JULUCA cpr pell 50/25 mg

Principi attivi

Dolutegravir (come dolutegravir sodico) e rilpivirina (come rilpivirina cloridrato).

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: D-mannitolo, magnesio stearato, cellulosa microcristallina, povidone K29/32, sodio amido glicolato, sodio stearilfumarato, lattosio monoidrato, croscarmellosa sodica, povidone K30, polisorbato 20, cellulosa microcristallina silicizzata.

Rivestimento della compressa: alcool polivinilico (parzialmente idrolizzato), titanio diossido, macrogol/PEG, talco, ossido di ferro giallo, ossido di ferro rosso.

Il contenuto totale di lattosio è pari a 55,15 mg di lattosio (come monoidrato) per compressa rivestita con film.

Il contenuto totale di sodio è pari a 4,61 mg di sodio per compressa rivestita con film.

Compressa rivestita con film da 50 mg di dolutegravir (come dolutegravir sodico) e 25 mg di rilpivirina (come rilpivirina cloridrato).

Come regime di trattamento completo, Juluca viene usato per il trattamento dell'infezione da virus 1 dell'immunodeficienza umana (HIV-1) negli adulti in soppressione virologica da almeno 6 mesi con una terapia antiretrovirale stabile (HIV-1 RNA <50 copie/ml), senza fallimento virologico in anamnesi e nei quali l'HIV non mostra alcuna resistenza documentata o clinicamente supposta a uno dei principi attivi antiretrovirali di Juluca (cfr. «Proprietà/effetti – Efficacia clinica»).

Il trattamento deve essere avviato da un medico esperto nel trattamento dell'infezione da HIV.

Posologia abituale

La dose raccomandata di Juluca per gli adulti è di una compressa una volta al giorno per via orale con un pasto.

Istruzioni posologiche speciali

Se un paziente vomita entro 4 ore dall'assunzione di Juluca, deve assumere un'altra compressa con un pasto. Se un paziente vomita dopo 4 ore dall'assunzione di Juluca, non ha bisogno di assumere un'altra compressa fino alla dose successiva prevista.

Per il caso in cui la dose di uno dei singoli principi attivi debba essere aggiustata o uno dei singoli principi attivi debba essere sospeso, sono disponibili preparati di DTG e RPV separati (cfr. Interazioni). In caso di sospensione di uno dei singoli principi attivi si deve impiegare un altro regime di associazione. In tali casi il medico deve consultare la relativa informazione professionale.

Aggiustamento posologico: nell'uso concomitante di Juluca con rifabutina deve essere assunta contemporaneamente a Juluca un'ulteriore compressa al giorno di rilpivirina da 25 mg per la durata della co-somministrazione di rifabutina.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (Child-Pugh grado A o B) non è richiesto alcun aggiustamento della dose di Juluca. Tuttavia in questi pazienti vanno monitorati i parametri epatici clinico-chimici, come per i pazienti con epatite B e/o C (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Juluca non è stato studiato nei pazienti con disturbi gravi della funzionalità epatica (Child-Pugh grado C). Pertanto Juluca non è raccomandato per pazienti con disturbi gravi della funzionalità epatica (cfr. «Farmacocinetica – Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con disturbi della funzionalità renale non sono necessari aggiustamenti della dose di Juluca. Nei pazienti con disturbi gravi della funzionalità renale o insufficienza renale terminale, Juluca deve essere usato con cautela. Nei pazienti con disturbi gravi della funzionalità renale o insufficienza renale terminale, l'associazione di Juluca con un potente inibitore del CYP3A deve essere usata soltanto se il beneficio supera i rischi (cfr. «Farmacocinetica»). Non sono disponibili dati sui pazienti in dialisi; non si prevedono però scostamenti riguardanti la farmacocinetica in questo gruppo di pazienti (cfr. «Farmacocinetica – Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani non è necessario alcun aggiustamento della dose di Juluca. I dati sull'uso di Juluca nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni sono limitati (cfr. «Farmacocinetica – Cinetica di gruppi di pazienti speciali»). Juluca deve essere usato con cautela in questi pazienti.

Bambini e adolescenti

Poiché i dati di sicurezza ed efficacia non sono sufficienti, l'uso di Juluca in bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni non è raccomandato.

Assunzione ritardata

Se si salta una dose di Juluca, se mancano più di 12 ore all'assunzione della successiva dose prevista, il paziente deve recuperare assumendo la dose con un pasto non appena si accorge di averla saltata,. Se la dose successiva deve essere assunta entro 12 ore, il paziente deve saltare la dose tralasciata e proseguire secondo lo schema di assunzione abituale.

Juluca è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota al dolutegravir o alla rilpivirina o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie dell'associazione a dose fissa.

Juluca è controindicato in associazione ai seguenti medicamenti (cfr. «Interazioni»):

• Preparati a basso indice terapeutico che sono substrati del trasportatore di cationi organici 2 (OCT2), compresi gli antiaritmici dofetilide e pilsicainide, nonché la fampridina, bloccante dei canali del potassio (nota anche come dalfampridina);
• anticonvulsivanti: carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbitale, fenitoina;
• antimicobatterici: rifampicina, rifapentina;
• inibitori della pompa protonica (come omeprazolo, esomeprazolo, lansoprazolo, pantoprazolo e rabeprazolo);
• glucocorticoidi: desametasone sistemico (tranne il trattamento con una singola dose);
• iperico (Hypericum perforatum).

Reazioni di ipersensibilità

Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità con il dolutegravir, caratterizzate da eruzione cutanea, disturbi sistemici e talvolta disfunzioni d'organo, tra cui danni epatici. Questi eventi sono stati segnalati in meno dell'1% dei partecipanti che hanno ricevuto il dolutegravir in studi clinici di fase III. Nell'ambito della sorveglianza post-marketing sono state notificate gravi reazioni cutanee e di ipersensibilità inclusi casi di DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) con terapie contenenti rilpivirina. Alcune reazioni cutanee erano accompagnate da sintomi sistemici come la febbre, altre da disfunzioni d'organo, incluso l'aumento dei valori epatici nel siero. Negli studi clinici di fase III con la rilpivirina sono stati riferiti esantemi correlati al trattamento di almeno il secondo grado nel 3% dei partecipanti. Non sono stati descritti esantemi di quarto grado. Juluca deve essere interrotto immediatamente se compaiono segni o sintomi di reazioni cutanee o di ipersensibilità, compresi (ma non limitati a) esantema grave o esantema accompagnato da febbre, malessere generale, stanchezza, dolore muscolare o articolare, vescicole cutanee o esfoliazione cutanea, interessamento delle mucose (vescicole o lesioni orali), congiuntivite, edema della faccia, epatite, eosinofilia, angioedema, respirazione difficoltosa. Occorre monitorare le condizioni cliniche e i valori di laboratorio, incluse le aminotransferasi epatiche, e avviare una terapia appropriata. Se il trattamento con Juluca viene interrotto troppo tardi dopo la comparsa di una reazione di ipersensibilità, ciò può portare a una reazione pericolosa per la vita.

Sistema cardiovascolare

A dosi sovraterapeutiche (75 e 300 mg una volta al giorno) la rilpivirina è stata correlata a un prolungamento dell'intervallo QTc dell'elettrocardiogramma (cfr. «Interazioni» e «Proprietà/effetti»). Juluca deve essere usato con cautela quando somministrato in concomitanza con medicamenti con un rischio noto di torsione di punta, o in pazienti con malattie che comportano un rischio di torsione di punta.

Sindrome da riattivazione immunitaria

Nei pazienti con infezione da HIV e grave deficit immunitario, al momento dell'avvio della terapia antiretrovirale combinata (ART) può comparire una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue che causa condizioni cliniche gravi o il peggioramento dei sintomi. Tali reazioni sono state osservate per lo più entro le prime settimane o i primi mesi dopo l'inizio della ART. Ne costituiscono degli esempi la retinite da CMV, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o localizzate e la polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio va subito accertato e, se necessario, va avviato il trattamento. Sono state segnalate patologie autoimmuni (quali morbo di Basedow, polimiosite e sindrome di Guillain-Barré) nell'ambito di una riattivazione immunitaria; tuttavia il tempo alla comparsa dei sintomi è variabile. Queste malattie possono comparire molti mesi dopo l'inizio del trattamento e manifestarsi talvolta in maniera atipica.

Pazienti con epatite B o C

Non sono disponibili dati clinici per i pazienti con coinfezione da virus dell'epatite B. Juluca non contiene alcun medicamento antivirale contro l'epatite B, pertanto non tratta l'epatite B. Per il trattamento dei pazienti con coinfezione da virus dell'epatite B, i medici devono fare riferimento alle attuali linee guida per il trattamento dell'infezione da HIV. Per i pazienti con coinfezione da virus dell'epatite C sono disponibili dati limitati. Nei pazienti con coinfezione da virus dell'epatite C trattati con dolutegravir e rilpivirina è stata osservata un'incidenza di valori epatici aumentati (grado 1) superiore a quella dei pazienti senza coinfezione. Nei pazienti con co-infezione da virus dell'epatite B e/o C si raccomanda il monitoraggio dei valori della funzione epatica.

Epatotossicità

Nei pazienti trattati con una terapia contenente dolutegravir o rilpivirina sono stati segnalati effetti collaterali epatici (cfr. «Effetti indesiderati»). I pazienti con epatite B o C sottostante o con aumenti pronunciati delle transaminasi prima del trattamento possono presentare un aumentato rischio di peggioramento o aumenti del livello delle transaminasi. Inoltre, in alcuni pazienti che avevano ricevuto terapie contenenti dolutegravir, l'aumento delle transaminasi era associato a una sindrome da immunoricostituzione o alla riattivazione dell'epatite B, in particolare in una situazione in cui la terapia anti-epatite era stata interrotta. Casi di tossicità epatica, tra cui valori epatici aumentati nel siero ed epatite, sono stati segnalati anche nei pazienti che avevano ricevuto un regime a base di dolutegravir o rilpivirina e non presentavano malattie epatiche preesistenti o altri fattori di rischio identificabili. Un danno epatico da medicamenti che porta a insufficienza epatica acuta è stato segnalato con regimi a base di dolutegravir, fino al trapianto di fegato e all'esito fatale con Triumeq (dolutegravir, abacavir, lamivudina). Si raccomanda il monitoraggio dell'epatotossicità. Nei pazienti che sviluppano segni di scompenso epatico va presa in considerazione una terapia alternativa.

Infezioni opportunistiche

Come con qualsiasi altra terapia antiretrovirale, anche con Juluca sussiste sempre il rischio di infezioni opportunistiche e altre complicanze dell'infezione da HIV. Pertanto, i pazienti devono rimanere sotto stretta osservazione clinica da parte di medici esperti nel trattamento di queste patologie associate all'HIV.

Trasmissione dell'infezione

I risultati di studi osservazionali hanno dimostrato che non vi è alcun rischio di trasmissione sessuale dell'HIV, qualora venga raggiunta e mantenuta la soppressione virale. Tuttavia, se l'ART prescritta non viene assunta regolarmente e/o se la soppressione virale non viene raggiunta e mantenuta, non si può escludere il rischio di una trasmissione sessuale dell'HIV.

Lattosio

Juluca contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit completo di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono usare questo medicamento.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni con altri medicamenti

È necessaria prudenza nella somministrazione assieme ad altri medicamenti (soggetti o non soggetti ad obbligo di prescrizione) che potrebbero influire sull'esposizione al dolutegravir o alla rilpivirina, o assieme a medicamenti la cui esposizione può essere influenzata dal dolutegravir o dalla rilpivirina (cfr. «Controindicazioni e Interazioni»).

Juluca non va somministrato in concomitanza con antiacidi. Si raccomanda di somministrare Juluca 4 ore prima o 6 ore dopo questi medicamenti (cfr. «Interazioni»).

Si raccomanda di assumere Juluca 4 ore prima o 6 ore dopo l'assunzione di integratori contenenti calcio o ferro oppure, in alternativa, assieme a un pasto (cfr. «Interazioni»).

Juluca non va somministrato in concomitanza con antagonisti dei recettori H2. Si raccomanda di somministrare Juluca almeno 4 ore prima o 12 ore dopo l'assunzione di antagonisti dei recettori H2 (cfr. «Interazioni»).

Il dolutegravir ha causato un aumento delle concentrazioni di metformina. Quando si inizia o si interrompe la somministrazione concomitante di dolutegravir, si deve prendere in considerazione un aggiustamento della dose di metformina, per mantenere il controllo della glicemia (cfr. «Interazioni»).

Poiché Juluca contiene dolutegravir più rilpivirina, ogni interazione nota per ognuno di questi principi attivi può verificarsi anche con Juluca. Non esistono interazioni significative tra dolutegravir e rilpivirina.

Azione di Juluca sulla farmacocinetica di altri medicamenti

Azione del dolutegravir sulla farmacocinetica di altri medicamenti

Non si prevede che il dolutegravir influisca sulla farmacocinetica di principi attivi che sono substrati degli enzimi del citocromo P450, della uridina-difosfato glucuronosiltransferasi (UGT) o dei trasportatori glicoproteina P (Pgp), BCRP (breast cancer resistance protein), BSEP (bile salt export pump), OATP (organic anion transporting polypeptide) 1B1, OATP1B3, OCT 1 (organic cation transporter), MRP 2 (Multidrug-Resistance-associated-Protein) o MRP4.

In vitro il dolutegravir ha mostrato effetti inibitori diretti assenti o deboli (IC₅₀ >50 μM) sugli enzimi del citocromo P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, UGT1A1 o UGT2B7, e sui trasportatori Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MRP2 o MRP4. In vitro, il dolutegravir non ha prodotto alcuna induzione di CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4. In vivo, il dolutegravir non ha avuto alcun effetto sul midazolam, un substrato del CYP3A4. Sulla base di questi dati non si prevede che il dolutegravir abbia effetti sulla farmacocinetica di medicamenti che sono substrati degli enzimi o dei trasportatori citati.

Negli studi di interazione farmacologica, il dolutegravir non ha presentato effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica dei seguenti medicamenti: tenofovir, ritonavir, metadone, efavirenz, lopinavir, atazanavir, darunavir, etravirina, fosamprenavir, rilpivirina, boceprevir, daclatasvir e contraccettivi orali a base di norgestimato ed etinilestradiolo.

In vitro, il dolutegravir ha inibito il trasportatore renale OCT2 (IC50 = 1,93 µM), il trasportatore MATE1 (multidrug and toxin extrusion transporter 1) (IC50 = 6,34 µM) e il trasportatore MATE2-K (IC50 = 24,8 µM). Data l'esposizione in vivo, il dolutegravir possiede un basso potenziale di influenza sul trasporto di substrati di MATE2-K in vivo. In vivo il dolutegravir aumenta la concentrazione plasmatica di principi attivi la cui eliminazione dipende da OCT2 o MATE1 (p. es.: dofetilide, pilsicainide, fampridina [nota anche come dalfampridina] o metformina) (cfr. tabella 1).

In vitro, il dolutegravir ha inibito i trasportatori renali basolaterali: OAT1 (IC50 = 2,12 µM) e OAT3 (IC50 = 1,97 µM). Tuttavia, il dolutegravir non ha avuto alcun effetto significativo sulla farmacocinetica in vivo dei substrati di OAT tenofovir e paramminoippurato. Pertanto, le interazioni farmacologiche a causa dell'inibizione dei trasportatori OAT sono meno probabili. Gli effetti di un'inibizione di OAT3 non sono stati studiati in vivo, quindi è possibile un aumento delle concentrazioni plasmatiche di un principio attivo che viene eliminato attraverso OAT3.

Azione della rilpivirina sulla farmacocinetica di altri medicamenti

È improbabile che la rilpivirina alla dose di 25 mg una volta al giorno possieda un effetto clinicamente rilevante sull'esposizione a principi attivi che vengono metabolizzati dagli enzimi del CYP.

Le interazioni farmacologiche sono elencate nella tabella 1.

Azione di altri medicamenti sulla farmacocinetica di Juluca

Azione di altri medicamenti sulla farmacocinetica del dolutegravir

Il dolutegravir viene eliminato principalmente attraverso il metabolismo mediato da UGT1A1. Il dolutegravir è, inoltre, un substrato di UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp e BCRP, per cui gli induttori di questi enzimi o trasportatori possono teoricamente ridurre la concentrazione plasmatica e l'effetto terapeutico del dolutegravir.

La somministrazione concomitante di dolutegravir e altri medicamenti che inibiscono UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 e/o Pgp può causare un aumento della concentrazione plasmatica del dolutegravir (cfr. tabella 1).

In vitro, il dolutegravir non è un substrato di OATP1B1, OATP1B3 o OCT1 umano, pertanto i principi attivi che modulano solo questi trasportatori non dovrebbero avere alcun effetto sulle concentrazioni plasmatiche del dolutegravir.

Il dolutegravir non va somministrato in concomitanza con antiacidi contenenti cationi polivalenti. Si raccomanda di prendere Juluca almeno 4 ore prima o 6 ore dopo l'assunzione di antiacidi.

Le interazioni farmacologiche sono elencate nella tabella 1.

Azione di altri medicamenti sulla farmacocinetica della rilpivirina

La rilpivirina è metabolizzata principalmente dal CYP3A, pertanto i principi attivi che sono inibitori o induttori del CYP3A potrebbero influire sulla clearance della rilpivirina (cfr. «Farmacocinetica»). L'uso concomitante di rilpivirina con medicamenti che inducono il CYP3A potrebbe portare a ridotte concentrazioni plasmatiche di rilpivirina e a una corrispondente riduzione dell'effetto terapeutico della rilpivirina. L'uso concomitante di rilpivirina con medicamenti che inibiscono il CYP3A potrebbe risultare in concentrazioni plasmatiche aumentate di rilpivirina.

L'uso concomitante di rilpivirina con medicamenti che aumentano il pH gastrico potrebbe portare a ridotte concentrazioni plasmatiche di rilpivirina e a una corrispondente riduzione dell'effetto terapeutico della rilpivirina.

Le interazioni farmacologiche sono elencate nella tabella 1.

Medicamenti che prolungano l'intervallo QT

Sono disponibili dati limitati sulle potenziali interazioni farmacodinamiche tra rilpivirina e principi attivi che prolungano l'intervallo QTc nell'elettrocardiogramma. In uno studio condotto in soggetti sani, dosi sovraterapeutiche di rilpivirina (75 mg una volta al giorno e 300 mg una volta al giorno) hanno prolungato l'intervallo QTc nell'elettrocardiogramma (cfr. «Proprietà/effetti»). L'uso concomitante di Juluca con medicamenti che possono notoriamente provocare torsione di punta richiede cautela.

Le interazioni dimostrate e teoriche con sostanze antiretrovirali e non-antiretrovirali selezionate sono elencate nella tabella 1. Il seguente elenco di interazioni farmacologiche non pretende di essere esaustivo. Le raccomandazioni si basano sugli studi di interazione farmacologica o sulle interazioni previste in ragione dell'attesa entità dell'interazione e/o del potenziale di eventi indesiderati seri o di perdita di efficacia. Non è previsto che Juluca venga usato insieme ad altri principi attivi antivirali contro l'HIV-1 e le informazioni sono fornite solo a scopo di consultazione.

Tabella 1: Interazioni con altri medicamenti

* Quando sono riportati i parametri farmacocinetici, l'interazione tra il dolutegravir e/o la rilpivirina e il principio attivo in questione è stata valutata nell'ambito di uno studio clinico. Per tutte le altre interazioni farmacologiche elencate si tratta di previsioni.

^† Questo studio di interazione è stato effettuato con una dose di rilpivirina più alta di quella raccomandata, per esaminare il massimo effetto sul medicamento usato in concomitanza.

Abbreviazioni: ↑ = aumento; ↓ = riduzione; ↔ = nessuna modifica significativa; AUC = area sotto la curva concentrazione/tempo; C_max = concentrazione di picco osservata, C_min = concentrazione minima osservata, Cτ = concentrazione alla fine dell'intervallo tra le dosi; NA= non valutata

Gravidanza

Sono disponibili solo informazioni limitate sull'uso di Juluca in gravidanza. Juluca va usato in gravidanza solo se i benefici attesi per la madre superano i possibili rischi per il feto.

Due studi osservazionali sugli esiti della gravidanza condotti in Botswana (Tsepamo) ed Eswatini su oltre 14 000 donne che al momento del concepimento ricevevano trattamenti contenenti dolutegravir non hanno messo in evidenza alcuna differenza statisticamente significativa riguardante il rischio di difetti del tubo neurale in neonati le cui madri al momento del concepimento ricevevano dolutegravir, rispetto ai neonati di donne che al momento del concepimento ricevevano un trattamento non contenente dolutegravir o ai neonati di donne HIV-negative. Questi studi confutano il risultato originario di un'analisi provvisoria dello studio Tsepamo, che suggeriva un possibile aumento del rischio.

Nello studio Tsepamo, che comprendeva oltre 9460 esposizioni al dolutegravir al momento del concepimento, la prevalenza di difetti del tubo neurale nei lattanti di donne che avevano ricevuto dolutegravir al momento del concepimento era 0,11% (10/9460). Questo corrispondeva alla prevalenza di schemi di trattamento non contenenti dolutegravir (0,11%; 25/23 664) e non differiva significativamente dalla prevalenza nei lattanti di donne senza HIV (0,07%; 108/170 723).

Nello studio Eswatini, che comprendeva oltre 4800 esposizioni al dolutegravir al momento del concepimento, la prevalenza di difetti del tubo neurale nei lattanti di donne che avevano ricevuto dolutegravir al momento del concepimento era 0,08% (4/4832) e corrispondeva a quella nei lattanti di donne senza HIV (0,08%; 13/17 270).

L'incidenza di difetti del tubo neurale nella popolazione generale è pari allo 0,05-0,1% dei nati vivi.

Dalla valutazione dei dati tratti dal registro delle gravidanze con antiretrovirali (Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) e relativi a esposizioni al dolutegravir (oltre 870) e alla rilpivirina (oltre 660) nel primo trimestre di gravidanza, non risulta un aumento del rischio di gravi difetti congeniti rispetto all'incidenza di fondo.

Per quanto riguarda la rilpivirina, nel registro delle gravidanze in corso di trattamento con antiretrovirali sono presenti esposizioni nel primo trimestre in numero sufficiente per poter dimostrare un aumento di almeno due volte del rischio di difetti alla nascita in generale. A oggi non è stato osservato nessun aumento simile.

Sono disponibili dati limitati sull'uso della rilpivirina (25 mg una volta al giorno) in associazione ad altri principi attivi antiretrovirali in 19 donne nel secondo e terzo trimestre di gravidanza e nel post-partum. I dati farmacocinetici disponibili relativamente a 15 donne indicano che l'esposizione complessiva (AUC) alla rilpivirina come parte di un regime antiretrovirale durante la gravidanza era più bassa rispetto alla fase post-partum (6-12 settimane) (cfr. «Farmacocinetica»).

Nel corso della gravidanza, 10 delle 12 partecipanti che hanno portato a termine lo studio erano in soppressione alla fine dello studio; nelle altre 2 partecipanti è stato osservato un aumento della carica virale soltanto nel post-partum, e per una di queste si dubita dell'aderenza alla terapia. A causa del basso numero di casi non è possibile trarre conclusioni sull'efficacia. In 2 studi clinici pubblicati (IMPAACT P1026, PANNA), condotti in complessivamente 48 donne in gravidanza (di cui 46 con dati farmacocinetici), sono stati ottenuti simili risultati di farmacocinetica ed efficacia.

In considerazione

• della ridotta esposizione alla rilpivirina durante la gravidanza (cfr. «Farmacocinetica»),
• della mancanza di possibilità di somministrare una dose superiore di rilpivirina con Juluca e della mancanza di esperienza con dosi più elevate di rilpivirina nelle donne in gravidanza e
• dell'esperienza molto limitata con l'uso di Juluca nella gravidanza in generale (cfr. sopra),

nelle pazienti che iniziano una gravidanza durante il trattamento con Juluca si raccomanda di passare a un altro trattamento per l'HIV, tranne i casi in cui non sono disponibili possibilità di trattamento alternativo appropriato.

In studi di tossicità riproduttiva con il dolutegravir negli animali non sono stati rilevati risultati negativi per lo sviluppo, compresi i difetti del tubo neurale (cfr. «Dati preclinici»).

Nell'essere umano il dolutegravir attraversa facilmente la placenta. Nelle donne in gravidanza con HIV le concentrazioni fetali del dolutegravir nel sangue del cordone ombelicale nella mediana (intervallo) erano più alte di un fattore 1,28 (da 1,21 a 1,28) rispetto alle concentrazioni nel plasma periferico materno.

Non sono disponibili dati sufficienti sugli effetti del dolutegravir sul neonato.

Studi nel ratto e nel coniglio con rilpivirina non hanno fornito alcuna evidenza di tossicità embrionale o fetale rilevante, di effetti sulla funzione riproduttiva o di teratogenicità (cfr. «Dati preclinici»).

Allattamento

Gli esperti della sanità raccomandano che le donne HIV-positive, se possibile, non allattino al seno i loro figli, per evitare la trasmissione dell'HIV.

Nell'essere umano, il dolutegravir viene escreto in piccole quantità nel latte materno (rapporto mediano delle concentrazioni di dolutegravir tra latte materno e plasma materno: 0,033).

Insieme al passaggio transplacentare del dolutegravir descritto in precedenza e a una presumibile clearance ritardata del dolutegravir nei neonati, potrebbero verificarsi esposizioni significative al dolutegravir nel neonato. Non sono disponibili dati sufficienti sugli effetti del dolutegravir su neonati e lattanti.

Non è noto se la rilpivirina passi nel latte materno. A causa della possibile trasmissione dell'HIV e di possibili eventi indesiderati nei lattanti allattati al seno, l'allattamento durante la terapia con Juluca non è raccomandato.

Fertilità

Non sono disponibili informazioni sugli effetti del dolutegravir e/o della rilpivirina sulla fertilità maschile o femminile nell'essere umano. Gli studi sperimentali sugli animali non hanno evidenziato segni di effetti del dolutegravir o della rilpivirina sulla fertilità maschile o femminile (cfr. «Dati preclinici»).

Non sono stati effettuati studi sugli effetti di Juluca sulla capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchine. Per valutare la capacità del paziente di guidare veicoli o di utilizzare macchine, si devono considerare le condizioni cliniche del paziente e il profilo di effetti collaterali di Juluca.

Juluca contiene dolutegravir più rilpivirina, pertanto si possono prevedere gli effetti indesiderati (EI) dei singoli principi attivi (tabella 2).

Gli effetti indesiderati sono eventi indesiderati per i quali, sulla base di una valutazione approfondita delle informazioni disponibili su tali eventi, si possa presumere una correlazione plausibile con il medicamento. In singoli casi non è possibile stabilire in modo affidabile una correlazione causale. Inoltre bisogna notare che la frequenza degli effetti indesiderati osservata negli studi clinici su determinati medicamenti non può essere confrontata direttamente con la frequenza negli studi clinici con altri medicamenti, in quanto gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse. Inoltre la frequenza degli effetti indesiderati negli studi clinici non corrisponde necessariamente alla frequenza nella pratica clinica.

Di seguito sono elencati, in base alla classificazione per sistemi e organi MedDRA e alla frequenza, gli effetti indesiderati (EI) identificati nell'ambito di un'analisi dei dati aggregati di studi clinici di fase IIb e III condotti con i singoli principi attivi. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000) e molto raro (<1/10'000, compresi i casi isolati riportati).

Gli EI di dolutegravir più rilpivirina, determinati in un'analisi dei dati aggregati di studi clinici di fase III (SWORD-1 e SWORD-2), coincidevano con il profilo e il grado di gravità degli EI dei singoli principi attivi con l'uso in associazione ad altre sostanze antiretrovirali. Nella terapia di associazione con dolutegravir più rilpivirina non sono stati registrati né ulteriori EI né un aumento della frequenza o del grado di gravità degli EI. Gli EI correlati al trattamento osservati almeno nel 2% dei partecipanti nei bracci di trattamento nell'analisi dei dati aggregati degli studi SWORD-1 e SWORD-2 sono stati diarrea e cefalea.

Tabella 2: Effetti indesiderati dei singoli principi attivi di Juluca

* La frequenza attribuita si basa sulla frequenza massima negli studi SWORD aggregati o in studi condotti con i singoli principi attivi.

Alterazioni dei valori di laboratorio

Nella tabella 3 sono riportate le anomalie di laboratorio/anomalie di laboratorio selezionate con peggioramento rispetto al basale e presenti almeno nel 2% dei partecipanti che rappresentano la tossicità con il massimo grado di gravità.

Tabella 3: Anomalie di laboratorio selezionate (classi 2 e 3 fino alla 4; settimana 48, analisi aggregate) negli studi SWORD-1 e SWORD-2

ULN = Upper Limit of Normal

Variazioni della creatinina sierica: dolutegravir e rilpivirina aumentano la creatinina sierica a causa dell'inibizione della secrezione tubulare di creatinina, senza compromettere la funzione renale glomerulare (cfr. «Proprietà/effetti – Effetti sulla funzione renale»). Aumenti della creatinina sierica sono comparsi entro le prime 4 settimane del trattamento con dolutegravir più rilpivirina e sono rimasti stabili per 48 settimane. Dopo 48 settimane di trattamento con dolutegravir più rilpivirina è stata osservata una variazione media rispetto al basale di 0,093 mg per dl (intervallo: da -0,30 a 0,58 mg per dl). Queste variazioni non sono considerate clinicamente rilevanti.

Lipidi sierici: alla settimana 48, colesterolo totale, colesterolo HDL, colesterolo LDL, trigliceridi e rapporto colesterolo totale/HDL erano simili tra i bracci di trattamento.

Parametri metabolici

Nel corso di una terapia antiretrovirale possono verificarsi aumento ponderale, lipidi ematici aumentati e glucosio ematico aumentato.

Pazienti pediatrici

Non sono disponibili dati da studi clinici con dolutegravir più rilpivirina in bambini e adolescenti.

Infezione concomitante da virus dell'epatite B o C

Nei pazienti con coinfezione da virus dell'epatite C trattati con dolutegravir e rilpivirina è stata osservata una più alta incidenza di parametri epatici aumentati (grado 1) rispetto ai pazienti senza coinfezione. La combinazione dolutegravir più rilpivirina non è stata esaminata in pazienti con coinfezione da virus dell'epatite B.

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

Oltre agli effetti indesiderati dai dati degli studi clinici, di seguito sono elencati gli effetti indesiderati osservati durante l'uso di dolutegravir in associazione ad altre sostanze antiretrovirali successivamente all'omologazione. Questi eventi sono stati inclusi per la loro potenziale correlazione causale con il dolutegravir.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: artralgia, mialgia.

Esami diagnostici

Comune: aumento ponderale.

I seguenti eventi sono stati segnalati in riferimento a un trattamento contenente dolutegravir. Il contributo di dolutegravir in questi casi non è chiaro.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto raro: è stata riportata anemia sideroblastica reversibile durante terapie contenenti dolutegravir. Il ruolo di dolutegravir in questi casi non è chiaro.

Patologie epatobiliari

Insufficienza epatica acuta con trapianto di fegato fino a casi di morte (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Gravi reazioni cutanee e da ipersensibilità inclusa DRESS.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

L'esperienza con un sovradosaggio di Juluca o dei singoli principi attivi dolutegravir e rilpivirina è limitata.

Trattamento

Ulteriori misure devono essere basate sull'indicazione clinica o sulle raccomandazioni del centro nazionale d'informazione tossicologica, se disponibili.

Non è disponibile alcuna terapia specifica per il trattamento di un sovradosaggio di Juluca. In caso di sovradosaggio, il paziente deve ricevere un trattamento di supporto secondo necessità, consistente in adeguato monitoraggio, rilevazione dei segni vitali e dei parametri dell'ECG (intervallo QT), nonché osservazione delle condizioni cliniche. Poiché dolutegravir e rilpivirina presentano un alto legame con le proteine plasmatiche, un'eliminazione significativa mediante dialisi è improbabile.

Codice ATC

J05AR21

Meccanismo d'azione

Il dolutegravir inibisce l'integrasi dell'HIV legandosi al sito attivo dell'integrasi e bloccando la fase di strand transfer dell'integrazione dell'acido desossiribonucleico (DNA) retrovirale, che è essenziale per il ciclo di replicazione dell'HIV. Nei test biochimici di strand transfer con integrasi dell'HIV-1 purificata e DNA pretrattato in funzione di substrato sono stati misurati valori di IC₅₀ rispettivamente di 2,7 nM e 12,6 nM. In vitro, il dolutegravir si dissocia lentamente dal sito attivo del complesso integrasi/DNA wild type (t_½ = 71 ore).

La rilpivirina è un analogo della diarilpirimidina del gruppo degli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) dell'HIV-1. L'attività della rilpivirina è mediata dall'inibizione non competitiva della trascrittasi inversa (RT) dell'HIV-1. La rilpivirina non inibisce le DNA polimerasi cellulari umane α, β e γ.

Attività antivirale nelle colture cellulari

Il dolutegravir ha mostrato un'attività antivirale contro ceppi di laboratorio di HIV-1 wild type con valori di EC₅₀ (concentrazione media di principio attivo che consente di inibire la replicazione del virus al 50% dell'effetto massimale) da 0,5 nM (0,21 ng per ml) a 2,1 nM (0,85 ng per ml) in cellule mononucleate da sangue periferico (PBMC) e cellule MT-4.

In un test per misurare la sensibilità dell'integrasi virale, nel quale sono state utilizzate le regioni codificanti per l'integrasi di 13 isolati del clade B clinicamente diversi, il dolutegravir ha mostrato una potenza antivirale comparabile contro i ceppi di laboratorio, con un valore medio di EC₅₀ 0,52 nM. Nei saggi con PBMC contro complessivamente 24 isolati clinici di HIV-1 (gruppo M [cladi A, B, C, D, E, F e G] e gruppo O) e 3 isolati clinici di HIV-2, la media geometrica di EC₅₀ è stata di 0,20 nM (intervallo da 0,02 a 2,14 nM) per gli isolati di HIV-1 e di 0,18 nM (intervallo da 0,09 a 0,61 nM) per gli isolati di HIV-2.

In una linea cellulare T con infezione acuta, la rilpivirina ha mostrato un'attività contro ceppi di laboratorio di HIV-1 wild type con un valore mediano di EC₅₀ per HIV-1/IIIB di 0,73 nM (0,27 ng per ml). Sebbene la rilpivirina abbia mostrato una limitata attività in vitro contro HIV-2 con valori di EC₅₀ nell'intervallo da 2510 a 10'830 nM, in mancanza di dati clinici la rilpivirina non è raccomandata per il trattamento di infezioni da HIV-2.

La rilpivirina ha inoltre mostrato un'attività antivirale contro un ampio spettro di isolati primari di HIV-1 di gruppo M (cladi A, B, C, D, F, G, H) con valori mediani di EC₅₀ nell'intervallo da 0,07 a 1,01 nM, e contro isolati primari del gruppo O (valori di EC₅₀ tra 2,88 e 8,45 nM).

Attività antivirale in associazione con altri principi attivi antivirali

Nessun medicamento con efficacia intrinseca anti-HIV si è comportato in maniera antagonista al dolutegravir (sono stati condotti studi in vitro mediante un test a scacchiera per l'associazione con abacavir, adefovir, amprenavir, efavirenz, enfuvirtide, lopinavir, maraviroc, nevirapina, raltegravir e stavudina). Inoltre, i principi attivi antivirali senza attività intrinseca contro l'HIV (ribavirina) non hanno evidentemente alcun effetto sull'efficacia del dolutegravir.

Nessun medicamento con efficacia intrinseca anti-HIV si è comportato in maniera antagonista alla rilpivirina (abacavir, amprenavir, atazanavir, darunavir, didanosina, efavirenz, emtricitabina, enfuvirtide, etravirina, indinavir, lamivudina, lopinavir, maraviroc, nelfinavir, nevirapina, raltegravir, ritonavir, saquinavir, stavudina, tenofovir, tipranavir e zidovudina).

L'associazione di dolutegravir più rilpivirina è stata valutata in uno studio di associazione in vitro con due medicamenti e non ha mostrato interazioni antagoniste.

Effetto del siero umano e delle proteine sieriche

Gli studi in vitro con PBMC hanno evidenziato uno spostamento di un fattore 75 (estrapolazione) della EC₅₀ del dolutegravir in presenza del 100% di siero umano e una EC₉₀ aggiustata per le proteine (PA-EC₉₀) stimata di 64 ng/ml. La concentrazione di valle del dolutegravir per una dose singola da 50 mg nei partecipanti allo studio naive agli inibitori dell'integrasi è stata di 1,20 µg/ml, ossia 19 volte la PA-EC₉₀ stimata.

Resistenza in vitro

Isolamento da HIV-1 wild type e attività contro i ceppi resistenti: virus altamente resistenti al dolutegravir non sono stati osservati nel passaggio del ceppo IIIB per 112 giorni, con una sensibilità (fold change, FC) delle popolazioni virali dopo il passaggio modificata di massimo 4,1 volte, con sostituzioni di amminoacidi nelle posizioni IN conservate S153Y e S153F. Nel passaggio del ceppo HIV-1 wild type NL432 con dolutegravir, il giorno 56 sono state osservate le sostituzioni E92Q (FC della popolazione virale sottoposta a passaggi: 3,1) e G193E (FC della popolazione virale sottoposta a passaggi: 3,2). Un ulteriore passaggio dei sottotipi virali wild type B, C e A/G in presenza di dolutegravir ha selezionato R263K, G118R e S153T.

A partire da HIV-1 wild type di diversa origine e di diversi cladi, e da HIV-1 resistente a NNRTI, nella cultura cellulare sono stati selezionati ceppi resistenti alla rilpivirina. Le sostituzioni di amminoacidi che si sono sviluppate più di frequente includevano: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C e M230I. La resistenza alla rilpivirina è stata definita come un FC del valore di EC₅₀ superiore al cut-off biologico (BCO) del test.

Resistenza in vivo

Il numero di partecipanti allo studio che soddisfacevano i criteri definiti nel protocollo di studio per un'interruzione virologica confermata (CVW) è stato basso negli studi SWORD-1 e SWORD-2 aggregati. Nel periodo fino alla settimana 48 due partecipanti per gruppo di trattamento hanno soddisfatto i criteri CVW. In un partecipante con accertati problemi di aderenza al trattamento, che riceveva dolutegravir più rilpivirina, è stata osservata una sostituzione mista K101K/E associata a resistenza a NNRTI senza diminuzione della sensibilità alla rilpivirina (FC=1,2). Non è stata osservata resistenza all'integrasi. Alla visita dello studio per presunto fallimento virologico, la carica virale di questo partecipante era di 1'059'771 copie/ml, alla visita di conferma dopo la ripresa del trattamento con dolutegravir più rilpivirina era scesa a 1018 copie/ml, e alla visita di ritiro dallo studio era di <50 copie/ml. Negli altri tre partecipanti che soddisfacevano i criteri CVW non sono state osservate sostituzioni associate a resistenza.

Pazienti con infezione da HIV-1 naive alla terapia trattati con dolutegravir: negli studi con pazienti naive alla terapia trattati con 50 mg di dolutegravir una volta al giorno non sono stati isolati ceppi con mutazioni medianti resistenza all'integrasi o con resistenze alla terapia di base con NRTI correlate al trattamento.

Pazienti con infezione da HIV-1 naive alla terapia trattati con rilpivirina: in un'analisi aggregata del fallimento virologico condotta alla settimana 96 con una carica virale al basale di ≤100'000 copie/ml e resistenza alla rilpivirina (n = 5), i pazienti hanno presentato una resistenza crociata a efavirenz (n = 3), etravirina (n = 4) e nevirapina (n = 1).

Resistenza crociata

Virus con mutazioni INSTI (generate mediante mutagenesi sito-specifica): l'attività del dolutegravir è stata testata con uno spettro di 60 virus HIV-1 mutanti resistenti agli INSTI (28 con singole sostituzioni e 32 con 2 o più sostituzioni). Le singole sostituzioni di resistenza agli INSTI denominate T66K, I151L e S153Y erano correlate a una diminuzione di più di 2 volte della sensibilità al dolutegravir (intervallo: da 2,3 volte a 3,6 volte il valore di riferimento). Le combinazioni di sostituzioni multiple T66K/L74M, E92Q/N155H, G140C/Q148R, G140S/Q148H, R o K, Q148R/N155H, T97A/G140S/Q148 e le sostituzioni in E138/G140/Q148 erano correlate a una diminuzione di più di 2 volte della sensibilità al dolutegravir (intervallo: da 2,5 volte a 21 volte il valore di riferimento).

Virus con mutazioni NNRTI (generate mediante mutagenesi sito-specifica): nei confronti di uno spettro di 67 ceppi di laboratorio di HIV-1 ricombinanti con una sostituzione di amminoacidi nelle posizioni RT associate a resistenza agli NNRTI, tra cui le sostituzioni più spesso osservate K103N e Y181C, la rilpivirina ha mostrato un'attività antivirale (FC ≤ BCO) contro 64 (96%) di questi ceppi. Le seguenti singole sostituzioni di amminoacidi erano correlate a una perdita di sensibilità alla rilpivirina: K101P, Y181I e Y181V. La sostituzione K103N da sola non ha prodotto una ridotta sensibilità alla rilpivirina, mentre la combinazione di K103N e L100I ha comportato una sensibilità alla rilpivirina ridotta di 7 volte.

Considerando tutti i dati in vitro e in vivo disponibili, le seguenti sostituzioni di amminoacidi, quando presenti all'inizio della terapia, possono influenzare l'attività della rilpivirina: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I o M230L.

Isolati clinici ricombinanti: l'attività del dolutegravir è stata testata con 705 isolati ricombinanti resistenti al raltegravir provenienti dalla pratica clinica; il 93,9% (662/705) degli isolati presentava un FC nei confronti del dolutegravir ≤10 e l'1,8% un FC nei confronti del DTG >25. Gli isolati portatori di mutazioni nelle posizioni Y143 e N155 hanno mostrato un FC rispettivamente di 1,2 e 1,5, mentre gli FC medi dei mutanti Q148 + 1 e Q148 + ≥2 erano rispettivamente di 4,8 e 6,0.

La rilpivirina ha mantenuto la propria sensibilità (FC ≤BCO) rispetto al 62% dei 4786 isolati clinici ricombinanti di HIV-1 con resistenza a efavirenz e/o nevirapina.

Farmacodinamica

Effetto sull'elettrocardiogramma

In uno studio cross-over, randomizzato e controllato con placebo, 42 soggetti sani hanno ricevuto singole dosi orali di placebo, dolutegravir 250 mg sospensione (esposizioni di circa 3 volte la dose da 50 mg una volta al giorno allo steady state) e moxifloxacina (400 mg, controllo attivo) in sequenza casuale. Il dolutegravir non ha prolungato l'intervallo QTc nel periodo di 24 ore dalla somministrazione. Dopo aggiustamento per il valore iniziale e per il placebo, la variazione QTc media più elevata basata sul metodo di correzione di Fridericia (QTcF) è stata di 1,99 ms (IC 95% unilaterale superiore: 4,53 ms).

L'effetto della rilpivirina alla dose raccomandata di 25 mg una volta al giorno sull'intervallo QTcF è stato valutato nell'ambito di uno studio cross-over, randomizzato e controllato con controllo attivo e placebo (moxifloxacina 400 mg una volta al giorno) condotto su 60 adulti sani. Alla dose raccomandata di 25 mg una volta al giorno, la rilpivirina non è associata a un effetto clinicamente rilevante sull'intervallo QT.

Nella valutazione di dosi sovraterapeutiche di rilpivirina di 75 mg e 300 mg una volta al giorno in adulti sani, le differenze medie massime, allineate in termini di tempi (limite superiore di confidenza del 95%), dell'intervallo QTcF rispetto al placebo dopo aggiustamento dei valori al basale erano rispettivamente di 10,7 (15,3) e 23,3 (28,4) ms. Un'assunzione allo steady state di 75 mg e 300 mg di rilpivirina una volta al giorno ha portato a una C_max media che era più alta rispettivamente di circa 2,6 e 6,7 volte della C_max media allo steady state osservata alla dose raccomandata di 25 mg di rilpivirina una volta al giorno.

Effetti sulla funzione renale

L'influenza del dolutegravir sulla clearance della creatinina sierica (CrCl), sul tasso di filtrazione glomerulare (GFR) (utilizzando ioexolo) e sul flusso plasmatico renale effettivo (ERPF) (utilizzando paramminoippurato) è stata esaminata in un studio a gruppi paralleli, in aperto, randomizzato, a tre bracci e controllato con placebo su 37 soggetti sani, che hanno ricevuto Tivicay 50 mg una volta al giorno (n = 12), 50 mg due volte al giorno (n = 13) o placebo una volta al giorno (n = 12) per 14 giorni. In linea con i risultati di studi clinici, nella prima settimana di trattamento con dolutegravir è stata osservata una lieve riduzione della CL_cr. Nessuno dei due dosaggi di dolutegravir ha avuto un effetto significativo sul GFR o sull'ERPF. Questi dati supportano i risultati di studi in vitro che indicano come i piccoli aumenti della creatinina osservati negli studi clinici siano dovuti a un'inibizione non patologica nei tubuli prossimali del trasportatore di cationi organici 2 (OCT2), che media la secrezione tubulare della creatinina.

Effetti sull'osso

In un sottostudio che ha impiegato la DEXA, la densità minerale ossea (BMD, bone mineral density) media nei partecipanti soggetti passati a dolutegravir più rilpivirina è aumentata tra l'inizio dello studio e la settimana 48 (1,34% anca totale e 1,46% colonna lombare) rispetto ai partecipanti che hanno continuato il trattamento con un regime antiretrovirale contenente TDF (0,05% anca totale e 0,15% colonna lombare; p = 0,014 e p = 0,039).

Efficacia clinica

L'efficacia di Juluca è suffragata dai dati di 2 studi randomizzati, in aperto e controllati (SWORD-1 [201636] e SWORD-2 [201637]), condotti su pazienti in soppressione virologica il cui regime antiretrovirale attuale (CAR) è stato cambiato in dolutegravir più rilpivirina. I partecipanti sono stati inclusi se erano al loro primo o secondo regime antiretrovirale senza fallimento virologico in anamnesi, se non presentavano una resistenza nota o sospetta a medicamenti antiretrovirali e se erano in soppressione stabile da 6 mesi (HIV-1 RNA <50 copie/ml) prima dello screening. I partecipanti avevano anche una prova documentata di almeno due misurazioni di HIV-1 RNA plasmatico <50 copie/ml nei 12 mesi precedenti lo screening: una entro la finestra di 6-12 mesi e una entro i 6 mesi precedenti lo screening.

SWORD-1 e SWORD-2 sono studi di fase III identici, di 148 settimane, randomizzati, multicentrici e con gruppi paralleli, volti a esaminare la non inferiorità. Nell'ambito di questi studi sono stati trattati in totale 1024 pazienti adulti con infezione da HIV-1 che avevano ricevuto un regime antiretrovirale soppressivo stabile (consistente in 2 NRTI più un INI, un NNRTI o un PI). I partecipanti allo studio sono stati assegnati per randomizzazione in rapporto di 1:1 alla prosecuzione del loro CAR o al passaggio a un regime di associazione con i principi attivi dolutegravir più rilpivirina una volta al giorno. Nella settimana 52, i pazienti che inizialmente erano stati assegnati alla prosecuzione del CAR e mostravano una soppressione virologica duratura sono stati assegnati a dolutegravir più rilpivirina e sottoposti a un follow-up fino alla settimana 148. L'endpoint primario di efficacia degli studi SWORD consisteva nella quota di pazienti con un HIV-1 RNA plasmatico di <50 copie/ml alla settimana 48 (algoritmo snapshot per la popolazione ITT-E).

All'inizio dello studio (analisi aggregata) l'età mediana dei pazienti era di 43 anni, il 22% dei pazienti era di sesso femminile, il 20% non era caucasico, l'11% rientrava nella classe CDC C (AIDS) e l'11% presentava una conta di cellule CD4+ inferiore a 350 cellule per mm³; queste caratteristiche erano simili tra i bracci di trattamento. Nell'analisi aggregata, il 54%, 26% e 20% dei pazienti all'inizio dello studio, prima della randomizzazione, ha ricevuto rispettivamente un NNRTI, un PI o un INI come 3^o principio attivo. Anche questa distribuzione era simile tra i bracci di trattamento.

L'analisi primaria aggregata ha dimostrato la non inferiorità di dolutegravir più rilpivirina rispetto al CAR, con il 95% dei pazienti di entrambi i bracci che alla settimana 48 aveva raggiunto l'endpoint primario di HIV-1 RNA plasmatico <50 copie/ml sulla base dell'algoritmo snapshot (tabella 4).

L'endpoint primario e altri endpoint (inclusi gli endpoint secondo importanti covariate al basale) per gli studi SWORD-1 e SWORD-2 aggregati sono riportati nella tabella 4.

Tabella 4: Endpoint virologici del trattamento randomizzato alla settimana 48 (algoritmo snapshot)

* Aggiustata per fattori di stratificazione all'inizio dello studio e valutata con un limite di non inferiorità di -8%.

^† La dimostrazione della non inferiorità di DTG + RPV rispetto al CAR nella quota di pazienti classificati come non responder virologici (aggiustata per i fattori di stratificazione al basale) era data sulla base di un limite di non inferiorità del 4%.

N = numero di pazienti in ciascun gruppo di trattamento.

CAR = Current Antiretroviral Regimen (attuale regime antiretrovirale); DTG+RPV = dolutegravir più rilpivirina;

INSTI = Integrase Strand Transfer Inhibitors (inibitori dell'integrasi); NNRTI = (Non Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors, inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa); PI = Protease Inhibitors (inibitori della proteasi)

Sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici

Non sono disponibili dati da studi clinici con Juluca in bambini e adolescenti.

Le compresse di Juluca sono bioequivalenti alle compresse di dolutegravir da 50 mg e alle compresse di rilpivirina da 25 mg da assumere a un pasto.

La farmacocinetica del dolutegravir nelle persone sane è simile a quella nelle persone con infezione da HIV. La variabilità nella farmacocinetica del dolutegravir è bassa o moderata. Negli studi di fase 1 in soggetti sani, la CVb% interindividuale trasversale agli studi era compresa tra il 20% circa e il 40% per AUC e C_max e tra il 30% e il 65% per Cτ. Nelle persone con infezione da HIV, la variabilità interindividuale dei parametri farmacocinetici del DTG era maggiore che nelle persone sane. La varianza intraindividuale (CVw%) è inferiore alla variabilità interindividuale.

Le proprietà farmacocinetiche della rilpivirina sono state valutate in soggetti sani e in pazienti con infezione da HIV-1 che in precedenza non avevano ricevuto terapie antiretrovirali. Nei pazienti con infezione da HIV-1 l'esposizione sistemica alla rilpivirina era generalmente più bassa rispetto ai soggetti sani.

Assorbimento

Il dolutegravir viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale, con un T_max mediano di 2-3 ore dopo somministrazione della formulazione in compresse. La linearità della farmacocinetica del dolutegravir dipende dalla dose e dalla formulazione. Dopo la somministrazione orale di formulazioni in compresse, il dolutegravir ha generalmente presentato una farmacocinetica non lineare, con aumento dell'esposizione plasmatica tra 2 e 100 mg subproporzionale alla dose, mentre l'aumento dell'esposizione sistemica nell'intervallo tra 25 mg e 50 mg appare proporzionale alla dose.

Dopo somministrazione orale, le concentrazioni di picco della rilpivirina nel plasma vengono raggiunte in genere entro 4-5 ore.

La biodisponibilità assoluta del dolutegravir o della rilpivirina non è stata stabilita.

Effetti del cibo

Juluca deve essere assunto ai pasti. Dopo l'assunzione di Juluca con il cibo, sia il dolutegravir sia la rilpivirina sono stati assorbiti maggiormente. I pasti con un contenuto di grassi medio-alto hanno prodotto un aumento della AUC_(0-∞) del dolutegravir di circa l'87% e della C_max di circa il 75%. Rispetto all'assunzione a digiuno, l'assunzione insieme a un pasto con un contenuto di grassi medio e alto ha prodotto un aumento della AUC_(0-∞) della rilpivirina rispettivamente del 57% e del 72% e della C_max rispettivamente dell'89% e del 117%.

Gli alimenti aumentano l'entità e rallentano la velocità dell'assorbimento di dolutegravir. La biodisponibilità del dolutegravir dipende dal contenuto di grassi del pasto: i pasti con un contenuto di grassi basso, medio e alto hanno aumentato la AUC _(0-∞) del dolutegravir rispettivamente del 33%, del 41% e del 66%, hanno aumentato la sua C_max rispettivamente del 46%, 52% e 67% e hanno prolungato il suo T_max da 2 ore nell'assunzione a digiuno a rispettivamente 3, 4 e 5 ore. Questi aumenti non sono clinicamente significativi.

L'esposizione alla rilpivirina dopo assunzione a digiuno è stata del 40% più bassa rispetto a dopo l'assunzione con un pasto normocalorico (533 kcal) o un pasto ipercalorico ad alto contenuto di grassi (928 kcal). Quando la rilpivirina è stata assunta soltanto con una bevanda altamente proteica, l'esposizione era del 50% più bassa rispetto all'assunzione con un pasto.

Distribuzione

Secondo i risultati degli esami in vitro, il dolutegravir si lega in larga misura alle proteine plasmatiche umane (ca. 99,3%). Il volume di distribuzione apparente (dopo somministrazione orale di una formulazione in sospensione) è stimato a 12,5 l. Il legame del dolutegravir alle proteine plasmatiche era indipendente dalla concentrazione. Il rapporto di concentrazione della radioattività correlata al medicamento nel sangue e nel plasma era compreso mediamente tra 0,441 e 0,535, il che indica un'associazione minima della radioattività ai componenti cellulari del sangue. La frazione di dolutegravir non legata nel plasma è stimata a circa 0,2-1,1% nelle persone sane, a circa 0,4-0,5% nelle persone con disfunzione epatica moderata, a 0,8-1,0% nelle persone con disfunzione renale grave e a 0,5% nei pazienti con infezione da HIV-1.

Il dolutegravir è rilevabile nel liquido cerebrospinale (CSF). In 12 partecipanti naive alla terapia, che hanno ricevuto per 16 settimane un regime composto da dolutegravir più abacavir/lamivudina, la concentrazione di dolutegravir nel CSF è stata in media di 15,4 ng/ml alla settimana 2 e di 12,6 ng/ml alla settimana 16, con un intervallo da 3,7 a 23,2 ng/ml (comparabile alla concentrazione plasmatica del principio attivo non legato). Il rapporto tra le concentrazioni di dolutegravir nel CSF e nel siero variava dallo 0,11 al 2,04%. Le concentrazioni di dolutegravir nel CSF hanno superato il valore di IC₅₀ e spiegano così la regressione mediana di HIV-1 RNA nel CSF di 2,2 log dopo 2 settimane di trattamento e di 3,4 log dopo 16 settimane.

Il dolutegravir è rilevabile nel tratto genitale femminile e maschile. La AUC nel liquido cervico-vaginale e nei tessuti cervicali e vaginali era pari al 6-10% del valore plasmatico allo steady state. L'AUC nello sperma era pari al 7% e nei tessuti del retto al 17% dei valori plasmatici allo steady state.

In vitro la rilpivirina si lega fortemente (per il 99,7% circa) alle proteine plasmatiche, in particolare all'albumina. La distribuzione della rilpivirina in compartimenti diversi dal plasma (p. es. liquido cerebrospinale, secrezioni del tratto genitale) non è stata esaminata nell'essere umano.

Metabolismo

Il dolutegravir viene metabolizzato principalmente dall'UGT1A1 e, in minor percentuale, dal CYP3A (il 9,7% della dose complessiva somministrata in uno studio di bilancio di massa nell'essere umano). Il dolutegravir è il principale composto circolante nel plasma; l'eliminazione renale del principio attivo immodificato è tuttavia esigua (<1% della dose).

Gli esperimenti in vitro indicano che la rilpivirina subisce soprattutto un metabolismo ossidativo mediato dal sistema del citocromo P450 3A (CYP3A).

Eliminazione

Il dolutegravir presenta un'emivita terminale di ~14 ore e una clearance (CL/F) apparente di 0,56 l/h. Il 53% della dose orale totale viene eliminato immodificato nelle feci. Non è noto in che misura si tratti del principio attivo non assorbito o di un coniugato glucuronide eliminato per via biliare che nel lume intestinale può essere ulteriormente degradato nel composto genitore. Il 31% della dose orale totale viene eliminato nelle urine e si compone dell'etere glucuronidato del dolutegravir (18,9% della dose totale), del metabolita N-dealchilato (3,6% della dose totale) e di un metabolita derivante dall'ossidazione del carbonio benzilico (3,0% della dose totale).

L'emivita di eliminazione terminale della rilpivirina è di circa 45 ore. Dopo la somministrazione di una singola dose orale di 14C-rilpivirina, in media l'85% della radioattività è stato recuperato nelle feci e il 6,1% nelle urine. La rilpivirina immodificata nelle feci rappresentava in media il 25% della dose somministrata. Nelle urine è stata recuperata rilpivirina immodificata solo in tracce (<1% della dose totale).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Il dolutegravir e la rilpivirina vengono metabolizzati ed eliminati principalmente per via epatica. Nei pazienti con disfunzione epatica lieve o moderata (Child-Pugh classe A o B) non è richiesto alcun aggiustamento della dose.

In uno studio, 8 pazienti con disfunzione epatica moderata (Child-Pugh classe B) sono stati confrontati con 8 persone di controllo con funzione epatica integra opportunamente scelte. L'esposizione al dolutegravir dopo somministrazione di una singola dose di 50 mg era simile nei due gruppi.

In uno studio, 8 pazienti con disfunzione epatica lieve (Child-Pugh classe A) sono stati confrontati con 8 persone di controllo opportunamente scelte, e 8 pazienti con disfunzione epatica moderata (Child-Pugh classe B) sono stati confrontati con 8 persone di controllo opportunamente scelte. L'esposizione dopo dosi multiple di rilpivirina era del 47% più alta nei pazienti con disfunzione epatica lieve e del 5% più alta nei pazienti con disfunzione epatica moderata.

L'effetto di una disfunzione epatica grave (Child-Pugh classe C) sulla farmacocinetica del dolutegravir o della rilpivirina non è stato esaminato.

Disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con funzionalità renale compromessa non è necessario alcun aggiustamento della posologia.

L'eliminazione del principio attivo immodificato per via renale è di scarsa importanza nell'escrezione del dolutegravir. È stato condotto uno studio sulla farmacocinetica del dolutegravir in pazienti con disfunzione renale grave (CL_cr <30 ml/min). Non sono state osservate differenze farmacocinetiche clinicamente rilevanti tra pazienti con disfunzione renale grave (CL_cr <30 ml/min) e corrispondenti soggetti con funzione renale integra. Sono disponibili solo dati limitati sui pazienti che necessitano di dialisi (totale di 6 pazienti); tuttavia non sono attese differenze nell'esposizione.

La farmacocinetica della rilpivirina non è stata esaminata nei pazienti con disfunzione renale. L'eliminazione della rilpivirina per via renale è trascurabile. Pertanto si presume che gli effetti di una funzionalità renale compromessa sull'eliminazione della rilpivirina siano minimi. Siccome la rilpivirina presenta un elevato legame con le proteine plasmatiche, probabilmente non è possibile eliminarla dall'organismo in misura rilevante con l'emodialisi e la dialisi peritoneale.

Pazienti anziani

L'analisi farmacocinetica di popolazione dei dati di adulti con infezione da HIV-1 non ha messo in evidenza effetti clinicamente rilevanti dell'età sull'esposizione al dolutegravir o alla rilpivirina. Sono disponibili solo dati farmacocinetici limitati per le persone di età superiore ai 65 anni.

Bambini e adolescenti

Juluca non è stato esaminato nei bambini e negli adolescenti.

Polimorfismi genetici

Non vi è evidenza che i comuni polimorfismi degli enzimi che metabolizzano i medicamenti alterino la farmacocinetica del dolutegravir in misura clinicamente rilevante. In una metanalisi dei dati di campioni prelevati da partecipanti sani per esami di farmacogenomica in studi clinici, le persone con genotipi UGT1A1 (n=7), che provocano un lento metabolismo del dolutegravir, hanno presentato una clearance del dolutegravir inferiore del 32% e una AUC maggiore del 46% rispetto alle persone con genotipi associati al normale metabolismo mediato da UGT1A1 (n=41). I polimorfismi di CYP3A4, CYP3A5 e NR1I2 non erano associati a differenze nella farmacocinetica del dolutegravir.

Non si prevede che le proprietà farmacocinetiche della rilpivirina vengano influenzate dai polimorfismi degli enzimi che metabolizzano i medicamenti.

Sesso

Le analisi farmacocinetiche di popolazione non hanno messo in evidenza alcun effetto clinicamente rilevante del sesso sull'esposizione al dolutegravir.

Tra donne e uomini non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica della rilpivirina.

Appartenenza etnica

Le analisi farmacocinetiche di popolazione non hanno messo in evidenza alcun effetto clinicamente rilevante dell'appartenenza etnica sull'esposizione al dolutegravir. La farmacocinetica del dolutegravir dopo somministrazione di una singola dose orale era apparentemente simile nei partecipanti giapponesi e nei partecipanti statunitensi.

Le analisi farmacocinetiche di popolazione sulla rilpivirina in pazienti con infezione da HIV hanno evidenziato che l'appartenenza etnica non ha alcun effetto clinicamente rilevante sull'esposizione alla rilpivirina.

Infezione concomitante da virus dell'epatite B o C

Un'analisi farmacocinetica di popolazione ha stabilito che l'infezione concomitante con il virus dell'epatite C non ha alcun effetto clinicamente rilevante sull'esposizione al dolutegravir o alla rilpivirina. I pazienti con coinfezione da virus dell'epatite B sono stati esclusi dalla partecipazione agli studi con Juluca.

Gravidanza e fase post-partum

L'esposizione totale alla rilpivirina dopo l'assunzione di 25 mg di rilpivirina una volta al giorno nell'ambito di una terapia antiretrovirale durante la gravidanza (in uguale misura nel 2^o e 3^o trimestre di gravidanza) era più bassa che nel post-partum (cfr. tabella 5).

Nelle donne che hanno ricevuto 25 mg di rilpivirina una volta al giorno nel 2^o trimestre di gravidanza, i valori intraindividuali medi di C_max, AUC_24h e C_min della rilpivirina totale erano più bassi del 21%, 29% e 35% rispetto al post-partum; nel 3^o trimestre di gravidanza i valori di C_max, AUC_24h e C_min della rilpivirina totale erano più bassi del 20%, 31% e 42% rispetto al post-partum.

Tabella 5: Risultati farmacocinetici per la rilpivirina totale dopo somministrazione di 25 mg di rilpivirina una volta al giorno nell'ambito di una terapia antiretrovirale nel 2^o trimestre di gravidanza, nel 3^o trimestre di gravidanza e nel post-partum

Non sono disponibili dati farmacocinetici sull'uso del dolutegravir durante la gravidanza.

Mutagenicità

Il dolutegravir non si è dimostrato mutageno né clastogeno in vitro, in colture di batteri e di cellule di mammifero, né in vivo, nel test del micronucleo nei roditori.

La rilpivirina è risultata negativa ai test di clastogenicità eseguiti in vitro – test di retromutazione (Ames) e test del linfoma del topo – in presenza o in assenza di un sistema di attivazione metabolica. In vivo, nel test del micronucleo nei topi, la rilpivirina non ha indotto alcun danno cromosomico.

Cancerogenicità

Negli studi a lungo termine condotti nel topo e nel ratto non è stata evidenziata alcuna cancerogenicità del dolutegravir. Il potenziale cancerogeno della rilpivirina è stato esaminato con somministrazione orale tramite sonde in topi e ratti per un periodo fino a 104 settimane. Ai topi sono state somministrate dosi giornaliere di 20, 60 e 160 mg/kg e ai ratti dosi di 40, 200, 500 e 1500 mg/kg/giorno. Un aumento dell'incidenza di adenomi e carcinomi epatocellulari è stato osservato sia nel topo sia nel ratto. Inoltre nei ratti è stato rilevato un aumento dell'incidenza di adenomi e/o carcinomi follicolari della tiroide. La somministrazione di rilpivirina in topi e ratti non ha causato alcun aumento statisticamente significativo dell'incidenza di altre neoplasie benigne o maligne. I reperti epatocellulari osservati in topi e ratti sono considerati specifici dei roditori e associati all'induzione di enzimi epatici. Poiché nell'essere umano non esiste un meccanismo simile, questi tumori non sono rilevanti per l'uso nell'essere umano. I reperti citologici follicolari sono considerati specifici dei ratti e associati a una clearance aumentata della tiroxina e, pertanto, considerati non rilevanti per l'uso nell'essere umano. Alle dosi più basse testate negli studi di cancerogenicità, l'esposizione sistemica alla rilpivirina (sulla base della AUC) corrispondeva a 21 volte (topi) e 3 volte (ratti) l'esposizione osservata nell'essere umano alla dose raccomandata (25 mg una volta al giorno).

Tossicità per la riproduzione

Il dolutegravir non ha avuto alcun effetto sulla fertilità maschile o femminile nel ratto a dosi fino a 1000 mg/kg/giorno, la dose più alta studiata (corrisponde, riferita alla AUC, a 33 volte l'esposizione clinica nell'essere umano a una dose di 50 mg).

Nei ratti, dopo la somministrazione di dosi di rilpivirina fino a 400 mg/kg/giorno (dose correlata a tossicità materna) non è stato osservato alcun effetto sull'accoppiamento o la fertilità. Questa dose è correlata a un'esposizione che corrisponde a circa 40 volte l'esposizione nell'essere umano alla dose raccomandata di 25 mg una volta al giorno.

Con la somministrazione orale di dolutegravir in ratte gravide a dosi fino a 1000 mg/kg al giorno, dal giorno 6 al giorno 17 di gestazione (corrisponde, riferita alla AUC, a 37,9 volte l'esposizione clinica nell'essere umano a una dose di 50 mg) non sono state osservate tossicità materna, tossicità per lo sviluppo e teratogenicità.

Con la somministrazione orale di dolutegravir in coniglie gravide a dosi fino a 1000 mg/kg al giorno, dal giorno 6 al giorno 18 di gestazione (corrisponde, riferita alla AUC, a 0,56 volte l'esposizione clinica nell'essere umano a una dose di 50 mg) non è stata osservata tossicità per lo sviluppo né teratogenicità. Nel coniglio, alla dose di 1000 mg/kg (corrisponde, riferita alla AUC, a 0,56 volte l'esposizione clinica nell'essere umano a una dose di 50 mg) sono stati osservati sintomi di tossicità materna (ridotta assunzione alimentare, ridotta/assente eliminazione di feci/urina, ridotto aumento di peso).

Studi sperimentali sugli animali non hanno prodotto evidenze di embriotossicità o fetotossicità rilevanti indotte da rilpivirina o di effetti sulla funzione riproduttiva. La rilpivirina non è risultata teratogena nel ratto e nel coniglio. L'esposizione al NOAEL embriofetale (No Observed Adverse Effects Level) era più alta di 15 volte nel ratto e di 70 volte nel coniglio rispetto all'esposizione nell'essere umano alla dose raccomandata di 25 mg una volta al giorno. In uno studio sullo sviluppo pre- e postnatale nel ratto, la rilpivirina non ha mostrato alcun effetto sullo sviluppo della prole durante l'allattamento o dopo lo svezzamento con la somministrazione di una dose fino a 400 mg/kg/giorno alle madri.

Tossicità giovanile

In uno studio sulla tossicità in ratti giovani, il dolutegravir ha provocato 2 casi di morte nel periodo dell'allattamento alla dose di 75 mg/kg/giorno. L'aumento medio del peso corporeo in questo gruppo era diminuito durante il periodo dell'allattamento ed è rimasto tale nei ratti femmina dopo lo svezzamento per tutta la durata dello studio. L'esposizione sistemica al dolutegravir a questa dose (basata sull'AUC) era approssimativamente da 17 a 20 volte superiore all'esposizione raccomandata in pediatria. Non è stato identificato alcun nuovo organo bersaglio negli animali giovani rispetto agli animali adulti. L'aumentata sensibilità al dolutegravir osservata negli animali molto giovani nel periodo dell'allattamento si può spiegare con una riduzione della clearance del dolutegravir nell'animale giovane.

Studi farmacologici e/o tossicologici sugli animali

L'effetto di un trattamento giornaliero a lungo termine con dolutegravir ad alte dosi è stato esaminato nell'ambito di studi sulla tossicità cronica con somministrazione orale nel ratto (fino a 26 settimane) e nella scimmia (fino a 38 settimane). L'effetto più importante del dolutegravir è stato un'intolleranza o irritazione gastrointestinale nel ratto e nella scimmia a dosi che, riferite alla AUC, producono esposizioni sistemiche di ca. 30 volte e 1,2 volte l'esposizione clinica nell'essere umano a una dose di 50 mg. Poiché l'intolleranza gastrointestinale (GI) è probabilmente da ricondursi alla via di somministrazione orale, le grandezze mg/kg o mg/m² costituiscono determinanti della sicurezza adeguati per quanto riguarda questa forma di tossicità. L'intolleranza GI nella scimmia è comparsa a una dose che corrispondeva a 30 volte la dose umana equivalente in mg/kg (a partire da una persona con un peso di 50 kg) e a 11 volte la dose umana equivalente in mg/m² per una dose clinica totale di 50 mg al giorno.

Studi sperimentali di tossicità sugli animali con la rilpivirina sono stati condotti nel topo, nel ratto, nel coniglio, nel cane e nella scimmia cynomolgus. Organi e sistemi bersaglio della tossicità sono stati la corteccia surrenale e la correlata biosintesi di steroidi (topo, ratto, cane, scimmia cynomolgus), gli organi riproduttivi (femmina di topo, maschio e femmina di cane), il fegato (topo, ratto, cane), la tiroide e l'ipofisi (ratto), il rene (topo, cane), il sistema emopoietico (topo, ratto, cane) e il sistema della coagulazione (ratto).

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare le compresse a temperature superiori a 30 °C e tenerle fuori dalla portata dei bambini.

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dall'umidità. Tenere il flacone ben chiuso. Non rimuovere l'essiccante.

66790 (Swissmedic).

ViiV Healthcare GmbH, 6340 Baar.

Agosto 2025