RECORMON PS 5000 UI/0.3ml prot aigu

Principi attivi

Epoetinum beta (eritropoietina umana ricombinante (rhEPO) prodotta con tecniche di ingegneria genetica in cellule ovariche di criceto cinese (CHO).

Sostanze ausiliarie

Ureum, natrii chloridum, natrii dihydrogenphosphas dihydricus, dinatrii phosphas dodecahydricus, calcii chloridum dihydricum, polysorbatum 20 (prodotto con mais geneticamente modificato), glycinum, L-leucinum, L-isoleucinum, L-threoninum, acidum L-glutamicum, L-phenylalaninum, aqua ad iniectabile.

Recormon PS 2000/3000/4000/5000 contiene 0,48 mg di sodio per siringa preriempita.

Recormon PS 10 000 contiene 0,96 mg di sodio per siringa preriempita.

Recormon PS 30 000 contiene 1,00 mg di sodio per siringa preriempita.

Soluzione iniettabile in una siringa preriempita.

Recormon PS 2000

1 siringa preriempita con 0,3 ml di soluzione iniettabile contiene 2000 UI di epoetina beta (corrispondenti a 16,6 µg di epoetina beta).

Recormon PS 3000

1 siringa preriempita con 0,3 ml di soluzione iniettabile contiene 3000 UI di epoetina beta (corrispondenti a 24,9 µg di epoetina beta).

Recormon PS 4000

1 siringa preriempita con 0,3 ml di soluzione iniettabile contiene 4000 UI di epoetina beta (corrispondenti a 33,2 µg di epoetina beta).

Recormon PS 5000

1 siringa preriempita con 0,3 ml di soluzione iniettabile contiene 5000 UI di epoetina beta (corrispondenti a 41,5 µg di epoetina beta).

Recormon PS 10 000

1 siringa preriempita con 0,6 ml di soluzione iniettabile contiene 10 000 UI di epoetina beta (corrispondenti a 83 µg di epoetina beta).

Recormon PS 30 000

1 siringa preriempita con 0,6 ml di soluzione iniettabile contiene 30 000 UI di epoetina beta (corrispondenti a 249 µg di epoetina beta).

Anemia in pazienti con insufficienza renale cronica

Trattamento dell'anemia renale sintomatica trasfusione-dipendente associata a insufficienza renale cronica in pazienti adulti dializzati e non dializzati e in bambini di età superiore ai 2 anni (per i valori massimi di Hb, cfr. «Posologia/Impiego»).

Pazienti oncologici

Trattamento dell'anemia sintomatica in pazienti adulti con neoplasie non mieloidi sottoposti a chemioterapia (per i valori massimi di Hb, cfr. «Posologia/Impiego»).

Raccolta di sangue autologo (programma di predonazione di sangue autologo)

Aumento della quantità di sangue autologo nei pazienti inclusi in un programma di predonazione di sangue autologo per evitare trasfusioni di sangue estraneo. L'uso in questa indicazione deve essere valutato rispetto all'aumentato rischio riportato di eventi tromboembolici. Il trattamento è indicato in pazienti con anemia di grado moderato (Hb 10-13 g/dl (6,21-8,07 mmol/l), senza carenza di ferro) se le procedure di conservazione del sangue non sono disponibili o sono inadeguate, quando l'intervento elettivo di chirurgia maggiore richiede grandi quantità di sangue (4 o più unità di sangue per le donne o 5 o più per gli uomini) o il periodo di tempo è troppo breve per ottenere la quantità necessaria di sangue autologo.

La terapia con Recormon deve essere iniziata da medici che abbiano esperienza nelle sopracitate indicazioni.

Al fine di garantire la tracciabilità dei medicamenti di produzione biotecnologica, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere documentati a ogni trattamento.

Anemia in pazienti con insufficienza renale cronica

I pazienti devono essere monitorati accuratamente per assicurarsi che venga impiegata la dose di Recormon più bassa tra quelle omologate sufficiente a controllare in modo appropriato i sintomi dell'anemia e a mantenere così un livello di emoglobina al di sotto o pari a 12 g/dl (7,5 mmol/l). L'incremento della dose di Recormon nei pazienti con insufficienza renale cronica deve essere effettuato con prudenza. Nei pazienti con scarsa risposta emoglobinica a Recormon andrebbero chiarite le diverse cause di tale scarsa risposta (cfr. le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»). I sintomi di anemia e le loro conseguenti manifestazioni possono differire tra loro in funzione dell'età, del sesso e del livello di gravità generale della patologia; pertanto è necessaria la valutazione da parte di un medico del decorso clinico e dello stato di ciascun paziente. Tutte le formulazioni di Recormon possono essere somministrate per via sottocutanea o endovenosa per aumentare l'emoglobina fino a un livello non superiore a 12 g/dl (7,5 mmol).

La somministrazione sottocutanea consente di ottenere il valore massimo di emoglobina di 12 g/dl (7,5 mmol) con una dose inferiore di circa il 20-25% rispetto alla somministrazione per via endovenosa.

A causa di oscillazioni intraindividuali nei pazienti si possono osservare occasionalmente singoli livelli di emoglobina che giacciono al di sopra o al di sotto del livello di emoglobina desiderato. Tali oscillazioni dell'emoglobina vanno controbilanciate mediante aggiustamento della dose, tenendo presente che l'intervallo target per i livelli di emoglobina è compreso tra i 10 g/dl (6,2 mmol/l) e i 12 g/dl (7,5 mmol/l). Si dovrebbe evitare un assestamento dei livelli di emoglobina a valori al di sopra dei 12 g/dl (7,5 mmol/l); più oltre nel testo sono descritte le linee guida per un adeguamento corretto della dose nel caso in cui si presentassero valori di emoglobina superiori ai 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Un aumento dell'emoglobina superiore a 2 g/dl (1,25 mmol/l) in un arco temporale di 4 settimane è da evitare. Se ciò si verificasse, occorre apportare, come previsto, un appropriato adeguamento della dose. Se l'entità dell'aumento dell'emoglobina è superiore a 2 g/dl (1,25 mmol/l) in un mese o se il livello di emoglobina aumenta e si avvicina al limite di 12 g/dl (7,45 mmol/l), la dose deve essere ridotta di circa il 25%. Se il livello di emoglobina continua a salire, la terapia deve essere interrotta fino a quando il livello di emoglobina non inizia a scendere di nuovo, punto al quale la terapia deve essere riavviata a una dose inferiore di circa il 25% rispetto a quella somministrata in precedenza.

Per il mantenimento del livello target di emoglobina, assicurarsi di utilizzare la dose minima efficace di Recormon per controllare i sintomi dell'anemia.

In presenza di ipertensione o di malattie cardiovascolari, cerebrovascolari o vascolari periferiche, l'aumento settimanale dell'emoglobina e il valore target di emoglobina devono essere determinati individualmente, tenendo conto del quadro clinico.

La terapia con tutte le formulazioni di Recormon è suddivisa in due fasi di trattamento:

Fase di correzione

Somministrazione sottocutanea

La dose iniziale è di 3 × 20 UI/kg di peso corporeo alla settimana. Se l'aumento di emoglobina non fosse adeguato (< 0,25 g/dl alla settimana), la dose può essere aumentata di 3 × 20 UI/kg/settimana a intervalli di 4 settimane. Il dosaggio settimanale può anche essere suddiviso in somministrazioni giornaliere.

Somministrazione endovenosa

La dose iniziale è di 3 × 40 UI/kg di peso corporeo alla settimana. La dose può essere aumentata dopo 4 settimane a 80 UI/kg di peso corporeo, 3 volte alla settimana, e con ulteriori incrementi di 20 UI/kg, se necessario, tre volte alla settimana, ad intervalli mensili.

La dose massima settimanale non deve superare 720 UI/kg di peso corporeo, indipendentemente dalla via di somministrazione.

Fase di mantenimento

Per mantenere un livello di emoglobina di 10-12 g/dl, il dosaggio viene inizialmente ridotto al 50% dell'ultima dose utilizzata nella fase di correzione. Successivamente, il dosaggio deve essere regolato individualmente a intervalli di una o due settimane in base alle esigenze del paziente (dose di mantenimento).

La dose di mantenimento può essere somministrata per via sottocutanea con un'unica iniezione settimanale o suddivisa in tre-sette dosi singole alla settimana. I pazienti stabili con un regime di singola somministrazione settimanale possono passare a una somministrazione ogni due settimane. In questo caso, potrebbe essere necessario incrementare la dose. L'esperienza dimostra che i pazienti con un valore iniziale di emoglobina inferiore a 6 g/dl richiedono dosi di mantenimento più elevate rispetto a quelli con un valore iniziale di emoglobina superiore. Non si deve superare un valore di emoglobina di 12 g/dl.

Uso in pazienti pediatrici

Gli studi clinici pediatrici hanno dimostrato che la dose di mantenimento era in media più elevata nei bambini più piccoli rispetto a quelli più grandi. Tuttavia, si raccomanda di seguire lo schema posologico indicato, in quanto la risposta individuale non può essere prevista.

Uso in pazienti anziani

Non sono stati condotti studi specifici su pazienti anziani. Gli studi clinici su Recormon hanno incluso un'ampia percentuale di pazienti anziani. Non è stata stabilita alcuna necessità di un particolare adeguamento della dose nei pazienti anziani.

Pazienti con funzionalità epatica compromessa

Non sono stati condotti studi clinici specifici in pazienti con funzionalità epatica compromessa. Non sono disponibili istruzioni posologiche speciali.

Durata della terapia

Il trattamento con tutte le formulazioni di Recormon è solitamente una terapia a lungo termine. L'interruzione della terapia è possibile e può avvenire in qualsiasi momento.

Pazienti oncologici

Recormon deve essere somministrato per via sottocutanea in pazienti anemici (ad es. valore di emoglobina ≤10 g/dl (6,2 mmol/l)). I sintomi di anemia e le loro conseguenti manifestazioni possono differire tra loro in funzione dell'età, del sesso e del livello di gravità generale della patologia; pertanto è necessaria la valutazione da parte di un medico del decorso clinico e dello stato di ciascun paziente.

La dose settimanale può essere somministrata in un'unica iniezione o suddivisa in 3-7 dosi singole.

La dose iniziale raccomandata è di 450 UI/kg di peso corporeo alla settimana. Una dose fissa di 30 000 UI può essere somministrata una volta alla settimana, sulla base di un peso medio del paziente di circa 67 kg, in pazienti senza grandi variazioni di peso. Tuttavia, se la risposta è insufficiente e si rende necessario aumentare la dose, si può ricorrere al dosaggio in base al peso.

A causa di oscillazioni intraindividuali nei pazienti si possono osservare occasionalmente singoli livelli di emoglobina che giacciono al di sopra o al di sotto del livello di emoglobina desiderato. Tali oscillazioni dell'emoglobina vanno controbilanciate mediante aggiustamento della dose. L'emoglobina target è compresa tra 10 g/dl (6,2 mmol/l) e 12 g/dl (7,5 mmol/l). Si dovrebbe evitare un assestamento dei livelli di emoglobina a valori al di sopra dei 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Adeguamento della dose

Se dopo 4 settimane di terapia il valore dell'emoglobina è aumentato di almeno 1 g/dl (0,62 mmol/l), deve essere mantenuta la dose attuale. La dose deve essere raddoppiata se dopo 4 settimane il livello di emoglobina non è aumentato di almeno 1 g/dl (0,62 mmol/l). Se dopo 8 settimane di terapia il valore dell'emoglobina non è aumentato di almeno 1 g/dl (0,62 mmol/l), il successo della terapia è dubbio.

Non si deve superare la dose massima di 900 UI/kg di peso corporeo alla settimana.

Una volta raggiunto l'obiettivo terapeutico individuale del paziente, la dose deve essere ridotta del 25-50% per mantenere questa concentrazione di emoglobina. Si deve prendere in considerazione una titolazione appropriata della dose. Se l'aumento dell'emoglobina è superiore a 2 g/dl (1,3 mmol/l) in 4 settimane, la dose deve essere ridotta del 25-50%.

Se il valore dell'emoglobina supera i 12 g/dl (7,5 mmol/l), la dose deve essere ridotta di circa il 25-50%. Interrompere temporaneamente il trattamento con Recormon se il livello di emoglobina supera i 13 g/dl (8,1 mmol/l). Quando il livello di emoglobina è sceso nuovamente a ≤12 g/dl (7,5 mmol/l), la terapia deve essere ripresa con una dose inferiore di circa il 25% rispetto a quella somministrata in precedenza.

Al termine della chemioterapia, il trattamento con Recormon deve essere continuato per un massimo di 3 settimane.

Per il mantenimento del livello target di emoglobina, assicurarsi di utilizzare la dose minima efficace di Recormon per controllare i sintomi dell'anemia.

Raccolta di sangue autologo (programma di predonazione di sangue autologo)

La soluzione di Recormon viene somministrata per via endovenosa nell'arco di due minuti. Se sussiste la possibilità di una donazione di sangue (ematocrito >33%), la formulazione di Recormon deve essere somministrata dopo il prelievo di sangue. Durante l'intero ciclo di trattamento, l'ematocrito non deve superare il 48%.

La dose individuale deve essere determinata dal medico curante in base alla quantità di sangue autologo predonato e alla riserva endogena eritrocitaria del paziente.

1. La quantità richiesta di sangue autologo predonato dipende dalla perdita di sangue prevista, dall'uso delle procedure impiegate per la conservazione del sangue e dalle condizioni fisiche del paziente. Tale quantità dovrebbe essere quella prevista essere sufficiente per evitare trasfusioni omologhe. Di norma è identica al numero di unità di sangue richieste. La quantità di sangue autologo predonato è espressa in unità. Un'unità corrisponde a 450 ml di sangue intero con un ematocrito del 40%.
2. La capacità del paziente di donare il sangue dipende principalmente dal suo volume ematico e dall'ematocrito ottenuto al basale. Queste due variabili determinano la riserva endogena eritrocitaria che viene calcolata secondo la seguente formula:

Riserva endogena eritrocitaria (ml) = volume ematico (ml) × (HCT-33): 100.

Calcolo del volume ematico

Uomini

Volume ematico (ml) = 44 (ml/kg) × peso corporeo (kg) + 1600 (ml).

Donne

Volume ematico (ml) = 41 (ml/kg) × peso corporeo (kg) + 1200 (ml) (peso corporeo >45 kg).

La necessità di un trattamento con una formulazione di Recormon e, se del caso, la dose individuale sono determinate in base alla quantità di sangue autologo predonato richiesta e alla riserva endogena eritrocitaria (in base ai seguenti nomogrammi).

La dose singola così determinata viene somministrata due volte alla settimana per 4 settimane. Non si deve superare una dose massima di 1600 UI/kg di peso corporeo alla settimana.

Istruzioni speciali per la somministrazione

Poiché in singoli casi sono state osservate reazioni anafilattoidi, la prima somministrazione deve essere effettuata solo sotto controllo medico e con un periodo di osservazione di almeno 4 ore.

Anemia in pazienti con insufficienza renale cronica

Tutte le formulazioni di Recormon possono essere somministrate per via sottocutanea o endovenosa. Quando Recormon viene somministrato per via endovenosa, la soluzione deve essere iniettata nell'arco di circa 2 minuti, ad esempio nei pazienti emodializzati attraverso la fistola arterovenosa alla fine della dialisi.

Nei pazienti non emodializzati con anemia renale, è preferibile la somministrazione sottocutanea per salvaguardare le vene. Anche l'iniezione sottocutanea deve essere effettuata lentamente. Se possibile, non deve essere somministrato più di 1 ml di soluzione iniettabile nella stessa sede in quanto nei pazienti sensibili possono verificarsi reazioni dolorose locali. È necessario iniettare volumi maggiori in più sedi oppure ritirare l'ago da iniezione per via intracutanea e praticare un'ulteriore iniezione in una direzione diversa.

Se l'iniezione sottocutanea viene effettuata dal paziente stesso, quest'ultimo deve essere informato e istruito con precisione in merito all'autosomministrazione. Sono necessari controlli regolari da parte del medico.

Se viene somministrato contemporaneamente del ferro, il dosaggio di rhEPO deve essere ridotto, se necessario, per evitare un aumento eccessivamente rapido e marcato dell'emoglobina.

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie, secondo la composizione.

Recormon non deve essere utilizzato in caso di ipertensione non trattata o difficilmente stabilizzabile.

Recormon non deve essere utilizzato per la raccolta di sangue autologo (programma di predonazione di sangue autologo) in pazienti che hanno subito un infarto miocardico o un ictus cerebrale nel mese precedente il trattamento, in pazienti con angina pectoris instabile o in pazienti a rischio di sviluppare trombosi venosa profonda, ad esempio quelli con tromboembolia venosa già nota.

Recormon è controindicato anche in gravidanza, allattamento e nei bambini di età inferiore ai due anni, in quanto finora non si hanno sufficienti esperienze in merito a tale utilizzo.

In presenza di una grave anemia acuta che richieda una correzione immediata, Recormon non sostituisce la trasfusione d'emergenza.

Recormon deve essere utilizzato con cautela in presenza di anemia refrattaria con eccesso di blasti in trasformazione, malattie epilettiformi, trombocitosi, insufficienza epatica cronica e malattie vascolari ischemiche. Si devono escludere carenze di acido folico, vitamina B₁₂ e ferro poiché riducono l'efficacia di Recormon.

Pazienti con insufficienza renale cronica

Gli incrementi della dose di Recormon in pazienti con insufficienza renale cronica devono essere effettuati con prudenza, poiché dosi cumulative elevate di epoetina possono essere associate a un aumento del rischio di mortalità e di eventi cardiovascolari e cerebrovascolari gravi. Nei pazienti con una risposta emoglobinica scarsa alle epoetine andrebbero chiarite le diverse cause della scarsa risposta (cfr. le rubriche «Posologia/impiego» e «Proprietà/effetti»).

Esami diagnostici

Per garantire un'eritropoiesi efficace andrebbero determinati i livelli di ferro in tutti i pazienti prima e durante il trattamento e, se necessario, deve essere somministrata una terapia sostitutiva di ferro secondo le linee guida terapeutiche. L'efficacia di Recormon può essere attenuata da un sovraccarico di alluminio conseguente il trattamento dell'insufficienza renale cronica o da altre cause dell'anemia quali ad es. la perdita di sangue occulto, malattie ematologiche (ad es. talassemia, mielodisplasie), osteite fibrosa cistica.

Durante il trattamento con Recormon è necessario controllare regolarmente i livelli di potassio sierico. In alcuni pazienti uremici trattati con Recormon sono stati riportati livelli elevati di potassio, sebbene non sia stata dimostrata una relazione causale. Se si osservano livelli di potassio elevati o in aumento, si deve prendere in considerazione l'interruzione del trattamento con Recormon fino alla correzione dell'iperkaliemia.

Nefrosclerosi

L'uso di Recormon nei pazienti in fase di predialisi con nefrosclerosi deve essere deciso su base individuale, poiché in questi pazienti non si può escludere con certezza un'eventuale accelerazione della progressione dell'insufficienza renale.

Mancanza di risposta

In caso di trattamento con ESA, tra cui Recormon, è stata segnalata eritroblastopenia (PRCA = pure red cell aplasia) causata da anticorpi neutralizzanti contro l'eritropoietina. Per questi anticorpi è stato possibile dimostrare una reazione crociata con tutte le proteine eritropoietiche. I pazienti in cui la presenza di anticorpi neutralizzanti contro l'eritropoietina è sospetta o confermata non devono passare a Recormon (cfr. «Effetti indesiderati»).

Pressione arteriosa

In pazienti con insufficienza renale cronica e in pazienti oncologici può verificarsi un aumento della pressione arteriosa o un aggravamento di uno stato ipertensivo esistente soprattutto in caso di rapido aumento dell'ematocrito. Questi aumenti della pressione arteriosa possono essere trattati con medicamenti.

Se l'aumento della pressione arteriosa non può essere controllato con medicamenti, si raccomanda l'interruzione temporanea della terapia con Recormon. In particolare, all'inizio del trattamento, si raccomanda di monitorare regolarmente la pressione arteriosa, anche tra una dialisi e l'altra. Una crisi ipertensiva con sintomi simili all'encefalopatia può verificarsi in casi isolati anche in pazienti con pressione arteriosa inizialmente normale o bassa che richiedono una valutazione medica immediata e cure mediche intensive. Cefalee improvvise e lancinanti, simili all'emicrania, devono essere tenute in particolare considerazione come possibile segnale di allarme (cfr. «Effetti indesiderati»).

Gravi reazioni cutanee indotte dal medicamento

In associazione con il trattamento con epoetina, sono state segnalate gravi reazioni cutanee indotte dal medicamento (severe cutaneous adverse reactions, SCAR) tra cui sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (NET), che possono avere un decorso potenzialmente letale o letale. I casi più gravi che sono stati osservati erano associati a epoetine a lunga durata d'azione.

Al momento della prescrizione i pazienti andrebbero istruiti circa i segni e i sintomi e monitorati accuratamente per rilevare eventuali reazioni cutanee. Segni tipici sono febbre, eruzione cutanea dolorosa in espansione, spesso preceduta da febbre e sintomi influenzali, formazione di vescicole e infiammazione di occhi e mucose. Se subentrano segni e sintomi che fanno pensare a tali reazioni di ipersensibilità, il trattamento con Recormon va sospeso immediatamente.

Se un paziente ha sviluppato una reazione cutanea grave come SJS o NET a causa dell'utilizzo di Recormon, il trattamento con Recormon non va mai più ripreso in questo paziente.

Trombociti

In pazienti con insufficienza renale cronica può verificarsi un moderato aumento dose-dipendente della conta piastrinica all'interno dell'intervallo di normalità, soprattutto in seguito a somministrazione endovenosa, che diminuisce nel corso della terapia. Si raccomanda di controllare regolarmente la conta piastrinica durante le prime 8 settimane di terapia.

La conta piastrinica e la concentrazione di ematocrito/emoglobina devono essere controllate in tutti i pazienti a intervalli regolari.

Concentrazione di emoglobina di mantenimento

Nei pazienti con insufficienza renale cronica, la concentrazione di emoglobina di mantenimento non deve oltrepassare il limite superiore della concentrazione target di emoglobina raccomandato nella rubrica «Posologia/impiego». Nell'ambito di studi clinici con l'utilizzo di ESA per raggiungere livelli target di emoglobina superiori a 12 g/dl (7,5 mmol/l) è stato osservato un rischio più elevato di mortalità e di eventi cardiovascolari gravi.

Studi clinici controllati non hanno mostrato alcun vantaggio significativo quando la concentrazione dell'emoglobina veniva aumentata a valori al di sopra della quantità necessaria a controllare i sintomi dell'anemia ed evitare una trasfusione di sangue.

Pazienti oncologici

Gli ESA sono fattori di crescita che stimolano principalmente la formazione di eritrociti. I recettori dell'eritropoietina possono formarsi sulla superficie di diverse cellule tumorali. Come per tutti gli altri fattori di crescita, si sospetta che anche gli ESA siano in grado di stimolare la crescita dei tumori. In diversi studi controllati gli ESA non hanno dimostrato di migliorare la sopravvivenza globale o di determinare una riduzione del rischio di progressione tumorale in pazienti con anemia associata a cancro.

In studi clinici controllati sono state effettuate le seguenti osservazioni sull'uso di Recormon e di altri ESA:

• Una riduzione del tempo alla progressione tumorale in pazienti con tumore della testa e del collo allo stadio avanzato sottoposti a radioterapia, se trattati per raggiungere un livello target di emoglobina superiore a 14 g/dl (8,7 mmol/l).
• Una ridotta sopravvivenza globale e un aumento delle morti attribuiti a progressione della malattia a 4 mesi in pazienti con tumore mammario metastatico in chemioterapia quando trattate per raggiungere un livello target di emoglobina di 12-14 g/dL (7,5-8,7 mmol/l).
• Un aumentato rischio di morte in pazienti con tumore maligno attivo non sottoposti a chemioterapia né radioterapia, quando trattati per raggiungere un livello target di emoglobina di 12 g/dl (7,5 mmol/l). Gli ESA non sono indicati per l'uso in questa popolazione di pazienti.

La conta piastrinica e la concentrazione di emoglobina devono essere controllate nei pazienti oncologici a intervalli regolari.

Prima di utilizzare preparati di epoetina in pazienti anemici sintomatici affetti da tumore e sottoposti a chemioterapia mielosoppressiva, è necessario effettuare un'attenta valutazione individuale del rapporto beneficio/rischio, con particolare attenzione alla prognosi, in accordo con il paziente. I preparati di epoetina non devono essere utilizzati nella terapia curativa.

Eparina

In pazienti con insufficienza renale cronica, nel corso della terapia con Recormon è spesso richiesto un aumento della dose di eparina durante l'emodialisi a causa dell'aumento dell'ematocrito. Se l'eparinizzazione non è ottimale, è possibile che si verifichi un'occlusione del sistema dialitico. In particolare in pazienti che hanno la tendenza all'ipotensione o le cui fistole arterovenose presentano complicanze (ad es. stenosi, aneurismi o simili), possono verificarsi trombosi dello shunt. In questi pazienti si raccomanda una revisione precoce dello shunt e una profilassi antitrombotica attraverso la somministrazione, ad es., di acido acetilsalicilico.

L'esperienza con Recormon nel trattamento dell'anemia in presenza di mieloma multiplo, linfoma non-Hodgkin e leucemia linfatica cronica è limitata a pazienti adulti.

Donazione di sangue autologo

In pazienti che partecipano a un programma di predonazione di sangue autologo si può manifestare un aumento della conta piastrinica, di solito entro l'intervallo di normalità. Si raccomanda pertanto di controllare la conta piastrinica almeno una volta alla settimana. Se l'aumento è superiore a 150 x 10⁹/l o la conta piastrinica è superiore al range normale, la terapia con Recormon deve essere interrotta.

Per l'uso di Recormon in un programma di predonazione autologa, è necessario tenere conto delle linee guida ufficiali per la donazione di sangue, in particolare:

• Possono sottoporsi a donazioni soltanto pazienti con un valore di ematocrito >33% (valore dell'emoglobina >11 g/dl (6,83 mmol/l)).
• Pazienti con peso corporeo inferiore a 50 kg devono essere osservati con particolare attenzione.
• Il volume di un singolo prelievo di sangue non dovrebbe superare approssimativamente il 12% del volume ematico del paziente.

Abuso

L'abuso da parte di persone sane (ad es. a scopo di doping) può comportare un aumento eccessivo dei livelli di ematocrito. Ciò è associato al rischio di complicanze potenzialmente letali a livello del sistema cardiocircolatorio (rischio di trombosi dovuta a emoconcetrazione in caso di poliglobulia).

Fenilalanina

Recormon contiene fenilalanina come sostanza ausiliaria. Questo dovrebbe essere preso in considerazione nei pazienti con forme gravi di fenilchetonuria.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per siringa preriempita, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Dati in vivo

Studi condotti su animali hanno dimostrato che Recormon non aumenta la tossicità del midollo osseo per quanto riguarda i neutrofili e le piastrine di medicamenti citostatici quali etoposide, cisplatino, ciclofosfamide e fluorouracile.

Altre interazioni

In caso di intossicazione da alluminio o di infezioni, l'effetto di Recormon può essere ritardato o indebolito.

L'aumento della concentrazione di emoglobina ottenuto con Recormon può aumentare l'effetto delle sostanze contro l'angina pectoris.

Effetti di Recormon su altri medicamenti

L'effetto degli antipertensivi somministrati in concomitanza può essere ridotto.

In caso di terapia concomitante con anticonvulsivanti, può verificarsi un aumento della tendenza alle convulsioni.

Poiché la ciclosporina A è legata agli eritrociti, sussiste una potenziale interazione con la ciclosporina A. In caso di somministrazione concomitante di ciclosporina A e Recormon, è necessario determinare la concentrazione di ciclosporina A nel sangue. Se necessario, modificare il dosaggio della ciclosporina A.

Effetti di altri medicamenti su Recormon

L'effetto eritropoietico della rhEPO può essere potenziato dall'uso concomitante di sostanze ematopoietiche, quali solfato ferroso, cianocobalamina e acido folico, in presenza di uno stato carenziale.

Studi sulla riproduzione negli animali non hanno evidenziato rischi per i feti, ma non sono disponibili studi su donne in gravidanza.

A causa della mancanza di studi su donne in gravidanza o in allattamento, Recormon è controindicato durante la gravidanza e l'allattamento (cfr. «Controindicazioni»).

Recormon non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati:

Tutte le indicazioni

Sono state segnalate gravi reazioni cutanee indotte dal medicamento (SCAR), tra cui sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN), desquamazione cutanea ed eritema multiforme (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Non ne è nota la frequenza.

Anemia in pazienti con insufficienza renale cronica

L'effetto collaterale più comune (21,9%) durante la terapia con Recormon è un aumento dose-dipendente della pressione arteriosa o l'aggravamento di uno stato ipertensivo esistente soprattutto in caso di rapido aumento dell'emoglobina (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). In casi isolati, in pazienti con pressione arteriosa inizialmente normale o bassa, si possono sviluppare crisi ipertensive con sintomi simili all'encefalopatia (ad es., cefalea, stati confusionali, disturbi senso-motori - come alterazioni del linguaggio, disturbi della deambulazione, ecc. - fino a convulsioni tonico-cloniche generalizzate) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Possono verificarsi trombosi dello shunt, in particolare in pazienti che hanno la tendenza all'ipotensione o le cui fistole arterovenose presentano complicanze (ad es. stenosi, aneurismi) (cfr. « Avvertenze e misure precauzionali»). Nella maggioranza dei casi si osserva una riduzione del valore di ferritina sierica associata a un incremento dell'ematocrito (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Inoltre, in casi isolati, è stato osservato un aumento transitorio dei livelli di potassio e fosfato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). In particolare, con l'uso di Recormon per via endovenosa, si può verificare un moderato aumento, dose-dipendente, della conta piastrinica entro l'intervallo di normalità, che si riduce nuovamente nel corso della terapia. Lo sviluppo di trombocitosi è molto raro (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

In casi molto rari, in pazienti con insufficienza renale cronica in terapia con rhEPO si sono sviluppati anticorpi neutralizzanti anti-eritropoietina con o senza eritroblastopenia (PRCA). In caso di diagnosi di PRCA, la terapia con epoetina deve essere interrotta. In nessun caso i pazienti devono passare al trattamento con un altro ESA (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Di seguito sono elencate le frequenze degli effetti collaterali emersi da studi clinici associati al trattamento con Recormon. All'interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti collaterali sono elencati in ordine di gravità decrescente.

Gli effetti indesiderati sono elencati secondo la classificazione MedDRA per sistemi e organi e per categoria di frequenza secondo la seguente convenzione: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1000), «molto raro» (<1/10'000) e «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie vascolari

Comune: ipertensione.

Non comune: crisi ipertensiva.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: trombosi dello shunt.

Molto raro: trombocitosi.

Pazienti oncologici

Cefalea e ipertensione dovute al trattamento con epoetina beta, trattabili con medicamenti, sono state osservate nell'1-10% dei casi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

In alcuni pazienti è stata osservata una diminuzione dei parametri del ferro sierico (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). In studi clinici condotti su pazienti è stato osservato un lieve aumento dell'incidenza di eventi tromboembolici nei pazienti oncologici trattati con Recormon rispetto ai pazienti dei gruppi di controllo non trattati o trattati con placebo. Nei pazienti trattati con Recormon, questi eventi si sono verificati nel 7% dei casi rispetto al 4% nel gruppo di controllo; tuttavia, rispetto al gruppo di controllo, ciò non è associato a un aumento della mortalità dovuta a eventi tromboembolici.

Di seguito sono elencate le frequenze degli effetti collaterali emersi da studi clinici associati al trattamento con Recormon. All'interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti collaterali sono elencati in ordine di gravità decrescente.

Patologie vascolari

Comune: ipertensione.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: eventi tromboembolici.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea.

Raccolta di sangue autologo (programma di predonazione di sangue autologo)

È stato riportato un leggero aumento degli eventi tromboembolici nei pazienti che partecipano a un programma di predonazione di sangue autologo. Tuttavia, non è stato possibile dimostrare una relazione causale con il trattamento con Recormon.

Negli studi controllati con placebo, una carenza di ferro temporanea è stata più pronunciata in pazienti trattati con Recormon rispetto al gruppo di controllo (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Di seguito sono elencate le frequenze degli effetti collaterali emersi da studi clinici associati al trattamento con Recormon. All'interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti collaterali sono elencati in ordine di gravità decrescente.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea.

Tutte le indicazioni

Raramente possono comparire reazioni cutanee quali eruzione cutanea, prurito, orticaria o reazioni nella sede di iniezione. In casi molto rari (< 0,01%) sono state segnalate reazioni anafilattoidi correlate al trattamento con epoetina beta. Tuttavia, in studi clinici controllati non si è osservata una più elevata incidenza delle reazioni di ipersensibilità.

In casi molto rari, in particolare all'inizio del trattamento, sono stati riportati sintomi simil-influenzali come febbre, brividi, cefalea, dolori agli arti, malessere e/o dolore osseo. Queste reazioni erano di grado lieve o moderato e scomparivano dopo poche ore o giorni.

Effetti indesiderati provenienti dalla fase di post-marketing

Dopo l'introduzione sul mercato di Recormon, sono stati descritti i seguenti effetti indesiderati:

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non nota: eritroblastopenia (PRCA = pure red cell aplasia).^1,2

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non nota: Sindrome di Stevens-Johnson (SJS)/Necrolisi epidermica tossica (TEN).^1,2

¹ Cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

² Sulla base dei dati disponibili, non è possibile stimare né il tasso di incidenza né la categoria di frequenza.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

La risposta alla rhEPO è dose-dipendente e varia da individuo a individuo. Non sono previsti effetti indesiderati da un singolo sovradosaggio, ma un sovradosaggio ripetuto può causare ipertensione e poliglobulia.

Codice ATC

B03XA01

Meccanismo d'azione

L'eritropoietina umana ricombinante (rhEPO) è una glicoproteina purificata che stimola l'eritropoiesi.

L'epoetina beta ottenuta con tecniche di ingegneria genetica è identica, dal punto di vista della composizione di aminoacidi e carboidrati, all'eritropoietina isolata dalle urine dei pazienti anemici.

L'eritropoietina umana ricombinante (rhEPO) ha un peso molecolare pari a 32000-40000 dalton. Il contenuto proteico della molecola è pari a circa il 58% e consiste in 165 aminoacidi. Le quattro catene di carboidrati sono legate alla proteina tramite tre legami N-glicosidici e uno O-glicosidico.

Nelle persone sane, l'eritropoietina viene prodotta dal rene e rilasciata nel sangue in base al grado di saturazione di ossigeno dei tessuti. L'eritropoietina entra nella circolazione sanguigna e raggiunge l'organo bersaglio, il midollo osseo.

Farmacodinamica

Quando la rhEPO viene somministrata a fini terapeutici a pazienti anemici, l'aumento dell'emoglobina inizia generalmente 2-6 settimane dopo l'inizio del trattamento. Nei bambini non è ancora stato dimostrato che si verifichi anche l'accelerazione della crescita ritardata.

Efficacia clinica

Studi su pazienti oncologici

L'eritropoietina è un fattore di crescita che stimola principalmente la produzione di globuli rossi. I recettori dell'eritropoietina possono formarsi sulla superficie di diverse cellule tumorali.

Sopravvivenza e progressione tumorale sono state esaminate in cinque ampi studi controllati a cui hanno partecipato in totale 2833 pazienti. Quattro di questi studi erano in doppio cieco, controllati con placebo, e uno era uno studio in aperto. Due studi hanno arruolato pazienti sottoposti a chemioterapia. La concentrazione target di emoglobina era >13 g/dl in due studi; negli altri tre studi era compresa tra 12 e 14 g/dl. Nello studio in aperto non è stata riscontrata alcuna differenza in termini di sopravvivenza globale tra i pazienti trattati con un ESA e i pazienti dei gruppi di controllo. Nei quattro studi controllati con placebo, l'hazard ratio relativo alla sopravvivenza globale era compreso tra 1,25 e 2,47 a favore dei pazienti dei gruppi di controllo. Questi studi hanno evidenziato un costante aumento inspiegabile e statisticamente significativo della mortalità in pazienti affetti da anemia associata a vari carcinomi comuni e che erano stati trattati con un ESA rispetto ai pazienti dei gruppi di controllo. L'esito relativo alla sopravvivenza globale in questi studi non ha potuto essere spiegato in modo soddisfacente dalle differenze nell'incidenza di trombosi e complicanze correlate tra i pazienti trattati con un ESA e quelli dei gruppi di controllo.

Una meta-analisi (basata sui valori dei singoli pazienti) che ha incluso i dati di tutti i 12 studi clinici controllati condotti con Recormon su pazienti oncologici anemici (n = 2301) ha mostrato una stima puntuale dell'hazard ratio relativo alla sopravvivenza globale di 1,13 a favore dei soggetti dei gruppi di controllo (IC 95%: 0,87, 1,46). Nei pazienti con emoglobina al basale ≤10 g/dL (n = 899), la stima puntuale dell'hazard ratio relativo alla sopravvivenza è stata di 0,98 (IC 95%: da 0,68 a 1,40).

Nella popolazione complessiva è stato osservato un aumento del rischio relativo di eventi tromboembolici (RR 1,62, IC 95%: 1,13; 2,31).

È stata condotta una revisione sistematica di oltre 9000 pazienti oncologici che hanno partecipato a 57 studi clinici. Una meta-analisi dei dati relativi alla sopravvivenza globale ha portato a una stima puntuale dell'hazard ratio relativo alla sopravvivenza globale di 1,08 a favore dei pazienti dei gruppi di controllo (IC 95%: 0,99; 1,18; 42 studi e 8167 pazienti). È stato osservato un aumento del rischio relativo di eventi tromboembolici (RR 1,67, IC 95%: 1,35; 2,06, 35 studi e 6769 pazienti) in pazienti trattati con un ESA. Esiste quindi un'evidenza coerente che suggerisce che i pazienti oncologici trattati con un ESA non presentano alcun vantaggio in termini di sopravvivenza globale. La misura in cui questi risultati potrebbero valere per i pazienti oncologici sottoposti a chemioterapia che ricevono un ESA per assestare l'emoglobina a un livello inferiore a 13 g/dl non è chiara, poiché i dati esaminati comprendevano solo un numero esiguo di pazienti con queste caratteristiche.

L'efficacia di Recormon in pazienti con mieloma multiplo, linfoma non Hodgkin a basso grado di malignità o leucemia linfatica cronica è stata dimostrata in pazienti con carenza relativa di eritropoietina, definita come di seguito indicato:

livello di eritropoietina sierica ≤100 mU/ml con un valore dell'emoglobina da > 9 a < 10 g/dl (da > 5,58 a < 6,2 mmol/l);

livello di eritropoietina sierica ≤180 mU/ml con un valore dell'emoglobina da > 8 a < 9 g/dl (da > 4,96< 5,58 mmol/l);

livello di eritropoietina sierica ≤300 mU/ml con un valore dell'emoglobina da ≤8 g/dl (da ≤4,96 mmol/l).

Studi su pazienti con CRF

In uno studio randomizzato (CREATE) sull'epoetina beta condotto su 603 pazienti con anemia renale, è stata osservata una tendenza all'aumento degli eventi cardiovascolari nel gruppo con normalizzazione dei livelli di emoglobina a 13 e 15 g/dl rispetto al gruppo con livelli target più bassi di 10,5-11,5 g/dl, sebbene non statisticamente significativa (58 vs. 47 casi, p = 0,20).

L'incidenza di eventi tromboembolici è stata dell'11,3% nei pazienti trattati con i livelli target di emoglobina più alti (13-15 g/dl) rispetto al 7,3% nei pazienti trattati con un livello target di emoglobina più basso (10,5-12,5 g/dL) (p = 0,06). Anche l'incidenza della trombosi dell'accesso arterovenoso nei pazienti in dialisi è risultata più alta con target di emoglobina più elevati (4% contro 3%) (p = 0,42).

Il periodo di tempo fino all'inizio della dialisi è stato ridotto nel gruppo con livelli target di emoglobina più elevati (p = 0,034), sebbene non siano state osservate differenze nella clearance mediana della creatinina. Nel complesso, questi risultati sono tuttavia più indicativi di una correzione parziale che di una normalizzazione di routine dell'emoglobina con Recormon.

In uno studio randomizzato con epoetina alfa in pazienti in fase di predialisi (CHOIR), in cui 1432 pazienti sono stati assegnati a un braccio dello studio con un livello di emoglobina target alto pari a 13,5 g/dl o a uno con un livello di emoglobina target basso pari a 11,5 g/dl, nel gruppo con livello di emoglobina più alto si è verificato un numero significativamente maggiore di eventi cardiovascolari rispetto a quello con livelli di emoglobina target più bassi (17% contro 14%; rispettivamente 125 e 97 casi; p = 0,03). La frequenza di eventi tromboembolici è risultata pari al 18% nel braccio dello studio con emoglobina alta e pari al 17% in quello con emoglobina bassa (p = 0,65).

Sono state effettuate analisi aggregate di dati post-hoc relativi a studi clinici con agenti stimolanti l'eritropoiesi (ESA) condotti su pazienti con insufficienza renale cronica (pazienti in dialisi, diabetici e non diabetici). Con dosi cumulative più elevate di ESA è stata osservata una tendenza all'incremento delle stime di rischio di mortalità complessiva e di eventi cardiovascolari e cerebrovascolari, indipendentemente dalla presenza o meno di diabete o dialisi (cfr. le rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Assorbimento

Dopo somministrazione sottocutanea di epoetina beta a pazienti uremici, l'assorbimento ritardato da parte dei tessuti ha determinato una concentrazione sierica a plateau. Le concentrazioni massime sono state raggiunte in media dopo 12-28 ore. Non esiste una correlazione diretta tra la concentrazione sierica di rhEPO e il suo effetto terapeutico.

La biodisponibilità dell'epoetina beta in seguito a somministrazione sottocutanea è compresa tra il 23 e il 42% rispetto alla somministrazione endovenosa.

Distribuzione

Il volume di distribuzione corrisponde a circa una o due volte il volume plasmatico.

Non è noto se la rhEPO attraversi la barriera placentare o passi nel latte materno, ma non attraversa la barriera emato-encefalica.

Metabolismo

Non applicabile.

Eliminazione

Studi di farmacocinetica condotti su volontari sani e pazienti uremici dimostrano che l'emivita dell'epoetina beta somministrata per via endovenosa è compresa tra 4 e 12 ore.

L'emivita terminale dopo somministrazione sottocutanea è più lunga rispetto a quella ottenuta in seguito a somministrazione endovenosa ed è in media pari a 13-28 ore.

Cancerogenicità

L'epoetina beta non influisce sulla proliferazione di linee cellulari normali o maligne non ematologiche in vitro né su quella di «tumori modello» trapiantabili in vivo. I risultati di uno studio di cancerogenicità con eritropoietina omologa nel topo non hanno mostrato alcuna evidenza di potenziale proliferativo o tumorigenico.

Genotossicità

Nel test di mutagenicità di Ames, nel test del micronucleo, nel test di mutazione puntiforme HGPRT in vitro e nel test di aberrazione cromosomica su linfociti umani coltivati, l'epoetina beta si è dimostrata non genotossica.

Tossicità per la riproduzione

Studi su ratti e conigli non hanno evidenziato proprietà embriotossiche, fetotossiche o teratogene. Non sono stati osservati disturbi della fertilità. Uno studio di tossicità peri-postnatale non ha mostrato effetti dannosi sulla gravidanza e sull'allattamento delle madri e sullo sviluppo pre e postnatale della prole.

Incompatibilità

Per escludere una perdita di effetto, è necessario osservare le seguenti indicazioni:

Non mescolare con altri medicinali o soluzioni per infusione.

Per l'iniezione utilizzare esclusivamente il materiale in plastica incluso!

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

La catena del freddo non deve essere interrotta. Recormon PS deve essere sempre conservato in frigorifero (2-8 °C) presso il fornitore, il grossista e il farmacista.

Anche il paziente deve conservare sempre il preparato in frigorifero (2-8 °C). Nel contesto di un trattamento ambulatoriale, il preparato può essere conservato una volta fuori dal frigorifero a temperatura ambiente (non superiore a 25 °C) per un periodo massimo di 3 giorni.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Istruzioni speciali per la somministrazione

Le siringhe preriempite di Recormon PS sono pronte all'uso. Devono essere iniettate esclusivamente soluzioni limpide o leggermente opalescenti, incolori e prive di particelle visibili. Le siringhe preriempite di Recormon PS sono prodotti sterili ma non conservati. In nessun caso deve essere somministrata più di 1 dose per siringa preriempita.

Istruzioni per la preparazione e l'iniezione delle siringhe preriempite di Recormon PS

Per l'uso delle siringhe preriempite di Recormon PS, vedere le istruzioni per l'uso alla fine dell'Informazione destinata ai pazienti.

54766 (Swissmedic).

Roche Pharma (Svizzera) SA, Basilea.

Aprile 2022.