HAEMOCTIN subst sèche 250 UI c solv (5ml)

Principi attivi

250, 500 o 1000 UI di fattore VIII della coagulazione derivato da plasma umano.

Sostanze ausiliarie

Polvere: glicina, cloruro di sodio, citrato di sodio diidrato, cloruro di calcio diidrato.

Solvente: acqua per preparazioni iniettabili.

Haemoctin contiene fino a 32,2 mg (1,4 mmol) di sodio per flaconcino.

Polvere e solvente per soluzione iniettabile.

Haemoctin 250 UI contiene, dopo ricostituzione, approssimativamente 250 UI (50 UI/ml) di fattore VIII della coagulazione umano.

Haemoctin 500 UI contiene, dopo ricostituzione, approssimativamente 500 UI (100 UI/ml) di fattore VIII della coagulazione umano.

Haemoctin 1000 UI contiene, dopo ricostituzione, approssimativamente 1000 UI (200 UI/ml) di fattore VIII della coagulazione umano.

L'attività (UI) è determinata con il test della coagulazione per il fattore VIII mediante il metodo cromogenico previsto dalla Farmacopea Europea. L'attività specifica di Haemoctin è di circa 100 UI/mg di proteine.

Trattamento e profilassi delle emorragie nei pazienti con emofilia A (deficit congenito del fattore VIII, deficit acquisito del fattore VIII, emofilia A con insorgenza di fattore VIII inibitori).

Questo prodotto non contiene il fattore di von Willebrand in quantità efficaci dal punto di vista farmacologico e, di conseguenza, non è indicato per la malattia di von Willebrand.

Il trattamento deve essere effettuato sotto il diretto controllo di un medico esperto nel trattamento dell'emofilia A.

Posologia abituale

La dose e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravità del deficit del fattore VIII, dalla sede e dall' entità dell'emorragia e dalle condizioni cliniche del paziente.

Il numero di unità di fattore VIII somministrate è espresso in Unità Internazionali (UI), in relazione all'attuale standard WHO riferito ai prodotti a base di fattore VIII. L'attività del fattore VIII nel plasma è espressa o in percentuale (in relazione al plasma umano normale) o in Unità Internazionali (in riferimento allo Standard Internazionale per il fattore VIII nel plasma).

L'attività di 1 Unità Internazionale (UI) di fattore VIII equivale a quella della quantità di fattore VIII che si trova in 1 ml di plasma umano normale. Il calcolo della dose di fattore VIII necessaria si basa sul dato empirico che 1 Unità Internazionale (UI) di fattore VIII per kg di peso corporeo incrementa l'attività del fattore VIII nel plasma dell' 1-2% del valore normale.

La dose necessaria viene determinata applicando la formula seguente:

Unità necessarie = peso corporeo (kg) x incremento desiderato del fattore VIII (%) x 0,5

La quantità da somministrare e la frequenza di somministrazione devono basarsi sull'efficacia clinica nei singoli casi specifici.

Nel caso si verifichino gli episodi emorragici riportati nella tabella sottostante, l'attività del fattore VIII non deve essere inferiore al livello indicato (espresso come % del valore normale) nel periodo corrispondente. La tabella seguente può essere usata come riferimento per il dosaggio nel trattamento di episodi emorragici e nella pratica chirurgica:

Durante il trattamento si raccomanda un'appropriata determinazione dei livelli di fattore VIII per definire la dose da somministrare e la frequenza con cui ripetere le infusioni. In particolare nel caso di interventi chirurgici maggiori è indispensabile monitorare in modo preciso la terapia sostitutiva mediante il test della coagulazione (attività plasmatica del fattore VIII). La risposta al fattore VIII può variare da paziente a paziente, con emivite differenti e livelli differenti di recupero.

Nella profilassi a lungo termine dell'emorragia in pazienti con grave emofilia A, la dose abituale è da 20 a 40 UI di fattore VIII per chilogrammo di peso corporeo a intervalli di 2 - 3 giorni. In alcuni casi, specialmente nei pazienti più giovani, possono essere necessari intervalli più ravvicinati tra le dosi o dosi più elevate.

Pazienti devono essere regolarmente monitorati per lo sviluppo di inibitori verso il fattore VIII. Se non si ottengono i livelli plasmatici di attività del fattore VIII attesi, o se l'emorragia non è controllata con una dose adeguata, deve essere eseguito un esame al fine di determinare se siano presenti inibitori del fattore VIII. Nei pazienti con livelli elevati di inibitore, la terapia con fattore VIII potrebbe non essere efficace e devono essere prese in considerazione altre soluzioni terapeutiche.

La gestione di questi pazienti deve essere affidata a medici con esperienza nel trattamento dell'emofilia e con gli inibitori del fattore VIII. Vedi anche «avvertenze e misure precauzionali».

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Bambini e adolescenti

L'esperienza nel trattamento dei bambini di età inferiore ai 6 anni è insufficiente.

Monitoraggio del trattamento

Durante il trattamento si raccomanda un'appropriata determinazione dei livelli di fattore VIII per definire la dose da somministrare e la frequenza con cui ripetere le infusioni. La risposta al fattore VIII può variare da paziente a paziente, con emivite differenti e livelli differenti di recupero in vivo.

Nei pazienti sottopeso o sovrappeso può essere necessario modificare la dose basata sul peso corporeo. In particolare nel caso di interventi chirurgici maggiori è indispensabile monitorare in modo preciso la terapia sostitutiva mediante il test della coagulazione (attività plasmatica del fattore VIII).

Quando si usa un test di coagulazione monofase in vitro basato sul tempo di tromboplastina (aPTT) per determinare l'attività del fattore VIII nei campioni di sangue dei pazienti, i risultati per l'attività plasmatica del fattore VIII possono essere alterati in misura significativa sia dal tipo di reagente aPTT, sia dallo standard di riferimento utilizzato nel test. Inoltre, possono esservi discrepanze significative tra i risultati ottenuti con un test di coagulazione monofase basato su aPTT e quelli ottenuti con il test cromogenico conforme alla Farmacopea europea. Questo aspetto è di particolare importanza quando variano il laboratorio e/o i reagenti utilizzati nel test.

Modo di somministrazione

Il preparato viene sciolto come descritto sotto «Altre indicazioni, Indicazioni per la manipolazione». Il prodotto viene somministrato per via endovenosa. Si raccomanda di non somministrare più di 2-3 ml al minuto di Haemoctin.

Ipersensibilità a uno qualsiasi degli ingredienti.

Ipersensibilità

Con Haemoctin sono possibili reazioni di ipersensibilità di tipo allergico. Das Produkt enthält Spuren anderer humaner Proteine ausser Faktor VIII. I pazienti devono essere informati che nel caso di insorgenza di sintomi di ipersensibilità, devono interrompere immediatamente la terapia e contattare il medico. I pazienti devono essere informati circa i primi segni di reazioni di ipersensibilità inclusi orticaria, orticaria diffusa, sensazione di costrizione al torace, sibilo, ipotensione, e anafilassi. Se compaiono questi sintomi, il trattamento deve essere interrotto e consultare un medico.

In caso di shock, si deve attuare la terapia standard dello shock.

Inibitori

La formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori) verso il fattore VIII rappresenta una complicanza nota nel trattamento di soggetti affetti da emofilia A. Tali inibitori sono generalmente immunoglobuline IgG dirette contro l'attività procoagulante del fattore VIII, e sono quantificate in Unità Bethesda (UB) per ml di plasma per mezzo di un saggio modificato. Il rischio di sviluppare inibitori è correlato alla esposizione al fattore VIII ed è più, elevato entro i primi 50 giorni di esposizione; tuttavia, il rischio persiste per tutta la vita, pur essendo non comune.

La rilevanza clinica dello sviluppo di inibitori dipenderà dal titolo dell'inibitore: gli inibitori a basso titolo incideranno meno sul rischio di risposta clinica insufficiente rispetto agli inibitori ad alto titolo.

In generale, tutti i pazienti trattati con prodotti a base di fattore VIII della coagulazione devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di inibitori mediante appropriate osservazioni cliniche ed esami di laboratorio. Se non si ottengono i livelli plasmatici di attività del fattore VIII attesi, o se l'emorragia non è controllata con una dose adeguata, deve essere eseguito un esame al fine di determinare se siano presenti inibitori del fattore VIII. Nei pazienti con livelli elevati di inibitore, la terapia con fattore VIII potrebbe non essere efficace e devono essere prese in considerazione soluzioni terapeutiche alternative. La gestione di questi pazienti deve essere affidata a medici con esperienza nel trattamento di pazienti emofilici con inibitori del fattore VIII.

Eventi cardiovascolari

Nei pazienti con fattori di rischio cardiovascolari preesistenti, la terapia sostitutiva con il fattore VIII può aumentare il rischio di eventi cardiovascolari.

Complicanze correlate al catetere

Se è necessario un catetere venoso centrale, si deve prendere in considerazione il rischio di complicazioni da catetere, tra cui infezioni locali, batteriemia e trombosi nella sede del catetere.

Agenti trasmissibili

Le misure standard per prevenire infezioni conseguenti all'uso di medicamenti ottenuti da sangue o plasma umano includono la selezione dei donatori, lo screening delle singole donazioni e dei pool plasmatici per escludere la presenza di marcatori di infezione specifici, nonché l'introduzione nel processo produttivo di procedure efficaci di rimozione/inattivazione virale. Ciò nonostante, quando vengono somministrati medicamenti ottenuti da sangue umano o plasma, la possibile trasmissione di agenti infettivi non può essere completamente esclusa. Questo riguarda anche virus e altri agenti patogeni sconosciuti o di nuova comparsa.

Le misure adottate sono considerate efficaci per i virus capsulati, quali il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), il virus dell'epatite B (HBV) e il virus dell'epatite C (HCV) e per il virus non capsulato dell'epatite A (HAV). Le misure attuate possono risultare di efficacia limitata nei confronti di virus non capsulati come il parvovirus B19.

L'infezione da parvovirus B19 può avere gravi conseguenze per le donne in gravidanza (infezione del feto) e per gli individui affetti da immunodeficienza o aumentata eritropoiesi (p.es anemia emolitica).

Per i pazienti trattati regolarmente/ripetutamente con prodotti a base di fattore VIII derivante da plasma umano, bisogna prevedere vaccinazioni appropriate (epatite A e B).

Contenuto di sodio

Questo medicamento contiene fino a 32,2 mg di sodio (1,4 mmol) per flaconcino. Questo equivale a 1,61% dell'assunzione massima giornaliera di 2 g di sodio raccomandata dall'OMS per un adulto.

Bambini e adolescenti

Le avvertenze e misure precauzionali speciali riportate per gli adulti devono essere tenute in considerazione anche per i bambini e gli adolescenti.

Non sono stati condotti studi di interazione.

Non sono state segnalate interazioni tra preparati con il fattore VIII della coagulazione umano e altri medicamenti.

Non sono stati condotti studi sulla riproduzione degli animali con uso di Haemoctin. A causa della rarità dell'emofilia A nelle donne, non sono disponibili dati relativi all'uso del fattore VIII in gravidanza e allattamento. Perciò, l'uso di Haemoctin in gravidanza e allattamento deve essere limitato ai casi di documentata necessità.

Haemoctin non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o la capacità di utilizzare macchine.

Riassunto del profilo di sicurezza

Raramente sono stati osservati casi di ipersensibilità o reazioni allergiche (p.es angioedema, bruciore e pizzicore in corrispondenza della sede di iniezione, brividi, eritema cutaneo, orticaria generalizzata, cefalea, eruzione cutanea, ipotensione, letargia, nausea, irrequietezza nervosa, tachicardia, senso di costrizione al torace, formicolio, vomito, stridore). In alcuni casi, queste reazioni possono progredire verso quadri di grave anafilassi (incluso shock).

In pazienti affetti da emofilia A possono sviluppare anticorpi neutralizzanti (inibitori) contro il fattore VIII. L'eventuale presenza di inibitori si può manifestare con un'insufficiente risposta clinica. In tali casi, si raccomanda di contattare un centro emofilia specializzato.

Per informazioni di sicurezza relative agli agenti patogeni trasmissibili, vedere paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali».

Elenco tabellare delle reazioni avverse

La tabella sotto riportata è in accordo alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (System Organ Class, SOC e Preferred Term Level).

Le frequenze sono state valutate secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1'000, <1/100); raro (≥1/10'000, <1/1'000); molto raro (<1/10'000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Dagli studi clinici, dagli studi non interventistici, dalle segnalazioni spontanee e dal controllo periodico della letteratura, sono state riportate le seguenti reazioni avverse relative ad Haemoctin 250, 500 and 1000:

* La frequenza si basa su studi in cui sono stati utilizzati tutti i prodotti a base di fattore VIII e che hanno incluso pazienti con emofilia A grave. PTP = pazienti trattati in precedenza, PUP = pazienti non trattati in precedenza

Bambini e adolescenti

Con l'eccezione dell'inibizione del fattore VIII, ci si attende che gli effetti indesiderati nei bambini e adolescenti siano le stesse di quelle osservate negli adulti (vedere tabella precedente).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non sono stati segnalati casi di posologia eccessiva.

Codice ATC

B02BD02

Categoria farmacoterapeutica: antiemorragici: fattore VIII della coagulazione del sangue

Meccanismo d'azione/Farmacodinamica

Il complesso fattore VIII/fattore di von Willebrand (vWF) è costituito da due molecole (fattore VIII e fattore di von Willebrand) con diverse funzioni fisiologiche.

In seguito ad infusione in un paziente emofilico, il fattore VIII si lega al fattore di von Willebrand all'interno del sistema circolatorio del paziente. Il fattore VIII attivato agisce come cofattore per il fattore IX attivato, accelerando la conversione del fattore X in fattore X attivato (fattore Xa). Il fattore X attivato converte la prototrombina in trombina. La trombina trasforma il fibrinogeno in fibrina, che forma il coagulo. L'emofilia A è un'alterazione ereditaria della coagulazione del sangue, legata al sesso, causata da ridotti livelli plasmatici di fattore VIII:C. Ciò determina abbondanti emorragie nelle articolazioni, nei muscoli o negli organi interni, sia spontanee che provocate da traumi chirurgici o accidentali. Con la terapia sostitutiva, i livelli plasmatici del fattore VIII vengono aumentati, permettendo in questo modo una temporanea correzione del deficit del fattore VIII e della tendenza all'emorragia.

Oltre al ruolo di proteina di protezione del fattore VIII, il fattore di von Willebrand aiuta le piastrine ad aderire ai siti di lesione vascolare e ha un ruolo nell'aggregazione piastrinica.

Efficacia clinica

La terapia con fattore VIII potrebbe non essere efficace nei pazienti con alti livelli di inibitori e devono essere prese in considerazione alternative terapeutiche. Come parte di tali alternative terapeutiche, l'Haemoctin è risultata efficace in 11 pazienti con inibitori sottoposti a trattamento di tolleranza immunitaria.

Notare che il tasso annualizzato di sanguinamento (annualized bleeding rate, ABR) non è paragonabile tra differenti concentrati di fattori e tra studi clinici differenti.

Assorbimento

Il fattore VIII della coagulazione derivato da plasma umano è immediatamente e completamente biodisponibile nel flusso sanguigno del ricevente dopo la somministrazione endovenosa.

Distribuzione

Nella fase iniziale, avviene la distribuzione tra il compartimento intravascolare e quello extravascolari (fluidi corporei).

Il recupero incrementale di Haemoctin è approssimativamente di 0,020 ± 0,003 UI/ml/UI /kg di peso corporeo. In seguito alla somministrazione endovenosa di 1 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo, il livello di attività del fattore VIII è di circa il 2%.

Metabolismo

Non applicabile per questo prodotto.

Eliminazione

Dopo l’infusione per via endovenosa, l’attività del fattore VIII decresce con una caduta esponenziale bifase con un’emivita di eliminazione plasmatica da 1 a 8 ore nella fase iniziale. Nella fase initiale, l’emivita varia da 5 a 18 ore, con un’emivita media di circa 12 ore. Ciò sembra corrispondere alla emivita fisiologica.

Ulteriori parametri di farmacocinetica relativi a Haemoctin sono:

Area sotto la curva (AUC): circa 17 UI x h / ml

Durata media del soggiorno (MRT): circa 15 ore

Clearance: circa 155 ml/h.

Il fattore VIII della coagulazione umano (da concentrato) è un normale costituente del plasma umano e agisce come il fattore VIII endogeno.

I test di tossicità con dose singola non sono affidabili, poiché negli animali le dosi più elevate causano sovradosaggio. I test di tossicità a dose ripetuta negli animali sono impraticabili a causa della formazione di anticorpi contro la proteina eterologa.

Persino multipli delle dosi raccomandate nell'uomo per chilo di peso corporeo non danno segni di tossicità negli animali da laboratorio.

Poiché nella esperienza clinica non vi sono prove degli effetti oncogeni e mutageni del fattore VIII della coagulazione del sangue umano, gli studi sperimentali negli animali non sono considerati necessari.

Incompatibilità

Haemoctin non deve essere miscelato con altri medicamenti.

Dal momento che il trattamento può non essere efficace se il fattore VIII della coagulazione umano viene adsorbito dalle superfici interne di alcuni dispositivi di infusione, si raccomanda di utilizzare solo il set di infusione fornito.

Stabilità

La soluzione pronta per l'uso deve essere utilizzata immediatamente dopo la dissoluzione.

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 25 °C. Non congelare.

Conservare i flaconcini nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Indicazioni per la manipolazione

Prima della somministrazione, il medicamento ricostituito deve essere esaminato a vista per escludere la pre-senza di particelle o alterazioni del colore. La soluzione deve essere limpida o leggermente opalescente. Non somministrare soluzioni torbide o contenenti depositi.

Assicurare una perfetta sterilità durante tutta la procedura!

Ricostituzione del prodotto concentrato (illustrazioni, vedere il foglietto illustrativo)

• Portare i flaconcini ancora chiusi del solvente (acqua per preparazioni iniettabili) e del prodotto a temperatura ambiente (non superiore a 25°C); se si utilizza un bagnomaria, è necessario assicurarsi scrupolosamente che la temperatura dell'acqua non supera i 25°C et  che l’acqua non entri in contatto con le capsule di chiusura o con i tappi dei flaconcini, altrimenti può verificarsi la contaminazione del medicinale.
• Importantissimo per l’uso corretto del sistema di trasferimento: prima dell’apertura, accertarsi che la parte inferiore bianca del sistema di trasferimento si trovi direttamente a contatto con il fondo del blister (Fig. corretto/ Fig. non corretto). In caso di posizione non corretta: spingere il sistema di trasferimento verso il basso all’interno del blister fino a che la parte inferiore bianca del sistema di trasferimento non si trovi direttamente a contatto con il fondo del blister (Fig.).
• Rimuovere le capsule di chiusura dal flaconcino del solvente e dal flaconcino del prodotto per scoprire la parte centrale dei tappi in gomma (Fig.). Ricordare di pulire con un disinfettante i tappi in gomma dei flaconcini contenenti il prodotto e il solvente.
• Rimuovere la parte superiore dell’involucro del sistema di trasferimento (Fig.).
• Collocare il flaconcino del solvente su una superficie piana. Posizionare il lato blu del sistema di trasferimento, che si trova all’interno del blister, sopra il flaconcino contenente il solvente mantenuto in posizione diritta (Fig.). Non torcere il sistema di trasferimento!
• Rimuovere la restante parte del blister del sistema di trasferimento. Non spremere il blister! La parte bianca del sistema di trasferimento è ora visibile (Fig.).
• Collocare il flaconcino contenente il prodotto su una superficie piana.
• Capovolgere il flaconcino di solvente insieme al sistema di trasferimento. Perforare con la punta della parte bianca dell’adattatore il tappo del flaconcino contenente il prodotto (Fig.). L’assenza di aria nel flaconcino del prodotto permette al solvente di entrare nel flaconcino del prodotto.
• Muovere delicatamente il flaconcino con il prodotto per sciogliere la polvere. Non agitare energicamente, per evitare che si formi schiuma! La soluzione è limpida o leggermente opalescente.
• Quindi svitare la parte blu del sistema di trasferimento insieme al flaconcino del solvente ruotando in senso antiorario (Fig.). Eliminare il flaconcino del solvente con la parte blu del sistema di trasferimento ancora collegata. Ora è visibile il raccordo Luer-Lock.

La soluzione pronta all’uso deve essere utilizzata immediatamente dopo essere stata ricostituita. Non utilizzare soluzioni torbide o che contengono particelle visibili.

Iniezione (illustrazioni, vedere il foglietto illustrativo)

Dopo aver sciolto la polvere come descritto sopra, avvitare la siringa acclusa sul raccordo Luer-Lock del flaconcino contenente il prodotto con la parte bianca del dispositivo di trasferimento (Fig.). Poi aspirare il farmaco ricostituito con la siringa. Dal momento che nel sistema di trasferimento è già presente un filtro, non è necessario utilizzare un filtro separato.

Staccare con cura il flaconcino con la parte bianca del sistema di trasferimento dalla siringa. Somministrare immediatamente tramite iniezione endovenosa lenta utilizzando l’ago a farfalla incluso nella confezione. La velocità dell’iniezione non deve superare 2-3 ml/minuto.

Dopo aver utilizzato l’ago a farfalla, ricoprirlo con la capsula di chiusura protettiva per ragioni di sicurezza.

60094 (Swissmedic).

Biotest (Schweiz) AG, 5102 Rupperswil.

Settembre 2020.