WAKIX cpr pell 18 mg

Principi attivi

Pitolisant (ut Pitolisanti hydrochloridum)

Sostanze ausiliarie

Cellulosum microcristallinum, Crospovidonum, Talcum, Poly(alcohol vinylicus), Magnesii stearas, Macrogolum 3350, Silica colloidalis anhydrica, Titanii dioxidum (E171)

Wakix compresse da 4,5 mg

Ciascuna compressa contiene 5 mg di pitolisant cloridrato, equivalenti a 4,45 mg di pitolisant.

Wakix compresse da 18 mg

Ciascuna compressa contiene 20 mg di pitolisant cloridrato, equivalenti a 17,8 mg di pitolisant.

Wakix è indicato in adulti, adolescenti e bambini dall'età di 6 anni per il trattamento della narcolessia con o senza cataplessia (vedere anche «Proprietà/effetti»).

Il trattamento deve essere iniziato da un medico con esperienza nella terapia dei disturbi del sonno.

Posologia

Adulti

Wakix deve essere usato a seconda della risposta individuale del paziente e nella tollerabilità individuale alla dose efficace più bassa, in base al seguente programma di aumento della dose. Non deve essere superata la dose giornaliera di 36 mg:

−Settimana 1: dose iniziale di 9 mg (due compresse da 4,5 mg) al giorno.

−Settimana 2: la dose può essere aumentata a 18 mg (una compressa da 18 mg) al giorno o diminuita a 4,5 mg (una compressa da 4,5 mg) al giorno

−Settimana 3: la dose può essere aumentata a 36 mg (due compresse da 18 mg) al giorno.

In qualsiasi momento la dose può essere diminuita (fino a 4,5 mg al giorno) o aumentata (fino a 36 mg al giorno) in base al giudizio del medico e alla risposta del paziente alla terapia.

La dose totale giornaliera dovrebbe essere assunta come dose singola al mattino durante la colazione.

Mantenimento dell'efficacia

Poiché la disponibilità di dati sull'efficacia a lungo termine è limitata (vedere Proprietà/effetti"), il medico deve valutare con regolarità se il trattamento mantiene la sua efficacia.

Popolazioni di pazienti specifiche

Pazienti anziani

Vi sono dati limitati sui pazienti anziani. Pertanto, il dosaggio deve essere adattato in base alla loro funzionalità renale ed epatica.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

In pazienti con compromissione della funzionalità renale, la dose massima giornaliera deve essere di 18 mg.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica moderata (classe B di Child-Pugh), la dose giornaliera può essere aumentata due settimane dopo l'inizio della terapia. Non deve essere superata una dose massima di 18 mg (vedere «Farmacocinetica»).

Pitolisant è controindicato in pazienti con compromissione severa (classe C di Child-Pugh) della funzionalità epatica (vedere «Controindicazioni»).

In pazienti con compromissione lieve della funzionalità epatica non è necessario alcun adattamento della dose.

Bambini e adolescenti

Wakix deve essere usato alla dose ottimale, in base alla risposta e alla tollerabilità del singolo paziente, secondo uno schema di aumento graduale della dose, senza superare la dose di 36 mg/die (18 mg/die nei bambini di peso inferiore a 40 kg).

−Settimana 1: dose iniziale di 4,5 mg (una compressa da 4,5 mg) al giorno.

−Settimana 2: la dose può essere aumentata a 9 mg (due compresse da 4,5 mg) al giorno.

−Settimana 3: la dose può essere aumentata a 18 mg (una compressa da 18 mg) al giorno.

−Settimana 4: nei bambini di peso pari o superiore a 40 kg, la dose può essere aumentata a 36 mg (due compresse da 18 mg) al giorno.

In qualsiasi momento, la dose può essere diminuita (riduzione di 4,5 mg al giorno) o aumentata (fino a 36 mg al giorno nei bambini di peso pari o superiore a 40 kg o 18 mg al giorno nei bambini di peso inferiore a 40 kg) in base alla valutazione del medico e alla risposta del paziente.

La dose totale giornaliera dovrebbe essere somministrata come dose singola al mattino durante la colazione.

Metabolizzatori lenti

Rispetto ai metabolizzatori estensivi del CYP2D6, una maggiore esposizione sistemica (fino a 3 volte) è osservata nei metabolizzatori lenti del CYP2D6. Nel corso della titolazione, questa maggiore esposizione dovrebbe essere presa in considerazione per aumentare la dose.

Modo di somministrazione

La compressa rivestita con film deve essere deglutita intera con una sufficiente quantità di acqua.

•Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti secondo la composizione.

•Severa compromissione epatica (classe C di Child-Pugh).

•Allattamento (vedere «Gravidanza, allattamento»).

Disturbi psichiatrici

Pitolisant deve essere usato in pazienti con disturbi psichiatrici, come ad esempio gravi disturbi d'ansia o grave depressione con tendenze suicide, solo dopo un esame individuale del rapporto rischio-beneficio, a causa del possibile peggioramento di queste condizioni. È stata segnalata ideazione suicidaria in pazienti con anamnesi psichiatrica trattati con pitolisant.

Compromissione della funzionalità epatica o renale

Pitolisant deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza renale o insufficienza epatica moderata (classe B di Child-Pugh). Il regime posologico deve essere regolato secondo «Posologia/impiego».

Affezioni dell'apparato gastrointestinale

Disturbi gastrici sono stati riportati con pitolisant, perciò esso deve essere somministrato con cautela in pazienti con patologie associate alla ipersecrezione di acido gastrico (vedere «Effetti indesiderati») o se somministrato in concomitanza con mucosa gastrica irritata, come corticosteroidi o FANS.

Disturbi della nutrizione

Pitolisant deve essere somministrato con cautela in pazienti con obesità severa o anoressia severa (vedere «Effetti indesiderati»). In caso di significativa variazione del peso corporeo, il trattamento deve essere rivalutato dal medico.

Malattie cardiache

In due studi specificamente condotti per lo studio del tempo QT, le dosi di pitolisant erano superiori alla dose terapeutica (da 3 a 6 volte la dose terapeutica, cioè da 108 mg a 216 mg) con un prolungamento da lieve a moderato dell'intervallo QTc (10-13 ms). Negli studi clinici, nessun particolare segnale relativo alla sicurezza nei confronti della funzione del cuore è stato rilevato alle dosi terapeutiche di pitolisant. Tuttavia, i pazienti con malattie cardiache, che assumono altri medicinali che prolungano il QT o noti per aumentare il rischio di patologie della ripolarizzazione, oppure che assumono medicinali che aumentano in modo significativo la C_max di pitolisant e il rapporto delle AUC (vedere «Interazioni») o pazienti con compromissione severa della funzionalità renale o compromissione moderata della funzionalità epatica (vedere «Avvertenze e misure precauzionali») devono essere attentamente monitorati (vedere «Interazioni»).

Epilessia

Nei modelli animali sono state riferite convulsioni a dosi elevate (vedere «Dati preclinici»). Negli studi clinici, è stato riportato un caso di aggravamento dell'epilessia in un paziente epilettico. Si deve usare cautela in pazienti con epilessia severa.

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e almeno fino a 21 giorni dopo l'interruzione del trattamento (in base all'emivita di pitolisant e suoi metaboliti). Pitolisant può ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali. Pertanto, deve essere utilizzato un metodo alternativo di contraccezione nel caso in cui la paziente faccia uso di contraccettivi ormonali (vedere «Interazioni» e «Gravidanza, allattamento»).

Interazione tra farmaci

L'associazione di pitolisant con substrati del CYP3A4 che abbiano un margine terapeutico ristretto deve essere evitata (vedere «Interazioni»).

Effetto rebound

Non è stato segnalato alcun effetto rebound durante gli studi clinici. Tuttavia, l'interruzione del trattamento deve essere monitorata.

Abuso da farmaco

Pitolisant ha mostrato un potenziale di abuso basso o assente in base ai dati clinici (studio specifico sul potenziale di abuso nell'uomo a dosi comprese tra 36 e 216 mg negli adulti ed eventi avversi correlati all'abuso osservati negli studi di fase 3).

Antidepressivi

Gli antidepressivi tri- o tetraciclici (ad es. imipramina, clomipramina, mirtazapina) possono interferire con l'efficacia di pitolisant, poiché esercitano un'attività antagonista del recettore H1 dell'istamina e possono invertire l'effetto dell'istamina endogena secreta nel cervello per effetto del trattamento.

Antistaminici

Gli antistaminici (antagonisti del recettore H1) che attraversano la barriera ematoencefalica (ad es. feniramina maleato, clorfeniramina, difenidramina, prometazina, mepiramina, doxilamina) possono interferire con l'efficacia di pitolisant.

Sostanze che prolungano il QT o note per aumentare il rischio di patologie della ripolarizzazione

L'associazione con pitolisant deve essere effettuata con un attento monitoraggio (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Interazioni farmacocinetiche

Influsso di altre sostanze sulla farmacocinetica del pitolisant

Induttori enzimatici

La co-somministrazione di pitolisant e rifampicina in dosi multiple porta a una riduzione significativa della C_max media e dell'AUC di pitolisant pari a circa il 39% e il 50%, rispettivamente. Pertanto, si deve usare cautela quando pitolisant viene somministrato in associazione con potenti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoina). A causa del suo potente effetto induttore sul CYP3A4, l'erba di San Giovanni (hypericum perforatum) deve essere assunta con cautela se in concomitanza con pitolisant. Quando entrambi i principi attivi vengono associati deve essere effettuato un monitoraggio clinico e, infine, un adattamento del dosaggio durante l'associazione e una settimana dopo il trattamento con l'induttore.

In uno studio clinico a dosi multiple, l'associazione di pitolisant e probenecid ha ridotto l'AUC di pitolisant di circa il 34%.

Inibitori del CYP2D6

La co-somministrazione di pitolisant con paroxetina aumenta significativamente la C_max media di pitolisant e AUC_{0 - 72h} di circa il 47% e il 105%, rispettivamente. Si deve usare cautela con la somministrazione concomitante di inibitori del pitolisant e del CYP2D6 (ad es. paroxetina, fluoxetina, venlafaxina, duloxetina, bupropione, chinidina, terbinafina, cinacalcet) dato l'aumento di 2 volte dell'esposizione a pitolisant. Si può considerare un adattamento del dosaggio durante l'associazione.

Influsso del pitolisant sulla farmacocinetica di altre sostanze

Substrati di CYP3A4 e CYP2B6

Sulla base di dati in vitro, pitolisant e i suoi principali metaboliti possono indurre CYP3A4 e CYP2B6 a concentrazioni terapeutiche e, per estrapolazione, CYP2C, UGT e P-gp. Non sono disponibili dati clinici sulla portata di questa interazione. Pertanto, la combinazione di pitolisant con substrati del CYP3A4 con un intervallo terapeutico ristretto (ad es. immunosoppressori, docetaxel, inibitori della chinasi, cisapride, pimozide, alofantrina) deve essere evitata (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Per altri substrati di CYP3A4, CYP2B6 (es. efavirenz, bupropione), CYP2C (ad es. repaglinide, fenitoina, warfarin), P-gp (es. dabigatran, digossina) e UGT (ad es. morfina, paracetamolo, irinotecan) è richiesta cautela e monitoraggio clinico della rispettiva efficacia.

L'associazione di pitolisant con contraccettivi orali deve essere evitata e si deve usare un altro metodo contraccettivo affidabile.

Substrati di OCT1

Pitolisant mostra un'inibizione superiore al 50% verso gli OCT1 (trasportatori per i cationi organici 1) a 1,33 µM, la IC50 estrapolata di pitolisant è 0,795 µM.

Sebbene la rilevanza clinica di questo effetto non sia stata ancora stabilita, si consiglia cautela quando si somministra pitolisant in associazione con un substrato di OCT1 (ad es. metformina [biguanide]) (vedere «Farmacocinetica»).

L'associazione di pitolisant con modafinil o sodio oxibato, che sono trattamenti standard per la narcolessia, è stata studiata in volontari sani a dosi terapeutiche. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti né con modafinil né con sodio oxibato.

Bambini e adolescenti

Gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e almeno fino a 21 giorni dopo l'interruzione del trattamento (in base all'emivita di pitolisant e suoi metaboliti). Pitolisant e i suoi metaboliti possono ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali. Pertanto, deve essere utilizzato un metodo alternativo di contraccezione nel caso in cui la paziente faccia uso di contraccettivi ormonali (vedere «Interazioni»).

Gravidanza

Al momento i dati relativi all'uso di pitolisant in donne in gravidanza non esistono o sono in quantità molto limitata. Studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva, tra cui teratogenicità. Nei ratti è stato dimostrato che pitolisant e i suoi metaboliti sono in grado di attraversare la barriera placentare (vedere «Dati preclinici»).

Pitolisant non deve essere assunto durante la gravidanza a meno che non sia assolutamente necessario.

Allattamento

Uno studio sugli animali ha dimostrato l'escrezione di pitolisant e dei suoi metaboliti nel latte. Pertanto, l'allattamento con latte materno è controindicato durante il trattamento con pitolisant (vedere «Controindicazioni»).

Fertilità

Studi su animali hanno mostrato effetti sui parametri relativi al liquido seminale, senza impatto significativo sulla capacità riproduttiva degli esemplari maschi. Nelle femmine trattate, gli studi hanno mostrato una riduzione della percentuale di feti vivi (vedere «Dati preclinici»).

Pitolisant ha un effetto limitato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

I pazienti con livelli di sonnolenza anormali che assumono pitolisant devono essere informati che il loro livello di vigilanza potrebbe non normalizzarsi. Nei pazienti con eccessiva sonnolenza diurna, compresi quelli che assumono pitolisant, è necessario rivalutare frequentemente il grado di sonnolenza e, se del caso, consigliare di evitare di guidare o di svolgere qualsiasi altra attività potenzialmente pericolosa.

Riassunto del profilo di sicurezza

Le più comuni reazioni avverse al farmaco (ADR) segnalate, per il pitolisant negli adulti sono insonnia (8,4%), cefalea (7,7%), nausea (4,8%), ansia (2,1%), irritabilità (1,8%), capogiri (1,4%), depressione (1,3%), tremore (1,2%), disturbi del sonno (1,1%), affaticamento (1,1%), vomito (1,0%) vertigini (1,0%), dispepsia (1,0%), aumento di peso (0,9%) e dolore dell'addome superiore (0,9%). Le ADR più gravi sono la diminuzione anomala del peso (0,09%) e l'aborto spontaneo (0,09%).

Le seguenti reazioni avverse sono state riferite con pitolisant durante gli studi clinici che hanno coinvolto pazienti nell' indicazione narcolessia e altre indicazioni, e sono elencate di seguito secondo la terminologia MedDRA, in base alla classificazione per sistemi e organi e in base alla frequenza; le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1000), molto raro (<1/10 000); all'interno di ciascuna categoria di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità:

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: appetito ridotto, appetito aumentato, ritenzione di liquidi, aumento di peso, diminuzione di peso.

Raro: anoressia, iperfagia, disturbi dell'appetito.

Disturbi psichiatrici

Comune: insonnia, ansia, irritabilità, depressione, disturbo del sonno.

Non comune: agitazione, allucinazione visiva/uditiva, labilità affettiva, sogni anomali, alterazione del sonno, disturbi del sonno, insonnia iniziale, insonnia terminale, nervosismo, tensione, apatia, incubi, irrequietezza, attacchi di panico, ideazione suicidaria, libido diminuita, libido aumentata.

Raro: comportamento anormale, stato confusionale, umore depresso, eccitabilità, pensieri ossessivi, disforia, allucinazione ipnopompica, sintomi di depressione, allucinazione ipnagogica, malattia mentale.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea, capogiri, tremore.

Non comune: discinesia, disturbi dell'equilibrio, cataplessia, alterazione dell'attenzione, distonia, fenomeno on-off, ipersonnia, emicranie, iperattività psicomotoria, sindrome delle gambe senza riposo, sonnolenza, epilessia, bradicinesia, parestesia.

Raro: perdita di coscienza, cefalea di tipo tensivo, memoria limitata, cattiva qualità del sonno.

Patologie dell'occhio

Non comune: diminuzione dell'acuità visiva, blefarospasmo.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Comune: vertigini.

Non comune: acufeni.

Patologie cardiache

Non comune: extrasistoli, bradicardia, prolungamento dell'intervallo QT dell'elettrocardiogramma, aumento della frequenza cardiaca.

Raro: ECG: irregolarità nella ripolarizzazione, ECG: Inversione dell'onda T.

Patologie vascolari

Non comune: ipertensione, ipotensione, vampate di calore.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: sbadiglio.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, vomito, dispepsia

Non comune: secchezza della bocca, dolore addominale, diarrea, disturbi addominali, dolore dell'addome superiore, stipsi, malattia da reflusso gastro-esofageo, gastrite, dolore gastrointestinale, iperacidità, parestesia orale, disturbi allo stomaco.

Raro: gonfiore addominale, disfagia, flatulenza, deglutizione dolorosa, enterocolite

Patologie epatobiliari

Non comune: aumento degli enzimi epatici, livelli aumentati di gamma-glutamiltransferasi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: eritema, prurito, eruzione cutanea, iperidrosi, sudorazione.

Raro: eruzione cutanea tossica, fotosensibilità.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: artralgia, dolori alla schiena, rigidità muscolare, debolezza muscolare, dolore muscoloscheletrico, mialgia, dolore a una estremità.

Raro: dolore alla nuca, dolore toracico correlato al sistema muscoloscheletrico, aumento della creatinfosfochinasi.

Patologie renali e urinarie

Non comune: pollachiuria.

Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali

Raro: aborto spontaneo.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: metrorragia.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: affaticamento.

Non comune: astenia, dolore toracico, sensazione anomala, sensazione di malessere, edema, edema periferico.

Raro: dolori, sudorazione notturna, ansia, sensazione anormale generale.

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Cefalea e insonnia

Durante gli studi clinici sono stati segnalati episodi di cefalea e insonnia (frequenza dal 7,7% all'8,4%). La maggior parte di queste reazioni avverse erano da lievi a moderate. Se i sintomi persistono è necessario prendere in considerazione una dose giornaliera ridotta o l'interruzione della terapia.

Disturbi gastrici

Durante gli studi clinici sono stati segnalati disturbi gastrici causati da iperacidità nel 3,5% dei pazienti trattati con pitolisant. Questi effetti collaterali erano per lo più di natura da lieve a moderata. Se persistono, è possibile iniziare un trattamento correttivo con inibitori della pompa protonica.

Popolazione pediatrica (età compresa tra 6 e 17 anni)

La popolazione pediatrica è stata studiata in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo; un totale di 73 bambini e adolescenti affetti da narcolessia con o senza cataplessia sono stati trattati con pitolisant per 8 settimane.

La frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei bambini e negli adolescenti erano simili a quelli degli adulti. Le reazioni avverse da farmaco (ADR) più frequentemente riportate in questa popolazione sono state cefalea (11 %), insonnia (5,5 %), ipertensione (2,7 %). Non sono ancora disponibili dati sui possibili rischi associati all'uso prolungato.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Sintomi

I sintomi da sovradosaggio di Wakix possono includere cefalea, insonnia, irritabilità, nausea e dolore addominale.

Trattamento

In caso di sovradosaggio, si raccomandano il ricovero ospedaliero e il monitoraggio delle funzioni vitali. Non esiste un antidoto chiaramente identificato.

Codice ATC

N07XX11

Meccanismo d'azione

Pitolisant è un potente agonista inverso/antagonista del recettore H3 dell'istamina, attivo per via orale che, tramite il blocco degli auto-recettori dell'istamina, aumenta l'attività dei neuroni istaminergici del cervello, un sistema maggiore di arousal con proiezioni diffuse a tutto il cervello. Pitolisant modula anche vari sistemi di neurotrasmettitori, aumentando acetilcolina, noradrenalina e il rilascio di dopamina nel cervello. Tuttavia, per pitolisant non è stato evidenziato alcun aumento del rilascio di dopamina nel complesso striatale, incluso il nucleo accumbens.

Farmacodinamica

Nei pazienti con narcolessia con o senza cataplessia, pitolisant migliora il grado e la durata della vigilanza e dell'attenzione durante il giorno, valutata da misure oggettive della capacità di mantenere la vigilanza (es. Multiple Awake Test, MWT) e l'attenzione (Sustained Attention to Response Task, SART).

Efficacia clinica

Adulti

La narcolessia (con o senza cataplessia) è una condizione cronica. L'efficacia di pitolisant fino a 36 mg, una volta al giorno per il trattamento della narcolessia, con o senza cataplessia, è stata confermata in due principali studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, per gruppi paralleli, controllati con placebo, della durata di 8 settimane (Harmony I e Harmony CTP). Harmony Ibis, uno studio con disegno simile, era limitato a 18 mg una volta al giorno.

I dati di sicurezza a lungo termine di pitolisant in questa indicazione sono disponibili nello studio a lungo termine in aperto HARMONY III.

Lo studio di approvazione (Harmony I) con regolazione flessibile della dose, in cui il prodotto in sperimentazione venne confrontato con placebo e Modafinil (400 mg/die) ha coinvolto 94 pazienti (31 pazienti trattati con pitolisant, 30 con placebo e 33 con Modafinil). La dose iniziale era di 9 mg una volta al giorno ed è stata aumentata a 18 mg o 36 mg a seconda dell'efficacia, della risposta e della tollerabilità a intervalli di una settimana. La maggior parte dei pazienti (60%) ha raggiunto il dosaggio di 36 mg una volta al giorno. Per valutare l'efficacia del pitolisant sull'eccessiva sonnolenza diurna (EDS), è stato utilizzato come criterio di efficacia primaria il punteggio della Scala di Epworth per la sonnolenza (Epworth Sleepiness Scale, ESS). I risultati con pitolisant erano significativamente migliori di quelli del gruppo trattato con placebo (differenza media: -3,33; IC 95% [da -5,83 a -0,83]; p < 0,05), ma non differivano in modo significativo dai risultati del gruppo trattato con Modafinil (differenza media: 0,12; IC al 95% [da -2,5 a 2,7]). L'effetto sulla veglia delle due sostanze attive si è dimostrato simile (Figura 1).

Figura 1: Variazioni di punteggio della Epworth Sleepiness Scale Score (ESS) (media ± ESM) dal basale alla settimana 8 nello studio Harmony I

L'effetto sul punteggio della scala di Epworth è stato confermato con due test su vigilanza e attenzione (Maintenance of Wakefulness Test (MWT) (p = 0,044) e Sustained Attention to Response Task (SART) (p = 0,053).

La frequenza degli attacchi di cataplessia, nei pazienti che mostrano questo sintomo, si è ridotta in modo significativo (p = 0,034), con pitolisant (-65%) rispetto al placebo (-10%). Il tasso giornaliero di episodi di cataplessia (medie geometriche) era 0,52 al basale e 0,18 alla visita finale per il gruppo del pitolisant, e 0,43 al basale e 0,39 alla visita finale per quello del placebo, con rapporto fra i tassi rR = 0,38 [0,16; 0,93] (p = 0,034).

Il secondo studio pivotal (Harmony Ibis) ha incluso 165 pazienti: 67 trattati con pitolisant, 33 con placebo e 65 con modafinil. Il modello dello studio era simile a quello dello studio Harmony I; l'unica differenza era che la dose massima per il pitolisant raggiunta dal 75% dei pazienti era di 18 mg una volta al giorno invece di 36 mg una volta al giorno (come nello studio Harmony I). Dal momento che uno squilibrio significativo ha portato al confronto dei risultati con o senza clustering di siti di prova, l'approccio più conservativo per il pitolisant rispetto al placebo ha mostrato una riduzione non significativa del punteggio ESS (pitolisant placebo = -1,94, p = 0,065). I risultati, in termini di frequenza di cataplessia con 18 mg una volta al giorno, non erano coerenti con quelli del primo studio pivotal (36 mg una volta al giorno).

Il miglioramento dei risultati dei due test oggettivi di vigilanza e attenzione, MWT e SART, con pitolisant era significativo rispetto al placebo (rispettivamente p = 0,009 e p = 0,002) e non significativo rispetto al Modafinil (rispettivamente p = 0,713 e p = 0,294).

Harmony CTP, uno studio di supporto con pitolisant verso placebo, randomizzato, in doppio cieco, per gruppi paralleli, è stato pianificato per definire l'efficacia di pitolisant in pazienti con alta frequenza di cataplessia nella narcolessia. La variabile di efficacia primaria era la variazione del numero medio di attacchi cataplettici settimanali tra le 2 settimane basali e le 4 settimane del periodo di trattamento con dose stabile al termine dello studio. Sono stati inclusi 105 pazienti narcolettici con alta frequenza settimanale di episodi di cataplessia al basale (54 pazienti trattati con pitolisant e 51 con placebo). La dose iniziale era di 4,5 mg una volta al giorno ed è stata aumentata a 9 mg, 18 mg e 36 mg una volta al giorno a

intervalli di una settimana a seconda dell'efficacia, della risposta e della tollerabilità. La maggior parte dei pazienti (65%) ha raggiunto il dosaggio di 36 mg una volta al giorno.

Riguardo alla variabile primaria di efficacia, la frequenza settimanale di episodi di cataplessia (Weekly Rate of Cataplexy episodes, WRC), i risultati con pitolisant sono stati significativamente migliori di quelli del gruppo placebo (p <0,0001), con una progressiva diminuzione del 64% dal basale al termine del trattamento (Figura 2). Al basale, la media geometrica WRC nei gruppi placebo e pitolisant era 7,31 (mediana = 6,5 [4,5;12]) e 9,15 (mediana = 8,5 [5,5; 15,5]). Durante il periodo di trattamento a dose stabile (fino alla fine del trattamento), la media geometrica del WRC nei gruppi placebo e pitolisant è scesa a 6,79 (mediana = 6 [3; 15]) e 3,28 [mediana = 3 [1,3; 6]), rispettivamente, in pazienti con almeno un episodio di cataplessia. Il WRC osservato nel gruppo con pitolisant era circa la metà del WRC del gruppo con placebo: la dimensione dell'effetto di pitolisant, rispetto al placebo, è stata riassunta dal tasso dei rapporti (rR (Pt/Pb), rR=0,512; 95%-KI [0,435 bis 0,603]; p <0,0001).

Figura 2: Variazioni degli episodi settimanali di cataplessia (media geometrica) dal basale alla settimana 7 nello studio Harmony CTP

*p < 0,0001 verso placebo

L'effetto di pitolisant sull'eccessiva sonnolenza diurna è stato valutato anche in questa popolazione utilizzando il punteggio ESS. Nel gruppo di pitolisant, il punteggio ESS è diminuito significativamente tra il basale e la fine del trattamento rispetto al placebo, con una variazione media osservata di -1,9 ± 4,3 e -5,4 ± 4,3 (media ± deviazione standard) rispettivamente in caso di placebo o pitolisant (p <0,0001). L'effetto sull'eccessiva sonnolenza diurna è stato confermato dai risultati del test di mantenimento della vigilanza (MWT). La media geometrica dei rapporti (MWT _finale/MWT _basale) era di 1,8 (IC 95% 1,19; 2,71, p = 0,005). Il valore MWT nel gruppo di pitolisant era superiore dell'80% rispetto al gruppo placebo.

Lo studio di fase III in aperto, a lungo termine (HARMONY III) ha valutato, nell'arco di 12 mesi e con un'estensione fino a 5 anni, la sicurezza a lungo termine di pitolisant in pazienti affetti da narcolessia (con o senza cataplessia). Nel periodo di follow-up di 12 mesi sono stati inclusi 102 pazienti narcolettici con o senza cataplessia. Sessantotto pazienti hanno completato il primo periodo di 12 mesi. Quarantacinque, 38, 34 e 14 pazienti hanno completato rispettivamente i periodi di follow-up di 2, 3, 4 e 5 anni.

La dose massima ricevuta durante lo studio è stata di 36 mg/die nell'85% dei pazienti. Dopo 12 mesi di trattamento, i miglioramenti della EDS valutati con il punteggio della ESS nei pazienti rimasti sono stati della stessa grandezza di quelli osservati nelle altre sperimentazioni cliniche condotte su pazienti narcolettici. Dopo un anno la riduzione media (DS) del punteggio della ESS è stata di -3,62 (4,63).

Dopo 12 mesi di trattamento con pitolisant, è migliorata la frequenza di sintomi come attacchi di sonno, paralisi del sonno, cataplessia e allucinazioni.

Non è stato identificato alcun problema rilevante di sicurezza. I risultati sulla sicurezza osservati sono stati simili a quelli riportati in sperimentazioni cliniche precedenti nelle quali pitolisant a 36 mg una volta al giorno era stato somministrato solo per un massimo di 3 mesi.

Popolazione pediatrica

L'efficacia di pitolisant fino a 36 mg una volta al giorno è stata studiata per il trattamento della narcolessia con o senza cataplessia nei bambini di età compresa tra 6 anni e meno di 18 anni in una sperimentazione per gruppi paralleli, multicentrica, randomizzata, in doppio cieco, controllata con placebo, della durata di 8 settimane. Ha incluso 110 pazienti (72 pazienti nel gruppo pitolisant, 38 nel gruppo placebo). Il dosaggio è iniziato con 4,5 mg una volta al giorno ed è aumentato, in base alla risposta in termini di efficacia e alla tollerabilità, a 18 mg o a 36 mg una volta al giorno a intervalli di una settimana. I pazienti di peso inferiore a 40 kg sono rimasti alla dose massima di 18 mg. La maggior parte dei pazienti (60 %) ha raggiunto il dosaggio di 36 mg una volta al giorno. 35 pazienti (31,8 %) avevano un'età compresa tra 6 e 11 anni e 75 pazienti (68,2 %) avevano un'età compresa tra 12 e meno di 18 anni. Per valutare l'efficacia di pitolisant sull'eccessiva sonnolenza diurna (EDS) e sulla cataplessia (CTP), è stato utilizzato il punteggio totale alla Scala della Narcolessia di Ullanlinna (Ullanlinna Narcolepsy Scale, UNS) come criterio di efficacia primario, valutato come variazione rispetto al basale al termine del periodo in doppio cieco. La stima della differenza delle medie dei LS (least squares, minimi quadrati) (SE) [IC 95 %] dell'UNS tra i gruppi di trattamento (pitolisant meno placebo) è stata di -3,69 (1,37) [-6,38; -0,99], p=0,0073. Gli endpoint secondari includevano la scala della sonnolenza diurna pediatrica (PDSS), il punteggio secondario per la cataplessia-UNS (CTP) e la frequenza settimanale della cataplessia (WRC). La stima della differenza delle medie dei LS (SE) [IC 95 %] del punteggio totale della PDSS tra i gruppi di trattamento (pitolisant meno placebo) è stata di -3,41 (1,07) [-5,52; -1,31], p=0,0015. Nel sottogruppo di pazienti con narcolessia di tipo 1, che non avevano il livello minimo di cataplessia richiesto al momento dell'inclusione (N=61 nel gruppo pitolisant; N=29 nel gruppo placebo), la stima della differenza medie dei LS (SE) [IC 95%] del punteggio secondario UNS-CTP tra i gruppi di trattamento (pitolisant meno placebo) è stato di -1,77 (0,78) [-3,29; -0,24], p=0,0229 e il rapporto di frequenza tra il WRC nel gruppo pitolisant e il WRC nel gruppo placebo, aggiustato per il basale, era a favore di pitolisant (0,42 [IC 95 %: 0,18; 1,01], p=0,0540).

Tabella 1: panoramica dei risultati di efficacia dopo 8 settimane nello studio pediatrico di
fase 3

*misurato solo nei pazienti con narcolessia di tipo I

SD: deviazione standard; SE: errore standard; CI: intervallo di confidenza

Figura 3: Variazione del punteggio totale medio alla Scala della Narcolessia di Ullanlinna (media ± SEM) dal basale alla fine del trattamento (insieme di analisi completo)

Basale = [punteggio V1 (G-14) + punteggio V2 (G0)]/2

Fine del trattamento = [punteggio V6 (G49) + punteggio V7 (G56)]/2

SEM = errore standard della media

L'esposizione a pitolisant in volontari sani è stata valutata in studi che hanno coinvolto più di 200 soggetti che hanno ricevuto dosi di pitolisant, in un'unica somministrazione, fino a 216 mg e per una durata fino a 28 giorni.

Assorbimento

Il pitolisant è assorbito bene e rapidamente. La massima concentrazione plasmatica viene raggiunta circa tre ore dopo la somministrazione.

Distribuzione

Pitolisant presenta un elevato legame con le proteine del siero (> 90%) e dimostra approssimativamente una distribuzione simile tra globuli rossi e plasma.

Metabolismo

La metabolizzazione di pitolisant negli esseri umani non è completamente definita. I principali metaboliti non coniugati sono derivati idrossilati in diverse posizioni e forme divise di pitolisant, da cui si trova il principale metabolita acido carbossilico inattivo, che si trova nelle urine e nel siero. Si formano sotto l'azione di CYP3A4 e CYP2D6. Sono stati identificati vari metaboliti coniugati, i principali dei quali (inattivi) sono: un coniugato con la glicina del metabolita acido di pitolisant O- dealchilato desaturato e un glucuronide di un metabolita chetonico di pitolisant monoidrossi desaturato.

Nei microsomi epatici, pitolisant non inibisce in modo significativo le attività dei citocromi CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2B6, CYP2E1 o CYP3A4 e delle isoforme di uridina-difosfato glucuronosiltransferasi UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 e UGT2B7, fino alla concentrazione di 13,3 μM, un livello nettamente superiore ai livelli raggiunti con dosi terapeutiche. Pitolisant è un inibitore (IC₅₀ = 2,6 µM) del CYP2D6 con moderata potenza.

Pitolisant induce CYP3A4, CYP1A2 e CYP2B6 in vitro. Interazioni clinicamente rilevanti sono attese con substrati del CYP3A4 e CYP2B6 e, per estrapolazione, con substrati dell'UGT, CYP2C e P-gp (vedere «Interazioni»).

Studi in vitro indicano che pitolisant non è né un substrato né un inibitore della glicoproteina P umana e della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP). Pitolisant non è un substrato di OATP1B1, OATP1B3. Pitolisant non è un inibitore significativo di OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 o MATE2K alla concentrazione testata. Pitolisant mostra un'inibizione superiore al 50% verso gli OCT1 (trasportatori per i cationi organici 1) a 1,33 µM, la IC50 estrapolata di pitolisant è 0,795 µM (vedere «Interazioni»).

Eliminazione

Pitolisant ha un'emivita plasmatica di 10-12 ore. Con la somministrazione ripetuta, l'equilibrio del flusso viene raggiunto 5-6 giorni dopo la somministrazione, con un conseguente aumento del 100% dei livelli sierici. La variabilità interindividuale è relativamente alta; alcuni soggetti hanno mostrato un profilo con alti valori anomali (senza problemi di tolleranza).

L'eliminazione avviene principalmente attraverso l'urina (circa il 63%) utilizzando un metabolita inattivo non coniugato (BP2.951) e un metabolita coniugato con glicina. Il 25% della dose è escreto attraverso l'aria espirata mentre una piccola frazione (<3%) viene recuperata nelle feci, dove la quantità di pitolisant o di BP2.951 è trascurabile.

Linearità/Non linearità

Quando la dose di pitolisant è raddoppiata da 27 mg a 54 mg, l'AUC _0-∞ è aumentata di circa 2,3 volte.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani

In pazienti con età compresa tra 68 e 80 anni la farmacocinetica di pitolisant non è diversa rispetto a quella dei pazienti più giovani (dai 18 ai 45 anni di età). Sopra gli 80 anni, la cinetica mostra una leggera variazione senza rilevanza clinica. Vi sono dati limitati sui pazienti anziani. Pertanto, la dose deve essere aggiustata in base alla funzione renale ed epatica del paziente (vedere «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disfunzioni renali

Nei pazienti con insufficienza renale (stadi da 2 a 4 secondo la classificazione internazionale della malattia renale cronica, ad es. la clearance della creatinina tra 15 ml/min e 89 ml/min) era C_max e l'AUC tendeva ad aumentare di un fattore di 2,5, senza alcun effetto sull'emivita (vedere «Posologia/impiego»).

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione lieve della funzionalità epatica (classe A di Child-Pugh), non ci sono stati cambiamenti significativi della farmacocinetica, rispetto ai volontari sani. Nei pazienti con insufficienza epatica moderata (classe B di Child-Pugh), l'AUC è aumentata di un fattore 2,4 e l'emivita è raddoppiata (vedere «Posologia/impiego»). La farmacocinetica di pitolisant dopo somministrazione ripetuta in pazienti con compromissione della funzionalità epatica non è stata ancora valutata.

Metabolizzatore CYP2D6 scadente

L'esposizione a pitolisant era più alta nei metabolizzatori lenti del CYP2D6 dopo una singola dose e allo steady state: C _max e AUC _(0-tau) erano il giorno 1 circa 2,7- risp. 3.2 volte e 7 giorni circa 2.1 risp. aumento di 2,4 volte. L'emivita sierica di pitolisant era più lunga nei metabolizzatori del CYP2D6 lenti rispetto ai metabolizzatori estensivi.

Appartenenza etnica

L'effetto della razza sul metabolismo di pitolisant non è stato valutato.

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica di pitolisant alla dose di 18 mg nei bambini di età compresa tra 6 anni e meno di 18 anni affetti da narcolessia è stata studiata in una sperimentazione multicentrica a dose singola. In un'analisi farmacocinetica di popolazione con un modello dipendente dal peso corporeo, rispetto ai pazienti adulti, l'esposizione sistemica a pitolisant alla dose di 18 mg, stimata sulla base di C _max e AUC _{0-10 ore}, è di circa 3 volte superiore nei bambini con un peso corporeo inferiore a 40 kg e 2 volte superiore negli adolescenti con un peso corporeo superiore a 40 kg rispetto agli adulti. Pertanto, la titolazione della dose deve essere iniziata alla dose più bassa di 4,5 mg e limitata a 18 mg nei bambini di peso inferiore a 40 kg (vedere «Posologia/impiego»).

Tossicità per somministrazione ripetuta

Dopo 1 mese nei topi, 6 mesi nei ratti e 9 mesi nelle scimmie, il NOAEL (nessun livello di effetti collaterali osservati) era 75 mg / kg / giorno, 30 mg / kg / giorno o 12 mg / kg / die per os, che fornisce un margine di sicurezza da 9,1 a 0,4 rispetto all'esposizione al farmaco a dosi terapeutiche nell'uomo. Nei ratti, si sono verificati a T_max episodi convulsivi transitori reversibili, che possono essere attribuiti a un metabolita presente in quantità abbondante in questa specie, ma non negli esseri umani. Nelle scimmie, alle massime dosi, sono stati segnalati segni clinici transitori relativi al SNC, tra cui emesi, tremori e convulsioni. Alle dosi massime, non sono state registrate alterazioni istopatologiche nelle scimmie e i ratti presentavano limitate alterazioni istopatologiche ad alcuni organi (fegato, duodeno, timo, ghiandola surrenale e polmone).

Mutagenicità et cancerogenicità

Pitolisant non è stato né genotossico né cancerogeno.

Tossicità per la riproduzione

L'effetto teratogeno di pitolisant è stato osservato a dosi tossiche per la madre (margini di sicurezza della teratogenicità < 1 nei ratti e nei conigli). A dosi elevate, pitolisant ha indotto anomalie nella morfologia degli spermatozoi e ne ha diminuito la motilità, senza alcun effetto significativo sugli indici di fertilità nei ratti maschi, ha diminuito la percentuale di conceptus vivi e ha aumentato la perdita post-impianto nei ratti femmina (margine di sicurezza di 1). Pitolisant ha causato un ritardo nello sviluppo post-natale (margine di sicurezza di 1).

Negli animali, pitolisant e i suoi metaboliti hanno dimostrato di attraversare la barriera placentare.

Altri dati

Gli studi di tossicità nel ratto in età giovanile hanno rivelato che la somministrazione di pitolisant a dosi elevate ha indotto mortalità correlata alla dose ed episodi convulsivi che possono essere attribuiti a un metabolita presente in quantità abbondante nei ratti, ma non negli uomini.

Pitolisant ha bloccato il canale hERG con una IC₅₀ superiore alle concentrazioni terapeutiche e ha indotto un lieve prolungamento del QTc nei cani.

In studi preclinici, sono state condotte ricerche su topi, scimmie e ratti sul potenziale di dipendenza e di abuso da farmaco. Tuttavia, non è possibile trarre una conclusione definitiva sulla tolleranza, la dipendenza e l'autosomministrazione.

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Non gettare i medicamenti nell'acqua di scarico o nei rifiuti domestici. Restituite i medicamenti scaduti o non più necessari, in uso nelle economie domestiche, presso un punto di dispensazione (farmacie, drogherie, studio medico) o nei punti di raccolta. Queste misure aiutano a proteggere l'ambiente.

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Marzo 2026