VONCENTO 1000 UI/2400 UI cum solv 10 ml

Principi attivi

Fattore di coagulazione VIII e fattore di von Willebrand umano.

Sostanze ausiliarie

Polvere:

Calcio cloruro, albumina, sodio cloruro, sodio citrato, saccarosio, trometamolo (corrisponde a 2,9 mg/ml o a ca. 0,6 mmol di sodio per flaconcino da 500 UI/1200 UI e a ca. 1,3 mmol di sodio per flaconcino da 1000 UI/2400 UI).

Solvente:

Acqua per preparazioni iniettabili.

Polvere e solvente per la preparazione di una soluzione per infusione.

Ciascun flaconcino contiene nominalmente:

• 500 o 1000 Unità internazionali (UI) del fattore di coagulazione VIII (FVIII) umano
• 1200 o 2400 Unità internazionali (UI) del fattore von Willebrand umano

Polvere bianca e solvente trasparente e incolore per la preparazione di una soluzione per infusione.

Malattia di von Willebrand

Profilassi e terapia di emorragie o emorragie durante interventi chirurgici in pazienti con malattia di von Willebrand quando il trattamento con desmopressina (DDAVP) da sola risulti inefficace o sia controindicato.

Emofilia A (deficit congenito del fattore VIII)

Trattamento e profilassi dell'emorragia in pazienti affetti da emofilia A precedentemente trattati.

La terapia della malattia di von Willebrand e dell'emofilia A deve avvenire sotto il controllo di un medico esperto nel trattamento dei disturbi della coagulazione.

Il rapporto tra fattore VIII:C e fattore von Willebrand:RCo in un flaconcino è approssimativamente pari a 1:2.4.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto durante ogni trattamento.

Malattia di von Willebrand

Occorre assolutamente prestare attenzione che la dose in Unità internazionali (UI) sia calcolata sulla base del rapporto del fattore von Willebrand:RCo.

In generale, 1 UI/kg del fattore von Willebrand:RCo aumenta il livello plasmatico del fattore von Willebrand:RCo di 0,02 UI/ml (2%).

L'obiettivo è ottenere livelli del fattore von Willebrand:RCo >0,6 UI/ml (60%) e livelli di FVIII:C >0,4 UI/ml (40%).

Trattamento al bisogno

Di norma, per il conseguimento dell'emostasi, si raccomanda la somministrazione da 40 a 80 UI/kg del fattore von Willebrand:RCo, corrispondenti a 20 - 40 UI del FVIII:C/kg di peso corporeo.

Può essere necessaria una dose iniziale di 80 UI/kg di fattore di von Willebrand:RCo, in particolare in pazienti con malattia di von Willebrand di tipo 3, i quali possono necessitare di dosi maggiori per il mantenimento di un livello plasmatico adeguato rispetto ad altri tipi di malattia di von Willebrand.

Prevenzione di emorragie in caso di interventi chirurgici

Per la prevenzione di un eccessivo sanguinamento durante e dopo gli interventi chirurgici, somministrare il preparato da 1 a 2 ore prima dell'intervento.

Ripetere la somministrazione di una dose adeguata ogni 12-24 ore. Il dosaggio e la durata della terapia dipendono dallo stato clinico del paziente, dal tipo e dalla gravità dell'emorragia e dai livelli di fattore von Willebrand:RCo e FVIII:C.

Nell'impiego di un prodotto a base di fattore von Willebrand contenenti il fattore VIII, il medico curante deve considerare che il trattamento prolungato può causare un aumento eccessivo di FVIII:C. Per evitare un aumento incontrollato del FVIII:C, dopo 24-48 ore di trattamento sarebbe opportuno ridurre la dose e/o aumentare l'intervallo di tempo fra le somministrazioni oppure prendere in considerazione l'uso di un preparato a base di fattore von Willebrand contenente un basso livello di FVIII (vedere il capitolo «Farmacocinetica»).

Profilassi

Per la profilassi a lungo termine nei pazienti con malattia di von Willebrand, si dovrebbe considerare una dose di 25 - 40 UI del fattore von Willebrand: RCo/kg di peso corporeo con una frequenza di 1-3 volte alla settimana. Nei pazienti con sanguinamenti gastrointestinali o menorragia possono essere necessari intervalli più brevi o dosi più elevate. La dose e la durata del trattamento dipenderanno dalla condizione clinica del paziente, così come dai suoi livelli plasmatici del fattore von Willebrand:RCo e FVIII:C.

Bambini e ragazzi con malattia von Willebrand

Trattamento delle emorragie:

in linea generale, si consigliano da 40 a 80 UI/kg del fattore von Willebrand (vWF:RCo) e da 20 a 40 UI FVIII:C/kg di peso corporeo per il trattamento delle emorragie nei bambini e nei ragazzi.

Profilassi:

Pazienti di età compresa tra 12 e 18 anni:

il dosaggio è basato sulle stesse linee guida degli adulti.

Bambini <12 anni:

sulla base dei risultati di uno studio clinico condotto su bambini di età inferiore a 12 anni, questi ultimi hanno mostrato di avere una minore esposizione del fattore von Willebrand rispetto ai pazienti di 12 anni o più grandi, e quindi di poter ricevere una dose profilattica di 40-80 UI del fattore von Willebrand:RCo/kg da 1 a 3 volte la settimana (vedere il capitolo «Farmacocinetica»).

La dose e la durata del trattamento dipenderanno dalla condizione clinica del paziente, così come dai suoi livelli plasmatici del fattore von Willebrand:RCo e FVIII:C.

Emofilia A

Occorre assolutamente prestare attenzione che la dose in Unità internazionali (UI) sia calcolata sulla base del rapporto del FVIII:RCo.

Il dosaggio e la durata della terapia di sostituzione dipendono dalla gravità del deficit del fattore VIII, dall'ubicazione e dall'entità dell'emorragia e dallo stato clinico del paziente.

Il numero di unità di FVIII da somministrare è indicato in UI, che si riferiscono agli attuali standard dell'OMS per i prodotti a base di FVIII. L'attività del FVIII nel plasma è espressa in percentuale (con riferimento al plasma umano normale) oppure in UI (con riferimento allo standard internazionale per il FVIII nel plasma).

Una UI di attività del FVIII corrisponde al contenuto di FVIII di 1 ml di plasma umano normale.

Trattamento al bisogno

Il calcolo del dosaggio necessario di FVIII si basa sul risultato empirico per cui 1 UI di FVIII per kg di peso corporeo aumenta l'attività nel plasma del FVIII di ca. il 2% (2 UI/dl) dell'attività normale (recupero in vivo 2 UI/dl). La dose necessaria si calcola con la seguente formula:

Unità necessarie = peso corporeo (kg) x aumento desiderato di FVIII (% o UI/dl) x 0,5.

Il dosaggio e la frequenza di somministrazione devono basarsi sempre sull'efficacia clinica nel singolo caso.

Nel caso dei seguenti eventi emorragici, l'attività del FVIII (in % del normale o in UI/dl) non deve scendere al di sotto del valore indicato per il periodo corrispondente. La tabella seguente può essere utilizzata come riferimento per il dosaggio in caso di eventi emorragici e interventi chirurgici:

Durante il trattamento è necessario misurare frequentemente il livello di FVIII al fine di regolare la dose da somministrare e la frequenza delle infusioni. Soprattutto in caso di Interventi chirurgici maggiori, è necessario un monitoraggio preciso della terapia di sostituzione in termini di analisi della coagulazione (attività plasmatica del FVIII). Singoli pazienti possono rispondere in modo diverso al FVIII, presentando valori di recupero in vivo ed emivite differenti.

Profilassi

Nella profilassi a lungo termine di emorragie in pazienti con emofilia A grave le dosi consuete sono di 20-40 UI di FVIII:C/kg di peso corporeo a intervalli di 2-3 giorni. In alcuni casi, in particolare nei pazienti giovani, possono essere necessari intervalli di dosaggio più brevi o dosi maggiori.

Bambini e ragazzi con emofilia A

Il dosaggio nei bambini e nei ragazzi di età inferiore a 18 anni affetti da emofilia A si basa sul peso corporeo e quindi, in generale, sulle stesse linee guida indicate per gli adulti. In alcuni casi possono essere necessari intervalli di dosaggio più brevi o dosi maggiori. La frequenza di somministrazione deve basarsi sempre sull'efficacia clinica nel singolo caso.

Pazienti precedentemente non trattati

La sicurezza e l'efficacia di Voncento non sono state valutate in pazienti non precedentemente trattati.

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani.

Schema di somministrazione

Il prodotto, disciolto come indicato qui di seguito, deve essere somministrato per via endovenosa.

La velocità di infusione non deve superare i 6 ml al minuto. Monitorare il paziente al fine di rilevare eventuali reazioni immediate. Se si manifesta una reazione che può essere correlata alla somministrazione di Voncento, ridurre la velocità di infusione o interrompere la somministrazione a seconda dello stato clinico del paziente (v. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie (vedere il capitolo «Composizione»).

Ipersensibilità

Sono possibili reazioni di ipersensibilità di tipo allergico. In caso di sintomi da reazione di ipersensibilità, consigliare al paziente di interrompere immediatamente l'assunzione del prodotto e di consultare il suo medico. I pazienti devono essere informati sui segni precoci delle reazioni di ipersensibilità come ad es. eruzione cutanea in forma di pomfi, orticaria generalizzata, sensazione di costrizione al petto, rumore respiratorio sibilante, ipotensione e anafilassi. In caso di shock, osservare le attuali linee guida mediche per il trattamento di shock.

Sicurezza virale

Le misure standard per prevenire le infezioni derivanti dall'impiego di medicamenti preparati a partire dal sangue o dal plasma umano includono la selezione dei donatori, lo screening delle singole donazioni e dei pool di plasma per evidenziare eventuali marcatori specifici di infezione, così come l'inclusione di passaggi di produzione efficaci per l'inattivazione/eliminazione di virus. Malgrado queste misure, quando vengano somministrati medicamenti preparati a partire dal sangue o dal plasma umano non è possibile escludere completamente la possibilità di trasmettere agenti infettivi. Ciò vale anche per virus e altri patogeni finora sconosciuti o di nuova comparsa.

Le misure intraprese sono considerate efficaci per i virus capsulati, come ad es. il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), il virus dell'epatite B (HBV) e il virus dell'epatite C (HCV), nonché per il virus non capsulato dell'epatite A (HAV).

Per altri virus non capsulati, ad es. parvovirus B19, le misure intraprese possono avere efficacia limitata.

Le infezioni da parvovirus B19 possono essere gravi per le donne in gravidanza (infezione fetale) e per i soggetti con immunodeficienza o aumentata eritropoiesi (ad esempio anemia emolitica).

In linea di massima, ai pazienti che assumono regolarmente preparati a base di FVIII/fattore von Willebrand si consiglia una vaccinazione contro l'epatite A e l'epatite B.

Malattia di von Willebrand

Esiste il rischio che si verifichino episodi trombotici, in particolare in quei pazienti con fattori di rischio clinici o laboratoristici noti. I pazienti a rischio devono quindi essere monitorati per segni precoci di trombosi. Avviare una profilassi per le tromboembolie venose secondo le attuali linee guida.

I pazienti con malattia di von Willebrand, in particolare di tipo 3, possono sviluppare anticorpi neutralizzanti (inibitori) anti-fattore von Willebrand. Se non viene raggiunto il livello plasmatico di attività del fattore von Willebrand:RCo o se non si riesce a controllare l'emorragia con una dose adeguata, eseguire un test adatto a stabilire l'eventuale presenza di inibitori anti-fattore von Willebrand. Poiché nei pazienti con elevati livelli di inibitori la terapia non solo può rivelarsi inefficace ma può causare anche reazioni anafilattoidi, sarà opportuno prendere in considerazione altre opzioni terapeutiche.

Emofilia A

Inibitori

La formazione di anticorpi neutralizzanti il FVIII (inibitori) è una complicazione nota nell'ambito del trattamento di pazienti con emofilia A. Questi inibitori sono normalmente immunoglobuline IgG rivolte contro l'attività di coagulazione del FVIII e vengono quantificati per ml di plasma tramite test in unità Bethesda (UB) modificato. Il rischio di formazione di inibitori è correlato all'esposizione al FVIII: il rischio è maggiore nei primi 20 giorni di esposizione. In casi rari la formazione degli inibitori avviene anche dopo i primi 100 giorni di esposizione.

Nel passaggio da un prodotto a base di FVIII a un altro sono stati osservati casi di riformazione degli inibitori (con titolo anticorpale basso) in pazienti precedentemente trattati per più di 100 giorni e con anamnesi di formazione di inibitori. Si raccomanda quindi di monitorare attentamente l'eventuale formazione di inibitori in tutti i pazienti dopo ogni cambio di prodotto.

In linea generale, i pazienti trattati con fattore di coagulazione umano VIII vanno monitorati attentamente tramite adeguata osservazione clinica e analisi di laboratorio in merito allo sviluppo di inibitori. Se non viene raggiunto il livello plasmatico di attività del FVIII previsto, o se non si riesce a controllare l'emorragia con una dose adeguata, eseguire un test per verificare la presenza di inibitori del FVIII. Nei pazienti con livello di inibitori elevato, il trattamento a base di FVIII può risultare inefficace e andranno considerate altre possibilità terapeutiche. Il trattamento di tali pazienti deve essere gestito da medici esperti nel trattamento di casi di emofilia A e di pazienti con inibitori FVIII.

Bambini e adolescenti

Le avvertenze e le misure precauzionali riportate valgono sia per i bambini e i ragazzi sia per gli adulti.

Voncento 500 UI FVIII/1200 vWF contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino, il che significa che è praticamente «privo di sodio».

Voncento 1000 UI FVIII/2400 vWF contiene fino a 29,5 mg (1,3 mmol) di sodio per flaconcino, corrispondenti all'1,5% dell'assunzione massima giornaliera tramite alimentazione raccomandata dall'OMS per un adulto (2 g).

Finora non sono state studiate interazioni tra il fattore von Willebrand e FVIII e altri medicamenti.

Malattia di von Willebrand

Non si hanno esperienze relative al trattamento di donne in gravidanza o che allattano. Voncento dovrebbe essere somministrato in gravidanza o durante l'allattamento solo se chiaramente indicato e tenendo conto che in queste pazienti la somministrazione aumenta il rischio di eventi emorragici.

Emofilia A

Considerata la bassa incidenza dell'emofilia A nelle donne, non si dispone di esperienze sull'utilizzo del FVIII durante la gravidanza o l'allattamento.

Di conseguenza, Voncento andrebbe somministrato in gravidanza o in allattamento solo se chiaramente indicato.

Fertilità

Non sono disponibili dati sulla fertilità.

Non sono stati effettuati studi sulla riproduzione con Voncento negli animali.

Voncento non ha effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Durante il trattamento con Voncento negli adulti e negli adolescenti possono manifestarsi i seguenti effetti indesiderati: ipersensibilità o reazioni allergiche, eventi tromboembolici, febbre, mal di testa, disgeusia e alterazioni dei valori di funzionalità epatica. I pazienti possono inoltre sviluppare inibitori anti-FVIII e anti-fattore von Willebrand.

L'elenco seguente si basa sulla classificazione sistemica organica MedDRA. Le frequenze sono state calcolate in base alle seguenti convenzioni: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 e <1/10); non comune (≥1/1000 e <1/100); raro (≥1/10'000 e <1/1000); molto raro (<1/10'000).

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Molto comuni: mal di testa (11,43%).

Comuni: febbre.

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Comuni: inibitori FVIII.

Casi isolati: inibitori del fattore von Willebrand*.

Disturbi del sistema immunitario:

Comuni: reazioni di ipersensibilità (tra cui dolori al petto, sensazione di malessere al torace, tachicardia e mal di schiena).

Patologie del sistema nervoso:

Non comuni: disgeusia.

Patologie vascolari:

Non comuni: evento tromboembolico.

Analisi:

Non comuni: alterazioni dei valori di funzionalità epatica

* Effetti indesiderati osservati esclusivamente dopo l'introduzione sul mercato, ma non in studi clinici su Voncento.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Ipersensibilità (reazioni allergiche): Reazioni di ipersensibilità o reazioni allergiche, che possono comprendere anche angioedema, bruciore e sensazione di puntura nella sede di infusione, brividi, arrossamenti della cute con sensazione di calore, orticaria generalizzata, mal di testa, orticaria localizzata, ipotensione, letargia, nausea, irrequietezza, tachicardia, sensazione di costrizione al petto (compresi dolori al petto e alla zona toracica e mal di schiena), tremore, vomito e rumore respiratorio sibilante sono state osservate e, in alcuni casi, possono evolvere in grave anafilassi (compreso shock).

Inibitori FVIII:I pazienti con emofilia A possono sviluppare anticorpi neutralizzanti (inibitori) anti-FVIII. In caso di comparsa di tali inibitori, lo stato si manifesta sotto forma di risposta clinica insufficiente (come ad es. un'emorragia costante). In questi casi si raccomanda di contattare un centro specializzato in emofilia. Non sono disponibili esperienze derivanti da studi clinici condotti su Voncento in pazienti non precedentemente trattati. Di conseguenza, non esistono dati validi in merito allo sviluppo di inibitori specifici clinicamente rilevanti.

Inibitori del fattore von Willebrand:I pazienti con malattia di von Willebrand, in particolare di tipo 3, possono sviluppare anticorpi neutralizzanti (inibitori) anti-fattore von Willebrand. In caso di comparsa di tali inibitori, lo stato si manifesta sotto forma di risposta clinica insufficiente. Poiché si tratta di anticorpi precipitanti, possono comparire in concomitanza con reazioni anafilattiche. Di conseguenza, i pazienti con reazioni anafilattiche andranno sottoposti ad analisi per il rilevamento degli inibitori. In tutti questi casi si raccomanda di contattare un centro specializzato in emofilia.

Eventi tromboembolici: I pazienti con malattia di von Willebrand sono a rischio di episodi tromboembolici, in particolare quelli con fattori di rischio clinici o laboratoristici noti. I pazienti che assumono prodotti a base di fattore von Willebrand contenenti FVIII e che presentano un aumento eccessivo e persistente del livello plasmatico di FVIII:C possono essere maggiormente esposti al rischio di eventi tromboembolici (vedere anche il capitolo «Posologia / Impiego»).

Bambini e adolescenti

Nei bambini e nei ragazzi si prevede che la frequenza e la gravità degli effetti collaterali corrispondano a quelle degli adulti.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Sono stati osservati casi di posologia eccessiva (il doppio della dose consigliata) negli studi clinici, ma non sono stati collegati a effetti indesiderati gravi. Il rischio di eventi tromboembolici non può essere escluso in caso di posologia eccessiva, soprattutto nei pazienti con malattia di von Willebrand.

Codice ATC

B02BD06

Meccanismo d'azione/Farmacodinamica

Malattia di von Willebrand

Il fattore von Willebrand umano somministrato per infusione si comporta nello stesso modo del fattore von Willebrand endogeno.

Nei pazienti con deficit del fattore von Willebrand, la somministrazione del fattore von Willebrand porta a una correzione del disturbo della coagulazione in due fasi:

• il fattore von Willebrand trasmette il legame delle piastrine al tessuto subendoteliale dei vasi lesionati (il fattore von Willebrand si lega sia al tessuto endoteliale vascolare che alla membrana piastrinica), portando così a una coagulazione primaria riconoscibile dall'accorciamento del tempo di emorragia. Questo effetto subentra immediatamente e dipende principalmente dall'elevata percentuale di fattore von Willebrand multimerico altamente molecolare;
• più tardi, il fattore von Willebrand porta alla correzione della carenza di FVIII associata. Dopo la somministrazione endovenosa, il fattore von Willebrand si lega al FVIII endogeno (prodotto fisiologicamente dal paziente stesso), stabilizza questo fattore impedendone così la rapida degradazione. Ecco perché la somministrazione del fattore von Willebrand puro (preparato a base di fattore von Willebrand con bassi contenuti di FVIII) dopo la prima infusione ha come effetto collaterale un certo ritardo nel ripristino del livello normale di fattore VIII:C;
• la somministrazione di preparati a base di fattore von Willebrand contenenti FVIII:C riporta il livello di FVIII:C a un valore normale subito dopo la prima infusione.

Emofilia A

Il FVIII umano somministrato per infusione si comporta come il FVIII endogeno.

Il complesso dei fattori VIII/von Willebrand è composto da due molecole (FVIII e fattore von Willebrand), dotate di funzioni fisiologiche diverse. Nel trattamento di pazienti emofiliaci, il FVIII si lega al fattore von Willebrand nella circolazione sanguigna del paziente.

Il FVIII attivo agisce da co-fattore per il fattore IX attivato, velocizzando così la trasformazione del fattore X in fattore X attivato. Il fattore X attivato, a sua volta, trasforma la protrombina in trombina. La trombina trasforma poi il fibrinogeno in fibrina e a questo punto si può formare il coagulo. L'emofilia A è un disturbo ereditario della coagulazione genere-dipendente che deriva dal deficit di FVIII. Di conseguenza, possono verificarsi forti emorragie in articolazioni, muscoli od organi interni, di natura spontanea, a seguito di incidenti o interventi chirurgici. Grazie alla terapia di sostituzione è possibile aumentare i livelli plasmatici di FVIII ottenendo così una correzione temporanea della carenza di fattore e l'eliminazione della tendenza all'emorragia.

Efficacia clinica

Studi clinici prospettici hanno sottoposto a un trattamento con Voncento un totale di 221 pazienti, di cui 74 con la malattia von Willebrand e 147 affetti da emofilia A. Lo studio prevedeva la partecipazione di 8 ragazzi di età compresa tra 12 e 18 anni, 3 con la malattia von Willebrand e 5 affetti da emofilia A, nonché di 54 bambini con meno di 12 anni, di cui 36 soffrivano di emofilia A e 18 della malattia von Willebrand. Un bambino con meno di un anno presentava inibitori FVIII a titolazione elevata.

Sono stati inoltre raccolti dati sull'efficacia e la sicurezza da tre studi già pubblicati e condotti da sperimentatori, che includevano 43 pazienti adulti con malattia di von Willebrand (studio Shortt) e 43 bambini e ragazzi (di età compresa tra 5 mesi e meno di 18 anni) con malattia di von Willebrand (studio Howman). Sono disponibili anche dati sulla sicurezza relativi ad altri 15 pazienti pediatrici affetti da emofilia A con inibitori FVIII, trattati nell'ambito di una strategia che prevedeva l'induzione dell'intolleranza immunologica (studio Robertson).

Malattia di von Willebrand

Nota: l'efficacia e la sicurezza di Voncento in presenza della malattia di von Willebrand è stata studiata clinicamente solo su un numero ridotto di pazienti, in particolare per la malattia di von Willebrand di tipo 3.

Tre studi in aperto non controllati hanno analizzato l'efficacia emostatica nella terapia delle emorragie non chirurgiche (NSB) e chirurgiche (SB). Due di questi studi hanno esaminato l'efficacia del trattamento profilattico in pazienti con malattia di von Willebrand.

In tutti gli studi è stata utilizzata una scala di rating a quattro punti per valutare l'efficacia. I punti sono i seguenti: «Nessuno» - nessun controllo delle emorragie; «Moderato» - controllo moderato delle emorragie con necessità di una terapia aggiuntiva; «Buono» - lieve suppurazione con controllo parziale, ma sufficiente, delle emorragie; «Eccellente» - conseguimento dell'emostasi.

In merito al trattamento al bisogno, nel primo studio CSLCT-BIO-08-54 condotto su 22 adulti e ragazzi, lo sperimentatore ha valutato l'efficacia emostatica nel 98,2% (in 407 NSB valutabili) come «Eccellente» o «Buona» e nell'1,7% come «Moderata».

Durante lo studio sono stati osservati 125 casi di NSB grave, di cui 7 emorragie delle mucose, in un totale di otto pazienti. L'efficacia complessiva stimata per questi casi di NSB gravi è stata valutata da parte dello sperimentatore come «Eccellente» per un caso e «Moderata» nei restanti sei casi. I sei episodi di emorragia delle mucose risolti e valutati come «Moderati» interessavano l'utero e quattro di essi si stima fossero stati almeno per un giorno arginati e considerati «Buoni». Nella maggior parte dei casi di NSB (93,9%) è stata necessaria solo una singola infusione. Gli otto pazienti arruolati in questo studio sono stati sottoposti per 12 mesi a un trattamento al bisogno, prima di passare a un trattamento profilattico. Il numero complessivo di NSB si è ridotto da 306 (da 18 a 82 per paziente sottoposto a trattamento al bisogno) a 10 in cinque pazienti durante il trattamento profilattico. Il paziente ha valutato come «Eccellente» l'efficacia emostatica di tutti i casi trattati.

Nel secondo studio CSLCT-BIO-03-97 concentrato sulle SB, l'efficacia emostatica in nove pazienti con un totale di 10 interventi chirurgici maggiori è stata classificata come «Eccellente» o «Buona» in tutti e 10 (100%) i casi. Su 11 pazienti sottoposti a 15 interventi chirurgici minori, l'efficacia emostatica è stata in 14 casi (93%) «Eccellente» e in un caso (7%) «Buona».

Per provocare l'emostasi è stata somministrata la dose media di 27 UI FVIII:C/kg/giorno per una media di due giorni in caso di NSB (corrispondente a una dose compresa tra 54 e 65 UI di fattore von Willebrand:RCo/kg/giorno), 33 UI FVIII:C/kg/giorno per una media di 2 giorni in caso di piccoli interventi chirurgici (pari a una dose compresa tra 66 e 79 UI del fattore von Willebrand:RCo/kg/giorno) e 41 UI FVIII:C/kg/giorno per una media di 7,5 giorni in caso di interventi chirurgici maggiori (pari a una dose compresa tra 82 e 98 UI del fattore von Willebrand:RCo/kg/giorno).

Nel terzo studio CSLCT-BIO-08-52, condotto su 17 pazienti di età inferiore a 12 anni, l'efficacia emostatica durante il trattamento al bisogno è stata valutata in tutti i casi (80 NSB valutabili, compresi 26 casi gravi con 13 emorragie delle mucose) come «Eccellente» (45%) o «Buona» (55%). Tre pazienti di questo gruppo sono stati sottoposti a piccoli interventi odontoiatrici.
Nel braccio della profilassi dello studio composto da quattro pazienti, 73 casi di NSB hanno richiesto un trattamento, e l'efficacia era stata valutata come «Eccellente» (81%) o «Buona» (19%). Rispetto al precedente trattamento, la profilassi non ha ridotto la frequenza degli eventi emorragici spontanei non chirurgici, ma ha tuttavia fatto diminuire la gravità dell'emorragia.

Il trattamento di 17 pazienti inclusi nello studio CSLCT-BIO-08-54 e di tre pazienti arruolati nello studio CSLCT-08-52 è proseguito nello studio di estensione CSLCT-BIO-09-64. L'efficacia nel periodo di trattamento esteso era paragonabile a quella rilevata negli studi iniziali. Nel gruppo con trattamento al bisogno, il 98,7% dei casi NSB valutabili è stato classificato come «Eccellente» o «Buono», mentre nel gruppo con trattamento profilattico ciò è avvenuto nel 97,9% dei casi.

Nello studio retrospettivo Shortt sull'SB, l'efficacia emostatica in 43 pazienti adulti sottoposti a 58 interventi chirurgici è stata valutata in tutti i casi (100%) «Eccellente» o «Buona». Nei pazienti con malattia di von Willebrand di tipo 3 (n=5), l'efficacia è stata valutata «Eccellente» nel 55% degli interventi.

Per provocare l'emostasi è stata somministrata la dose media pari a 29 UI FVIII:C/kg/giorno per una media di 2 giorni (intervallo: da 1 a 4 giorni) per le operazioni minori, compresi i trattamenti odontoiatrici, e per 5 giorni (intervallo: da 1 a 13 giorni) in caso di operazioni maggiori (corrispondente a una dose pari a 58-70 UI del fattore von Willebrand:RCo/kg/giorno). In alcuni casi è stata confermata la somministrazione concomitante di acido tranexamico e desmopressina.

Nel secondo studio retrospettivo Howman condotto su un totale di 43 bambini e ragazzi, sono stati valutati 42 interventi chirurgici: 10 operazioni maggiori su 10 pazienti e 32 interventi chirurgici minori su 21 pazienti. Sono stati anche trattati quattro episodi di emorragie post-operatorie in quattro pazienti che non avevano ricevuto alcun prodotto emostatico prima dell'intervento. Inoltre, sono state analizzate 72 NSB totali: 46 emorragie mucocutanee in 11 pazienti e 26 emorragie del tessuto muscolo-scheletrico e dei tessuti molli in 13 pazienti. È stato poi somministrato acido tranexamico come terapia aggiuntiva.

L'efficacia emostatica in tutti gli interventi chirurgici è stata valutata come «Eccellente» o «Buona» in circa il 90% dei casi (nel 90% degli interventi chirurgici maggiori e nel 91% degli interventi chirurgici minori). L'efficacia emostatica in tutti i casi di NSB è stata valutata «Eccellente» o «Buona» nel 94% dei casi e dal 98% dei pazienti con malattia di von Willebrand di tipo 3.

La dose media giornaliera era di 51 UI FVIII:C/kg/giorno (corrispondente a 102-122 UI del fattore Willebrand:RCo/kg/giorno) per una media di 7 giorni (intervallo: da 1 a 24 giorni) per gli interventi maggiori e pari a 45 UI FVIII:C/kg/giorno (corrispondenti a 90-108 UI del fattore von Willebrand:RCo/kg/giorno) per una media di 3 giorni (intervallo: da 1 a 8 giorni) per gli interventi minori. In caso di NSB, la dose media giornaliera era di 45 UI FVIII:C/kg/giorno (corrispondenti a 90-108 UI del fattore von Willebrand:RCo/kg/giorno) con una durata del trattamento media di un giorno (intervallo: da 1 a 13 giorni).

L'efficacia e la sicurezza in caso di malattia di von Willebrand ereditaria non sono state valutate.

Emofilia A

L'efficacia in caso di emofilia A è stata analizzata in due studi in aperto non controllati.

Il primo studio CSLCTBIO-07-47 ha arruolato un totale di 81 pazienti adulti con emofilia A e con almeno 150 giorni di esposizione precedente a un altro preparato a base di FVIII al bisogno (inclusa la profilassi di emorragie correlate a intervento chirurgico) oppure trattati esclusivamente con terapia profilattica.

Il 96,4% dei 656 episodi emorragici valutabili è stato valutato come «Eccellente» o «Buono», il 3,5% come «Moderato» e lo 0,2% come «Nessuno» (un episodio senza controllo emostatico).

Durante questo studio sono stati trattati in totale 37 interventi chirurgici in 20 pazienti (12 interventi maggiori e 25 minori). L'efficacia emostatica valutata dallo sperimentatore è stata «Eccellente» in otto interventi chirurgici maggiori e 10 minori e «Buona» in due interventi chirurgici maggiori.

Nel secondo studio CSLCTBIO-08-53 condotto su bambini di età inferiore a 12 anni sono stati trattati 35 pazienti al bisogno o in modo profilattico e 21 di essi per un periodo di almeno 50 giorni. Nel gruppo sottoposto a trattamento al bisogno tutti e 318 i casi valutabili sono stati classificati come «Eccellenti» o «Buoni» (rispettivamente il 24,2% e il 75,8% dei casi), comprese 98 (30,6%) emorragie gravi, di cui sette che hanno interessato le mucose. Nel gruppo sottoposto a trattamento profilattico il 99,4% dei 172 casi valutabili è stato giudicato «Eccellente» o «Buono»; solo un caso è stato valutato «Moderato». Nessuna delle 85 emorragie gravi (49,1%) ha interessato le mucose. Cinque pazienti del gruppo sottoposto a profilassi non ha presentato alcuna emorragia durante il trattamento.

Durante lo studio sono stati trattati in totale cinque interventi chirurgici, di cui due maggiori e tre minori. L'efficacia emostatica valutata dallo sperimentatore è stata «Eccellente» nei due interventi chirurgici maggiori e «Buona» nei tre interventi minori.

L'efficacia e la sicurezza non sono state valutate in pazienti non precedentemente trattati.

Malattia di von Willebrand

La farmacocinetica di Voncento è stata valutata in pazienti affetti da malattia di von Willebrand in condizioni non emorragiche.

Sulla base di uno studio di farmacocinetica con 12 soggetti affetti da malattia di von Willebrand sono state osservate le seguenti proprietà farmacocinetiche relative al fattore von Willebrand:RCo, fattore von Willebrand:Ag, fattore von Willebrand:CB e FVIII:C:

^a Mediana

AUC = area sotto la curva; C_max = concentrazione massima di plasma; C_min = concentrazione minima di plasma; UI = unità internazionale; MRT = tempo medio di permanenza; N = numero di pazienti; Mean= mediana; SD = deviazione standard; Tmax = tempo richiesto per raggiungere la concentrazione massima di plasma; Vss = volume di distribuzione allo stato di equilibrio dinamico; vWF:Ag = fattore von Willebrand: antigene; vWF:CB = fattore von Willebrand: legame al collagene; vWF:RCo = fattore von Willebrand: cofattore della ristocetina; FVIII:C = attività plasmatica dell'FVIII

Il contenuto relativo di multimeri del fattore von Willebrand ad alto peso molecolare in Voncento è in media l'86% rispetto al plasma umano normale. L'espressione relativa dei multimeri del fattore von Willebrand ad alto peso molecolare nei pazienti con malattia di von Willebrand dopo un'infusione di Voncento era pari, in media, al 10% (a fronte di un'analisi multimerica semi-quantitativa).

Emofilia A

La farmacocinetica di Voncento è stata valutata in pazienti affetti da emofilia A in stadio non emorragico.

Sulla base di uno studio di farmacocinetica con 16 soggetti affetti da emofilia A sono state osservate le seguenti proprietà farmacocinetiche relative al FVIII:C:

AUC = area sotto la curva; Cmax = concentrazione massima di plasma; Cmin = concentrazione minima di plasma; UI = unità internazionale; MRT = tempo medio di permanenza; N = numero di pazienti; Mean= mediana; SD = deviazione standard; Tmax = tempo richiesto per raggiungere la concentrazione massima di plasma; V_ss = volume di distribuzione allo stato di equilibrio dinamico; FVIII:C = attività plasmatica dell'FVIII

Bambini e adolescenti

Sebbene in entrambi i gruppi pediatrici (bambini con meno di sei anni e bambini di età compresa tra sei e 12 anni) siano state osservate solo differenze minime nei parametri farmacocinetici tra chi soffriva della malattia di von Willebrand e chi di emofilia A, non è prevista alcuna rilevanza clinica rispetto alla variabilità inerente.

I dati farmacocinetici nei pazienti pediatrici e negli adulti sono paragonabili.

I componenti farmacologicamente efficaci di FVIII e fattore von Willebrand contenuti in Voncento sono ricavati da plasma umano e si comportano come i componenti del plasma dell'organismo. Non vi è ragione di eseguire studi preclinici con somministrazioni ripetute (tossicità cronica, cancerogenicità e tossicità per la riproduzione) con i modelli animali comuni, poiché a seguito della somministrazione di proteine umane eterologhe si è verificata la formazione di anticorpi.

Incompatibilità

Il presente medicamento non può essere somministrato in combinazione con altri medicamenti, solventi o diluenti ad eccezione di quelli riportati alla rubrica «Composizione», poiché non si hanno a disposizione studi di compatibilità.

Stabilità

Voncento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore. Alla scadenza della data indicata (EXP), il preparato non deve più essere usato.

Stabilità dopo l'apertura

La stabilità chimico-fisica dopo ricostituzione è stata dimostrata per 8 ore a temperatura ambiente (fino a +25 °C). Per ragioni microbiologiche il preparato pronto all'uso deve essere utilizzato subito. Se non somministrato immediatamente, i tempi di conservazione non dovrebbero superare le 24 ore a temperature comprese tra 2 e 8 °C.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori ai 25 °C.

Non congelare.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Conservare nella scatola originale chiusa per proteggere il contenuto dalla luce.

Indicazioni per la manipolazione

Indicazioni generali

La soluzione deve risultare trasparente o leggermente opalescente. Il prodotto ricostituito deve essere controllato visivamente per escludere la presenza di particelle e colorazioni anomale dopo la filtrazione/aspirazione della soluzione nella siringa (v. sotto) e prima dell'uso. Soluzioni evidentemente torbide o che mostrano particelle o depositi non devono essere utilizzate. La preparazione e il prelievo devono avvenire in condizioni asettiche.

Dopo la ricostituzione di 500 UI di FVIII/1200 UI di fattore von Willebrand con 5 ml di solvente, la soluzione contiene 100 UI di FVIII e 240 UI di fattore von Willebrand per ml.

Dopo la ricostituzione di 1000 UI di FVIII/2400 UI di fattore von Willebrand con 10 ml di solvente, la soluzione contiene 100 UI di FVIII e 240 UI di fattore von Willebrand per ml.

Preparazione

Portare il solvente a temperatura ambiente, senza aprire il flaconcino. Lasciare entrambi i flaconi a temperatura ambiente per circa un'ora, oppure riscaldarli un paio di minuti tra le mani. Non esporre il flaconcino al calore diretto. I flaconi non vanno riscaldati a una temperatura superiore a quella corporea (>37° C).

Rimuovere i cappucci in plastica colorata dei flaconi del solvente e del prodotto e trattare i tappi con una soluzione antisettica, attendendo che questa sia asciugata prima di aprire la confezione di Mix2Vial™ (che contiene un set di trasferimento con filtro Mix2Vial). Seguire poi le istruzioni indicate qui di seguito:

Per l'infusione di Voncento devono essere utilizzati solo i set di somministrazione forniti poiché, in caso contrario, il trattamento potrebbe rivelarsi inutile a causa dell'aderenza del FVIII alle superfici interne di alcuni dispositivi di infusione.

Qualora siano richiesti volumi superiori di Voncento, è possibile anche riunire diversi flaconcini di Voncento tramite un set di infusione disponibile in commercio (ad esempio una pompa di infusione per somministrazione endovenosa di prodotti medicinali). Tuttavia, in questi casi la soluzione inizialmente ricostituita di Voncento non deve essere ulteriormente diluita.

Il medicamento non utilizzato o il materiale di scarto devono essere smaltiti in conformità con le disposizioni locali.

65477 (Swissmedic).

CSL Behring AG, Berna.

Aprile 2020.