VEYVONDI subst sèche 650 UI c solv

Principi attivi

Vonicogum alfa

Sostanze ausiliarie

Trinatrii citras dihydricus, glycinum, trehalosum dihydricum, mannitolum, polysorbatum 80

Solvente: Aqua ad iniectabilie.

Contenuto totale di sodio: 1.034 mg/ml

Liofilizzato e solvente per soluzione iniettabile.

VEYVONDI è una polvere sterile liofilizzata disponibile nei seguenti dosaggi nominali:

• nominalmente 650 unità internazionali (U.I.) di vonicog alfa (fattore di von Willebrand, VWF) per flaconcino. Dopo la ricostituzione con 5 ml di acqua sterilizzata per preparazioni iniettabili, VEYVONDI contiene circa 130 U.I./ml di fattore ricombinante umano di von Willebrand (rVWF).
• nominalmente 1.300 U.I. di vonicog alfa (fattore di von Willebrand, VWF) per flaconcino. Dopo la ricostituzione con 10 ml di acqua sterilizzata per preparazioni iniettabili, VEYVONDI contiene circa 130 U.I./ml di fattore ricombinante umano di von Willebrand (rVWF).

L'attività (U.I.) di VWF è determinata rispetto allo Standard Internazionale per il concentrato di fattore di von Willebrand (OMS) sulla scorta dell'attività del cofattore della ristocetina (VWF:RCo).

Il medicamento contiene soltanto tracce del fattore VIII umano della coagulazione (≤0,01 U.I. di FVIII/U.I. di VWF:RCo), secondo quanto determinato con il test cromogenico della Farmacopea Europea per il fattore VIII (FVIII).

Prevenzione e trattamento di emorragie o di sanguinamenti chirurgici negli adulti (di età pari o superiore a 18 anni) affetti da malattia di von Willebrand, qualora il solo trattamento con desmopressina (DDAVP) sia inefficace o controindicato.

VEYVONDI non deve essere somministrato per il trattamento dell'emofilia A.

Posologia abituale

Il trattamento della malattia di von Willebrand deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento dei disturbi dell'emostasi. Il medico curante decide per ogni singolo paziente affetto da malattia di von Willebrand l'opportunità di somministrare il prodotto a domicilio, fornendo altresì una formazione adeguata. Si raccomanda di verificare periodicamente la comprensione e il rispetto da parte del paziente o di chi lo assiste di quanto indicato nella formazione.

La posologia e la frequenza devono essere personalizzati secondo il giudizio clinico e in base al peso del paziente, al tipo e alla gravità degli episodi emorragici/dell'intervento chirurgico e in base al monitoraggio di appropriati parametri clinici e di laboratorio.

Generalmente, 1 U.I./kg (VWF:RCo/VEYVONDI/vonicog alfa) determina un aumento del VWF:RCo plasmatico pari a 0,02 U.I./ml (2%).

L'emostasi non può essere assicurata fino a quando l'attività coagulante del fattore VIII (FVIII:C) non sia pari ad almeno 0,4 U.I./ml (≥40% dell'attività normale). A seconda dei livelli basali di FVIII:C del paziente, una singola infusione di rVWF determinerà, nella maggior parte dei casi, un aumento oltre il 40% dell'attività endogena di FVIII:C entro 6 ore, con un mantenimento di questo livello fino a 72 ore dopo l'infusione. La posologia e la durata del trattamento dipendono dallo stato clinico del paziente, dal tipo e dalla gravità del sanguinamento, nonché dai livelli di VWF:RCo e FVIII:C. Se il livello plasmatico basale di FVIII:C del paziente è <40% o non è noto, e in tutte le situazioni in cui si debba ottenere una correzione rapida dell'emostasi (come ad es. per il trattamento di emorragie acute, in caso di traumi gravi o di chirurgia d'emergenza), è necessario somministrare un medicamento a base di fattore VIII ricombinante assieme alla prima infusione del fattore di von Willebrand per raggiungere un livello plasmatico emostatico di FVIII:C. Tuttavia, se non è necessario un aumento immediato di FVIII:C oppure se il livello basale di FVIII:C è sufficiente ad assicurare l'emostasi, il medico può decidere di omettere la co-somministrazione di rFVIII durante la prima infusione di VEYVONDI.

In caso di episodi emorragici gravi o di interventi chirurgici maggiori che necessitano di infusioni ripetute e frequenti, si raccomanda il monitoraggio dei livelli di FVIII per decidere se siano necessarie ulteriori infusioni di rFVIII al fine di evitare un aumento eccessivo di FVIII.

Trattamento di episodi emorragici:

– Inizio del trattamento:

La prima dose di VEYVONDI deve essere compresa tra 40 e 80 U.I./kg di peso corporeo. Si devono raggiungere livelli sostitutivi di VWF:RCo >0,6 U.I./ml (60%) e di FVIII:C >0,4 U.I./ml (40%). Nella Tabella 1 sono riportate le linee guida posologiche per il trattamento di emorragie lievi e gravi.

Per aumentare i valori del fattore VIII si deve somministrare soltanto il fattore VIII ricombinante e non il fattore VIII ricavato dal plasma. Somministrare la dose completa di VEYVONDI, seguita da rFVIII entro 10 minuti.

Tuttavia, se non è necessario un aumento immediato di FVIII:C oppure se il livello basale di FVIII:C è sufficiente ad assicurare l'emostasi, il medico può decidere di omettere la somministrazione concomitante di rFVIII durante la prima infusione di VEYVONDI.

– Calcolo della dose:

Dose di VEYVONDI [U.I.] = dose in [U.I./kg] x peso corporeo [kg]

– Infusioni successive:

Somministrare dosi successive comprese tra 40 U.I./kg e 60 U.I./kg di VEYVONDI ogni 8–24 ore, in base agli intervalli posologici riportati nella Tabella 1 o finché sia clinicamente opportuno. In caso di gravi episodi emorragici, mantenere concentrazioni minime di VWF:RCo superiori al 50% finché lo si ritenga necessario.

In base ad esperienze derivanti da studi clinici, una volta sostituito il VWF, i livelli di FVIII endogeno rimarranno normali o quasi normali finché si continua a somministrare VEYVONDI.

^a Se viene somministrato rFVIII, vedere il relativo foglio illustrativo per le istruzioni di ricostituzione e somministrazione.

^b Un sanguinamento può essere considerato grave nel caso in cui sia necessaria o potenzialmente indicata una trasfusione di eritrociti oppure se il sanguinamento si verifica in una sede anatomica critica (ad es. emorragia intracranica o gastrointestinale).

Prevenzione di sanguinamenti/emorragie e trattamento in caso di intervento chirurgico:

Per la prevenzione di sanguinamenti eccessivi devono essere determinati i livelli di FVIII:C nelle 3 ore precedenti l'inizio di qualsiasi procedura chirurgica. I livelli bersaglio raccomandati corrispondono ad almeno 0,4 U.I./ml per gli interventi chirurgici minori e orali e ad almeno 0,6 U.I./ml per gli interventi chirurgici maggiori.

Per aumentare i livelli di FVIII endogeni al livello bersaglio (0,4 U.I./ml per interventi chirurgici minori e 0,8 U.I./ml per interventi chirurgici maggiori), è possibile somministrare una dose di 40–60 U.I./kg di VEYVONDI 12–24 ore prima dell'inizio dell'intervento.

Se i valori corrispondono al livello bersaglio raccomandato si deve somministrare una dose del solo VEYVONDI nell'ora precedente la procedura. Se i livelli di FVIII:C non corrispondono ai livelli bersaglio raccomandati, si deve somministrare rFVIII in aggiunta a VEYVONDI per aumentare VWF:RCo e FVIII:C. Vedere la (Tabella 2) per i livelli bersaglio raccomandati di FVIII:C.

Dopo l'inizio della procedura chirurgica, i livelli plasmatici di VWF:RCo e FVIII:C devono essere monitorati e il regime di sostituzione intra- e post-operatorio deve essere personalizzato in funzione dei risultati farmacocinetici, dell'intensità e della durata del requisito emostatico, nonché in base allo standard di trattamento della struttura sanitaria. In generale, gli intervalli di somministrazione delle dosi di VEYVONDI devono essere compresi da due volte al giorno a ogni 48 ore. Vedere la Tabella 3 per le raccomandazioni di trattamento per le dosi successive di mantenimento.

Al fine di garantire la tracciabilità dei medicamenti di produzione biotecnologica, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere documentati a ogni trattamento.

Trattamento profilattico

Il trattamento profilattico viene avviato con la somministrazione di 40-60 U.I./kg di VEYVONDI due volte a settimana. A seconda delle condizioni del paziente, della risposta clinica precedente e/o della posologia di precedenti regimi di VWF, la dose profilattica iniziale di VEYVONDI può essere aumentata fino a 80 U.I./kg da una a tre volte a settimana.

Eventuali episodi emorragici intercorrenti possono richiedere infusioni aggiuntive di VEYVONDI. Durante il trattamento profilattico con VEYVONDI è da prevedersi un aumento dei livelli di FVIII:C endogeno; tuttavia, se l'attività endogena di FVIII è <40% o non è nota, può essere necessario somministrare un'infusione di rFVIII dopo l'infusione aggiuntiva di VEYVONDI.

In caso di emorragie intercorrenti che rendano necessario un adeguamento della dose profilattica, si aumenterà la dose per infusione (fino a un massimo di 80 U.I./kg) e/o la frequenza di somministrazione (fino a tre volte a settimana), a seconda delle condizioni del paziente e della risposta clinica.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di VEYVONDI nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state ancora dimostrate. Non esistono dati al riguardo.

Modo di somministrazione

Per uso endovenoso

Per indicazioni sulla ricostituzione del medicamento prima della somministrazione, vedere la rubrica «Indicazioni per la manipolazione».

La velocità di somministrazione deve essere sufficientemente lenta da assicurare il comfort del paziente, fino a un massimo di 4 ml/min. Tenere sotto osservazione il paziente per la comparsa di eventuali reazioni immediate. Qualora si verifichi una reazione, come ad es. tachicardia, correlabile alla somministrazione del prodotto, ridurre la velocità di infusione o interrompere la somministrazione a seconda delle condizioni cliniche del paziente. Qualora si manifestino segni e sintomi di una grave reazione allergica (vedere anche la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»), interrompere immediatamente la somministrazione di VEYVONDI e fornire una terapia di supporto appropriata.

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

Reazione allergica nota nei confronti delle proteine murine o di criceto.

Nei pazienti con sanguinamento acuto, si raccomanda la somministrazione concomitante di VEYVONDI e un medicamento a base di FVIII come trattamento di prima linea e in funzione dei livelli di attività di FVIII (vedere la rubrica «Posologia/impiego»).

Reazioni di ipersensibilità

Si sono verificate reazioni di ipersensibilità (inclusa anafilassi). I pazienti e/o chi si prende cura di loro devono essere informati su quali siano i primi segni di reazioni di ipersensibilità, che potrebbero comprendere, tra l'altro, tachicardia, orticaria generalizzata, costrizione toracica, sibilo e/o dispnea acuta, ipotensione, angioedema, letargia, nausea, vomito, parestesia, prurito e irrequietezza e potrebbero evolvere in shock anafilattico. In caso di shock, deve essere instaurato il trattamento medico standard dello shock.

I pazienti devono essere sottoposti a stretto monitoraggio e attenta osservazione per accertare la comparsa di eventuali sintomi per l'intera durata dell'infusione. In caso di comparsa di segni e sintomi di reazioni allergiche gravi, interrompere immediatamente la somministrazione di VEYVONDI e fornire una terapia di supporto appropriata.

Devono essere immediatamente disponibili misure e trattamenti medici adeguati da utilizzare in caso di potenziale reazione anafilattica.

VEYVONDI contiene tracce di immunoglobuline G murine (MuIgG) e proteine di criceto (in quantità non superiori a 2 ng/U.I. di VEYVONDI). I pazienti trattati con questo medicamento potrebbero sviluppare reazioni di ipersensibilità a queste proteine di mammiferi non umane. VEYVONDI contiene tracce di fattore VIII della coagulazione ricombinante, che non presenta alcun effetto clinicamente rilevante per i pazienti.

Embolia e trombosi

Esiste il rischio che si manifestino eventi trombotici, in particolare nei pazienti con fattori di rischio clinici o di laboratorio noti per la trombosi, tra cui bassa attività di ADAMTS13. I pazienti a rischio devono pertanto essere monitorati per individuare i primi segni di trombosi e devono essere istituite misure di profilassi contro la tromboembolia in base alle raccomandazioni e al trattamento standard correnti. I prodotti a base di FVIII con VWF contengono differenti quantità di VWF che variano da un prodotto all'altro. Per questo motivo, qualsiasi prodotto FVIII che venga somministrato assieme a VEYVONDI deve essere un prodotto FVIII puro, non un prodotto combinato contenente quantità di VWF difficilmente controllabili.

Nei pazienti che hanno necessità di infusioni frequenti di VEYVONDI in associazione con fattore VIII ricombinante, si devono monitorare i livelli plasmatici dell'attività di FVIII:C per evitare livelli plasmatici eccessivi di FVIII:C, che potrebbero aumentare il rischio di complicanze trombotiche.

Uno dei 100 pazienti con malattia di von Willebrand (VWD) trattati con VEYVONDI nel quadro di studi clinici ha sviluppato trombosi venosa profonda prossimale.

Questo caso si è verificato nel perioperatorio di un intervento di artroplastica totale dell'anca.

Anticorpi neutralizzanti (inibitori)

I pazienti con malattia di von Willebrand (VWD), in particolare di tipo 3, possono sviluppare anticorpi neutralizzanti (inibitori) verso il fattore di von Willebrand. Se non vengono raggiunti i livelli attesi di attività plasmatica di VWF (VWF:RCo) o se una dose adeguata non è in grado di controllare efficacemente l'emorragia, sarà opportuno effettuare un esame appropriato in modo da accertare l'eventuale presenza di inibitori del fattore di von Willebrand. Nei pazienti con livelli elevati di anticorpi neutralizzanti anti-VWF, la terapia con fattore di von Willebrand può rivelarsi inefficace e sarà opportuno prendere in considerazione altre opzioni terapeutiche per ottenere l'emostasi.

Considerazioni correlate alle sostanze ausiliarie

VEYVONDI contiene 15 mM di tri-sodio citrato diidrato, pari a 1,034 mg di sodio per ml dopo la ricostituzione. Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Le persone che devono osservare una dieta a basso contenuto di sodio (iposodica) devono tenerne conto.

Non sono note interazioni di medicamenti contenenti il fattore di von Willebrand umano con altri medicamenti.

Gravidanza

A tutt'oggi non sono disponibili dati sperimentali riferiti all'uso di VEYVONDI in gravidanza. Non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale con VEYVONDI. VEYVONDI deve essere usato in gravidanza solo se chiaramente indicato, tenendo in considerazione l'aumentato rischio emorragico nel corso del parto. I medici devono valutare i rischi potenziali e prescrivere rVWF solo in caso di assoluta necessità.

Allattamento

Non è noto se VEYVONDI venga escreto nel latte materno. VEYVONDI può essere somministrato in gravidanza e durante l'allattamento in caso di deficit del fattore di von Willebrand soltanto se assolutamente indicato. I medici devono valutare i rischi potenziali e prescrivere rVWF solo in caso di assoluta necessità.

Fertilità

Gli effetti di VEYVONDI sulla fertilità non sono stati studiati.

VEYVONDI non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati descritti nella presente rubrica si basano sull'analisi di dati di sicurezza aggregati derivanti da studi clinici (070701, 071001, 071101 e 071301) in pazienti con malattia di von Willebrand. I partecipanti agli studi hanno ricevuto rVWF in monoterapia o rVWF:rFVIII.

Esiste la possibilità di reazioni di ipersensibilità o reazioni allergiche (ad es. angioedema, bruciore e dolore pungente in sede di iniezione, brividi, sensazione di calore, rinocongiuntivite, orticaria generalizzata, cefalea, pomfi, ipotensione, letargia, nausea, irrequietezza, tachicardia, costrizione toracica, formicolio, vomito, stridore) che, in alcuni casi, possono evolvere in grave anafilassi (compreso lo shock).

In casi estremamente rari, i pazienti con malattia di von Willebrand, in particolare di tipo 3, possono sviluppare anticorpi neutralizzanti (inibitori) verso il fattore di von Willebrand. In tal caso, la loro presenza può essere resa manifesta dall'inadeguatezza della risposta clinica. Tali anticorpi possono presentarsi in stretta correlazione con reazioni da ipersensibilità o anafilattiche. Pertanto, i pazienti che hanno manifestato reazioni di ipersensibilità o anafilattiche devono essere esaminati per la presenza di inibitori.

In tutti i suddetti casi, si raccomanda di contattare un centro di emofilia specializzato.

Trombogenicità

Esiste il rischio che si manifestino eventi trombotici, in particolare nei pazienti con fattori di rischio clinici o emochimici noti, tra cui bassa attività di ADAMTS13.

Immunogenicità

L'immunogenicità di VEYVONDI è stata valutata nel corso di studi clinici in base allo sviluppo di anticorpi neutralizzanti verso il VWF e il FVIII, nonché di anticorpi leganti il VWF, la furina, le proteine di cellule ovariche di criceto cinese (CHO) e le IgG murine. Non sono stati osservati anticorpi neutralizzanti verso il VWF o il FVIII. Dei 100 pazienti trattati con VEYVONDI durante gli studi clinici, uno, trattato in contesto perioperatorio e per il quale non sono stati riportati né effetti indesiderati né mancanza di efficacia emostatica, ha sviluppato anticorpi correlati al trattamento leganti il VWF dopo un intervento chirurgico durante il quale al paziente era stato somministrato anche un concentrato di eritrociti in fase intra-operatoria. Dopo il trattamento con VEYVONDI non sono stati osservati anticorpi leganti le potenziali impurità, quali furina ricombinante, proteine di CHO o IgG murine.

Negli studi clinici con VEYVONDI non sono stati osservati anticorpi neutralizzanti anti-VWF.

Il rilevamento della formazione di anticorpi dipende in larga misura dalla sensibilità e dalla specificità del test. L'incidenza della positività agli anticorpi (inclusi gli anticorpi neutralizzanti) osservata nel corso di un test può inoltre essere influenzata da diversi fattori, quali la metodologia adottata, la manipolazione dei campioni, il momento del prelievo, la terapia concomitante e la malattia di base.

Tabella riepilogativa degli effetti collaterali

Gli effetti indesiderati correlati al medicamento sono stati individuati nei seguenti studi: in uno studio di escalation della dose di fase I prospettico, multicentrico, controllato, randomizzato (studio 070701), nel quale sono state valutate la farmacocinetica, la sicurezza e la tollerabilità in presenza di grave VWD, in uno studio clinico di fase III prospettico, multicentrico, parzialmente randomizzato (071001), volto a valutare la farmacocinetica, la sicurezza ed l'efficacia nel trattamento di episodi emorragici in presenza di grave VWD, in uno studio chirurgico di fase III (studio 071101) e in uno studio di fase III, prospettico, in aperto, internazionale, multicentrico (studio 071301) per la valutazione dell'efficacia, della sicurezza, della farmacocinetica e della farmacodinamica (PD) del trattamento profilattico in pazienti adulti (di età pari o superiore a 18 anni) con diagnosi di VWD grave.

I termini elencati di seguito relativi agli effetti indesiderati correlati al medicamento sono stati valutati dall'azienda al fine di stabilire l'eventuale esistenza di una plausibile relazione causale con il medicamento in studio. Si segnala che la frequenza indicata è stata calcolata in base a tutti gli eventi indesiderati, includendo sia quelli dipendenti che quelli indipendenti dal medicamento.

Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione:

«molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1000), «molto raro» (<1/10'000), «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Nell'ambito di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono indicati in ordine di gravità decrescente.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (12,0%)

Comune: capogiro, vertigini, disgeusia, tremore

Patologie cardiache

Comune: tachicardia

Patologie vascolari

Comune: trombosi venosa profonda, vampate di calore, ipertensione

Patologie gastrointestinali

Comune: vomito, nausea

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: prurito generalizzato

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: disturbi al torace, parestesia nella sede di infusione

Esami diagnostici

Comune: frequenza cardiaca aumentata, inversione dell'onda T dell'elettrocardiogramma

Effetti indesiderati provenienti dalla fase di post-marketing

Disturbi del sistema immunitario

Non nota: reazioni anafilattiche

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non nota: reazioni correlate a infusione*

*Le reazioni correlate a infusione possono manifestarsi con sintomi quali tachicardia, sensazione di calore, dispnea e visione annebbiata.

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Nel corso di studi clinici è stato segnalato un caso di trombosi venosa profonda in un partecipante incluso nello studio di chirurgia, sottoposto a protesi totale dell'anca e con anamnesi di obesità.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Gli effetti di dosi di VEYVONDI superiori a quelle raccomandate non sono stati descritti.

Codice ATC

B02BD10

Categoria farmacoterapeutica: antiemorragici: fattore della coagulazione del sangue, fattore di von Willebrand.

VEYVONDI agisce nello stesso modo del fattore di von Willebrand endogeno.

VEYVONDI è un fattore di von Willebrand ricombinante umano (rVWF) espresso in cellule ovariche di criceto cinese (CHO). La coltura cellulare, la purificazione e la formulazione finale di VEYVONDI avvengono senza l'aggiunta di materie prime esogene di origine umana o animale. Le uniche proteine contenute nel prodotto finale oltre a rVWF sono tracce di immunoglobulina murina (IgG, ottenuta dalla purificazione per immunoaffinità), proteina della cellula ospite (ossia CHO), furina ricombinante (rfurina, ottenuta dall'ulteriore processazione di rVWF), nonché di fattore VIII ricombinante (rFVIII).

Dopo la riduzione dei legami disolfuro nell'analisi elettroforetica, VEYVONDI si presenta come una singola banda dominante con massa molecolare apparente di circa 260 kDa. Nell'elettroforesi su gel di agarosio a bassa risoluzione, VEYVONDI mostra una caratteristica scala di banda nota anche come multimeri. Dopo il rilascio del VWF nella circolazione sanguigna e in caso di contatto con ADAMTS13 (un enzima proteolitico presente nel sangue), questo viene scisso in unità più piccole che possono essere evidenziate come bande di multimeri mediante gel di SDS-agarosio, corrispondenti ai diversi tipi di VWF circolanti nel sangue.

Il fattore di von Willebrand è una glicoproteina multimerica di grandi dimensioni, naturalmente presente nel plasma umano e immagazzinata sotto forma di multimeri ultra large negli α-granuli delle piastrine o nei corpi di Weibel-Palade, dai quali viene rilasciata nel sangue. Dopo il rilascio del VWF nella circolazione sanguigna e in caso di contatto con ADAMTS13 (un enzima proteolitico presente nel sangue), questo viene scisso in unità più piccole che possono essere evidenziate come bande di multimeri mediante gel di SDS-agarosio, corrispondenti ai diversi tipi di VWF circolanti nel sangue. I multimeri del VWF presentano una massa molecolare compresa tra 500 e >20'000 kDa. Il VWF è la molecola vettore per il FVIII, un cofattore fondamentale di emostasi secondaria che determina la formazione del coagulo di fibrina e consente l'adesione delle piastrine al subendotelio in caso di lesioni vascolari.

Meccanismo d'azione

La somministrazione di VEYVONDI consente la correzione delle anomalie emostatiche nei pazienti affetti da deficit del fattore di von Willebrand (malattia di von Willebrand-Jürgens) su due livelli:

• VEYVONDI ristabilisce l'adesione piastrinica alla matrice del subendotelio vascolare, legandosi sia al collagene di tale matrice che alla membrana piastrinica nel sito del danno vascolare, fornendo in tal modo l'emostasi primaria, come dimostrato dalla riduzione del tempo di sanguinamento. Questo effetto si instaura immediatamente ed è noto che dipende in larga misura dal livello di polimerizzazione della proteina.
• VEYVONDI produce una correzione ritardata del deficit di FVIII correlato al deficit di VWF. Con la somministrazione endovenosa, VEYVONDI si lega al fattore VIII endogeno (che viene normalmente prodotto nell'organismo del paziente) e, stabilizzando questo fattore, ne evita la rapida degradazione. È per questo che la somministrazione di VEYVONDI ripristina la normale attività di FVIII:C come effetto secondario. Dopo la prima infusione, l'attività di FVIII:C aumenta oltre il 40% entro 6 ore e raggiunge il valore di picco entro 24 ore nella maggior parte dei pazienti, a seconda del livello basale di FVIII:C.

L'attività adesiva del VWF dipende dalle dimensioni dei suoi multimeri, dove i multimeri ultra large risultano i più efficaci nella mediazione dell'adesione tra collagene e recettori piastrinici. VEYVONDI è un rVWF che contiene multimeri ultra large in aggiunta a tutti i multimeri presenti nel plasma, poiché durante il processo di produzione non è esposto alla proteolisi da parte di ADAMTS13.

Farmacodinamica

Effetti farmacodinamici

La farmacodinamica di rVWF sotto forma di FVIII:C dopo somministrazione di una singola dose di VEYVONDI con e senza ADVATE è stata esaminata in tre studi clinici di fase da 1 a 3 (studi 070701, 071001 e 071101). Il picco di FVIII:C è stato osservato 24 ore dopo una singola infusione di VEYVONDI, il che indica una stabilizzazione dell'attività endogena di FVIII con rVWF. Dopo un'infusione di VEYVONDI (50 U.I./kg) e ADVATE, i livelli mediani di FVIII:C negli studi 070701 e 071001 sono aumentati rispettivamente fino a un massimo di 0,91 U.I./ml (solo pazienti con VWD di tipo 3) e 1,11 U.I./ml dopo 24 ore. Dopo un'infusione di VEYVONDI da solo negli studi 071001 e 071101, i livelli mediani di FVIII:C endogeno hanno raggiunto un valore massimo pari rispettivamente 0,86 U.I./ml e 1,01 U.I./ml dopo 24 ore.

La farmacodinamica di rVWF dopo il trattamento profilattico con VEYVONDI è stata esaminata in uno studio clinico di fase 3 (studio 071301). In pazienti adulti trattati al bisogno con un prodotto a base di VWF a scelta prima dell'arruolamento nello studio (pazienti precedentemente sottoposti a trattamento al bisogno), una singola infusione di VEYVONDI ha prodotto un aumento di FVIII:C, con valori massimi osservati circa 24 ore dopo l'infusione (dose media [DS]: 50,1 [3,03] U.I./kg).

Nei pazienti precedentemente sottoposti a trattamento al bisogno che avevano ricevuto infusioni ripetute di 50 ±10 U.I./kg di VEYVONDI due volte a settimana per un anno, il livello mediano di FVIII:C (range) prima della somministrazione della dose è aumentato da 0,02 (0,02-0,45) U.I./ml (valore basale dopo la fase di washout, N = 12) a 0,11 (0,06-0,81) U.I./ml (Mese 12, N = 9). Il FVIII:C prima della somministrazione della dose (mediana [range] ≥0,11 [0,01-1,48] U.I./ml) è stato misurato alle visite di profilassi dei Mesi 1, 2, 3, 6, 9 e 12.

Al Mese 12, i valori mediani (range) della C_max e dell'AUC_{(0-96 ore)} di FVIII:C per tutti i pazienti precedentemente sottoposti a trattamento al bisogno (N = 9) erano pari rispettivamente a 0,97 (0,63-1,69) U.I. e 57,52 (28,70-114,0) U.I.*h/ml.

Efficacia clinica e sicurezza

I dati di sicurezza clinica, efficacia e farmacocinetica sono stati valutati in 4 studi completati (070701, 071001, 071101 e 071301) nei quali sono stati arruolati pazienti con VWD. Complessivamente, durante la fase di sviluppo clinico sono stati trattati con VEYVONDI 112 singoli pazienti (100 singoli pazienti con VWD negli studi 070701, 071001, 071101 e 071301 e 12 pazienti con emofilia A nello studio 071104).

Studio 070701 (VWD di fase 1)

Studio di dose escalation in 3 fasi multicentrico, controllato, randomizzato, in singolo cieco, prospettico, volto a valutare la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica di rVWF:rFVIII in pazienti di età compresa tra 18 e 60 anni con VWD grave.

I dati ottenuti da questo studio di fase I indicano che rVWF:rFVIII è sicuro fino alla dose massima esaminata di 50 U.I. VWF:RCo/kg è ben tollerato e sicuro negli adulti con VWD grave.

Studio di trattamento al bisogno (studio 071001)

Studio clinico di fase III multicentrico, parzialmente randomizzato, volto a valutare la farmacocinetica, la sicurezza e l'efficacia di rVWF:rFVIII e rVWF nel trattamento di episodi emorragici in pazienti adulti con VWD grave di tipo 3 e grave non di tipo 3. Lo studio era costituito da 2 parti: la parte A era formata da sole valutazioni di farmacocinetica (PK) (braccio 2: soltanto PK50 [senza trattamento di episodi emorragici]) o valutazioni PK (braccio 1: PK50 e braccio 3: PK80), nonché intervalli di trattamento al bisogno di 6 mesi per episodi emorragici o braccio 4: trattamento al bisogno soltanto per episodi emorragici. I pazienti che hanno ricevuto il trattamento per le valutazioni PK e/o per episodi emorragici nella parte A dovevano essere arruolati nella parte B per proseguire il trattamento al bisogno per ulteriori 6 mesi, per una durata totale di partecipazione allo studio pari a 12 mesi.

In 22/37 pazienti trattati con VEYVONDI sono stati riportati in totale 193 episodi emorragici; i dati di efficacia emostatica sono disponibili per 192 episodi emorragici (è stato escluso 1 episodio emorragico in 1 paziente in quanto, per questo paziente, nella terza infusione è stato somministrato un prodotto diverso (VWF derivato dal plasma), quindi l'analisi è stata eseguita su 192 episodi emorragici).

L'endpoint primario di efficacia era il numero di pazienti in cui era stato rilevato il successo del trattamento sotto forma di controllo del sanguinamento. Il successo del trattamento è stato definito come il punteggio medio della valutazione di efficacia inferiore a 2,5 punti per tutti gli episodi emorragici nei rispettivi pazienti trattati con VEYVONDI (con o senza ADVATE) nel corso dello studio. La valutazione dell'efficacia era basata su una scala di valutazione predefinita di 4 punti, che poneva a confronto il numero di infusioni necessarie per trattare gli episodi emorragici secondo la stima prospettica dello sperimentatore con il numero effettivo di infusioni somministrate.

Le misure di efficacia secondaria erano il numero di episodi emorragici trattati con valutazione di efficacia «eccellente» o «buona», il numero di infusioni e il numero di unità di VEYVONDI (somministrate con o senza ADVATE) per ogni episodio emorragico.

L'analisi di efficacia primaria del successo del trattamento era basata su stime prospettiche ed escludeva i sanguinamenti gastrointestinali. Nella stima dell'esito primario sono stati inclusi diciotto pazienti, in seguito all'esclusione di 2 pazienti con soli sanguinamenti gastrointestinali (e nessun altro sanguinamento che richiedeva la somministrazione di VEYVONDI) e 2 pazienti in cui il numero di infusioni per controllare un sanguinamento era stato stimato retrospettivamente. Il tasso di pazienti (n = 18) con successo del trattamento è stato pari al 100% (IC 95% da 81,5 a 100).

Le analisi di sensibilità del successo del trattamento per episodi emorragici comprensivi di sanguinamenti gastrointestinali ed episodi emorragici per i quali lo sperimentatore ha dovuto stimare retrospettivamente il numero di infusioni necessarie (n = 22, di cui 17 per VWD di tipo 3, 4 per VWD di tipo 2A e 1 per VWD di tipo 2N) hanno confermato l'analisi primaria e hanno fornito una percentuale di successi del trattamento pari al 100% per ogni scenario.

Tutti gli episodi emorragici trattati con VEYVONDI e ADVATE o con il solo VEYVONDI sono stati controllati efficacemente, ottenendo una valutazione di efficacia «eccellente» (96,9%) o «buona» (3,1%). Il controllo degli episodi emorragici è stato ugualmente buono per tutti i gradi di gravità del sanguinamento.

La tabella 4 fornisce una panoramica dell'efficacia emostatica a fronte del grado di gravità del sanguinamento e del numero di infusioni necessarie per trattare un episodio emorragico.

^a Un paziente è stato trattato con VWF derivato dal plasma come terza infusione ed è stato pertanto escluso dal numero totale (193) degli episodi emorragici riportati nella tabella 4.

La dose cumulativa mediana di VEYVONDI con o senza ADVATE, somministrata per ogni episodio emorragico (n = 174), era di 48,2 U.I./kg (IC 90% da 43,9 a 50,2 U.I./kg). La dose effettiva mediana di VEYVONDI con ADVATE, somministrata per ogni episodio emorragico (n = 166), era di 46,5 U.I./kg (IC 90%, da 43,3 a 48,2 U.I./kg) e di 33,6 U.I./kg (IC 90%, da 32,4 a 36,8 U.I./kg). La dose mediana effettiva del solo VEYVONDI somministrata per ogni episodio emorragico (n = 30) era di 52,8 U.I./kg (IC 90% da 52,6 a 55,7 U.I./kg).

Se suddivisa in base al grado di gravità del sanguinamento, la dose cumulativa mediana di VEYVONDI per il trattamento di un episodio emorragico è stata di 43,3 (range 25,2–158,2) U.I./kg per sanguinamenti lievi (n = 122), 52,7 (range 23,8–184,9) U.I./kg per quelli moderati (n = 61) e 100,0 (range 57,5–135,0) U.I./kg per quelli gravi (n = 7).

La tabella 5 riassume i dati relativi al numero di infusioni e alle valutazioni di efficacia in base alla sede degli episodi emorragici.

Studio chirurgico (studio 071101)

L'efficacia emostatica di VEYVONDI è stata esaminata in uno studio di fase III prospettico, multicentrico, volto a valutare l'efficacia e la sicurezza di VEYVONDI con o senza ADVATE in procedure chirurgiche pianificate in adulti (a partire da 18 anni) con diagnosi di malattia di von Willebrand grave. In totale 24 pazienti sono stati arruolati (previa firma del consenso informato) e sottoposti a screening, 15 sono stati trattati con VEYVONDI e 15 hanno completato lo studio. Sono stati arruolati almeno 15 pazienti con VWD grave, di cui almeno 10 dovevano essere sottoposti a un intervento chirurgico maggiore.

12–24 ore prima dell'intervento, ai pazienti è stata somministrata una dose di 40–60 U.I./kg di VEYVONDI. Entro 3 ore dall'intervento sono stati valutati i livelli di FVIII: C con valori bersaglio di 30 U.I./kg per gli interventi chirurgici minori e orali e 60 U.I./kg per gli interventi chirurgici maggiori. Nell'ora precedente l'intervento, ai pazienti è stata somministrata una dose di VEYVONDI con o senza ADVATE (a seconda dei livelli bersaglio di FVIII:C della valutazione dei 3 studi). La dose iniziale e le dosi successive sono state calcolate in base ai valori di IR e T_1/2 di VWF e FVIII del rispettivo paziente, se conosciuti.

La misura dell'outcome primario era la valutazione complessiva dell'efficacia emostatica da parte dello sperimentatore (specialista in emofilia) 24 ore dopo l'ultima infusione peri-operatoria di VEYVONDI o alla conclusione della visita del giorno 14, a seconda di quale evento si fosse verificato per primo. Tale misura è stata riassunta come la percentuale di pazienti in ogni categoria di efficacia («eccellente», «buona», «media» e «nessuna»). Le stime puntiformi e i corrispondenti intervalli di confidenza (IC) esatti bilaterali al 90% sono stati determinati per la percentuale di pazienti con una valutazione complessiva dell'efficacia emostatica. Per tutti i 15 pazienti trattati con VEYVONDI (con o senza ADVATE) per procedure chirurgiche pianificate maggiori (10), minori (4) e di chirurgia orale (1), la valutazione complessiva dell'efficacia emostatica è stata «eccellente» o «buona». Nel presente studio, la maggior parte (73,3%) dei pazienti ha avuto una valutazione complessiva dell'efficacia emostatica «eccellente». Di questi pazienti, 7 erano stati sottoposti a chirurgia maggiore e 4 a chirurgia minore. Nel restante 26,7% dei pazienti, la valutazione complessiva dell'efficacia emostatica è stata «buona». Di questi pazienti, 3 erano stati sottoposti a chirurgia maggiore e 1 paziente a chirurgia orale. Tutti gli 8 pazienti con VWD di tipo 3, ossia il sottotipo classificato come carenza assoluta di VWF, hanno raggiunto una valutazione complessiva dell'efficacia emostatica di «eccellente» (87,5%) o «buona» (12,5%).

Anche l'efficacia emostatica inter-operatoria è stata valutata «eccellente» o «buona» per tutti i 15 pazienti trattati. Nella maggior parte (86,7%) dei pazienti, la valutazione inter-operatoria dell'efficacia emostatica è stata «eccellente». Di questi pazienti, 8 erano stati sottoposti a chirurgia maggiore, 4 a chirurgia minore e 1 a chirurgia orale. Due (13,3%) pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore hanno mostrato un'efficacia emostatica inter-operatoria valutata come «buona». L'efficacia emostatica inter-operatoria è stata valutata «eccellente» o «buona» in tutti i pazienti con VWD di tipo 3 – «eccellente» in 7 (87,5%) pazienti e «buona» in 1 (12,5%) paziente. Soltanto 1 paziente ha ricevuto una dose intraoperatoria di VEYVONDI (18,1 U.I./kg) e ADVATE (8,1 U.I./kg).

Nei pazienti trattati con VEYVONDI (con o senza ADVATE), la dose giornaliera postoperatoria mediana di VEYVONDI aggiustata per il peso era di 23,5 U.I./kg il giorno 1 successivo all'intervento (n = 3) e 16,3 U.I./kg il giorno 15 successivo all'intervento (n = 1).

Nei pazienti trattati con VEYVONDI in monoterapia, la dose giornaliera mediana postoperatoria di VEYVONDI aggiustata per il peso era di 35,4 U.I./kg il giorno 1 successivo all'intervento (n = 2) ed è diminuita a 23,7 U.I./kg il giorno 7 successivo all'intervento (n = 4) e a 16,3 U.I./kg il giorno 15 successivo all'intervento (n = 1).

La tabella 7 riassume i dati acquisiti per il trattamento con VEYVONDI in base al tipo di intervento.

In questo studio, 1 paziente con VWD di tipo 3 è risultato positivo agli anticorpi leganti il VWF dal 7°giorno postoperatorio fino al termine dello studio, dopo essere stato sottoposto a trasfusione con concentrato di eritrociti in fase inter-operatoria in corso di procedura di protesi totale del ginocchio. Nessun paziente ha sviluppato anticorpi neutralizzanti anti-FVIII o anticorpi leganti il CHO, la furina o l'IgG murina. Durante lo studio, si sono verificati due eventi trombotici in un paziente, la cui correlazione causale con VEYVONDI è stata ritenuta improbabile e considerati non correlati ad ADVATE o alle procedure in studio. Gli eventi indesiderati trombotici correlati al trattamento (TEAE) di questo paziente sono stati considerati il risultato dell'intervento di protesi totale dell'anca a cui era stato sottoposto durante lo studio e del suo stato persistente di obesità. Non è stato ipotizzato alcun nesso causale con il medicamento in studio.

Studio 071301 (profilassi di VWD, fase 3)

VEYVONDI è stato esaminato in uno studio prospettico, in aperto, internazionale, multicentrico di fase 3 nel quale sono state valutate l'efficacia, la sicurezza, la PK e la PD del trattamento profilattico in termini di riduzione della frequenza degli episodi emorragici in pazienti adulti (di età pari o superiore a 18 anni) con VWK grave.

I pazienti sono stati inclusi in due bracci di trattamento a seconda del trattamento ricevuto per la gestione dei sanguinamenti prima dell'arruolamento nello studio: un gruppo precedentemente sottoposto a trattamento al bisogno, con pazienti trattati solo al bisogno, e un gruppo con cambio di terapia, nel quale i pazienti avevano ricevuto un trattamento profilattico con un VWF derivato da plasma (plasma derived VWF, pdVWF).

Ventitré (23) pazienti hanno ricevuto almeno una dose di rVWF per il trattamento profilattico. Di questi 23 pazienti, 13 avevano ricevuto un trattamento al bisogno con un VWF a scelta (gruppo precedentemente sottoposto a trattamento al bisogno) e 10 un trattamento profilattico con pdVWF (gruppo con cambio di terapia) prima dell'arruolamento nello studio. Nove pazienti nel gruppo precedentemente sottoposto a trattamento al bisogno e 8 pazienti del gruppo con cambio di terapia hanno completato lo studio che prevedeva 12 mesi di trattamento profilattico.

L'età dei pazienti era compresa tra 18 e 77 anni, con un'età media (DS) di 40,6 (19,3) anni. Il peso corporeo medio (DS) era di 67,2 (11,3) kg. Il 52,2% dei pazienti era costituito da uomini e il 95,7% era di origine europea. Di questi 23 pazienti, 18 (78,3%) erano affetti da VWD di tipo 3 (10 pazienti [76,9%] nel gruppo precedentemente sottoposto a trattamento al bisogno e otto [80,0%] nel gruppo con cambio di terapia), due (8,7%) da VWD di tipo 2 (un paziente da VWD di tipo 2B nel gruppo precedentemente sottoposto a trattamento al bisogno e uno da VWD di tipo 2A nel gruppo con cambio di terapia) e tre (13%) da VWD di tipo 1 (due pazienti [15,4%] nel gruppo precedentemente sottoposto a trattamento al bisogno e uno [10%] nel gruppo con cambio di terapia).

I pazienti del gruppo precedentemente sottoposto a trattamento al bisogno hanno iniziato il trattamento profilattico con rVWF a una posologia di 50 ± 10 U.I./kg per infusione due volte a settimana; nel gruppo con cambio di terapia, la posologia iniziale di rVWF per il trattamento profilattico è stata selezionata in base al contenuto di VWF (± 10%) della dose settimanale di pdVWF prevista dal precedente regime profilattico con pdVWF. Ne è conseguito che per la maggior parte (80%) dei pazienti con cambio di terapia, il regime profilattico iniziale prevedeva anch'esso la somministrazione due volte a settimana, con l'eccezione di 2 pazienti, uno dei quali è stato trattato una volta a settimana e l'altro tre volte a settimana.

In caso di risposta terapeutica inadeguata, che si manifestava sotto forma di episodi emorragici intercorrenti, era prevista la possibilità di aumentare la dose per infusione (fino a 80 U.I./kg per infusione) e/o la frequenza di somministrazione (fino a 3 infusioni a settimana). La frequenza di somministrazione è stata aumentata in tre pazienti (uno precedentemente sottoposto a trattamento al bisogno e due nel gruppo con cambio di terapia, tutti con VWK di tipo 3) nel corso nello studio. In questi pazienti, l'aumento della frequenza di somministrazione è stato effettuato dagli sperimentatori in conformità con il protocollo dello studio a causa della rilevanza clinica delle emorragie intercorrenti. Nei restanti pazienti, la frequenza di somministrazione non è stata aumentata fino al Mese 12.

L'endpoint primario di efficacia di questo studio era il tasso annualizzato di sanguinamento (Annualized Bleeding Rate, ABR) per gli episodi emorragici spontanei trattati durante il trattamento profilattico con rVWF. Per quanto riguarda gli endpoint secondari di efficacia, il successo del trattamento era definito come grado di controllo degli episodi emorragici raggiunto durante lo studio: 1) nei pazienti precedentemente sottoposti a trattamento al bisogno, il successo del trattamento profilattico con rVWF di un singolo paziente consisteva in una riduzione dell'ABR dei sanguinamenti spontanei (sABR) trattati durante lo studio di almeno il 25% rispetto al sABR storico del rispettivo paziente; 2) nei pazienti con cambio di terapia, il successo del trattamento profilattico con rVWF di un singolo paziente consisteva nel mantenimento del sABR dei sanguinamenti trattati durante lo studio, che quindi non era superiore al sABR storico del rispettivo paziente. Nello studio sono stati raggiunti una riduzione del sABR nei pazienti precedentemente sottoposti a trattamento al bisogno e il mantenimento del sABR nei pazienti che avevano precedentemente ricevuto una profilassi.

Al Mese 12, il trattamento profilattico con rVWF nel gruppo precedentemente sottoposto a trattamento al bisogno ha determinato una riduzione del sABR medio basato sul modello (modello lineare generalizzato a effetti misti [Generalized Linear Mixed Model, GLMM]) con distribuzione teorica binomiale negativa) del 91,5%, che corrisponde a una diminuzione del sABR storico di 6,54 a un sABR in studio di 0,56 (rapporto sABR in studio/sABR storico: 0,09 con IC 95% [0,021, 0,346]; stime basate sul modello). Nel gruppo con cambio di terapia, il trattamento profilattico con rVWF ha determinato al Mese 12 un mantenimento del sABR medio basato sul modello, che si riflette in una riduzione del sABR medio da 0,51 (storico) a 0,28 (durante lo studio) e che corrisponde a una riduzione del 45% (rapporto sABR in studio/sABR storico: 0,55 con IC 95% [0,086, 0,523]; stime basate sul modello).

Le statistiche descrittive indicano una riduzione del sABR mediano dei sanguinamenti trattati al Mese 12 nel gruppo precedentemente sottoposto a trattamento al bisogno da un valore storico di sABR pari a 3,00 (min. 3,00, max. 155,00) a un sABR mediano in studio pari a 0,00 (min. 0,00, max. 5,78). Il sABR mediano dei sanguinamenti trattati nel gruppo con cambio di terapia è stato ritenuto mantenuto fino al Mese 12 stante il valore storico di 0,00 (min. 0,00, max. 46,00) e il sABR mediano durante lo studio di 0,00 (min. 0,00, max. 12,08).

L'efficacia di VEYVONDI come trattamento profilattico durante lo studio nei pazienti con VWD grave è riportata nella Tabella 8.

Tabella 8

Efficacia della profilassi di routine con VEYVONDI in pazienti con VWD grave

ABR = tasso annualizzato di sanguinamento (Annualized Bleeding Rate); BE = episodio emorragico (Bleeding Episode); IC intervallo di confidenza, NV = non valutabile

^a Basato su statistiche descrittive

^b Basato su un modello di regressione con distribuzione binomiale negativa

^c Valori basati su analisi post-hoc

^d Comprende BE trattati e non trattati

Per quanto riguarda i singoli pazienti, il 92,3% dei pazienti precedentemente sottoposti a trattamento al bisogno ha raggiunto un successo del trattamento sotto forma di riduzione del sABR e il 90,0% dei pazienti con cambio di terapia ha raggiunto un successo del trattamento sotto forma di mantenimento del sABR al Mese 12 durante il trattamento profilattico con rVWF. La maggior parte dei pazienti (78,8%) ha manifestato 0 BE spontanei trattati (11 pazienti precedentemente sottoposti a trattamento al bisogno su 13 [84,6%] e 7 pazienti con cambio di terapia su 10 [70%]). Il settanta percento dei pazienti (9 pazienti precedentemente sottoposti a trattamento al bisogno su 13 e 7 pazienti con cambio di terapia su 10) presentava 0 BE trattati al Mese 12.

La maggior parte dei BE intercorrenti trattati (9 nel gruppo precedentemente sottoposto a trattamento al bisogno su 12 e 18 nel gruppo con cambio di terapia su 19) è stata spontanea; tali BE spontanei sono stati di entità lieve nel 44,44% dei casi verificatisi nel gruppo precedentemente sottoposto a trattamento al bisogno e nel 55,6% di quelli osservati nel gruppo con cambio di terapia e moderata nel 44,4% dei casi verificatisi nel gruppo precedentemente sottoposto a trattamento al bisogno e nel 33,3% di quelli registrati nel gruppo con cambio di terapia.

Non vi sono stati BE fatali o potenzialmente letali. Dal punto di vista anatomico, i BE erano più comunemente localizzati a livello mucosale (bocca/gengive, naso ecc.). Non sono stati registrati sanguinamenti spontanei nelle cavità corporee, nel tratto gastrointestinale, nel sistema nervoso centrale (SNC) o a livello di cute, muscolatura o tessuti molli, come pure ematurie.

La maggior parte dei BE (71,4% nel gruppo precedentemente sottoposto a trattamento al bisogno e 88,2% nel gruppo con cambio di terapia) è stata trattata con un'infusione di solo rVWF o di rVWF in combinazione con ADVATE. La dose media mediana di rVWF per infusione utilizzata per il trattamento dei BE è stata di circa 50 U.I./kg. Tre pazienti hanno ricevuto un'ulteriore infusione di rFVIII/ADVATE (uno nel gruppo precedentemente sottoposto a trattamento al bisogno e due nel gruppo con cambio di terapia). Laddove riportata, l'efficacia emostatica del trattamento con rVWF è stata classificata come eccellente o buona per tutti e nove i BE spontanei trattati nel gruppo precedentemente sottoposto a trattamento al bisogno e come discreta in due BE spontanei su nove nel gruppo con cambio di terapia; per i restanti nove BE spontanei trattati nel gruppo con cambio di terapia non è disponibile una valutazione dell'efficacia emostatica da parte dello sperimentatore.

La farmacocinetica (PK) di VEYVONDI è stata innanzitutto determinata in tre studi clinici mediante la valutazione dei livelli plasmatici di VWF:RCo, dell'antigene del fattore di von Willebrand (VWF:Ag) e dell'attività del legame al collagene del fattore di von Willebrand (VWF:CB). In tutti e tre gli studi, i soggetti sono stati valutati nello stato di non sanguinamento. Si è osservato un aumento persistente di FVIII:C per sei ore dopo una singola infusione di VEYVONDI.

La seguente Tabella 9 riassume la farmacocinetica di VEYVONDI dopo infusioni di 50 U.I./kg (PK50) o 80 U.I./kg (PK80) di VWF:RCo. La durata media dell'infusione è stata di 16,5 minuti (± 3,51 minuti) per 50 U.I./kg (PK50) e 11,8 minuti (± 2,86 minuti) per 80 U.I./kg (PK80) di VWF:RCo.

La PK di VWF dopo il trattamento profilattico con VEYVONDI è stata esaminata in uno studio clinico (profilassi, fase 3: 071301). I parametri PK allo stato stazionario per VWF:RCo per il gruppo precedentemente sottoposto a trattamento al bisogno e per i pazienti trattati con un prodotto a base di VWF derivato da plasma umano prima dell'arruolamento nello studio (gruppo con cambio di terapia) sono riportati nella Tabella 10. La farmacocinetica di VWF dopo somministrazione singola e multipla (al Mese 12) è stata simile nel gruppo precedentemente sottoposto a trattamento al bisogno.

I dati PK su VWF (N = 100) provenienti dai diversi studi sono stati analizzati con l'ausilio di un modello PK basato sulla popolazione. I risultati confermano che la PK di VWF:RCo è indipendente sia dalla dose (range: 2,0‑80 U.I./kg) sia dal tempo (fino a 1,5 anni). Le analisi per covariate non hanno fornito evidenze di un effetto clinicamente rilevante del sesso o dell'origine etnica sulla PK di VWF:RCo; il peso corporeo è stato identificato come covariata significativa, il che depone a favore di una posologia basata sul peso.

I dati preclinici degli studi su farmacologia di sicurezza, tossicità acuta, tossicità per somministrazione ripetuta, tolleranza locale, immunogenicità e genotossicità non evidenziano alcun rischio particolare di VEYVONDI per l'essere umano.

Non sono stati condotti studi sulla cancerogenicità, né sugli effetti sulla fertilità e sullo sviluppo fetale. In un modello di perfusione ex vivo nella placenta umana, è stato dimostrato che VEYVONDI non attraversa la barriera placentare umana.

Incompatibilità

Il medicamento non deve essere somministrato in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo ricostituzione

Somministrare il prodotto ricostituito immediatamente o entro 3 ore dalla ricostituzione per prevenire il rischio di contaminazione microbica. Non refrigerare il prodotto ricostituito.

Precauzioni particolari per la conservazione

Polvere:

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce (VEYVONDI è fotosensibile). Non congelare.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Il medicamento non utilizzato o i materiali di scarto devono essere smaltiti in conformità alle disposizioni nazionali.

Utilizzare il prodotto ricostituito entro 3 ore per evitare il rischio di contaminazione microbica. La soluzione deve essere infusa immediatamente (il preparato non contiene conservanti).

Il prodotto ricostituito non deve essere conservato in frigorifero.

Si raccomanda di controllare visivamente i prodotti ricostituiti prima della somministrazione. La soluzione ricostituita deve essere limpida, incolore e priva di particelle. Non utilizzare in presenza di particelle e/o alterazioni di colore o torbidità. In questo caso, rivolgersi al servizio clienti di Takeda.

Preparazione

• Prima della preparazione, accertarsi che VEYVONDI e l'acqua sterilizzata per preparazioni iniettabili (solvente) siano a temperatura ambiente.
• Qualora il paziente necessiti di più di un flaconcino di VEYVONDI per ogni iniezione, ricostituire ogni flaconcino osservando le istruzioni riportate di seguito.
• Istruzioni generali
• Prima della preparazione, controllare che la polvere di VEYVONDI e l'acqua per preparazioni iniettabili (solvente) siano a temperatura ambiente. Non utilizzare dopo la data di scadenza riportata sulle etichette e sulla scatola.
• Durante la procedura di ricostituzione utilizzare una tecnica antisettica (condizioni di pulizia e basso contenuto di germi) e una superficie di lavoro piana. Lavarsi le mani e indossare guanti puliti (l'uso dei guanti è facoltativo).
• Utilizzare il prodotto ricostituito (dopo la miscelazione della polvere con l'acqua in dotazione) non appena possibile ed entro 3 ore. È possibile conservare il prodotto ricostituito a temperatura ambiente non superiore a 25°C per un massimo di 3 ore. Trascorse 3 ore, gettare il prodotto.

Ricostituzione

1. Rimuovere la capsula di chiusura in plastica dai flaconcini contenenti VEYVONDI e l'acqua per preparazione iniettabili.

2. Prima dell'uso, pulire i tappi in gomma passandovi un tampone sterile imbevuto di alcol per alcuni secondi e lasciare asciugare.

3. Aprire il dispositivo di trasferimento Mix2Vial staccando completamente il coperchio, senza toccare il contenuto della confezione. Non estrarre il dispositivo di trasferimento Mix2Vial dalla confezione.

4. Capovolgere il dispositivo di trasferimento Mix2Vial e posizionarlo sopra il flaconcino contenente il solvente. Inserire con decisione la punta di plastica blu del dispositivo di trasferimento nel centro del tappo in gomma, premendo verso il basso. Afferrare la confezione dal bordo e rimuoverla con cautela dal dispositivo di trasferimento Mix2Vial, senza toccare la punta di plastica trasparente. Il flaconcino del solvente ora è collegato al dispositivo di trasferimento Mix2Vial ed è pronto per essere collegato al flaconcino di VEYVONDI.

5. Per collegare il flaconcino del solvente al flaconcino di VEYVONDI, capovolgere il flaconcino del solvente e posizionarlo sopra il flaconcino contenente la polvere di VEYVONDI. Inserire completamente la punta di plastica trasparente nel tappo del flaconcino di VEYVONDI, premendo con decisione verso il basso. Eseguire immediatamente questa operazione per evitare l'ingresso di germi nel solvente. Il solvente fluirà nel flaconcino di VEYVONDI per effetto del vuoto.

6. Verificare che sia stato trasferito tutto il solvente. Non utilizzare il medicamento in caso di perdita del vuoto.

7. Ruotare con cautela i flaconcini collegati oppure lasciare riposare il medicamento ricostituito per 5 minuti, quindi ruotare delicatamente per accertarsi che la polvere si sia sciolta completamente. Non agitare. Questa operazione comprometterebbe l'integrità del medicamento.

8. Quando il contenuto è completamente dissolto, afferrare con una mano il lato trasparente e con l'altra mano il lato blu del dispositivo Mix2Vial. Scollegare i due lati del dispositivo Mix2Vial l'uno dall'altro e smaltire il flaconcino vuoto del solvente con la parte blu del dispositivo Mix2Vial. Avvertenza: Il dispositivo Mix2Vial è destinato ad essere utilizzato una sola volta con un singolo flaconcino di VEYVONDI e il solvente. Nel caso in cui per preparare la dose siano necessari più flaconcini di VEYVONDI, ogni flaconcino deve essere ricostituito separatamente. Non conservare il medicamento in frigorifero dopo la ricostituzione.

9. È possibile aspirare il contenuto di due flaconcini nella stessa siringa. Utilizzare un nuovo dispositivo Mix2Vial per ogni flaconcino contenente la polvere.

Istruzioni per la somministrazione

Solo per uso endovenoso. I seguenti passaggi sono intesi soltanto per l'auto-somministrazione. In caso di problemi, rivolgersi al proprio medico o al centro locale per il trattamento dell'emofilia.

• Prima della somministrazione, ispezionare la soluzione preparata contenuta nella siringa per rilevare l'eventuale presenza di particelle e alterazione del colore (la soluzione deve essere limpida, incolore e priva di particelle). Non è infrequente che dopo la ricostituzione rimangano ancora alcune scaglie o particelle nel flaconcino del prodotto. Il filtro incluso nel dispositivo di trasferimento Mix2Vial rimuove completamente queste particelle. La filtrazione non influenza i calcoli del dosaggio. La soluzione nella siringa non deve essere utilizzata se è torbida oppure se contiene scaglie o particelle dopo la filtrazione.
• Somministrare VEYVONDI immediatamente dopo la ricostituzione. In caso contrario, conservare il prodotto ricostituito a temperatura ambiente (non superiore a 25°C) per un massimo di tre ore. Trascorse tre ore, il medicamento deve essere smaltito.
• Se un paziente deve ricevere più di un flaconcino di VEYVONDI, prima della somministrazione è possibile aspirare il contenuto di due flaconcini nella stessa siringa.
• Utilizzare siringhe di plastica con questo medicamento, perché le proteine che contiene tendono ad aderire alla superficie delle siringhe di vetro.
• Non miscelare VEYVONDI con altri medicamenti.

Somministrazione

1. Aspirare aria in una siringa monouso di plastica sterile vuota. La quantità d'aria deve essere pari alla quantità di VEYVONDI ricostituito che si aspirerà dal flaconcino.

2. Mantenendo il flaconcino di VEYVONDI in posizione, collegare la siringa monouso in plastica al dispositivo Mix2Vial (parte di plastica trasparente), quindi trasferire tutta l'aria dalla siringa al flaconcino premendo sullo stantuffo, in modo da potere prelevare l'intera quantità di medicamento. Capovolgere il sistema ed aspirare il VEYVONDI ricostituito nella siringa. Non trasferire la soluzione tra la siringa e il flaconcino, e viceversa. Tale operazione potrebbe danneggiare l'integrità del medicamento.

3. Subito prima dell'infusione, afferrare il corpo della siringa (lo stantuffo deve essere rivolto verso il basso) e scollegare il dispositivo Mix2Vial dalla siringa. Smaltire il dispositivo Mix2Vial (parte di plastica trasparente) e il flaconcino vuoto di VEYVONDI. Se un paziente deve ricevere più di un flaconcino di VEYVONDI, è possibile aspirare il contenuto di due o più flaconcini nella stessa siringa.

4. Dopo la filtrazione/l'aspirazione e prima della somministrazione, controllare VEYVONDI per la presenza di eventuali alterazioni di colore e particelle. La soluzione ricostituita deve essere limpida, incolore e priva di particelle. Non utilizzare in presenza di particelle, alterazioni di colore o torbidità. In questo caso, rivolgersi al servizio clienti di Takeda.

5. Pulire la sede di iniezione prevista con un batuffolo sterile imbevuto d'alcol.

6. Collegare alla siringa un ago per infusione idoneo. Infondere il medicamento per via endovenosa ad una velocità confortevole per il paziente. La velocità d'infusione non deve superare 4 ml al minuto.

7. Qualora si manifesti tachicardia, ridurre la velocità d'infusione o interrompere la somministrazione.

8. Il medicamento non utilizzato o i materiali di scarto devono essere smaltiti in conformità alle disposizioni nazionali.

66601 (Swissmedic)

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon

Ottobre 2024