RADICAVA sol perf 30 mg/100ml

Principi attivi

Edaravone.

Sostanze ausiliarie

Soluzione per infusione

Sodio idrosolfito (E 222) 20 mg/100 ml, L-cisteina-cloridrato-monoidrato, sodio cloruro, sodio idrossido, acido fosforico e acqua per preparazioni iniettabili.

Contenuto totale di sodio: 340,8 mg/100 ml.

Sospensione orale

Sodio idrosolfito (E 222) 5 mg/5 ml, L-cisteina-cloridrato-monoidrato, sodio idrossido, acido fosforico, alcool polivinilico, gomma xantana, sorbitolo (E420) 400 mg/ml, emulsione di simeticone e acqua depurata.

Contenuto totale di sodio: 1,10 mg/5 ml.

Soluzione per infusione

1 sacca per infusione da 100 ml contiene 30 mg di edaravone;

1 ml di soluzione per infusione contiene 0,3 mg di edaravone.

Sospensione orale

5 ml di sospensione orale contengono 105 mg di edaravone (equivalenti a 21 mg/ml).

RADICAVA viene usato per il trattamento della sclerosi laterale amiotrofica (SLA).

Avvertenze generali:

L'inizio e il monitoraggio del trattamento con RADICAVA vanno effettuati in centri specializzati da medici esperti nel trattamento dei pazienti con SLA.

Il trattamento con RADICAVA può essere iniziato soltanto in presenza di SLA clinicamente accertata, clinicamente probabile o «probabile in base agli esami di laboratorio/EMG».

Finora, l'efficacia di RADICAVA è stata dimostrata soltanto all'inizio della terapia in fase precoce (pazienti ancora in grado di lavorare o che comunque non hanno bisogno di assistenza nella vita quotidiana). Anche nei pazienti con malattia in stadio più avanzato sono presenti segni di efficacia di RADICAVA all'inizio della terapia, ma complessivamente questi dati sono molto limitati.

Non sono disponibili dati sufficienti a favore del proseguimento della terapia con RADICAVA in pazienti con disturbi marcati della funzionalità respiratoria (valore di riferimento approssimativo FVC% ≤50%) o in pazienti con marcato peggioramento funzionale. In caso di evidente peggioramento dei sintomi/della funzionalità generale e/o polmonare va quindi presa in considerazione l'interruzione di RADICAVA.

Posologia/impiego

Soluzione per infusione

RADICAVA soluzione per infusione è destinato soltanto all'infusione endovenosa.

La dose raccomandata di RADICAVA è di 60 mg e viene somministrata mediante infusione endovenosa nell'arco di 60 minuti secondo lo schema seguente:

• Un primo ciclo di trattamento di 14 giorni con somministrazione giornaliera, seguito da un intervallo senza trattamento di 14 giorni
• Cicli di trattamento successivi di 10 giorni distribuiti su un periodo di 14 giorni, ciascuno seguito da un intervallo senza trattamento di 14 giorni

La dose da 60 mg di RADICAVA soluzione per infusione va somministrata mediante infusioni endovenose consecutive di due sacche da 30 mg/100 ml nell'arco di 60 minuti (a una velocità d'infusione di circa 1 mg al minuto [3,33 ml al minuto]). Ai primi segni o sintomi di reazione d'ipersensibilità, l'infusione deve essere immediatamente interrotta (vedere Avvertenze e misure precauzionali).

Sospensione orale

RADICAVA sospensione orale è destinato soltanto alla somministrazione orale.

La dose raccomandata di RADICAVA sospensione orale è di 5 ml (105 mg) e viene assunta per via orale o somministrata tramite sonda nutrizionale [sondino naso-gastrico o sonda per gastrostomia endoscopica percutanea (PEG)] in base allo schema seguente:

• Un primo ciclo di trattamento di 14 giorni con somministrazione giornaliera, seguito da un intervallo senza trattamento di 14 giorni. Per questo ciclo va utilizzata la confezione di inizio trattamento.
• Cicli di trattamento successivi di 10 giorni distribuiti su un periodo di 14 giorni, ciascuno seguito da un intervallo senza trattamento di 14 giorni.

RADICAVA sospensione orale va assunto al mattino; prima dell'assunzione, il paziente deve restare a digiuno durante la notte, e in seguito deve attendere almeno 1 ora prima di mangiare o assumere bevande diverse dall'acqua.

Se il paziente non può restare a digiuno durante la notte, sono disponibili altre opzioni per l'assunzione di RADICAVA sospensione orale in base all'assunzione dei pasti (cfr. Farmacocinetica). Cfr. la tabella 1 per le specifiche condizioni di digiuno.

Tabella 1: Assunzione di RADICAVA sospensione orale in base al tipo di pasto

Il flacone di RADICAVA sospensione orale deve essere agitato vigorosamente per almeno 30 secondi prima di ogni somministrazione.

RADICAVA sospensione orale va somministrato direttamente in bocca, utilizzando la siringa dosatrice orale da 5 ml contenuta nella confezione.

Somministrazione tramite sonda nutrizionale

Nei pazienti che non riescono a deglutire o che per altre ragioni non sono in grado di assumere la sospensione per via orale, RADICAVA sospensione orale può essere somministrato tramite sondino naso-gastrico o sonda per gastrostomia endoscopica percutanea (PEG) (cfr. Altre indicazioni).

Per ulteriori informazioni sulla somministrazione, cfr. Indicazioni per la manipolazione.

Passaggio da RADICAVA soluzione per infusione a RADICAVA sospensione orale

I pazienti trattati con la dose da 60 mg di RADICAVA soluzione per infusione possono passare a 5 ml (105 mg) di RADICAVA sospensione orale, mantenendo la stessa frequenza di somministrazione. Dopo il passaggio a RADICAVA sospensione orale, i pazienti devono seguire le raccomandazioni posologiche per RADICAVA sospensione orale riguardanti l'assunzione di alimenti.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con disturbi lievi, moderati o gravi della funzionalità epatica non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Pazienti con disturbi delle funzionalità renale

Nei pazienti con disturbi lievi o moderati della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥30 ml/min/1,73 m²) non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Gli effetti dei disturbi gravi della funzionalità renale sulla farmacocinetica di RADICAVA non sono stati studiati; non ci si attendono comunque effetti significativi sull'esposizione a edaravone nei pazienti con eGFR <30 ml/min/1,73 m² che non necessitano di terapia sostitutiva renale. Nei pazienti sottoposti a terapia sostitutiva renale, la farmacocinetica di RADICAVA non è stata studiata e l'uso di RADICAVA in questo gruppo di pazienti non è raccomandato.

Pazienti anziani

Dei 184 pazienti con SLA ai quali è stato somministrato RADICAVA soluzione per infusione in 3 studi clinici controllati verso placebo, 53 erano di età pari o superiore a 65 anni e, di questi, 2 pazienti erano di età pari o superiore a 75 anni. Dei 185 pazienti con SLA che hanno ricevuto RADICAVA sospensione orale in uno studio clinico in aperto, 65 erano di età pari o superiore a 65 anni e, di questi, 6 pazienti erano di età pari o superiore a 75 anni. Benché non si siano osservate differenze di rilievo in termini di sicurezza o efficacia tra questi pazienti e i pazienti più giovani, non si può escludere un'aumentata sensibilità in alcuni pazienti anziani.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di RADICAVA nei bambini e negli adolescenti non sono state dimostrate.

RADICAVA è controindicato nei pazienti con storia clinica di ipersensibilità all'edaravone o a uno dei suoi componenti. In associazione con RADICAVA soluzione per infusione, si sono osservate reazioni di ipersensibilità e reazioni anafilattiche (vedere Avvertenze e misure precauzionali).

Reazioni di ipersensibilità

Dopo l'immissione in commercio di RADICAVA soluzione per infusione, vi sono state segnalazioni spontanee di reazioni di ipersensibilità (arrossamento, pomfi ed eritema multiforme) e di casi di anafilassi (orticaria, ipotensione e dispnea).

I pazienti devono essere attentamente monitorati in merito alle reazioni di ipersensibilità. In presenza di reazioni di ipersensibilità, interrompere immediatamente il trattamento con RADICAVA, avviare un trattamento standard e monitorare il paziente fino alla regressione della complicanza (vedere Controindicazioni).

Reazioni allergiche ai solfiti

RADICAVA soluzione per infusione e RADICAVA sospensione orale contengono sodio idrosolfito (E222), un solfito che può indurre reazioni allergiche comprendenti gravi reazioni di ipersensibilità e spasmi bronchiali (broncospasmo), sintomi anafilattici ed episodi asmatici potenzialmente fatali o meno gravi. La prevalenza complessiva della sensibilità ai solfiti nella popolazione generale non è nota. La sensibilità ai solfiti è più frequente negli asmatici rispetto ai non asmatici.

Sodio

RADICAVA soluzione per infusione contiene 340,8 mg di sodio per 100 ml equivalente al 17% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS con la dieta.

La dose giornaliera massima di questo medicamento equivale al 34% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS.

RADICAVA soluzione per infusione è considerato ad alto contenuto di sodio. Da tenere in considerazione soprattutto in pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

RADICAVA sospensione orale contiene 1,104 mg di sodio per 5 ml e quindi meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per 5 ml, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Sorbitolo

RADICAVA sospensione orale contiene 2 g di sorbitolo per dose da 5 ml, equivalenti a 400 mg/ml. Si deve tener conto dell'effetto additivo della co-somministrazione di medicamenti contenenti sorbitolo (o fruttosio) e l'assunzione giornaliera di sorbitolo (o fruttosio) con la dieta. Il contenuto di sorbitolo in medicamenti per uso orale può modificare la biodisponibilità di altri medicamenti per uso orale co-somministrati. Ai pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio non deve essere somministrato questo medicamento se non strettamente necessario.

Non ci si attendono effetti significativi sulla farmacocinetica di edaravone da parte degli inibitori degli enzimi CYP, di UGT o dei principali trasportatori.

Poiché i dati in vitro indicano una possibile induzione del CYP3A4 e una possibile inibizione dei trasportatori di medicamenti BCRP e OAT3 dopo assunzione orale, sono stati condotti studi clinici DDI in vivo per esaminare queste possibili interazioni con edaravone somministrato per via orale. L'assunzione concomitante di 120 mg di edaravone (dose superiore a quella raccomandata di 105 mg per la sospensione orale) e sildenafil (substrato del CYP3A4), rosuvastatina (substrato della BCRP) e furosemide (substrato di OAT3) non ha modificato la C_max e l'AUC di questi principi attivi.

Gli studi in vitro hanno mostrato che, alle dosi cliniche somministrate nell'uomo, non si prevede un'inibizione significativa degli enzimi del citocromo P450 (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4), di UGT1A1, UGT2B7 o altri trasportatori (P-gp, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OCT2, MATE1 e MATE2-K) né un'induzione di CYP1A2 o CYP2B6 da parte dell'edaravone e dei suoi metaboliti dopo somministrazione endovenosa o orale di edaravone.

I dati in vitro indicano che l'edaravone non è un substrato di OATP1B1 o OATP1B3.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sufficienti sul rischio di effetti sullo sviluppo con l'uso di RADICAVA in donne in gravidanza.

Negli studi sulla funzione riproduttiva negli animali, non si è osservata teratogenicità. Tuttavia, si sono osservati effetti negativi sullo sviluppo (vedere Dati preclinici).

RADICAVA non deve essere somministrato durante la gravidanza, nelle donne che allattano o nelle pazienti in età fertile che non usano un metodo contraccettivo sicuro, a meno che non sia chiaramente necessario.

Allattamento

Non esistono dati clinici sulla concentrazione dell'edaravone o dei suoi metaboliti nel latte materno. Gli studi sperimentali sugli animali hanno dimostrato il passaggio dell'edaravone e dei suoi metaboliti nel latte (vedere Dati preclinici).

Il beneficio dell'allattamento per lo sviluppo e la salute del bambino deve essere valutato rispetto alla necessità clinica della terapia con RADICAVA della donna. I potenziali effetti indesiderati di RADICAVA sul bambino rappresentano un rischio potenziale per il bambino.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici sui potenziali effetti di RADICAVA sulla fertilità. Negli studi sulla fertilità negli animali, si è osservata una compromissione della fertilità (vedere Dati preclinici).

L'edaravone non ha effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

La frequenza delle reazioni indesiderate al medicamento negli studi controllati verso placebo, condotti con RADICAVA soluzione per infusione in pazienti con sclerosi laterale amiotrofica, è riportata in base alle seguenti categorie:

Molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10000, <1/1000), molto raro (<1/10000).

Le reazioni indesiderate più frequenti comparse in pazienti trattati con RADICAVA soluzione per infusione sono state contusione (15%), disturbi della deambulazione (13%) e cefalea (10%).

Infezioni ed infestazioni

Comune: infezione da tigna.

Patologie del sistema nervoso:

Comune: cefalea.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:

Comune: insufficienza respiratoria, patologie delle vie respiratorie, ipossia.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Comune: eczema, dermatite.

Patologie renali e urinarie:

Comune: glicosuria.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Molto comune: disturbi della deambulazione (13%).

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura:

Molto comune: contusione (15%).

Le frequenze relative a infezione da tigna, cefalea, insufficienza respiratoria/patologie delle vie respiratorie, ipossia, eczema, dermatite si basano, rispettivamente, su un gruppo di termini preferiti simili.

Ulteriori effetti indesiderati associati a RADICAVA sospensione orale

In uno studio in aperto condotto con pazienti con SLA (n = 185) trattati per 6 mesi con RADICAVA sospensione orale, sono comparsi spossatezza nel 7,6% dei pazienti, sensazione di capogiro nel 3,8% dei pazienti, nausea nel 3,2% dei pazienti, appetito ridotto nel 2,7% dei pazienti e secchezza cutanea nel 2,2% dei pazienti.

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

Dopo l'immissione in commercio di RADICAVA soluzione per infusione, vi sono state segnalazioni spontanee di reazioni d'ipersensibilità (arrossamento, pomfi ed eritema multiforme) e di casi di anafilassi (orticaria, ipotensione e dispnea).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non sono disponibili dati clinici sul sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, si raccomanda un trattamento sintomatico e di supporto.

Codice ATC

N07XX14 Edaravone

Meccanismo d'azione

RADICAVA neutralizza i radicali liberi, con possibile effetto neuroprotettivo.

Farmacodinamica

Il meccanismo dell'effetto terapeutico di RADICAVA nei pazienti con SLA non è noto.

Effetto clinico sull'intervallo QT/QTc

In uno studio randomizzato, in singolo cieco, controllato verso placebo, in triplo crossover, è stato valutato l'effetto di dosi terapeutiche e sovraterapeutiche di edaravone somministrato per via endovenosa sull'intervallo QT/QTc.

Nello studio, 27 partecipanti sani di sesso maschile hanno ricevuto a digiuno per 60 minuti una singola infusione e.v. di 60 mg (dose terapeutica), 300 mg (dose sovraterapeutica) o soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% (p/v) (placebo).

L'endpoint primario era la correlazione tra la variazione dell'intervallo QT corretto secondo Fridericia, QTcF, rispetto al valore al basale (ΔQTcF), con correzione per il valore di confronto ottenuto con placebo (variazione QTcF corretta per il placebo rispetto al valore al basale [ΔΔQTcF]), e la concentrazione di edaravone.

Lo studio ha evidenziato l'assenza di una variazione statisticamente significativa del QTcF dopo somministrazione di edaravone e ha concluso che l'edaravone non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sul prolungamento del QTcF a un'esposizione pari a circa cinque volte la dose terapeutica raccomandata.

Efficacia clinica

L'efficacia di RADICAVA sospensione orale si basa su uno studio comparativo sulla biodisponibilità di RADICAVA soluzione per infusione e RADICAVA sospensione orale in partecipanti sani (cfr. Farmacocinetica).

L'efficacia di RADICAVA soluzione per infusione nel trattamento della SLA è stata esaminata in uno studio di 6 mesi randomizzato, controllato verso placebo, in doppio cieco, condotto su pazienti giapponesi con SLA che conducevano una vita indipendente e soddisfacevano i seguenti criteri:

1. Funzionalità preservata per la maggior parte delle attività (definita come punteggio di 2 o più per ogni domanda della scala del grado di severità della SLA [ALSFRS-R])
2. Funzione respiratoria normale (definita come capacità vitale espiratoria forzata prevista espressa in percentuale [FVC%] ≥80%)
3. SLA accertata o probabile in base ai «criteri El Escorial» rivisti
4. Durata della malattia ≤2 anni

Nello studio sono stati inclusi 69 pazienti nel braccio edaravone e 68 nel braccio placebo. Le caratteristiche al basale erano paragonabili tra i due gruppi e, in ciascun gruppo, oltre il 90% dei pazienti era in trattamento con riluzolo.

L'edaravone è stato somministrato mediante infusione endovenosa di 60 mg nell'arco di 60 minuti, secondo lo schema seguente:

• Un primo ciclo di trattamento di 14 giorni con somministrazione giornaliera, seguito da un intervallo senza trattamento di 14 giorni (ciclo 1)
• Cicli di trattamento successivi di 10 giorni distribuiti su un periodo di 14 giorni, ciascuno seguito da un intervallo senza trattamento di 14 giorni (cicli 2-6)

L'endpoint primario di efficacia è stato il confronto dei bracci di trattamento in termini di variazione del punteggio totale sulla scala di severità della SLA (ALSFRS-R) tra il basale e la settimana 24. La riduzione del punteggio totale sulla scala di severità della SLA (ALSFRS-R) in confronto al basale è stata significativamente minore nei pazienti trattati con RADICAVA rispetto al placebo (vedere tabella 2). La distribuzione della variazione del punteggio sulla scala di severità della SLA (ALSFRS-R) tra il basale e la settimana 24 per il relativo gruppo di pazienti è riportata nella figura 1.

Tabella 2: Analisi della variazione dei punteggi sulla scala ALSFRS-R tra basale e settimana 24

Figura 1: Distribuzione della variazione del punteggio sulla scala di severità della SLA (ALSFRS-R) tra il basale e la settimana 24

Capacità vitale forzata (FVC)

La variazione della FVC% tra basale e settimana 24 è stata di -15,6% con RADICAVA e -20,4% con placebo (una riduzione dei valori percentuali indica un peggioramento della FVC).

Scala di valutazione della qualità di vita (ALSAQ-40)

RADICAVA ha portato a una riduzione significativa del peggioramento della qualità di vita (QoL) misurata con la scala ALSAQ-40. Dal basale alla settimana 24, il punteggio si è modificato di 17,3 punti con RADICAVA e di 26,0 punti con placebo (un aumento del punteggio indica un peggioramento della QoL).

Scala di Norris modificata (totale)

RADICAVA ha portato a una riduzione significativa del peggioramento della funzionalità misurata con la scala di Norris modificata dal basale alla settimana 24, con una variazione di -15,9 punti con RADICAVA e -20,8 punti con placebo (una riduzione del punteggio indica un peggioramento della funzionalità).

Forza di prensione e forza di pinza

Non si sono osservati effetti di RADICAVA sulla forza di prensione e sulla forza di pinza.

Assorbimento

Soluzione per infusione

La concentrazione plasmatica massima (C_max) di edaravone è stata raggiunta al termine dell'infusione (60 mg di edaravone in 60 min). Si è osservata una tendenza a un aumento sovraproporzionale dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e della C_max di edaravone. Dopo somministrazione di dosi multiple, non si è osservato accumulo plasmatico di edaravone.

Sospensione orale

Si è dimostrato che l'AUC di RADICAVA sospensione orale, somministrato per via orale a una dose di 105 mg a digiuno, è analoga a quella di RADICAVA soluzione per infusione (60 mg somministrati per via endovenosa nell'arco di 60 minuti) e che la C_max non è inferiore a quella di RADICAVA soluzione per infusione.

L'edaravone viene assorbito rapidamente; le concentrazioni di picco vengono raggiunte in un tempo mediano di circa 0,5 ore (intervallo: 0,25-0,75 ore) dopo assunzione orale a digiuno. La percentuale di assorbimento totale dell'edaravone è pari ad almeno il 77% e la biodisponibilità orale assoluta è del 57% circa (a causa dell'effetto di primo passaggio), confrontando 105 mg di edaravone sospensione orale con 60 mg di edaravone in formulazione endovenosa. Dopo somministrazione una volta al giorno in persone sane, non si è osservato accumulo di RADICAVA sospensione orale; la C_max e l'AUC dell'edaravone sono state più che proporzionali alla dose, nell'intervallo compreso tra 30 e 300 mg.

Una dose singola da 105 mg di edaravone, somministrata per via orale o tramite sonda PEG, ha mostrato in pazienti con SLA una farmacocinetica analoga a quella delle persone sane, e non si sono riscontrate differenze tra assunzione orale e somministrazione tramite sonda PEG. In uno studio di farmacocinetica condotto in adulti sani che hanno ricevuto edaravone sospensione orale a dosi di 105 mg, si è osservata una farmacocinetica paragonabile dopo somministrazione intragastrica tramite sonde nutrizionali e dopo assunzione orale.

Dipendenza dall'assunzione di cibo

Dopo somministrazione orale di edaravone in persone sane, la C_max è diminuita dell'82% e l'AUC è diminuita del 61% in caso di assunzione con un pasto ricco di grassi (800­1000 calorie, 50% di grassi) rispetto all'assunzione a digiuno. Dopo somministrazione orale di edaravone 4 ore dopo un pasto ricco di grassi, la C_max è diminuita del 44% e l'AUC è diminuita del 24%. Dopo somministrazione orale di edaravone 2 ore dopo un pasto povero di grassi (400-500 calorie, 25% di grassi), la C_max è diminuita del 45% e l'AUC è diminuita del 21%.

Dopo somministrazione orale di edaravone in persone sane 1 ora prima o 8 ore dopo un pasto ricco di grassi, 4 ore dopo un pasto povero di grassi o 2 ore dopo un integratore alimentare calorico (250 calorie, ad es. bevanda proteica), la C_max e l'AUC non sono risultate ridotte in misura significativa (variazione inferiore al 20% per la C_max e al 10% per l'AUC).

Distribuzione

L'edaravone si lega alle proteine sieriche umane (92%), soprattutto all'albumina, in modo indipendente dalla concentrazione nell'intervallo compreso tra 0,1 e 50 µmol/l.

Metabolismo

L'edaravone viene metabolizzato in un coniugato solfato e un coniugato glucuronide, entrambi farmacologicamente inattivi. Alla glucuronidazione di edaravone partecipano diverse isoforme dell'uridina-difosfato-glucuronosiltransferasi (UGT) (UGT1A1, UGT1A6, UGT1A7, UGT1A8, UGT1A9, UGT1A10, UGT2B7 e UGT2B17). Nel plasma umano, l'edaravone è presente principalmente sotto forma di coniugato solfato, che si presume prodotto dalle sulfotransferasi.

A causa del metabolismo di primo passaggio, RADICAVA sospensione orale porta a un'esposizione ai metaboliti solfato e glucuronide rispettivamente 1,3 volte e 1,7 volte superiore rispetto a RADICAVA soluzione per infusione.

Eliminazione

L'emivita di eliminazione terminale media di edaravone è di circa 9 ore dopo somministrazione endovenosa o orale. Le emivite dei metaboliti sono di 3-6 ore. La clearance totale stimata dell'edaravone dopo somministrazione endovenosa è di 35,9 l/h. Negli studi condotti su volontari sani di origine giapponese e caucasica, l'edaravone è stato eliminato principalmente nelle urine sotto forma di coniugato glucuronide (60-80% della dose entro 48 ore). Il 6-8% circa è stato eliminato nelle urine sotto forma di coniugato solfato e < 1% della dose è stato eliminato nelle urine in forma immodificata. Gli studi in vitro suggeriscono che il coniugato solfato dell'edaravone venga nuovamente idrolizzato a edaravone e quindi convertito in coniugato glucuronide nel rene umano, per essere poi eliminato nelle urine.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

La farmacocinetica di edaravone è stata valutata in uno studio condotto su 14 partecipanti con disturbi lievi o moderati della funzionalità epatica e in uno studio condotto su 6 partecipanti con disturbi gravi della funzionalità epatica.

In entrambi gli studi, si sono osservati soltanto effetti clinicamente rilevanti minori, o nessun effetto, sull'esposizione sistemica a edaravone e al suo metabolita coniugato solfato, dopo una singola infusione endovenosa di 30 mg nell'arco di 60 minuti, rispetto alle persone con funzionalità epatica normale.

Le medie geometriche dei minimi quadrati (media LS) della C_max e dell'AUC da zero a infinito con estrapolazione della fase terminale (AUC_0-∞) dopo somministrazione di edaravone immodificato erano 1,20 e 1,07 volte maggiori nei partecipanti con disturbi lievi della funzionalità epatica, 1,24 e 1,14 volte maggiori nei partecipanti con disturbi moderati della funzionalità epatica e 1,20 e 1,19 volte maggiori nei partecipanti con disturbi gravi della funzionalità epatica, rispetto alle persone con funzionalità epatica normale.

Le medie geometriche LS di C_max e AUC_0-∞ dei coniugati solfati inattivi erano 1,16 e 1,26 volte maggiori nei partecipanti con disturbi lievi della funzionalità epatica, 0,96 e 1,31 volte maggiori nei partecipanti con disturbi moderati della funzionalità epatica e 0,99 e 1,58 volte maggiori nei partecipanti con disturbi gravi della funzionalità epatica, rispetto alle persone con funzionalità epatica normale.

L'effetto dei disturbi della funzionalità epatica sulla farmacocinetica di edaravone è stato considerato talmente basso, da non rendere necessario alcun aggiustamento della dose in questi pazienti (cfr. Posologia/impiego – Pazienti con disturbi della funzionalità epatica).

Disturbi della funzionalità renale

La farmacocinetica di edaravone è stata valutata in pazienti con disturbi lievi o moderati della funzionalità renale.

Dopo una singola infusione e.v. di 30 mg in pazienti con eGFR 30-89 ml/min/1,73 m², si sono osservati soltanto effetti clinicamente rilevanti minori, o nessun effetto, sull'esposizione sistemica a edaravone e al suo metabolita coniugato solfato, rispetto alle persone con funzionalità renale normale. Con l'aumento della severità dei disturbi della funzionalità renale, il valore medio t_1/2 dell'edaravone immodificato ha mostrato una tendenza al prolungamento.

Dopo una singola infusione e.v. di 30 mg di edaravone nell'arco di 60 minuti in persone con disturbi lievi della funzionalità renale, disturbi moderati della funzionalità renale e funzionalità renale normale, la C_max e AUC_0-∞ media dell'edaravone immodificato erano 1,15 e 1,20 volte maggiori nelle persone con disturbi lievi della funzionalità renale (eGFR 60-89 ml/min/1,73 m²) rispetto alle persone con funzionalità renale normale e 1,25 e 1,29 volte maggiori nelle persone con disturbi moderati della funzionalità renale (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²) rispetto alle persone con funzionalità renale normale.

La C_max e l'AUC_0-∞ media del coniugato solfato erano 1,41 e 1,50 volte maggiori nei pazienti con disturbi lievi della funzionalità renale rispetto alle persone con funzionalità renale normale e 1,41 e 1,97 volte maggiori nei pazienti con disturbi moderati della funzionalità renale rispetto alle persone con funzionalità renale normale. L'aumento dell'esposizione al coniugato solfato è stato considerato lieve e clinicamente non rilevante.

Si ritiene che non esista alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di edaravone in presenza di disturbi lievi o moderati della funzionalità renale (cfr. Posologia/impiego in gruppi di pazienti speciali – Pazienti con disturbi della funzionalità renale).

Pazienti anziani

Non si sono dimostrati effetti sulla farmacocinetica di edaravone legati all'età (vedere Posologia /Impiego in gruppi di pazienti speciali).

Pazienti di sesso maschile e femminile

Non si sono osservati effetti legati al sesso sulla farmacocinetica di edaravone.

Etnia

Non si sono riscontrate differenze significative di C_max e AUC legate all'etnia tra i probandi giapponesi e caucasici.

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, genotossicità e cancerogenicità non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Tossicità per somministrazione ripetuta

Via endovenosa (soluzione per infusione)

Gli studi di tossicità per somministrazione ripetuta e.v. in bolo nel ratto e nel cane, con durata fino a 26 settimane, hanno mostrato che gli organi target sono il SNC (sedazione, ipoattività) e il sistema emopoietico (anemia rigenerativa). Gli effetti sono stati transitori o reversibili dopo un periodo di rigenerazione. L'esposizione all'edaravone degli animali inclusi negli studi di tossicità è stata in genere maggiore, rispetto a quella osservata nei pazienti ai quali era stato somministrato RADICAVA secondo la posologia/l'impiego raccomandati.

I margini di sicurezza sono stati di circa 2,8 volte per l'AUC_24h e 32 volte per la C₀ nel ratto, e di 66 volte per l'AUC_24h e 277 volte per la C₀ nel cane.

Una neurotossicità è stata osservata dopo infusione e.v. continua di 24 ore nel cane e nella scimmia, ma non nel ratto. Nei cani, che sono più sensibili all'edaravone delle scimmie, non si sono osservati effetti neurotossici in caso di somministrazione intermittente di edaravone (iniezione in bolo e infusione e.v. continua di 2 ore); questo tipo di impiego è paragonabile a quello adottato nell'uomo (60 mg/60 min e.v.). Nello studio di 28 giorni nei cani, ai quali è stato somministrato edaravone mediante infusione e.v. continua di 24 ore (un modo di somministrazione diverso dall'impiego clinico previsto nell'uomo per la SLA), il margine di sicurezza è stato di 12 volte per l'AUC_24h e 0,6 volte per la C_ss.

Via orale (sospensione orale)

Sono stati condotti studi di tossicità per somministrazione orale ripetuta, con durata fino a 26 settimane nel ratto e fino a 39 settimane nel cane. I risultati degli studi di tossicità per somministrazione orale ripetuta sono stati paragonabili a quelli degli studi di tossicità con somministrazione e.v. in bolo nel ratto e nel cane e a quelli con somministrazione per infusione e.v. nel cane. I margini di sicurezza sono stati di circa 14 volte per l'AUC_24h e 21 volte per la C_max nel ratto, e di 13 volte per l'AUC_24h e 10 volte per la C_max nel cane. Una neurotossicità è stata osservata soltanto nello studio di tossicità per somministrazione ripetuta condotto per 39 settimane nel cane. I margini di sicurezza per la neurotossicità sono stati di circa 13 volte per l'AUC_24h e 10 volte per la C_max.

Tossicità per la riproduzione

Fertilità

La somministrazione endovenosa di edaravone (0, 3, 20 o 200 mg/kg) prima e durante l'accoppiamento nei maschi e nelle femmine di ratto fino al 7^o giorno di gestazione non ha avuto effetti sulla fertilità. Tuttavia, alle massime dosi studiate, si è osservata un'interruzione del ciclo estrale e del comportamento di accoppiamento. Alle dosi più basse (≤20 mg/kg/giorno 120 mg/m²), corrispondenti a circa 2-3 volte la dose di 105 mg o 60 mg raccomandata nell'uomo in base alla superficie corporea, non si sono osservati effetti sulla funzione riproduttiva.

Tossicità per lo sviluppo

Negli studi sugli animali, la somministrazione di edaravone a dosi clinicamente rilevanti in ratti e conigli in gravidanza ha portato a una tossicità riproduttiva. La maggior parte degli effetti è comparsa a dosi associate anche a tossicità materna.

Negli studi sulla riproduzione non sono state condotte analisi tossicocinetiche; pertanto, il margine di sicurezza è stato calcolato in base alla superficie corporea.

Nel ratto, la somministrazione endovenosa di edaravone (0, 3, 30 o 300 mg/kg/giorno) durante l'organogenesi ha portato, con tutte le dosi, a una riduzione del peso fetale. Il peso dei cuccioli nati in modo naturale è risultato ridotto dopo somministrazione della massima dose studiata alle madri. Con le dosi medie e massime studiate, si è osservata anche una tossicità materna. Nei cuccioli non si sono dimostrati effetti indesiderati sulla funzione riproduttiva. Non è stata stabilita una dose con la quale non è comparsa alcuna tossicità per lo sviluppo embriofetale. La dose bassa (3 mg/kg/giorno≈18 mg/m²) è minore rispetto alla dose raccomandata nell'uomo in base alla superficie corporea.

Nel coniglio, la somministrazione endovenosa di edaravone (0, 3, 20 o 100 mg/kg/giorno) durante l'organogenesi ha indotto morte embriofetale alla massima dose studiata, associata a tossicità materna. La dose più elevata alla quale non si è manifestata alcuna tossicità per lo sviluppo embriofetale è di circa 4-6 volte la dose di 105 mg o 60 mg raccomandata nell'uomo in base alla superficie corporea (mg/m²).

Sviluppo pre e postnatale

Gli effetti di edaravone (0, 3, 20 o 200 mg/kg/giorno) nei cuccioli sono stati esaminati in due studi nel ratto con iniezione endovenosa tra il 17^o giorno di gestazione e la lattazione. Nel primo studio, con la dose più elevata si è osservata una mortalità dei cuccioli, e alla dose media e massima si è osservato un aumento dell'attività. Nel secondo studio, con la dose massima studiata si sono osservati un aumento dei nati morti, della mortalità nei cuccioli e del ritardo dello sviluppo fisico (ostio vaginale).

La funzione riproduttiva della prole non è risultata compromessa in nessuno dei due studi. Una tossicità materna si è osservata in entrambi gli studi con tutte le dosi, eccettuata quella più bassa studiata. La dose alla quale non compare alcuna tossicità per lo sviluppo (3 mg/kg/giorno≈18 mg/m²), è minore rispetto alla dose raccomandata nell'uomo in base alla superficie corporea.

L'edaravone e i suoi metaboliti passano nel latte dei ratti in allattamento.

Incompatibilità

Soluzione per infusione

Non iniettare né miscelare altri medicamenti nella sacca per infusione di RADICAVA soluzione per infusione.

RADICAVA soluzione per infusione non deve essere somministrato attraverso la stessa linea endovenosa utilizzata per la nutrizione parenterale e/o con infusioni di aminoacidi.

Sospensione orale

Nei pazienti in cui non è possibile o non è desiderata l'assunzione orale del medicamento, RADICAVA sospensione orale può essere somministrato tramite un'idonea sonda nutrizionale in polivinilcloruro, poliuretano o silicone. Sulle sonde in lattice non sono disponibili dati e tali sonde non devono essere utilizzate.

Prima e dopo la somministrazione tramite sonda nutrizionale, lavare la sonda con circa 30 ml d'acqua utilizzando una siringa con punta catetere.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Soluzione per infusione

Non conservare a temperature superiori a 25 °C. Non congelare.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Conservare nell'imballaggio esterno per proteggere il prodotto fino all'uso dalla degradazione ossidativa. Ogni sacca è inserita in un confezionamento secondario. Il confezionamento secondario contiene un assorbitore di ossigeno e un indicatore di ossigeno. In presenza di una concentrazione di ossigeno corretta, l'indicatore è di colore rosa. L'indicatore di ossigeno assume un colore blu o violetto se l'ossigeno supera i valori consentiti.

Sospensione orale

Farmacia: Conservare in frigorifero (2 - 8 °C). Non congelare.

Dopo il prelievo dal frigorifero, annotare sulla scatola la data di consegna da parte della farmacia. Conservare a temperatura ambiente (15 – 25 °C). Non refrigerare nuovamente il medicamento dopo averlo prelevato dal frigorifero. Non congelare. Smaltire il flacone chiuso dopo 30 giorni.

Pazienti: Conservare a temperatura ambiente (15 – 25 °C). Non conservare in frigorifero e non congelare. Smaltire il flacone chiuso 30 giorni dopo la data di consegna da parte della farmacia, che è riportata sulla scatola.

Dopo l'apertura, consumare entro 15 giorni. Annotare la data di apertura sull'etichetta del flacone.

Prodotto multidose. 15 giorni dopo l'apertura, smaltire correttamente il contenuto non utilizzato del flacone. Tenere il flacone ben chiuso.

Conservare il flacone nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Conservare in posizione verticale.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Soluzione per infusione

Prima della somministrazione, controllare che la soluzione sia limpida e che il contenitore sia integro.

Sospensione orale

Agitare vigorosamente il flacone per almeno 30 secondi prima dell'uso.

Nei flaconi aperti di RADICAVA sospensione orale può formarsi un'incrostazione bianca sul collo o lungo la parete del flacone. Si tratta di un fenomeno normale; il medicamento può essere utilizzato come prescritto.

La confezione contiene un inserto che riporta istruzioni dettagliate sull'uso e la manipolazione.

Soluzione per infusione - 66492 (Swissmedic)

Sospensione orale - 68016 (Swissmedic)

Tanabe Pharma GmbH, Düsseldorf, Zweigniederlassung Zug, 6300 Zug

Dicembre 2022