazione) e del tasso di esacerbazioni che richiedono l'uso di corticosteroidi.

Con la somministrazione combinata di fluticasone furoato (FF), umeclidinio (UMEC) e vilanterolo (VI) per inalazione mediante un unico inalatore in soggetti sani, la farmacocinetica di ogni singolo componente è risultata comparabile a quella osservata quando ogni principio attivo è stato somministrato come combinazione di fluticasone furoato/vilanterolo, combinazione di umeclidinio/vilanterolo o quando ogni componente è stato somministrato in monoterapia.

Per FF/UMEC/VI sono state effettuate analisi di farmacocinetica di popolazione sulla base dei dati farmacocinetici combinati di 821 pazienti con BPCO di 3 studi di fase III. I livelli sistemici di principio attivo (C_max e AUC allo stato stazionario) per FF, UMEC e VI dopo somministrazione di FF/UMEC/VI in un inalatore (triplice combinazione) sono risultati compresi in un intervallo analogo a quello osservato per la somministrazione di FF/VI più UMEC in due inalatori, per la somministrazione delle duplici combinazioni (FF/VI e UMEC/VI) e per la somministrazione in inalatori separati (FF, UMEC e VI).

Un'analisi di cinetica di popolazione ha evidenziato una maggiore clearance apparente (CL/F) per FF (1,42, IC 95%: 1,38, 1,45) con la somministrazione di FF/VI rispetto a FF/UMEC/VI; tuttavia ciò è normalmente considerato di scarsa rilevanza clinica.

Assorbimento

Fluticasone furoato

In seguito a somministrazione per via inalatoria di fluticasone furoato/umeclidinio/vilanterolo a soggetti sani, la C_max del fluticasone furoato è stata osservata dopo 15 minuti. La biodisponibilità assoluta del fluticasone furoato con la somministrazione inalatoria di fluticasone furoato/vilanterolo è risultata mediamente del 15,2%, principalmente per via dell'assorbimento della percentuale di dose inalata che ha raggiunto il polmone, con un contributo trascurabile dell'assorbimento orale. In seguito a somministrazione ripetuta di fluticasone furoato/vilanterolo per via inalatoria, lo stato stazionario è stato raggiunto nell'arco di 6 giorni con un accumulo fino a 1,6 volte.

Umeclidinio

In seguito a somministrazione per via inalatoria di fluticasone furoato/umeclidinio/vilanterolo a soggetti sani, la C_max dell'umeclidinio è stata osservata dopo 5 minuti. La biodisponibilità assoluta dell'umeclidinio inalato è risultata mediamente del 13%, con un contributo trascurabile dell'assorbimento orale. In seguito a somministrazione ripetuta di umeclidinio per via inalatoria, lo stato stazionario è stato raggiunto nell'arco di 7-10 giorni con un accumulo fino a 2 volte.

Vilanterolo

In seguito a somministrazione per via inalatoria di fluticasone furoato/umeclidinio/vilanterolo a soggetti sani, la C_max del vilanterolo è stata osservata dopo 7 minuti. La biodisponibilità assoluta del vilanterolo inalato è risultata mediamente del 27%, con un contributo trascurabile dell'assorbimento orale. In seguito a somministrazione ripetuta di fluticasone furoato/vilanterolo per via inalatoria, lo stato stazionario è stato raggiunto nell'arco di 6 giorni con un accumulo fino a 1,5 volte.

Distribuzione

Fluticasone furoato

Dopo somministrazione endovenosa di fluticasone furoato a soggetti sani, il volume medio di distribuzione è risultato di 661 litri. In vitro, il legame con le proteine plasmatiche nel plasma umano è risultato >99,6%.

Umeclidinio

Dopo somministrazione endovenosa di umeclidinio a soggetti sani, il volume medio di distribuzione è risultato di 86 litri. In vitro, il legame con le proteine plasmatiche nel plasma umano è risultato mediamente dell'89%.

Vilanterolo

Dopo somministrazione endovenosa di vilanterolo a soggetti sani, il volume medio di distribuzione è risultato di 165 litri. In vitro, il legame con le proteine plasmatiche nel plasma umano è risultato mediamente del 94%.

Metabolismo

Fluticasone furoato

Studi in vitro hanno mostrato che il fluticasone furoato viene sostanzialmente metabolizzato tramite il CYP3A4 ed è un substrato del trasportatore glicoproteina-P (P-gp). Il fluticasone furoato viene principalmente metabolizzato per idrolisi del gruppo S-fluorometil-carbotioato in metaboliti che presentano un'attività corticosteroidea significativamente ridotta. L'esposizione sistemica ai metaboliti è bassa.

Umeclidinio

Studi in vitro hanno mostrato che l'umeclidinio viene sostanzialmente metabolizzato dal CYP2D6 ed è un substrato del trasportatore P-gp. Le principali vie metaboliche per l'umeclidinio sono ossidative (idrossilazione, O-dealchilazione), seguite da coniugazione (glucuronidazione, ecc.), il che produce una serie di metaboliti che possiedono una ridotta attività farmacologica o per i quali l'attività farmacologica non è stata esaminata. L'esposizione sistemica ai metaboliti è bassa.

Vilanterolo

Studi in vitro hanno mostrato che il vilanterolo viene sostanzialmente metabolizzato dal CYP3A4 ed è un substrato del trasportatore P-gp. La principale via metabolica è la O-dealchilazione, che produce una serie di metaboliti con attività beta-1- e beta-2-agonista significativamente ridotta. I profili metabolici plasmatici dopo somministrazione orale di vilanterolo in uno studio con sostanza radiomarcata condotto nell'uomo indicano un elevato metabolismo di primo passaggio. L'esposizione sistemica ai metaboliti è bassa.

Eliminazione

Fluticasone furoato

L'emivita di eliminazione plasmatica apparente del fluticasone furoato dopo inalazione è risultata mediamente di 24 ore. Dopo somministrazione endovenosa, l'emivita di eliminazione è stata di 15,1 ore. La clearance plasmatica dopo somministrazione endovenosa è stata di 65,4 litri/ora. L'escrezione urinaria rappresentava il 2% circa della somministrazione endovenosa. In seguito a somministrazione orale, il fluticasone furoato è stato eliminato nell'uomo principalmente per metabolizzazione, laddove i metaboliti sono stati escreti quasi esclusivamente con le feci, con <1% della dose radiomarcata recuperata nelle urine.

Umeclidinio

L'emivita plasmatica dell'umeclidinio dopo somministrazione per via inalatoria per 10 giorni è risultata mediamente di 19 ore, con il 3-4% di principio attivo escreto immodificato nelle urine allo stato stazionario. La clearance plasmatica dopo somministrazione endovenosa è stata di 151 litri/ora. In seguito a somministrazione endovenosa, circa il 58% della dose radiomarcata somministrata è stato escreto nelle feci e circa il 22% della dose radiomarcata somministrata è stato escreto nelle urine. L'escrezione per via fecale del materiale derivante dal principio attivo dopo somministrazione endovenosa è indicativa di un'escrezione biliare. In seguito a somministrazione orale, il 92% della dose radiomarcata somministrata è stato escreto principalmente nelle feci. Meno dell'1% della dose somministrata per via orale (1% della radioattività recuperata) è stato escreto nelle urine, il che indica un assorbimento trascurabile dopo somministrazione orale.

Vilanterolo

L'emivita di eliminazione plasmatica del vilanterolo dopo somministrazione per via inalatoria per 10 giorni è stata mediamente di 11 ore. La clearance plasmatica del vilanterolo dopo somministrazione endovenosa è stata di 108 litri/ora. In seguito a somministrazione orale di vilanterolo radiomarcato, il 70% della sostanza radiomarcata è stato escreto nelle urine e il 30% nelle feci. L'eliminazione di vilanterolo è avvenuta principalmente per escrezione dei metaboliti nelle urine e nelle feci.

Interazioni con altri medicamenti

È stato effettuato uno studio su soggetti sani con somministrazione ripetuta della combinazione di fluticasone furoato/vilanterolo (200/25 µg) e ketoconazolo (400 mg), un potente inibitore del CYP3A4 e della P-gp. La somministrazione concomitante ha aumentato l'AUC(0-24) e la C_^max medie del fluticasone furoato rispettivamente del 36% e del 33%. L'aumentata esposizione al fluticasone furoato è risultata associata a una riduzione del 27% del livello sierico medio ponderato di cortisolo nell'arco di 0-24 ore. La somministrazione concomitante ha aumentato l'AUC(0-24) e la C_max medie del vilanterolo rispettivamente del 65% e del 22%. L'aumentata esposizione al vilanterolo non è risultata associata a un aumento degli effetti sistemici tipici degli agonisti beta-2-adrenergici sulla frequenza cardiaca o sul livello ematico di potassio.

Fluticasone furoato, umeclidinio e vilanterolo sono substrati della P-gp. Uno studio d'interazione con somministrazione ripetuta a soggetti sani che hanno ricevuto umeclidinio/vilanterolo o umeclidinio come pure verapamil (240 mg), inibitore della P-gp e inibitore moderato del CYP3A4, non ha mostrato effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica del vilanterolo o dell'umeclidinio.

L'effetto di un genotipo a metabolizzazione lenta del CYP2D6 sulla farmacocinetica dell'umeclidinio allo stato stazionario è stato esaminato in soggetti sani (metabolizzatori normali del CYP2D6 e metabolizzatori lenti del CYP2D6). Non sono state osservate differenze clinicamente significative nell'esposizione sistemica all'umeclidinio (500 µg, corrispondenti a 8 volte la dose terapeutica) dopo somministrazione ripetuta per via inalatoria a metabolizzatori normali e metabolizzatori lenti del CYP2D6.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

In un'analisi farmacocinetica di popolazione (n=821) è stato esaminato l'effetto di covariabili demografiche (colore della pelle/appartenenza etnica, età, sesso, peso) sulla farmacocinetica di fluticasone furoato, umeclidinio e vilanterolo. Le compromissioni della funzionalità renale ed epatica sono state esaminate in studi separati.

Pazienti anziani

Non sono stati osservati effetti clinicamente rilevanti che renderebbero necessario un aggiustamento della dose a causa dell'età.

Disturbi della funzionalità renale

La combinazione di fluticasone furoato/umeclidinio/vilanterolo non è stata esaminata in pazienti con compromissione della funzionalità renale. Tuttavia, sono stati effettuati studi con fluticasone furoato/vilanterolo e umeclidinio/vilanterolo.

Da uno studio sulla farmacologia clinica di FF/VI emerge che una compromissione di grado elevato della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min) non determina un aumento significativo dell'esposizione a FF o VI e neppure più marcati effetti sistemici dei corticosteroidi o degli agonisti beta-2-adrenergici rispetto a soggetti con funzionalità renale normale.

Uno studio su pazienti con grave disturbo della funzionalità renale che hanno ricevuto umeclidinio/vilanterolo non ha fornito evidenze di un aumento dell'esposizione sistemica all'umeclidinio o al vilanterolo (C_max e AUC). Sono stati effettuati studi in vitro sul legame alle proteine, condotti in pazienti con grave disturbo della funzionalità renale e soggetti sani, che non hanno fornito evidenze clinicamente significative di alterazioni di tale legame.

Gli effetti dell'emodialisi non sono stati esaminati.

Disturbi della funzionalità epatica

La combinazione di fluticasone furoato/umeclidinio/vilanterolo non è stata esaminata in pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Tuttavia, sono stati effettuati studi con fluticasone furoato/vilanterolo e umeclidinio/vilanterolo.

Dopo somministrazione ripetuta di FF/VI per 7 giorni è stato osservato un aumento dell'esposizione sistemica al FF (fino a tre volte, in rapporto alla AUC_(0-24)) in individui con compromissione della funzionalità epatica (stadio Child-Pugh A, B o C) rispetto a soggetti con funzionalità epatica normale. L'aumento dell'esposizione sistemica al FF durante il trattamento con FF/VI 200/25 µg in pazienti con compromissione moderata della funzionalità epatica (stadio Child-Pugh B) è risultato associato a una riduzione delle concentrazioni sieriche di cortisolo pari mediamente al 34% rispetto a individui con funzionalità epatica normale. In pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (Child-Pugh C) che hanno ricevuto la dose bassa di FF/VI 100/12,5 µg non è emersa alcuna riduzione del livello sierico di cortisolo (aumento del 10% della concentrazione sierica di cortisolo).

Dopo somministrazione ripetuta di FF/VI per un periodo di 7 giorni, in individui con compromissione della funzionalità epatica di grado lieve, moderato o grave (stadio Child-Pugh A, B o C) non è stato osservato alcun aumento significativo dell'esposizione sistemica al VI (C_max e AUC).

Rispetto agli individui con funzionalità epatica normale, nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica da lieve a moderata (VI 25 µg) oppure grave (VI 12,5 µg) non sono stati riscontrati effetti clinicamente rilevanti in termini di effetti sistemici β-adrenergici (frequenza cardiaca o concentrazioni sieriche di potassio).

In pazienti con disturbo moderato della funzionalità epatica non sono emerse evidenze di aumentata esposizione sistemica all'umeclidinio o al vilanterolo (C_max e AUC). Sono stati effettuati studi in vitro sul legame alle proteine, condotti in pazienti con disturbo moderato della funzionalità epatica e soggetti sani, che non hanno fornito evidenze clinicamente significative di alterazioni di tale legame.

L'umeclidinio non è stato esaminato in pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica.

Sesso, peso corporeo e BMI

Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti sulla base del sesso, del peso o dell'indice di massa corporea che renderebbero necessario un aggiustamento della dose.

Etnicità

In pazienti con BPCO dell'Asia orientale (di origine giapponese ed est-asiatica) (n=113) che hanno ricevuto FF/UMEC/VI, le stime relative alla AUC_ss del fluticasone furoato sono risultate superiori, mediamente del 30%, rispetto ai soggetti caucasici. Tuttavia, non vi sono evidenze che questa maggiore esposizione sistemica abbia effetti clinicamente rilevanti sulla concentrazione sierica di cortisolo e sull'escrezione di cortisolo nelle urine delle 24 ore. In pazienti con BPCO non è stato riscontrato alcun effetto dell'appartenenza etnica sulla farmacocinetica dell'umeclidinio o del vilanterolo.

Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nell'esposizione a fluticasone furoato, umeclidinio e vilanterolo dovute all'etnicità che renderebbero necessario un aggiustamento della dose.

Altri gruppi di pazienti speciali

Per quanto riguarda altre caratteristiche dei pazienti, uno studio condotto su metabolizzatori lenti del CYP2D6 non ha fornito evidenze di un effetto clinicamente significativo del polimorfismo genetico del CYP2D6 sull'esposizione sistemica all'umeclidinio.

Gli effetti farmacologici e tossicologici osservati negli studi preclinici con fluticasone furoato, umeclidinio o vilanterolo corrispondono agli effetti caratteristici dei glucocorticoidi, degli antagonisti del recettore muscarinico o degli agonisti beta-2-adrenergici. La somministrazione combinata di fluticasone furoato, umeclidinio e vilanterolo a cani non ha determinato nuove tossicità significative o forte accentuazione degli effetti attesi di fluticasone furoato, umeclidinio o vilanterolo singolarmente.

Cancerogenicità, mutagenicità

L'FF non è risultato genotossico in una serie di test standard e non è risultato cancerogeno in studi condotti nel ratto e nel topo con somministrazione per via inalatoria a vita a esposizioni corrispondenti, in rapporto alla AUC, rispettivamente a 1,4 o 2,9 volte quelle osservate nell'uomo con fluticasone furoato alla dose di 100 µg.

L'umeclidinio non è risultato genotossico nel ratto e nel topo in una serie di test standard e non è risultato cancerogeno in studi che hanno comportato la somministrazione per via inalatoria a vita a esposizioni corrispondenti, in rapporto alla AUC, rispettivamente a ≥20 (topo) e ≥17 volte (ratto) l'esposizione clinica nell'uomo con umeclidinio alla dose di 62,5 µg.

Da studi di genotossicità risulta che il VI non presenta alcun rischio genotossico per l'uomo. Coerentemente con i risultati di altri agonisti beta-2-adrenergici, nell'ambito di studi con somministrazione di VI per via inalatoria a vita sono stati osservati effetti proliferativi sull'apparato riproduttivo di femmine di ratto e topo nonché sull'ipofisi nel ratto. Nel ratto e nel topo non è stato osservato alcun aumento dell'incidenza di tumori a esposizioni corrispondenti, in rapporto alla AUC, rispettivamente a 0,9 e 22 volte l'esposizione clinica nell'uomo con vilanterolo alla dose di 25 µg.

Tossicità per la riproduzione

Né FF, né UMEC o VI hanno avuto effetti indesiderati sulla fertilità femminile o maschile nei ratti.

L'FF non è risultato teratogeno nel ratto e nel coniglio, ma la somministrazione di dosi inalatorie tossiche per la madre ha causato ritardo di sviluppo nei ratti e aborti nei conigli. Non sono stati osservati effetti sullo sviluppo dei ratti a esposizioni corrispondenti, in rapporto all'AUC, a 6,6 volte l'esposizione umana alla dose di 100 µg. Il fluticasone furoato non ha avuto effetti indesiderati sullo sviluppo pre- e post-natale nei ratti.

L'umeclidinio non è risultato teratogeno nei ratti o nei conigli. In uno studio pre- e post-natale, una somministrazione sottocutanea di umeclidinio a ratti ha causato una riduzione dell'aumento di peso e dell'assunzione di cibo nelle madri e una lieve riduzione del peso corporeo della prole prima dello svezzamento, quando le madri hanno ricevuto una dose giornaliera di 180 µg/kg (in rapporto alla AUC, ca. 61 volte l'esposizione clinica nell'uomo con umeclidinio alla dose di 62,5 µg).

Il VI non è risultato teratogeno nel ratto. In studi di inalazione su conigli, il VI ha provocato effetti analoghi ad altri agonisti beta-2-adrenergici (palatoschisi, palpebre aperte, fusione delle sternebre e curvatura degli arti/deformità rotazionali). Con la somministrazione sottocutanea a esposizioni corrispondenti, in rapporto alla AUC, a 62 volte l'esposizione umana al vilanterolo alla dose di 25 µg non sono stati osservati effetti.

Nel ratto, il VI non ha causato effetti indesiderati sullo sviluppo pre- e post-natale.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo l'apertura

Stabilità dopo apertura del contenitore protettivo: 6 settimane.

Subito dopo aver estratto l'inalatore dal contenitore protettivo, occorre annotare sull'etichetta dell'inalatore la data in cui è stato aperto il contenitore protettivo.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a temperature non superiori a 30 °C e nella confezione originale per proteggere il contenuto dall'umidità. Se conservato in frigorifero, prima dell'uso l'inalatore deve essere lasciato almeno un'ora a temperatura ambiente.

Il foglio protettivo deve essere rimosso solo immediatamente prima del primo utilizzo dell'inalatore.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione dell'inalatore Ellipta

Per istruzioni dettagliate sulla manipolazione di Trelegy Ellipta, cfr. il foglietto illustrativo.

L'inalatore Ellipta è fornito con una bustina di essiccante all'interno di un involucro in laminato. L'involucro protegge l'inalatore dall'umidità, pertanto deve essere aperto solo immediatamente prima del primo utilizzo. La bustina di essiccante deve essere smaltita dopo l'apertura.

L'inalatore estratto dall'involucro è in posizione chiusa. Non aprire l'inalatore fino a quando non si è pronti a inalare una dose.

Se il coperchio protettivo dell'inalatore Ellipta viene aperto e chiuso senza inalare il medicamento, questa dose è persa. Pur restando nell'inalatore, la dose non può più essere inalata. Ciò esclude un'accidentale somministrazione di una dose troppo elevata o doppia durante un'inalazione.

Non sono necessarie né una verifica del funzionamento corretto né una preparazione particolare dell'inalatore Ellipta prima del primo utilizzo.

Indicazione importante

Il contadosi mostra il numero di dosi rimanenti. Prima del primo utilizzo dell'inalatore, il contatore indica esattamente 30 dosi. Ogni volta che il coperchio viene aperto, il contadosi va indietro di 1. Quando restano meno di 10 dosi, il contatore diventa rosso per metà. Una volta inalata l'ultima dose, il contatore appare per metà rosso e indica il numero 0. L'inalatore è ora vuoto. Quando poi il coperchio viene aperto, il contatore passa da rosso per metà a interamente rosso.

66808 (Swissmedic)

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6340 Baar

Marzo 2025