STEGLATRO cpr pell 5 mg

Principi attivi

Ertugliflozin (come ertugliflozin acido L-piroglutammico).

Sostanze ausiliarie

Cellulosa microcristallina (E460), lattosio monoidrato, Carbossimetilamido sodico (tipo A), magnesio stearato (E470b).

Film di rivestimento: ipromellosa (E464), lattosio monoidrato, macrogol 3350 (E1521), triacetina (E1518), titanio diossido (E171) e ossido di ferro rosso (E172).

Ogni compressa contiene 30,68 mg di lattosio monoidrato e 0,13 mg di sodio (cfr. le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Steglatro è disponibile in forma di compressa rivestita con film per uso orale e contiene:

• 5 mg di ertugliflozin sotto forma di ertugliflozin acido-L-piroglutammico.

Steglatro è usato in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico per il trattamento di adulti con diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllato:

• in monoterapia in pazienti con intolleranza o controindicazioni per la metformina.
• in combinazione con altri medicamenti antiperglicemici (per i risultati relativi alle combinazioni esaminate negli studi clinici, cfr. sezione «Efficacia clinica»).

Per i risultati degli studi sulle combinazioni di terapie, gli effetti sul controllo glicemico, gli eventi cardiovascolari e le popolazioni studiate, cfr. le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali», «Interazioni» e «Proprietà/effetti».

La dose raccomandata di Steglatro è di 5 mg una volta al giorno, al mattino, indipendentemente dai pasti.

Per i pazienti con deplezione di volume si raccomanda di correggere tale condizione prima di iniziare il trattamento con Steglatro (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», deplezione di volume).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con funzionalità renale compromessa

Si raccomanda una valutazione della funzionalità renale prima di iniziare il trattamento con Steglatro e successivamente con regolarità (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», Compromissione della funzionalità renale).

Nei pazienti con velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) <45 ml/min/1,73 m² o clearance della creatinina (CrCl) <45 ml/min non è raccomandato iniziare il trattamento con Steglatro per il controllo della glicemia (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», Compromissione della funzionalità renale).

Nei pazienti che presentano costantemente un calo dell'eGFR al di sotto di <45 ml/min/1,73 m² o della CrCl <45 ml/min, il trattamento con Steglatro deve essere interrotto.

Pazienti con funzionalità epatica compromessa

Non sono necessari adeguamenti della dose di Steglatro in pazienti con compromissione lieve o moderata della funzionalità epatica. Steglatro non è stato studiato in pazienti con compromissione grave della funzionalità epatica e pertanto non è raccomandato per questi pazienti (cfr. «Farmacocinetica», Compromissione della funzionalità epatica).

Pazienti anziani

Un adeguamento della dose di Steglatro in funzione dell'età non è raccomandato.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Steglatro nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state esaminate.

Interruzione transitoria negli interventi chirurgici

Steglatro deve essere interrotto se possibile almeno 4 giorni prima di interventi di chirurgia maggiore che richiedono un digiuno prolungato. L'assunzione di Steglatro può essere ripresa quando il paziente è clinicamente stabile e si alimenta per via orale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Anamnesi di reazione da ipersensibilità nota al principio attivo o ad una delle sostanze ausiliarie di Steglatro.

Generali

Steglatro non deve essere usato in pazienti con diabete mellito di tipo 1 o per il trattamento della chetoacidosi diabetica (DKA).

Chetoacidosi diabetica

Rari casi di DKA, compresi casi potenzialmente letali, sono stati segnalati in studi clinici e nella fase di post-marketing in pazienti trattati con inibitori del co-trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2) (incluso ertugliflozin). In una serie di casi è emerso un quadro clinico atipico, con livelli glicemici solo moderatamente elevati, <14 mmol/l (250 mg/dl).

Alla comparsa di sintomi aspecifici come nausea, vomito, anoressia, dolore addominale, sete eccessiva, respirazione difficoltosa, confusione, stanchezza insolita o sonnolenza, occorre considerare il rischio di chetoacidosi diabetica. Indipendentemente dal livello glicemico, se si manifestano questi sintomi, è necessario eseguire immediatamente un test dei chetoni per la rilevazione di un'eventuale chetoacidosi.

Nei pazienti con sospetto o diagnosi di DKA il trattamento con Steglatro deve essere interrotto immediatamente.

In alcuni pazienti la chetoacidosi diabetica può durare più a lungo dopo l'interruzione di Steglatro, cioè può durare più a lungo di quanto atteso in base all'emivita plasmatica di ertugliflozin. È stata osservata una glicosuria prolungata associata a una persistente DKA. L'eliminazione del glucosio con le urine continua fino a 4 giorni dopo l'interruzione di Steglatro; sono disponibili tuttavia dei rapporti di post-marketing secondo i quali DKA e glicosuria durano più di 6 giorni e, in alcuni casi, fino a 2 settimane dopo l'interruzione degli inibitori dell'SGLT2.

Nei pazienti ospedalizzati a causa di un intervento di chirurgia maggiore o di una malattia grave acuta, o per tutti gli interventi chirurgici che richiedono un digiuno prolungato, il trattamento deve essere interrotto. In questi casi, il trattamento con Steglatro può essere ripreso non appena le condizioni del paziente si sono stabilizzate (cfr. «Posologia/impiego»).

Prima di iniziare il trattamento con Steglatro, occorre valutare se nell'anamnesi del paziente siano presenti fattori che possono predisporlo alla chetoacidosi.

I pazienti che potrebbero essere a maggior rischio di DKA sono i pazienti con una bassa riserva funzionale di cellule beta (ad es. pazienti con diabete mellito di tipo 2 e C-peptide basso o diabete autoimmune latente dell'adulto (LADA) o pazienti con anamnesi nota di pancreatite), i pazienti con malattie che portano ad una ridotta assunzione di cibo o grave disidratazione, i pazienti per i quali la dose di insulina viene ridotta e i pazienti con aumentato fabbisogno di insulina in seguito a malattia acuta, intervento chirurgico o abuso di alcol. In questi pazienti gli inibitori SGLT2 devono essere usati con cautela.

Deplezione di volume

Steglatro può causare una contrazione del volume intravascolare, che talvolta può manifestarsi con ipotensione sintomatica o variazioni transitorie acute della creatinina (cfr. «Effetti indesiderati»). Una funzionalità renale compromessa (eGFR <60 ml/min/1,73 m² o CrCl <60 ml/min), un'età avanzata (≥65 anni) e un trattamento con diuretici (compresi i diuretici dell'ansa), ACE-inibitori o bloccanti del recettore dell'angiotensina (ARB) sono fattori di rischio per deplezione di volume o ipotensione. In tutti i pazienti con uno di questi fattori di rischio, prima della prima somministrazione di Steglatro, occorre un accertamento accurato della volemia che, se necessario, deve essere corretta. Dopo l'inizio del trattamento, i pazienti devono essere opportunamente monitorati per segni e sintomi di deplezione del volume.

Dato il suo meccanismo d'azione, ertugliflozin induce una diuresi osmotica, aumenta la creatinina sierica e riduce l'eGFR. L'aumento della creatinina sierica e la diminuzione dell'eGFR sono stati maggiori nei pazienti con compromissione moderata della funzionalità renale (cfr. «Effetti indesiderati»).

In caso di malattie che possono comportare perdita di liquidi (ad es. patologie gastrointestinali), nei pazienti che ricevono ertugliflozin si raccomanda un attento monitoraggio della volemia (ad es. esame obiettivo, misurazioni della pressione arteriosa, esami di laboratorio compreso l'ematocrito) e degli elettroliti. Si deve valutare se interrompere temporaneamente il trattamento con Steglatro fino alla risoluzione della perdita di liquidi.

Compromissione della funzionalità renale

Dopo l'inizio del trattamento con Steglatro può verificarsi una compromissione della funzionalità renale, ad es. una diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare e un aumento della creatinina sierica. In rari casi può insorgere un'insufficienza renale acuta (cfr. «Effetti indesiderati»).

L'efficacia di Steglatro dipende dalla funzionalità renale ed è ridotta nei pazienti con compromissione moderata della funzionalità renale. Poiché era attesa una mancata efficacia glicemica, Steglatro non è stato studiato in pazienti con compromissione grave della funzionalità renale (eGFR <30 ml/min/1,73 m² o CrCl <30 ml/min) o insufficienza renale allo stadio terminale (ESRD).

Il trattamento con Steglatro non deve essere iniziato in pazienti con eGFR <45 ml/min/1,73 m² o CrCl <45 ml/min. Si raccomanda di effettuare il monitoraggio della funzionalità renale come segue:

• prima di iniziare il trattamento con Steglatro e almeno una volta all'anno durante il trattamento (cfr. «Posologia/impiego»).
• da due a quattro volte all'anno se la funzionalità renale scende attorno al valore soglia per una compromissione moderata della funzionalità renale. In caso di diminuzione costante dell'eGFR <45 ml/min/1,73 m² o della CrCl <45 ml/min, si raccomanda di interrompere il trattamento con Steglatro.
• prima di iniziare, in concomitanza con Steglatro, il trattamento con un medicamento che può compromettere la funzionalità renale.

Ipoglicemia in caso di utilizzo concomitante di insulina e secretagoghi dell'insulina

È noto che l'insulina e i secretagoghi dell'insulina causano ipoglicemia. Quando somministrato in combinazione con insulina e/o un secretagogo dell'insulina, ertugliflozin può aumentare il rischio di ipoglicemia (cfr. «Effetti indesiderati»). Pertanto, per limitare il più possibile il rischio di ipoglicemia in caso di combinazione con Steglatro, potrà essere necessaria una dose più bassa di insulina o del secretagogo dell'insulina.

Amputazioni degli arti inferiori

Analogamente a quanto descritto per altri inibitori SGLT2, in un ampio studio cardiovascolare (VERTIS-CV) con ertugliflozin (cfr. rubrica «Efficacia clinica») è stato osservato un aumento numerico dell'incidenza di amputazioni non traumatiche degli arti inferiori (principalmente dita dei piedi) durante il trattamento con ertugliflozin (5 mg e 15 mg su base aggregata) rispetto a placebo (tasso di eventi per 100 anni di osservazione-paziente: 0,59 vs 0,47). La differenza nel tasso di eventi [IC al 95%] tra ertugliflozin (5 mg e 15 mg su base aggregata) e placebo era di 0,11 [-0,08; 0,34]. Fattori di rischio per un'amputazione, eccetto i fattori di rischio generali, non sono finora noti.

Prima di iniziare il trattamento con ertugliflozin, occorre valutare i fattori presenti nell'anamnesi del paziente che potrebbero aumentare il rischio di amputazione. Come misure precauzionali, i pazienti a maggior rischio di amputazione devono essere monitorati attentamente e i pazienti devono essere consigliati circa la necessità di una regolare cura preventiva del piede e di un'adeguata idratazione. Se nel corso del trattamento con ertugliflozin si verificano eventi che possono precedere un'amputazione come ad es. ulcera cutanea agli arti inferiori, infezioni, osteomielite o gangrena, per questi pazienti può essere presa in considerazione l'interruzione del trattamento.

Infezioni micotiche genitali

Ertugliflozin aumenta il rischio di infezioni micotiche genitali. In studi con inibitori SGLT2, le infezioni micotiche genitali si sono sviluppate con maggiore probabilità in pazienti con anamnesi nota di infezioni micotiche genitali e maschi non circoncisi (cfr. «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere opportunamente monitorati e trattati.

Fascite necrotizzante (gangrena di Fournier)

Nel corso della farmacovigilanza nella fase di post-marketing, in pazienti trattati con inibitori SGLT2 (gruppo terapeutico al quale appartiene Steglatro) sono stati riportati casi di fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier), un'infezione necrotizzante molto rara, ma grave e potenzialmente letale, che richiede un intervento chirurgico urgente. Questi casi hanno interessato sia uomini che donne. Gli esiti gravi hanno compreso ricoveri ospedalieri, diversi interventi chirurgici e decessi. I pazienti in trattamento con Steglatro che presentano dolori o dolorabilità, eritema o tumefazione nell'area genitale o perineale, nonché febbre o malessere, devono essere esaminati per eventuali segni di fascite necrotizzante. Qualora vi sia un sospetto di fascite necrotizzante, occorre avviare immediatamente un trattamento con antibiotici ad ampio spettro ed eventualmente un debridement chirurgico. Steglatro deve essere interrotto e sostituito con un'adeguata alternativa terapeutica, monitorando strettamente la glicemia.

Pazienti anziani

I pazienti anziani presentano un maggior rischio di deplezione di volume. Durante il trattamento con ertugliflozin si è registrata un'aumentata incidenza di effetti indesiderati associati alla deplezione di volume, soprattutto nei pazienti a partire dai 65 anni. Inoltre, in questa fascia d'età, il rischio di interruzione della terapia a causa di effetti indesiderati associati a ertugliflozin è il più elevato.

Lattosio

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Ertugliflozin viene metabolizzato principalmente per coniugazione mediata da UDP-glucuronosiltransferasi 1A9 (UGT1A9) e 2B7 (UGT2B7).

Valutazione in vitro delle interazioni farmacologiche

In studi in vitro, ertugliflozin e i glucuronidi di ertugliflozin non hanno inibito gli isoenzimi del CYP450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2C8, 2B6, 2D6 o 3A4 né hanno indotto il CYP1A2, il CYP2B6 o il CYP3A4. Ertugliflozin non è risultato un inibitore tempo-dipendente del CYP3A in vitro. Ertugliflozin non ha inibito UGT1A6, 1A9 o 2B7 in vitro ed è risultato un debole inibitore (IC50>39 µM) di UGT1A1 e 1A4. I glucuronidi di ertugliflozin non hanno inibito UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9 o 2B7 in vitro. Nel complesso è improbabile che ertugliflozin abbia un effetto sulla farmacocinetica dei medicamenti eliminati tramite questi enzimi. Ertugliflozin è un substrato dei trasportatori della glicoproteina P (P-gp) e della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP) e non è un substrato dei trasportatori di anioni organici (OAT1, OAT3), dei trasportatori di cationi organici (OCT1, OCT2) o dei polipeptidi di trasporto degli anioni organici (OATP1B1, OATP1B3). Ertugliflozin o i glucuronidi di ertugliflozin, a concentrazioni clinicamente rilevanti, non determinano un'inibizione significativa dei trasportatori di P-gp, BCRP, OCT1, OCT2, OAT1 o OAT3 o dei polipeptidi di trasporto di OATP1B1 e OATP1B3. Nel complesso è improbabile che ertugliflozin abbia un effetto sulla farmacocinetica di medicamenti usati in concomitanza, che sono substrati di questi trasportatori.

Valutazione in vivo di interazioni farmacologiche

Influsso di altri medicamenti sulla farmacocinetica di ertugliflozin

La farmacocinetica di ertugliflozin è risultata comparabile in soggetti sani con o senza somministrazione concomitante di metformina, glimepiride, sitagliptin e simvastatina.

Induttori di UGT e CYP: la somministrazione concomitante di ertugliflozin con rifampicina (induttore degli enzimi UGT e CYP) ha ridotto l'esposizione a ertugliflozin. A questa ridotta esposizione a ertugliflozin, si ritiene che nella maggioranza dei pazienti l'efficacia antiperglicemica sia sufficiente. Se in concomitanza con ertugliflozin è necessario somministrare un induttore degli enzimi UGT o CYP (ad es. rifampicina, fenitoina, barbiturici, fenobarbital, ritonavir, carbamazepina, iperico (Hypericum perforatum)), non sono consigliati adeguamenti della dose di ertugliflozin.

Inibitori di UGT: i modelli di farmacocinetica basata sulla fisiologia (PBPK) suggeriscono che la somministrazione concomitante di acido mefenamico (inibitore di UGT) potrebbe aumentare l'AUC e la C_max di ertugliflozin rispettivamente di 1,51 e 1,19 volte. Queste variazioni previste dell'esposizione non vengono considerate clinicamente rilevanti.

L'influsso di medicamenti co-somministrati sulla farmacocinetica di ertugliflozin è stato valutato in studi d'interazione farmacologica (cfr. tabella 1).

Influsso di ertugliflozin sulla farmacocinetica di altri medicamenti

L'influsso di ertugliflozin sulla farmacocinetica di medicamenti co-somministrati è stato valutato in studi d'interazione farmacologica (cfr. tabella 2).

Litio

L'uso concomitante di un inibitore SGLT2 con il litio può ridurre la concentrazione sierica del litio. All'inizio del trattamento con ertugliflozin e quando si modifica la posologia, monitorare più frequentemente la concentrazione sierica del litio.

Tabella 1: Influsso di medicamenti somministrati in concomitanza sulla farmacocinetica di ertugliflozin

Tabella 2: Influsso di ertugliflozin sulla farmacocinetica di medicamenti somministrati in concomitanza

Interferenza con test di laboratorio

Positività al test per la determinazione della glicosuria

Il monitoraggio del controllo glicemico mediante test della glicosuria non è raccomandato in pazienti trattati con inibitori SGLT2, in quanto gli inibitori SGLT2 aumentano l'escrezione del glucosio urinario e quindi producono risultati positivi al test. Il controllo glicemico deve essere monitorato con altri metodi.

Interferenza con il test dell'1,5-anidro-glucitolo (1,5-AG)

Il monitoraggio del controllo glicemico con il test dell'1,5-AG non è raccomandato poiché non è un metodo affidabile per il monitoraggio del controllo glicemico in pazienti trattati con inibitori SGLT2. Il controllo glicemico deve essere monitorato con altri metodi.

Gravidanza

Non vi sono studi adeguati e ben controllati sull'uso di Steglatro in donne in gravidanza. In base ai risultati di studi sperimentali sugli animali, ertugliflozin può influenzare lo sviluppo e la maturazione dei reni (cfr. «Dati preclinici»). Come misura precauzionale si raccomanda di evitare l'uso di Steglatro durante la gravidanza e di considerare terapie alternative appropriate.

Allattamento

Non sono disponibili informazioni sul passaggio di ertugliflozin nel latte materno umano, sugli effetti sul neonato allattato al seno o sulla lattazione. Ertugliflozin è stato rilevato nel latte di ratti femmine in fase di allattamento. Poiché la maturazione dei reni umani avviene in utero e nei primi 2 anni di vita, durante i quali potrebbe verificarsi un'esposizione attraverso l'allattamento al seno, non può essere escluso un rischio per lo sviluppo dei reni umani (cfr. «Dati preclinici»).

Dal momento che molti medicamenti passano nel latte materno umano e a causa della possibilità di effetti indesiderati nei neonati allattati al seno, Steglatro non è raccomandato durante l'allattamento.

Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di condurre un veicolo e sull'impiego di macchine. I pazienti devono essere avvisati del rischio di ipoglicemia qualora Steglatro venga somministrato in combinazione con insulina o con un secretagogo dell'insulina, nonché dell'aumento del rischio di effetti indesiderati associati a deplezione di volume come capogiro ortostatico (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati»).

Riassunto del profilo di sicurezza

Pool di studi controllati con placebo per la valutazione di Steglatro 5 mg e del dosaggio non omologato di Steglatro 15 mg

I dati sugli effetti indesiderati, elencati di seguito, provengono principalmente da un pool di tre studi controllati con placebo della durata di 26 settimane. Steglatro è stato utilizzato in monoterapia in uno studio e come terapia in add-on in due studi (cfr. «Proprietà/effetti», Efficacia clinica). Questi dati includono un'esposizione a Steglatro di 1029 pazienti per una durata media dell'esposizione di circa 25 settimane. I pazienti hanno ricevuto Steglatro 5 mg (N=519), Steglatro 15 mg (N=510) o placebo (N=515) una volta al giorno.

Nell'ambito del programma di sperimentazione clinica, l'effetto indesiderato più comune riportato è stato l'ipoglicemia quando Steglatro è stato utilizzato in combinazione con insulina e/o un secretagogo dell'insulina.

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono raggruppati per classificazione sistemica organica e frequenza di MedDRA secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1000), molto raro (<1/10 000), frequenza non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezione micotica vulvovaginale e altre infezioni micotiche delle vie genitali femminili (9,1% con ertugliflozin 5 mg, 12,2% con ertugliflozin 15 mg)*^,†, infezioni delle vie urinarie^†.

Comune: balanite da Candida e altre infezioni micotiche dell'apparato genitale maschile*^,†.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: ipoglicemia in combinazione con insulina e/o un secretagogo dell'insulina (35,8% con ertugliflozin 5 mg, 27,3% con ertugliflozin 15 mg)*^,†.

Raro: chetoacidosi diabetica*^,†.

Patologie vascolari

Comune: deplezione di volume*^,†.

Patologie renali e urinarie

Comune: minzione più frequente.

Non comune: disuria.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comune: prurito vulvovaginale.

Patologie generali

Comune: sete^¶.

Esami diagnostici

Non comune: creatinina ematica aumentata/velocità di filtrazione glomerulare diminuita^†, lipoproteine a bassa densità aumentate^#.

* Cfr. «Avvertenze e misure precauzionali».

^† Per ulteriori indicazioni cfr. il sottocapitolo seguente.

^§ Comprende: pollachiuria, urgenza della minzione, poliuria, aumentata escrezione urinaria e nicturia.

^¶ Comprende: sete e polidipsia.

^# Le variazioni percentuali medie del C-LDL al basale rispetto a placebo sono state rispettivamente del 2,6% e del 5,4% per Steglatro 5 mg e Steglatro 15 mg.

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Deplezione di volume

Ertugliflozin provoca una diuresi osmotica, che può portare a contrazione del volume intravascolare e ad effetti indesiderati associati alla deplezione di volume, soprattutto nei pazienti con funzionalità renale ridotta (eGFR <60 ml/min/1,73 m²). Nei tre studi clinici aggregati, controllati con placebo, non sono stati segnalati più frequentemente effetti indesiderati associati alla deplezione di volume (ad es. disidratazione, capogiro ortostatico, presincope, sincope, ipotensione e ipotensione ortostatica) nei pazienti trattati con ertugliflozin rispetto ai pazienti trattati con placebo; sono stati riportati eventi nello 0,8%, 1,0% e 1,7% dei pazienti rispettivamente trattati con ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg e placebo. Tuttavia, un'incidenza maggiore è emersa in uno studio su pazienti con compromissione moderata della funzionalità renale; sono stati riportati eventi nel 4,4%, 1,9% e 0% dei pazienti rispettivamente trattati con ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg e placebo. Ertugliflozin può anche aumentare il rischio di ipotensione in altri pazienti a rischio di contrazione del volume (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», deplezione di volume, Compromissione della funzionalità renale e Pazienti anziani).

Ipoglicemia

La frequenza di ipoglicemia documentata è risultata bassa nei pazienti trattati con ertugliflozin 5 mg (5,0%), ertugliflozin 15 mg (4,5%) e placebo (2,9%) nell'ambito dei tre studi clinici aggregati, controllati con placebo, quando ertugliflozin è stato usato in monoterapia o come add-on a metformina o add-on a metformina e sitagliptin. In questa popolazione, l'incidenza di ipoglicemia grave è stata dello 0,4% in ciascun gruppo. Quando ertugliflozin è stato somministrato in aggiunta all'insulina e/o a un secretagogo dell'insulina in pazienti con compromissione moderata della funzionalità renale, è stata osservata ipoglicemia nel 35,8%, 27,3% e 36,1% dei pazienti trattati rispettivamente con ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg e placebo (cfr. «Posologia/impiego» e »Avvertenze e misure precauzionali»). L'ipoglicemia grave si è presentata rispettivamente nel 3,4%, 2,1% e 2,3% dei pazienti.

Nei sottostudi di VERTIS-CV, l'incidenza degli eventi ipoglicemici documentati nei bracci ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg e placebo con la somministrazione di ertugliflozin a) in aggiunta a insulina ± metformina è stata del 39,4%, 38,9% e 37,5%, b) in aggiunta a una sulfonilurea è stata del 7,3%, 9,3% e 4,2%, e c) in aggiunta a metformina e una sulfonilurea è stata del 20,0%, 26,5% e 14,5%.

Chetoacidosi diabetica

Nello studio VERTIS-CV è stata rilevata chetoacidosi in 19 (0,3%) pazienti trattati con ertugliflozin e in 2 (0,1%) pazienti trattati con placebo. In altri sette studi clinici di fase 3 del programma di sviluppo di Steglatro, una chetoacidosi è stata osservata in 3 (0,1%) pazienti trattati con Steglatro (tutti con il dosaggio non omologato di 15 mg) e nello 0,0% dei pazienti del gruppo di confronto (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», Chetoacidosi diabetica).

Aumento della creatinina ematica/diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare

In generale, nella fase iniziale del trattamento con Steglatro sono stati osservati un aumento della creatinina e una diminuzione dell'eGFR. Queste variazioni sono risultate generalmente reversibili con il prosieguo del trattamento. Nei tre studi clinici aggregati, controllati con placebo, l'aumento medio della creatinina dal basale alla settimana 6 è stato di 2,41 e 2,76 µmol/l rispettivamente per Steglatro 5 mg e 15 mg vs 0,24 µmol/l per placebo. La diminuzione media dell'eGFR rispetto al basale è stata di -2,7 e -3,1 ml/min/1,73 m² rispettivamente per Steglatro 5 mg e 15 mg vs -0,3 ml/min/1,73 m² per placebo. Alla settimana 26, la differenza media della creatinina rispetto al basale è risultata di -0,08 e 0,80 µmol/l rispettivamente per Steglatro 5 mg e 15 mg vs -0,57 µmol/l per placebo. La differenza media nell'eGFR alla settimana 26 rispetto al basale è risultata di 0,5 e ‑0,6 ml/min/1,73 m² rispettivamente per Steglatro 5 mg e 15 mg vs 0,7 ml/min/1,73 m² per placebo. L'aumento della creatinina e la diminuzione dell'eGFR fino alla settimana 6 erano più pronunciati nei pazienti con compromissione moderata della funzionalità renale al basale e solo parzialmente reversibili fino alla settimana 26, ma sono risultati completamente reversibili dopo l'interruzione del trattamento.

Anche lo studio VERTIS-CV ha evidenziato inizialmente un aumento della creatinina sierica e una diminuzione dell'eGFR durante il trattamento con ertugliflozin. Tuttavia, a lungo termine (durata dell'osservazione fino a 60 mesi), il trattamento con Steglatro è stato associato a un più lento aumento della creatinina sierica/calo dell'eGFR rispetto a placebo.

Nello studio VERTIS-CV, l'incidenza di effetti indesiderati renali (ad es. lesione renale acuta, compromissione della funzionalità renale, insufficienza prerenale acuta) nella popolazione complessiva è stata del 4,7%, 4,2% e 4,3% nei pazienti trattati rispettivamente con placebo, Steglatro 5 mg e Steglatro 15 mg e del 10,2%, 9,7% e 10,0% nei pazienti con eGFR da 30 a <60 ml/min/1,73 m² trattati rispettivamente con placebo, Steglatro 5 mg e Steglatro 15 mg.

Infezioni micotiche genitali

Nei tre studi clinici aggregati controllati con placebo, si sono verificate infezioni micotiche del tratto genitale femminile(ad es. candidiasi genitale, infezione micotica genitale, infezione vaginale, vulvite, candidiasi vulvovaginale, infezione micotica vulvovaginale, vulvovaginite) che hanno interessato rispettivamente il 9,1%, 12,2% e 3,0% delle donne trattate con Steglatro 5 mg, Steglatro 15 mg e placebo. A causa di un'infezione micotica del tratto genitale, la partecipazione allo studio è stata interrotta dallo 0,6% delle pazienti trattate con Steglatro e dallo 0% delle pazienti trattate con placebo (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», Infezioni micotiche genitali).

Nello stesso pool si sono verificate infezioni micotiche del tratto genitale maschile (ad es. balanite da Candida, balanopostite, infezione genitale, infezione micotica genitale) rispettivamente nel 3,7%, 4,2% e 0,4% degli uomini trattati con Steglatro 5 mg, Steglatro 15 mg e placebo. Le infezioni micotiche del tratto genitale maschile si sono verificate con maggiore frequenza in maschi non circoncisi. A causa di un'infezione micotica del tratto genitale, la partecipazione allo studio è stata interrotta dallo 0,2% dei pazienti maschi trattati con Steglatro e dallo 0% dei pazienti maschi trattati con placebo. In rari casi è stata segnalata fimosi e in alcuni casi è stata eseguita una circoncisione (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», Infezioni micotiche genitali).

Infezioni delle vie urinarie

Nello studio VERTIS-CV, le infezioni delle vie urinarie (ad es. infezioni delle vie urinarie, cistite, disuria) hanno interessato rispettivamente il 12,2%, 12,0% e 10,2% dei pazienti trattati con ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg e placebo. L'incidenza di infezioni gravi delle vie urinarie è stata rispettivamente dello 0,9%, 0,4% e 0,8% con ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg e placebo.

Neoplasie maligne

Nell'ambito del programma di sperimentazione clinica, l'incidenza di neoplasie maligne con insorgenza dopo più di 6 mesi dalla prima dose del medicinale in studio è risultata bassa in tutti i gruppi, ma è stato registrato uno squilibrio numerico nell'uso di ertugliflozin 15 mg (1,0%) rispetto a ertugliflozin 5 mg (0,3%) e al comparatore (0,6%). Le neoplasie maligne segnalate in pazienti trattati con ertugliflozin rispecchiavano un ampio spettro di neoplasie non correlate, di natura sia solida che ematologica, senza evidente schema temporale di insorgenza. I dati delle sperimentazioni sugli animali non hanno fornito evidenze di cancerogenicità o mutagenicità (cfr. «Dati preclinici»). Tenendo conto della mancanza di evidenze tumorali negli studi non clinici e del rischio non aumentato per un determinato tipo di tumore, viene considerato improbabile un nesso causale.

Esami di laboratorio

Aumento del colesterolo legato a lipoproteine a bassa densità (C-LDL)

Nei tre studi aggregati, controllati con placebo, sono stati osservati aumenti dose-dipendenti del C-LDL nei pazienti trattati con Steglatro. Le variazioni percentuali medie del C-LDL rispetto al basale sono state del 2,6% con Steglatro 5 mg e del 5,4% con Steglatro 15 mg rispetto a placebo. I valori medi basali del C-LDL in tutti i gruppi di trattamento erano compresi in un intervallo da 96,6 a 97,7 mg/dl (da 2,50 a 2,53 mmol/l).

Aumento dell'emoglobina

Nei tre studi aggregati, controllati con placebo, le variazioni (percentuali) medie dei valori di emoglobina rispetto all'inizio dello studio sono state di 0,46 g/dl (3,5%) con Steglatro 5 mg, 0,48 g/dl (3,5%) con Steglatro 15 mg e -0,21 g/dl (-1,4%) con placebo. I valori basali medi di emoglobina in tutti i gruppi di trattamento erano compresi in un intervallo da 13,90 a 14,00 g/dl. Al termine del trattamento, lo 0,2%, 0,4% e 0,0% dei pazienti rispettivamente trattati con Steglatro 5 mg, Steglatro 15 mg e placebo presentavano un aumento dell'emoglobina di oltre 2 g/dl e al di sopra del limite superiore della norma. La rilevanza clinica di questa variazione del valore di laboratorio non è nota.

Aumento del fosfato sierico

Nei tre studi aggregati, controllati con placebo, le variazioni (percentuali) medie del fosfato sierico rispetto all'inizio dello studio sono state di 0,21 mg/dl (6,8%) [0,07 mmol/l] con Steglatro 5 mg, 0,26 mg/dl (8,5%) [0,08 mmol/l] con Steglatro 15 mg e 0,04 mg/dl (1,9%) [0,01 mmol/l] con placebo. I livelli basali medi del fosfato sierico in tutti i gruppi di trattamento erano compresi in unintervallo da 3,53 a 3,54 mg/dl (da 1,14 a 1,14 mmol/l). In uno studio clinico su pazienti con compromissione moderata della funzionalità renale, le variazioni (percentuali) medie del fosfato sierico alla settimana 26 rispetto all'inizio dello studio sono state di 0,29 mg/dl (9,7%) [0,09 mmol/l] con Steglatro 5 mg, 0,24 mg/dl (7,8%) [0,08 mmol/l] con Steglatro 15 mg e -0,01 mg/dl (0,8%) [-0,00 mmol/l] con placebo. La rilevanza clinica di questa variazione del valore di laboratorio non è nota.

Particolari gruppi di pazienti

Pazienti anziani

In sette studi clinici di fase 3 del programma di sviluppo di Steglatro, un totale di 876 (25,7%) pazienti trattati con Steglatro aveva un'età pari o superiore a 65 anni; 152 (4,5%) pazienti trattati con Steglatro avevano almeno 75 anni. Tra i pazienti a partire dai 65 anni è stata registrata una maggiore incidenza di effetti indesiderati associati a deplezione di volume rispetto ai pazienti più giovani; tali eventi sono stati segnalati nel 2,2%, 2,6% e 1,1% dei pazienti rispettivamente trattati con ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg e il comparatore (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», deplezione di volume).

Esperienze nella fase di post-marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione. Poiché queste segnalazioni sono volontarie e provengono da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è possibile stimare in modo attendibile la frequenza o stabilire una relazione causale con l'uso del farmaco.

• Fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»)
• eruzione cutanea

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

In caso di posologia eccessiva devono essere avviate le consuete misure di supporto in base alle condizioni cliniche del paziente (ad es. rimozione dal tratto gastrointestinale del materiale non assorbito, monitoraggio clinico e avvio di una terapia di supporto). L'eliminazione di ertugliflozin mediante emodialisi non è stata studiata.

Codice ATC

A10BK04

Classe terapeutica: inibitore del co-trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2)

Meccanismo d'azione

Il SGLT2, in quanto principale trasportatore, è responsabile del riassorbimento del glucosio dal filtrato glomerulare nella circolazione. Ertugliflozin è un inibitore SGLT2. Tramite l'inibizione di SGLT2, ertugliflozin riduce il riassorbimento renale del glucosio filtrato e abbassa la soglia renale per il glucosio, aumentando così l'escrezione urinaria di glucosio.

Farmacodinamica

Escrezione urinaria del glucosio e volume urinario

Dopo la somministrazione di dosi singole e multiple di ertugliflozin sono stati osservati aumenti dose-dipendenti della quantità di glucosio escreto nelle urine in soggetti sani e in pazienti con diabete mellito di tipo 2. Il modello dose-risposta suggerisce che ertugliflozin 5 mg e 15 mg determinano un'escrezione urinaria del glucosio (UGE) quasi massima, con la dose di 15 mg che determina un aumento incrementale dell'UGE rispetto alla dose di 5 mg. L'UGE aumentata si mantiene dopo la somministrazione di dosi multiple. L'UGE raggiunta con ertugliflozin comporta anche un aumento del volume urinario.

Elettrofisiologia cardiaca

In uno studio di crossover randomizzato, controllato con placebo e con comparatore attivo, 42 soggetti sani hanno ricevuto una singola dose orale sovraterapeutica di 100 mg di Steglatro (equivalente a 6,7 volte la dose massima raccomandata), moxifloxacina e placebo. Con la dose di 100 mg di ertugliflozin non è stato osservato alcun prolungamento dell'intervallo QTc.

Efficacia clinica

Studi sul controllo glicemico in pazienti con diabete di tipo 2

Ertugliflozin è stato studiato in monoterapia e in combinazione con metformina, sitagliptin, una sulfonilurea, insulina (con o senza metformina), metformina più sitagliptin, metformina più una sulfonilurea ed è stato confrontato con una sulfonilurea (glimepiride). Ertugliflozin è stato studiato anche in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e compromissione moderata della funzionalità renale.

Nei pazienti con diabete mellito di tipo 2, il trattamento con ertugliflozin ha ridotto l'emoglobina A1c (HbA1c) rispetto a placebo. Nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 trattati con ertugliflozin, il miglioramento dell'HbA1c nei sottogruppi definiti in base a età, sesso, appartenenza etnica, regione geografica, BMI basale e durata del diabete mellito di tipo 2, è stato generalmente simile.

Monoterapia

In totale 461 pazienti con diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllato con dieta ed esercizio fisico hanno partecipato ad uno studio multicentrico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 26 settimane per valutare l'efficacia e la sicurezza di ertugliflozin in monoterapia. Questi pazienti non hanno ricevuto una terapia antiperglicemica di base e sono stati randomizzati al trattamento con ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg o placebo una volta al giorno.

Alla settimana 26, ertugliflozin ha evidenziato un miglioramento statisticamente significativo di HbA1c, FPG, peso corporeo e glucosio post-prandiale dopo 2 ore (PPG a 2 h) rispetto a placebo. Con ertugliflozin, inoltre, una percentuale maggiore di pazienti ha raggiunto un'HbA1c <7% rispetto a placebo (cfr. tabella 3).

Tabella 3: Risultati di uno studio controllato con placebo su ertugliflozin in monoterapia alla settimana 26*

* N comprende tutti i pazienti randomizzati e trattati per i quali era disponibile almeno una misurazione delle variabili di outcome.

^† Medie dei minimi quadrati, aggiustate per tempo, terapia antiperglicemica precedente, eGFR al basale e interazione tempo-trattamento.

^‡ p<0,001 rispetto a placebo.

^§ p<0,001 rispetto a placebo (in base ai confronti tra odds ratio aggiustati mediante un modello di regressione logistica con imputazione multipla per i dati mancanti).

Terapie combinate

Ertugliflozin come terapia di combinazione in add-on con metformina

In totale 621 pazienti con diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllato con metformina in monoterapia (≥1500 mg/giorno) hanno partecipato a uno studio multicentrico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 26 settimane per valutare l'efficacia e la sicurezza di ertugliflozin in combinazione con metformina. I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg o placebo una volta al giorno, in aggiunta alla prosecuzione della terapia di base con metformina.

Alla settimana 26, ertugliflozin ha evidenziato un miglioramento statisticamente significativo di HbA1c, FPG e peso corporeo rispetto a placebo. Il trattamento con ertugliflozin ha determinato un miglioramento statisticamente significativo della pressione sanguigna sistolica e diastolica rispetto a placebo. Con ertugliflozin, inoltre, una maggiore percentuale di pazienti ha raggiunto un'HbA1c <7% rispetto a placebo (cfr. tabella 4).

Tabella 4: Risultati di uno studio controllato con placebo su ertugliflozin in combinazione con metformina alla settimana 26*

* N comprende tutti i pazienti randomizzati e trattati per i quali era disponibile almeno una misurazione delle variabili di outcome.

^† Medie dei minimi quadrati, aggiustate per tempo, terapia antiperglicemica precedente, eGFR al basale, strato di randomizzazione per stato di menopausa e interazione tempo-trattamento.

^‡ p≤0,001 rispetto a placebo.

^§ p<0,001 rispetto a placebo (in base ai confronti tra odds ratio aggiustati mediante un modello di regressione logistica con imputazione multipla per i dati mancanti).

^¶ p<0,05 rispetto a placebo.

Studio con controllo attivo su ertugliflozin vs glimepiride come terapia di combinazione in add-on con metformina

In totale 1326 pazienti con diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllato con metformina in monoterapia hanno partecipato a uno studio multicentrico randomizzato, in doppio cieco, controllato con comparatore attivo, della durata di 52 settimane, per valutare l'efficacia e la sicurezza di ertugliflozin in combinazione con metformina. Questi pazienti che avevano ricevuto metformina in monoterapia (≥1500 mg/giorno) sono stati randomizzati al trattamento con ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg o glimepiride una volta al giorno, in aggiunta alla prosecuzione della terapia di base con metformina. La glimepiride è stata iniziata a una dose di 1 mg/giorno, con titolazione verso l'alto fino a una dose massima di 6 o 8 mg/giorno (a seconda della dose massima omologata nel rispettivo Paese) o fino alla dose massima tollerata o con titolazione verso il basso per evitare o gestire un episodio ipoglicemico. La dose giornaliera media di glimepiride era di 3,0 mg.

Dopo l'aggiunta alla terapia con metformina, alla settimana 52 ertugliflozin ha mostrato riduzioni dell'HbA1c rispetto al basale simili a quelle ottenute con glimepiride (cfr. tabella 5).

Tabella 5: Risultati di uno studio con controllo attivo che ha confrontato ertugliflozin e glimepiride come terapia in add-on in pazienti non adeguatamente controllati con metformina alla settimana 52*

* N comprende tutti i pazienti randomizzati e trattati per i quali era disponibile almeno una misurazione delle variabili di outcome.

^† Medie dei minimi quadrati, aggiustate per tempo, terapia antiperglicemica precedente, eGFR al basale e interazione tempo-trattamento.

Studio fattoriale su ertugliflozin e sitagliptin come terapia di combinazione in add-on con metformina

Un totale di 1233 pazienti con diabete mellito di tipo 2 ha partecipato a uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, con controllo attivo, della durata di 26 settimane teso a valutare l'efficacia e la sicurezza di ertugliflozin 5 mg o 15 mg in combinazione con sitagliptin 100 mg rispetto a questi principi attivi considerati singolarmente. I pazienti con diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllati con metformina in monoterapia (≥1500 mg/giorno) sono stati randomizzati a uno dei cinque bracci di trattamento attivo: ertugliflozin 5 mg o 15 mg, sitagliptin 100 mg, oppure sitagliptin 100 mg in combinazione con 5 mg o 15 mg di ertugliflozin una volta al giorno in aggiunta alla prosecuzione della terapia di base con metformina.

Alla settimana 26, ertugliflozin in combinazione con sitagliptin 100 mg ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo di HbA1c e FPG rispetto a questi principi attivi considerati singolarmente (cfr. tabella 6). Un maggior numero di pazienti ha raggiunto un'HbA1c <7% con ertugliflozin in combinazione con sitagliptin 100 mg rispetto a questi principi attivi considerati singolarmente. Il trattamento con ertugliflozin in combinazione con sitagliptin 100 mg ha determinato inoltre una riduzione statisticamente significativa del peso corporeo e della pressione arteriosa sistolica rispetto a sitagliptin 100 mg.

Tabella 6: Risultati di uno studio fattoriale su ertugliflozin e sitagliptin come terapia di combinazione in add‑on con metformina rispetto a questi principi attivi considerati singolarmente alla settimana 26*

* N comprende tutti i pazienti randomizzati e trattati per i quali era disponibile almeno una misurazione delle variabili di outcome.

^† Medie dei minimi quadrati, aggiustate per tempo, eGFR basale e interazione tempo-trattamento.

^‡ p<0,001 rispetto al gruppo di controllo.

^§ p<0,001 rispetto al gruppo di controllo (in base ai confronti tra odds ratio aggiustati medianteun modello di regressione logistica con imputazione multipla per i dati mancanti).

^¶ p≤0,005 rispetto al gruppo di controllo.

Ertugliflozin come terapia di combinazione in add-on con metformina e sitagliptin

In totale 463 pazienti con diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllato con metformina (≥1500 mg/giorno) e 100 mg di sitagliptin una volta al giorno, hanno partecipato a uno studio multicentrico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 26 settimane per valutare l'efficacia e la sicurezza di ertugliflozin. I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg o placebo una volta al giorno, in aggiunta alla prosecuzione della terapia di base con metformina e sitagliptin.

Alla settimana 26, ertugliflozin ha evidenziato un miglioramento statisticamente significativo di HbA1c, FPG, peso corporeo e pressione arteriosa sistolica rispetto a placebo. Inoltre con ertugliflozin una maggiore percentuale di pazienti ha raggiunto un'HbA1c <7% rispetto a placebo (cfr. tabella 7).

Tabella 7: Risultati di uno studio sulla terapia in add-on con ertugliflozin in combinazione con metformina e sitagliptin alla settimana 26*

* N comprende tutti i pazienti randomizzati e trattati per i quali era disponibile almeno una misurazione delle variabili di outcome.

^† Medie dei minimi quadrati, aggiustate per tempo, terapia antiperglicemica precedente, eGFR al basale e interazione tempo-trattamento.

^‡ p≤0,001 rispetto a placebo.

^§ p<0,001 rispetto a placebo (in base ai confronti tra odds ratio aggiustati mediante un modello di regressione logistica con imputazione multipla per i dati mancanti).

^¶ p<0,05 rispetto a placebo.

Terapia di combinazione iniziale con ertugliflozin e sitagliptin

In totale 291 pazienti con diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllato con dieta ed esercizio fisico hanno partecipato a uno studio multicentrico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 26 settimane per valutare l'efficacia e la sicurezza di ertugliflozin in combinazione con sitagliptin. Questi pazienti non hanno ricevuto una terapia antiperglicemica di base e sono stati randomizzati al trattamento con ertugliflozin 5 mg o ertugliflozin 15 mg in combinazione con sitagliptin (100 mg) o placebo una volta al giorno.

Alla settimana 26, ertugliflozin in combinazione con sitagliptin 100 mg una volta al giorno ha evidenziato un miglioramento significativo di HbA1c, FPG, peso corporeo, PPG a 2 h e pressione arteriosa sistolica rispetto a placebo. Con ertugliflozin in combinazione con 100 mg di sitagliptin una volta al giorno, inoltre, una percentuale significativamente più alta di pazienti ha raggiunto un'HbA1c <7% rispetto a placebo.

Ertugliflozin come terapia di combinazione in add-on con insulina (con o senza metformina)

In un sottostudio glicemico di VERTIS-CV multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 18 settimane (cfr. «Proprietà/effetti», Esiti cardiovascolari in pazienti con diabete di tipo 2 e malattia cardiovascolare accertata), in totale 1065 pazienti con diabete mellito di tipo 2 insufficientemente controllato e malattie cardiovascolari (HbA1c compresa tra il 7% e il 10,5%) che seguivano una terapia di base con insulina ≥20 unità/giorno (il 59% dei pazienti assumeva anche metformina ≥1500 mg/giorno), sono stati randomizzati a ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg o placebo una volta al giorno.

Fino alla settimana 18, il trattamento con ertugliflozin ha determinato una maggiore riduzione dell'HbA1c, a livello statisticamente significativo, rispetto a placebo. Con ertugliflozin, inoltre, una maggiore percentuale di pazienti ha raggiunto un'HbA1c <7% rispetto a placebo (cfr. tabella 8).

Tabella 8: Risultati alla settimana 18 di uno studio sulla terapia in add-on con ertugliflozin in combinazione con insulina (con o senza metformina) in pazienti con diabete mellito di tipo 2*

* N comprende tutti i pazienti randomizzati e trattati per i quali era disponibile almeno una misurazione delle variabili di outcome.

^† Medie dei minimi quadrati, aggiustate per tempo, strato di insulina, eGFR al basale e interazione tempo-trattamento.

^‡ p≤0,001 rispetto a placebo.

^§ p<0,001 rispetto a placebo (in base ai confronti tra odds ratio aggiustati mediante un modello di regressione logistica con imputazione multipla per i dati mancanti).

^¶ p<0,05 rispetto a placebo.

Ertugliflozin come terapia di combinazione in add-on con metformina e sulfonilurea

In un sottostudio glicemico di VERTIS-CV multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 18 settimane (cfr. «Proprietà/effetti», Esiti cardiovascolari in pazienti con diabete di tipo 2 e malattia cardiovascolare accertata), in totale 330 pazienti con diabete mellito di tipo 2 insufficientemente controllato e malattie cardiovascolari (HbA1c compresa tra il 7% e il 10,5%) che seguivano una terapia di base con metformina ≥1500 mg/giorno e una sulfonilurea, sono stati randomizzati a ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg o placebo una volta al giorno.

Alla settimana 18, il trattamento con ertugliflozin ha determinato una diminuzione statisticamente significativa dell'HbA1c. Con ertugliflozin, inoltre, una maggiore percentuale di pazienti ha raggiunto un'HbA1c <7% rispetto a placebo (cfr. tabella 9).

Tabella 9: Risultati alla settimana 18 di uno studio sulla terapia in add-on con ertugliflozin in combinazione con metformina e una sulfonilurea in pazienti con diabete mellito di tipo 2*.

* N comprende tutti i pazienti randomizzati e trattati per i quali era disponibile almeno una misurazione delle variabili di outcome.

^† Medie dei minimi quadrati, aggiustate per tempo, eGFR basale e interazione tempo-trattamento.

^‡ p≤0,001 rispetto a placebo.

^§ p<0,001 rispetto a placebo (in base ai confronti traodds ratio aggiustati mediante un modello di regressione logistica con imputazione multipla per i dati mancanti).

In pazienti con compromissione moderata della funzionalità renale

Studio controllato con placebo, della durata di 18 settimane

Nello studio VERTIS-CV, 1776 pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia cardiovascolare accertata presentavano una compromissione moderata della funzionalità renale (eGFR da ≥30 a <60 ml/min/1,73 m²). Tra questi, 1319 pazienti avevano un'eGFR da ≥45 a <60 ml/min/1,73 m², compresi 466 pazienti esposti a ertugliflozin 5 mg.

Alla settimana 18, il trattamento con ertugliflozin 5 mg una volta al giorno ha determinato una diminuzione statisticamente significativa dell'HbA1c nei pazienti con eGFR da ≥45 a <60 ml/min/1,73 m² (tabella 10).

Tabella 10: Risultati alla settimana 18 di ertugliflozin in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia cardiovascolare con eGFR al basale da ≥45 a <60 ml/min/1,73 m²

Esiti cardiovascolari in pazienti con diabete di tipo 2 e malattia cardiovascolare accertata (studio VERTIS-CV)

L'effetto di ertugliflozin sul rischio cardiovascolare in pazienti adulti con diabete di tipo 2 e malattie cardiovascolari aterosclerotiche stabili accertate è stato analizzato in VERTIS-CV, uno studio multicentrico, multinazionale, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo e guidato dagli eventi. Lo studio ha confrontato il rischio di eventi avversi cardiovascolari gravi (Major Adverse Cardiac Event, MACE) tra ertugliflozin e placebo nei pazienti. Entrambi i gruppi sono stati trattati nello studio secondo le attuali linee guida terapeutiche.

In totale sono stati randomizzati 8246 pazienti (ertugliflozin 5 mg N=2752, ertugliflozin 15 mg N=2747 o placebo N=2747) che sono stati monitorati per un tempo mediano di 3 anni. Circa l'88% della popolazione dello studio era caucasica, il 6% asiatica e il 3% nera. L'età media era di 64 anni e circa il 70% era di sesso maschile.

Tutti i pazienti presentavano al basale un diabete mellito di tipo 2 insufficientemente controllato (HbA_1c ≥7%). La durata media del diabete mellito di tipo 2 era di 13 anni, l'HbA1c media a inizio studio era dell'8,2% e l'eGFR media era di 76 ml/min/1,73 m². Al basale i pazienti erano trattati con uno (32%) o più (67%) antidiabetici, tra cui metformina (76%), insulina (47%), sulfoniluree (41%), inibitori della DPP-4 (11%) e agonisti del recettore GLP-1 (3%).

Al basale quasi tutti i pazienti (99%) presentavano una malattia cardiovascolare aterosclerotica accertata, tra cui: anamnesi documentata di coronaropatia (76%), malattia cerebrovascolare (23%) o arteriopatia periferica (19%). Circa il 24% dei pazienti aveva un'anamnesi di insufficienza cardiaca (HF). A inizio studio, la pressione arteriosa sistolica media era di 133 mmHg, la pressione arteriosa diastolica media era di 77 mmHg, il valore medio di LDL era di 89 mg/dl e il valore medio di HDL era di 44 mg/dl. A inizio studio, circa l'81% dei pazienti era in trattamento con inibitori del sistema renina-angiotensina, il 69% con beta-bloccanti, il 43% con diuretici, l'82% con statine, il 4% con ezetimibe e l'89% con antiaggreganti piastrinici.

L'endpoint primario dello studio VERTIS-CV era il tempo al primo verificarsi di un evento avverso cardiovascolare grave (MACE). È stato definito evento avverso cardiovascolare grave il verificarsi di morte cardiovascolare o di un infarto miocardico (IM) non fatale o di un ictus non fatale.

Il tasso di incidenza di MACE è risultato simile nei pazienti trattati con ertugliflozin e in quelli trattati con placebo. L'hazard ratio stimato per MACE associato a ertugliflozin rispetto a placebo è stato di 0,97 con un intervallo di confidenza al 95,6% (0,85, 1,11). Il limite superiore di questo intervallo di confidenza escludeva un rischio superiore a 1,3 (tabella 11). I risultati relativi alle singole dosi da 5 mg e 15 mg sono stati coerenti con i risultati del gruppo a dose combinata.

Tabella 11: Analisi dello studio VERTIS-CV* relativa a MACE e ai suoi componenti

N=numero di pazienti, IC=intervallo di confidenza, CV=cardiovascolare, IM=infarto miocardico.

* Set di analisi intention-to-treat.

^† MACE è stato valutato in soggetti che hanno assunto almeno una dose del medicinale in studio e in soggetti che hanno interrotto il medicinale in studio prima della fine dello studio, censurando gli eventi insorti più di 365 giorni dopo l'ultima dose del medicinale in studio. Altri endpoint sono stati valutati utilizzando tutti i soggetti randomizzati e gli eventi che si sono verificati in qualsiasi momento dopo la prima dose del medicinale in studio fino alla data dell'ultimo contatto. Il numero totale dei primi eventi è stato analizzato per ogni endpoint.

^‡ Per MACE viene indicato un IC al 95,6%, per gli altri endpoint un IC al 95%.

Introduzione generale

La farmacocinetica di ertugliflozin è risultata comparabile in soggetti sani e in pazienti con diabete mellito di tipo 2. L'AUC media e il picco di concentrazione (C_max) plasmatica allo stato stazionario sono risultati rispettivamente pari a 398 ng·h/ml e 81,3 ng/ml con la somministrazione una volta al giorno di 5 mg di ertugliflozin e pari a 1193 ng·h/ml e 268 ng/ml con la somministrazione una volta al giorno di 15 mg di ertugliflozin. Lo stato stazionario viene raggiunto entro 4-6 giorni con l'assunzione di ertugliflozin una volta al giorno. Ertugliflozin non presenta una farmacocinetica dipendente dal tempo e con la somministrazione di dosi multiple mostra un accumulo plasmatico da 1,1 a 1,4 volte.

Assorbimento

A seguito dell'assunzione di una singola dose orale di 5 mg e 15 mg di ertugliflozin in condizioni di digiuno, le concentrazioni plasmatiche massime di ertugliflozin vengono raggiunte dopo 1 ora dalla somministrazione (T_max mediano). La C_max e l'AUC di ertugliflozin nel plasma aumentano in modo proporzionale alla dose dopo dosi singole da 0,5 mg a 300 mg e dopo dosi multiple da 1 mg a 100 mg. La biodisponibilità orale assoluta di ertugliflozin dopo l'assunzione di una dose di 15 mg è pari a circa il 100%.

L'assunzione di ertugliflozin con un pasto ad alto contenuto lipidico e calorico determina una diminuzione della C_max di ertugliflozin fino a 0,7 volte e un prolungamento del T_max di 1 ora, mentre l'AUC rimane invariata rispetto alla somministrazione a digiuno. L'effetto osservato del cibo sulla farmacocinetica di ertugliflozin non è considerato clinicamente rilevante ed ertugliflozin può quindi essere assunto con o senza cibo. Negli studi clinici di fase 3 Steglatro è stato somministrato indipendentemente dai pasti.

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione di ertugliflozin allo stato stazionario dopo una dose endovenosa è pari a 85,5 l. Il legame alle proteine plasmatiche di ertugliflozin è del 93,6% ed è indipendente dalla concentrazione plasmatica di ertugliflozin (l'intervallo di concentrazione preso in esame era 1,0-10,0 µg/ml). Il legame alle proteine plasmatiche non è alterato in maniera significativa nei pazienti con riduzione della funzionalità renale o epatica. Il rapporto concentrazione ematica/plasmatica di ertugliflozin è 0,66.

Metabolismo

La metabolizzazione è il meccanismo primario di clearance di ertugliflozin. La principale via metabolica di ertugliflozin è la O-glucuronidazione mediata da UGT1A9 e UGT2B7 in due glucuronidi che non hanno alcun effetto inibitorio su SGLT2 a concentrazioni clinicamente rilevanti. La metabolizzazione (ossidativa) mediata da CYP di ertugliflozin è minima (12%).

Eliminazione

La clearance sistemica media dal plasma dopo una dose endovenosa di 100 µg è risultata pari a 11,2 l/h. Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione, l'emivita media di eliminazione nei pazienti diabetici di tipo 2 con funzionalità renale normale è stata stimata essere di 16,6 ore. Dopo somministrazione orale di una soluzione di [¹⁴C]-ertugliflozin a soggetti sani, circa il 40,9% della radioattività è stato escreto nelle feci e il 50,2% nelle urine. Nelle urine, l'1,5% della dose è stato escreto come ertugliflozin immodificato; il 43,9% della dose è stato escreto come metaboliti glucuronidi e l'1,1% come metaboliti ossidativi. Nelle feci, il 33,8% della dose è stato escreto come ertugliflozin immodificato, probabilmente a causa dell'escrezione biliare dei metaboliti glucuronidi e della successiva idrolisi in composto progenitore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Compromissione della funzionalità renale

A seguito della somministrazione di una singola dose di 15 mg di Steglatro, ertugliflozin ha evidenziato aumenti medi dell'AUC rispettivamente fino a 1,6, 1,7 e 1,6 volte nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 e compromissione lieve, moderata o grave della funzionalità renale (determinata sulla base dell'eGFR) rispetto a soggetti con funzionalità renale normale.

L'escrezione urinaria di glucosio nelle 24 ore diminuiva con l'aumentare della gravità della disfunzione renale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», Compromissione della funzionalità renale). Il legame alle proteine plasmatiche di ertugliflozin in pazienti con funzionalità renale ridotta è rimasto inalterato.

Compromissione della funzionalità epatica

Una compromissione moderata della funzionalità epatica (Child-Pugh classe B) ha determinato, rispetto a soggetti con funzionalità epatica normale, una riduzione dell'AUC fino a circa 0,87 volte e della C_max di ertugliflozin fino a circa 0,79 volte. Questa diminuzione dell'esposizione a ertugliflozin non è considerata clinicamente significativa. Non vi sono esperienze cliniche in pazienti con riduzione grave della funzionalità epatica (Child-Pugh classe C). Il legame alle proteine plasmatiche di ertugliflozin in pazienti con compromissione moderata della funzionalità epatica è rimasto inalterato.

Bambini e adolescenti

Non sono stati effettuati studi con Steglatro nei bambini e negli adolescenti.

Effetti dell'età, del peso corporeo, del sesso e dell'appartenenza etnica

Nell'ambito di un'analisi farmacocinetica di popolazione non sono stati riscontrati effetti significativi dell'età, del peso corporeo, del sesso e dell'appartenenza etnica sulla farmacocinetica di ertugliflozin.

Tossicità acuta e cronica

Singole dosi di ertugliflozin da 5 o 50 mg/kg (equivalenti a circa 180 volte l'esposizione umana alla dose massima raccomandata per l'uomo (MRHD) di 15 mg/giorno in base all'AUC) sono state ben tollerate da cani beagle maschi e femmine. Tuttavia, una dose di 500 mg/kg ha causato vomito.

Sono stati condotti studi di tossicità con somministrazione ripetuta di dosi orali in topi (fino a 13 settimane), ratti (fino a 26 settimane) e cani (fino a 39 settimane). Gli effetti avversi sono stati generalmente osservati a esposizioni equivalenti a ≥77 volte l'esposizione umana (AUC) alla MRHD di 15 mg/giorno. La maggior parte degli effetti tossici era riconducibile alla farmacologia di ertugliflozin, all'escrezione forzata del glucosio urinario, e includeva diminuzione del peso corporeo e del grasso corporeo, aumentata assunzione di cibo, diarrea, disidratazione, diminuzione del glucosio sierico e aumento di altri parametri sierici che riflettevano un aumentato metabolismo proteico, gluconeogenesi e squilibri elettrolitici, nonché alterazioni urinarie come poliuria, glicosuria e calciuria. Le variazioni microscopiche associate alla glicosuria e/o alla calciuria, osservate solo nei roditori, comprendevano dilatazione tubulare renale, ipertrofia della zona glomerulare delle ghiandole surrenali (ratti) e aumento delle ossa trabecolari (ratti). Nei cani non sono stati osservati effetti tossici indesiderati a un'esposizione equivalente a 379 volte l'esposizione umana (AUC) alla MRHD di 15 mg/giorno.

Mutagenicità

Ertugliflozin non è risultato né mutageno né clastogenico nel test di retromutazione microbica, nel test citogenetico in vitro (linfociti umani) e nel test del micronucleo in vivo (ratti) con o senza attivazione metabolica.

Cancerogenicità

Nello studio di cancerogenicità della durata di 2 anni condotto nei topi, ertugliflozin è stato somministrato tramite sondino gastrico a dosi di 5, 15 e 40 mg/kg/giorno. Non sono emerse evidenze neoplastiche correlate a ertugliflozin a dosi fino a 40 mg/kg/giorno (equivalenti a circa 41 volte l'esposizione umana alla MRHD di 15 mg/giorno basata sull'AUC). Nello studio di cancerogenicità della durata di 2 anni condotto nei ratti, ertugliflozin è stato somministrato mediante sondino gastrico a dosi di 1,5, 5 e 15 mg/kg/giorno. Le evidenze neoplastiche correlate a ertugliflozin includevano una maggiore incidenza di feocromocitomi midollari surrenali benigni nei ratti maschi a 15 mg/kg/giorno. Tale dato è stato attribuito ad un malassorbimento dei carboidrati che causa un'alterazione dell'omeostasi del calcio, come noto per altri inibitori SGLT2. Tale dato non è stato considerato rilevante per quanto riguarda il rischio nell'essere umano. Il livello di dose senza effetto osservabile (NOEL) per le neoplasie era pari a 5 mg/kg/giorno (corrispondente a circa 16 volte l'esposizione umana alla MRHD di 15 mg/giorno).

Riproduzione e sviluppo

Nello studio sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale precoce nel ratto, esemplari maschi e femmine sono stati trattati con ertugliflozin a dosi di 5, 25 e 250 mg/kg/giorno. A 250 mg/kg/giorno (equivalenti a circa 386 volte l'esposizione umana alla MRHD di 15 mg/giorno in base all'AUC) non sono stati osservati effetti sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale precoce.

In studi sullo sviluppo embriofetale, ertugliflozin (50, 100 e 250 mg/kg/giorno) è stato somministrato per via orale a ratti femmine nei giorni di gestazione da 6 a 17 e a conigli femmine nei giorni di gestazione da 7 a 19. Nel ratto, a esposizioni materne che, sulla base dell'AUC, corrispondevano a 239 volte l'esposizione umana dopo somministrazione della dose clinica massima di 15 mg/giorno, ertugliflozin non ha causato anomalie dello sviluppo. Nel ratto, con l'esposizione materna a una dose tossica (250 mg/kg/giorno), sono stati osservati una minore vitalità fetale, un più basso peso corporeo materno, una maggiore incidenza di malformazioni viscerali (difetto del setto ventricolare membranoso) e alterazioni scheletriche, in corrispondenza a un'esposizione materna equivalente a 510 volte l'esposizione umana dopo somministrazione della dose clinica massima di 15 mg/giorno. Nei conigli, ertugliflozin non ha causato anomalie dello sviluppo a un'esposizione materna equivalente a 1069 volte l'esposizione umana basata sull'AUC dopo somministrazione della dose clinica massima di 15 mg/giorno.

Nello studio sullo sviluppo pre- e postnatale, in ratti che hanno ricevuto ertugliflozin a una dose ≥100 mg/kg/giorno dal giorno di gestazione 6 al giorno di lattazione 21 (stimata pari a 239 volte l'esposizione umana con la somministrazione della dose clinica massima di 15 mg/giorno in base all'AUC) è stata osservata una riduzione della crescita e dello sviluppo postnatale.

La somministrazione orale di ertugliflozin a ratti giovani dal 21° giorno post-natale al 90° giorno post-natale ha determinato un aumento del peso dei reni, una dilatazione dei tubuli renali e della pelvi renale e una mineralizzazione renale a partire da una dose di 5 mg/kg (13 volte l'esposizione umana). Questi effetti avversi non si sono risolti completamente durante la fase di recupero di un mese senza trattamento. Effetti simili sono stati osservati anche in topi e ratti adulti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperature superiori a 30°C. Conservare nella scatola originale per proteggere il contenuto dall'umidità.

66577 (Swissmedic).

MSD MERCK SHARP & DOHME AG

Lucerna

Agosto 2026

MK8835-T-Fournier Gangrene / RCN000029225-CH