TRAVOPROST Mepha Plus 0.04mg/5mg (hc 11/24)

Principi attivi

Travoprostum, timololi maleas.

Sostanze ausiliarie

Benzalconio cloruro soluzione, macrogolglicerolo idrossisterato, trometamolo, sodio edetato, acido borico, mannitolo, sodio idrossido per la regolazione del pH, acqua depurata.

Questo medicamento contiene 0,0045 mg di benzalconio cloruro per goccia da 29.8 µl, equivalente a 0,15 mg/ml.

1 ml di collirio, soluzione contiene:

40 µg di travoprost e 5 mg di timololo (sotto forma di timololo maleato).

Riduzione della pressione intraoculare elevata in pazienti adulti con ipertensione oculare o glaucoma ad angolo aperto che non hanno risposto in modo sufficiente al trattamento con beta-bloccanti topici o analoghi della prostaglandina.

Pazienti adulti, inclusi gli anziani

Instillare 1 goccia di Travoprost-Mepha Plus, collirio nella sacca congiuntivale dell'occhio o degli occhi interessato/-i una volta al giorno (al mattino o alla sera). Travoprost-Mepha Plus, collirio deve essere instillato sempre alla stessa ora del giorno.

In seguito all'instillazione, si raccomanda di chiudere per 2 minuti il condotto nasolacrimale o di chiudere delicatamente la palpebra. Ciò può ridurre l'assorbimento sistemico del medicamento somministrato per via oftalmica, riducendo l'insorgenza degli effetti collaterali sistemici e aumentando l'efficacia a livello locale.

In caso di uso concomitante di più di un medicamento per uso oftalmico topico, i singoli medicamenti devono essere somministrati con un intervallo di almeno 5 minuti (vedere anche «Interazioni»).

Se viene dimenticata una dose, occorre proseguire il trattamento con la dose successiva come pianificato. Tale dose non deve superare 1 goccia nella sacca congiuntivale dell'occhio o degli occhi interessato/-i.

Quando Travoprost-Mepha Plus, collirio viene usato in sostituzione di un altro medicamento antiglaucoma topico, occorre sospendere la somministrazione del preparato precedente e iniziare il trattamento con Travoprost-Mepha Plus, collirio il giorno successivo.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale ed epatica

Il collirio a base di travoprost-timololo non è stato studiato in pazienti con compromissione della funzionalità epatica e renale.

Travoprost, collirio è stato studiato in pazienti con compromissione della funzionalità epatica da lieve a grave e in pazienti con compromissione della funzionalità renale da lieve a grave (clearance della creatinina 14 ml/min). In questi pazienti non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Bambini e adolescenti

Poiché l'efficacia e la sicurezza del collirio a base di travoprost-timololo non sono state studiate nei pazienti di età inferiore ai 18 anni, l'uso del medicamento in questi pazienti non è raccomandato fino a quando non saranno disponibili nuovi dati.

Modo di somministrazione

Rimuovere l'involucro protettivo esterno immediatamente prima di utilizzare il flacone. Per prevenire la contaminazione della punta del contagocce e della soluzione, fare attenzione a non toccare la palpebra, l'area circostante o altre superfici con la punta del contagocce.

Ipersensibilità a travoprost, timololo o ad una qualsiasi delle sostanze ausiliarie del preparato. Ipersensibilità ad altri beta-bloccanti. Travoprost-Mepha Plus è controindicato nei pazienti con malattie reattive delle vie aeree inclusi asma bronchiale, anamnesi di asma bronchiale, iperreattività bronchiale, grave broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), bradicardia sinusale, sindrome del seno malato incluso blocco seno-atriale, blocco atrioventricolare non controllato da pacemaker di 2º o 3º grado, insufficienza cardiaca manifesta o shock cardiogeno.

Rinite allergica grave, distrofie corneali.

Effetti sistemici

Come altri medicamenti oftalmologici somministrati per via topica, il travoprost e il timololo vengono assorbiti per via sistemica. A causa del componente beta-adrenergico timololo, possono verificarsi gli stessi effetti collaterali cardiovascolari, polmonari e altri effetti collaterali che si manifestano con principi attivi sistemici contenenti beta-bloccanti. Per la riduzione dell'assorbimento sistemico vedere «Posologia/impiego».

Patologie cardiache

Nei pazienti affetti da malattie cardiovascolari (ad es. cardiopatia coronarica, angina di Prinzmetal e insufficienza cardiaca) e ipotensione, la terapia con beta-bloccanti deve essere valutata criticamente e deve essere presa in considerazione la terapia con altri principi attivi. I pazienti con malattie cardiovascolari devono essere monitorati per i segni di peggioramento di queste malattie e per gli effetti collaterali.

A causa degli effetti negativi sul tempo di conduzione, i beta-bloccanti devono essere usati con cautela nei pazienti con blocco cardiaco di primo grado.

Patologie vascolari

I pazienti con gravi disturbi o malattie della circolazione periferica (ad es. forme gravi di malattia di Raynaud o sindrome di Raynaud) devono essere trattati con cautela.

Malattie respiratorie

A seguito dell'uso di alcuni beta-bloccanti oftalmici nei pazienti asmatici, sono state segnalate reazioni respiratorie, compresi decessi dovuti a broncospasmo.

Nei pazienti affetti da broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) da lieve a moderata, Travoprost-Mepha Plus deve essere usato con cautela e solo se il potenziale beneficio supera il potenziale rischio.

Iperglicemia, diabete mellito

Nei pazienti soggetti ad ipoglicemia spontanea o nei pazienti affetti da diabete labile, i beta-bloccanti devono essere utilizzati con cautela in quanto possono mascherare i segni e i sintomi clinici dell'ipoglicemia acuta.

Ipertiroidismo

I beta-bloccanti possono mascherare i segni della tireotossicosi.

Patologie corneali

I beta-bloccanti oftalmici possono essere causa di occhio secco. I pazienti con malattie della cornea devono essere trattati con cautela.

Debolezza muscolare

I beta-bloccanti possono potenziare i sintomi della miastenia gravis (ad es. diplopia, ptosi, debolezza muscolare).

Distacco di coroide

Durante la terapia con agenti che riducono la produzione di umore acqueo (ad es. timololo, acetazolamide) è stato riportato distacco di coroide dopo procedure filtranti.

Anestesia chirurgica

I beta-bloccanti oftalmici possono prevenire gli effetti sistemici dei beta-agonistici, ad esempio, dell'adrenalina. L'anestesista deve essere informato se il paziente utilizza il timololo.

Contatto cutaneo

Le prostaglandine e gli analoghi delle prostaglandine sono sostanze biologicamente attive che potrebbero essere assorbite attraverso la pelle.

Donne in stato di gravidanza o che intendono concepire devono adottare opportune precauzioni per evitare l'esposizione diretta al contenuto del flacone. In caso di accidentale contatto con una quantità abbondante di contenuto del flacone, sciacquare accuratamente ed immediatamente l'area esposta.

Reazioni anafilattiche

Durante la terapia con beta-bloccanti, i pazienti con atopia nota o con anamnesi di reazioni anafilattiche gravi possono essere maggiormente reattivi all'esposizione ripetuta a diversi allergeni e possono non essere più responsivi alla dose usuale di adrenalina impiegata per il trattamento delle reazioni anafilattiche.

Trattamenti concomitanti

Il timololo può interagire con altri medicamenti (vedere anche «Interazioni»). La combinazione di due prostaglandine per uso topico non è raccomandata.

L'effetto sulla pressione intraoculare o gli effetti sistemici noti dei beta-bloccanti possono essere potenziati se il timololo viene somministrato in pazienti già in trattamento con un beta-bloccante sistemico. La risposta di tali pazienti deve essere attentamente monitorata. L'uso di due agenti beta-bloccanti topici non è raccomandato (vedere «Interazioni»).

Effetti oculari

Travoprost può indurre un graduale cambiamento del colore dell'iride aumentando il numero di melanosomi (granuli di pigmento) nei melanociti. Prima di iniziare il trattamento, i pazienti devono essere informati circa la possibilità di un cambiamento permanente del colore dell'iride. Il trattamento unilaterale può portare ad eterocromia permanente.

Gli effetti a lungo termine sui melanociti e ulteriori conseguenze sono attualmente sconosciuti. Il cambio della colorazione dell'iride avviene lentamente e potrebbe non essere notato per mesi o anni. Il cambio di colorazione degli occhi è stato notato principalmente in pazienti con iridi di colore misto, ad es. blu-marrone, grigio-marrone, giallo-marrone e verde-marrone; è stato tuttavia osservato anche in pazienti con occhi marroni. Tipicamente, la colorazione marrone intorno alla pupilla si diffonde concentricamente verso la zona periferica degli occhi interessati. Tuttavia, l'iride può diventare totalmente o parzialmente marrone. Dopo l'interruzione della terapia, non sono stati osservati ulteriori aumenti del contenuto di pigmento marrone dell'iride.

In studi clinici controllati, è stata riportata una pigmentazione progressivamente più scura della pelle nella zona periorbitale e/o palpebrale in associazione all'uso di travoprost.

Durante il trattamento con travoprost sono stati segnalati cambiamenti nella regione periorbitale e della palpebra, compreso un approfondimento del solco palpebrale.

Travoprost può indurre cambiamenti graduali nelle ciglia degli occhi trattati. Tali cambiamenti sono stati osservati in circa metà dei pazienti durante gli studi clinici e comprendono un aumento della lunghezza, dello spessore, della pigmentazione e/o del numero di ciglia. La causa alla base dei cambiamenti nelle ciglia e le relative conseguenze a lungo termine sono attualmente sconosciute.

Studi condotti sulle scimmie hanno dimostrato che travoprost determina un leggero allargamento delle fessure palpebrali. Tuttavia, tale effetto non è stato osservato durante gli studi clinici e sembra essere specie-specifico.

Non vi è alcuna esperienza con travoprost-timololo nel caso di patologie infiammatorie dell'occhio, glaucoma neovascolare e congenito così come glaucoma ad angolo chiuso e ad angolo stretto.

Il trattamento con travoprost può aumentare il rischio di sviluppo di uveite. Occorre prestare cautela nei pazienti con fattori predisponenti all'uveite.

L'esperienza nelle patologie oftalmiche endocrine tiroide-dipendenti, nei pazienti pseudofachici con glaucoma ad angolo aperto e nel glaucoma pigmentario o pseudoesfoliativo è limitata.

Durante il trattamento con analoghi della prostaglandina F2_α è stato segnalato edema maculare.

Occorre prestare cautela quando si usa Travoprost-Mepha Plus in pazienti afachici, pazienti pseudofachici con lacerazione nella capsula posteriore del cristallino o pazienti con fattori di rischio noti per edema maculare cistoide.

Avvertenze per i portatori di lenti a contatto

Travoprost-Mepha Plus contiene 0.0045 mg di benzalconio cloruro per goccia da 29.8 µl, equivalente a 0,15 mg/ml. Benzalconio cloruro può essere assorbito dalle lenti a contatto morbide e può portare al cambiamento del loro colore. Tolga le lenti a contatto prima di usare questo medicamento e aspetti 15 minuti prima di riapplicarle.

Sono stati riportati casi di irritazione agli occhi, occhio secco, alterazione del film e della superficie corneali a seguito di somministrazione oftalmica di benzalconio cloruro. Da usare con cautela nei pazienti con occhio secco e con compromissione della cornea. I pazienti devono essere monitorati in caso di uso prolungato.

L'interazione tra travoprost-timololo e altri medicamenti non è stata studiata in modo specifico.

Quando somministrati in concomitanza con colliri contenenti beta-bloccanti, i seguenti principi attivi possono causare un effetto additivo risultante in ipotensione e/o bradicardia marcata: calcio-antagonisti orali, medicamenti contenenti beta-bloccanti, antiaritmici (compreso l'amiodarone), glicosidi della digitale, parasimpaticomimetici, guanetidina.

L'effetto ipertensivo che si verifica con l'interruzione improvvisa della clonidina può essere potenziato con la somministrazione di beta-bloccanti.

Durante il trattamento concomitante con inibitori del CYP2D6 (ad es. chinidina, fluoxetina, paroxetina) e timololo, sono stati segnalati casi di potenziamento degli effetti sistemici dei beta-bloccanti (ad es. frequenza cardiaca diminuita, depressione).

In singoli casi, è stata segnalata midriasi a causa della somministrazione concomitante di beta-bloccanti oftalmici e adrenalina (epinefrina).

I beta-bloccanti possono potenziare l'effetto ipoglicemico dei medicamenti antidiabetici. Possono inoltre mascherare i segni e i sintomi di ipoglicemia (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

I beta-bloccanti possono ridurre la risposta alle dosi di adrenalina per trattare le reazioni anafilattiche. Nei pazienti con anamnesi di atopia o anafilassi occorre prestare particolare cautela (vedere «Avvertenze e misure precauzionali precauzioni»).

Donne in età fertile

Travoprost-Mepha Plus, collirio non deve essere usato da donne che potrebbero rimanere incinte a meno che non vengano adottate misure contraccettive adeguate (vedere «Dati preclinici»).

Gravidanza

Travoprost esercita effetti farmacologici dannosi sulla gravidanza e/o sul feto/sul neonato.

Non sono disponibili dati sufficienti sull'uso del timololo nelle donne incinta.

Travoprost-Mepha Plus non deve essere usato durante la gravidanza se non in caso di assoluta necessità.

Studi epidemiologici non evidenziano la presenza di malformazioni, ma indicano il rischio di ritardo nella crescita intrauterina quando i beta-bloccanti sono somministrati per via orale. Inoltre, quando i beta-bloccanti sono stati somministrati fino al momento del parto, nei neonati sono stati osservati segni e sintomi clinici di un beta-blocco (ad es. bradicardia, ipotensione, dispnea e ipoglicemia). Se Travoprost-Mepha Plus viene impiegato fino al momento del parto, il neonato deve essere attentamente monitorato i primi giorni dopo la nascita.

Le donne incinte o le donne che desiderano intraprendere una gravidanza dovrebbero adottare misure preventive appropriate per evitare il contatto diretto con il contenuto del flacone. In caso di contatto accidentale con il contenuto del flacone, l'area interessata deve essere pulita immediatamente e in modo accurato (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Allattamento

Non è noto se il travoprost somministrato in collirio venga escreto nel latte materno umano. Studi condotti sugli animali hanno rilevato l'escrezione di travoprost e dei suoi metaboliti nel latte materno. I beta-bloccanti vengono escreti nel latte materno. Tuttavia, alle dosi terapeutiche del timololo in collirio, è improbabile che la quantità passata nel latte materno sia sufficiente per indurre sintomi clinici degli effetti dei beta-bloccanti nel neonato.

L'uso di Travoprost-Mepha Plus da parte di donne che allattano non è raccomandato.

Così come con altri colliri, la visione annebbiata temporanea e altri disturbi visivi possono compromettere la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchine. Se dopo l'instillazione delle gocce si manifesta visione annebbiata, il paziente non deve mettersi alla guida di veicoli né utilizzare macchine fino alla scomparsa di tale sintomo.

Durante gli studi clinici, travoprost è stato somministrato in 2193 pazienti. Gli effetti collaterali riportati nella tabella sottostante sono stati osservati durante gli studi clinici. Tali effetti sono riportati secondo la classificazione sistemica organica e vengono definiti come segue:

molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1000, < 1/100), raro (≥1/10 000, < 1/1000), molto raro (<10 000) o non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: ipersensibilità.

Patologie del sistema nervoso

Non comune: vertigine, cefalea.

Patologie dell'occhio

Molto comune: iperemia oculare.

Comune: cheratite puntata, dolore oculare, visione annebbiata, occhio secco, prurito, prurito oculare, sensazione di corpo estraneo, irritazione oculare.

Non comune: cheratite, irite, congiuntivite, infiammazione della sezione anteriore dell'occhio, blefarite, fotofobia, acuità visiva ridotta, prurito alle palpebre, astenopia, meibomite, croste del margine palpebrale, emorragie congiuntivali, tumefazione degli occhi, lacrimazione aumentata, eritema della palpebra, crescita delle ciglia.

Raro: erosione della cornea, trichiasi, districhiasi.

Patologie cardiache

Non comune: bradicardia.

Patologie vascolari

Comune: pressione arteriosa aumentata, pressione arteriosa ridotta.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: dispnea, broncospasmo, tosse.

Raro: disfonia, irritazione della gola.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: dermatite da contatto, politricosi, colorazione anormale della pelle (palpebrale e perioculare).

Raro: orticaria.

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

Inoltre, dopo l'introduzione sul mercato si sono verificati altri effetti collaterali. Tuttavia, la loro frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili.

Disturbi psichiatrici: allucinazioni, depressione.

Patologie del sistema nervoso: vertigine.

Patologie dell'occhio: edema maculare, cheratite, blefarite, congiuntivite, eritema della palpebra, tumefazione degli occhi, lacrimazione aumentata, edema palpebrale, irritazione oculare, ptosi palpebrale, approfondimento del solco palpebrale, iperpigmentazione dell'iride.

Patologie cardiache: dolore toracico, palpitazioni.

Patologie vascolari: edema periferico, pressione arteriosa bassa.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: dispnea, tosse, asma.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: esantema della cute, alopecia.

Patologie gastrointestinali: disgeusia.

Ulteriori effetti collaterali noti per uno dei componenti e che potrebbero verificarsi con il collirio a base di travoprost-timololo:

Travoprost

Patologie dell'occhio: uveite, patologie della congiuntiva, follicoli congiuntivali, cataratta, edema periorbitale, ipoestesia oculare.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: dolore orofaringeo.

Patologie gastrointestinali: bocca secca, stitichezza.

Timololo

Come con altri medicamenti oftalmici per uso topico, il timololo viene assorbito nella circolazione sistemica. Ciò può causare l'insorgenza di effetti indesiderati simili a quelli dei beta-bloccanti sistemici. Di seguito sono elencati ulteriori effetti collaterali relativi alla classe dei beta-bloccanti oftalmici. L'incidenza di effetti collaterali sistemici indesiderati con l'applicazione oftalmologica topica è inferiore a quella riscontrata con l'applicazione sistemica. Per la riduzione dell'assorbimento sistemico vedere la sezione «Posologia/impiego».

Disturbi del sistema immunitario: reazioni allergiche sistemiche inclusi angioedema, orticaria, eruzione cutanea localizzata e generalizzata, prurito, anafilassi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: ipoglicemia.

Disturbi psichiatrici: insonnia, incubi, perdita di memoria.

Patologie del sistema nervoso: ischemia cerebrale, aumento dei segni e sintomi clinici della miastenia gravis.

Patologie dell'occhio: irritazioni oculari (ad es. bruciore, dolore pungente, prurito, lacrimazione, arrossamento oculare), distacco di coroide dopo procedure filtranti (vedere sezione «Avvertenze e misure precauzionali»), sensibilità corneale ridotta, diplopia.

Patologie cardiache: dolore toracico, palpitazioni, edema, blocco atrioventricolare, arresto cardiaco.

Patologie vascolari: fenomeni di Raynaud, mani e piedi freddi.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: broncospasmi, in particolare in pazienti affetti da malattia broncospastica preesistente, disturbi respiratori, raffreddore comune.

Patologie gastrointestinali: disgeusia, nausea, dispepsia, diarrea, bocca secca, mal di pancia, vomito.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: eruzione cutanea (psoriasiforme o esacerbazione della psoriasi).

Patologie del sistema muscoloscheletrico: mialgia.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella: disfunzione sessuale, libido diminuita.

Disturbi sistemici: astenia.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch

In caso di sovradosaggio da Travoprost-Mepha Plus occorre ricorrere ad un trattamento sintomatico. Il timololo non viene dializzato in modo semplice.

In caso di ingestione accidentale, si prevedono sintomi di beta-blocco sistemico inclusi bradicardia, pressione arteriosa bassa, insufficienza cardiaca e broncospasmo.

Codice ATC

S01ED51

Meccanismo d'azione

Travoprost-Mepha Plus contiene 2 principi attivi: travoprost e timololo maleato. Questi due componenti riducono la pressione intraoculare (PIO) attraverso meccanismi d'azione complementari.

Il principio attivo travoprost, un analogo della prostaglandina F2_α, è un agonista selettivo con elevata affinità per il recettore FP delle prostaglandine e riduce la pressione intraoculare aumentando il deflusso dell'umore acqueo attraverso il trabecolato e la via uveosclerale. La diminuzione della pressione intraoculare inizia circa due ore dopo l'instillazione, mentre l'effetto massimo viene raggiunto dopo dodici ore.

La riduzione della pressione derivante da una singola applicazione dura almeno 24 ore.

Il timololo è un agente beta-bloccante non selettivo, privo di attività simpaticomimetica intrinseca, come pure di effetto deprimente diretto a livello miocardico e stabilizzante di membrana. Come suggerito da studi tonografici e fluorofotometrici condotti sull'uomo, l'effetto principale si basa sulla riduzione della produzione di umore acqueo e in un lieve aumento del deflusso.

Farmacodinamica

I dati di studi condotti sui conigli dopo la somministrazione oculare topica del principio attivo per 7 giorni (1.4 μg una volta al giorno), hanno dimostrato che, oltre a ridurre la pressione intraoculare, travoprost aumenta il flusso sanguigno alla testa del nervo ottico.

Efficacia clinica

In uno studio clinico controllato di 12 mesi in pazienti con glaucoma ad angolo aperto o ipertensione oculare e una PIO al basale di 25–27 mmHg, l'effetto medio di riduzione della PIO di un collirio a base di travoprost-timololo somministrato una volta al giorno al mattino è stato di 8–10 mmHg. È stata osservata una migliore riduzione statisticamente significativa della PIO al mattino (ore 9:00–24 ore dopo l'ultima dose) rispetto a latanoprost 50 μg/ml / timololo 5 mg/ml. Le misurazioni effettuate alle ore 11:00 e alle 16:00 non hanno mostrato differenze statisticamente significative.

In uno studio clinico controllato di 3 mesi in pazienti con glaucoma ad angolo aperto o ipertensione oculare e una pressione al basale compresa tra 27.2 e 30.2 mmHg, una singola dose mattutina di collirio a base di travoprost-timololo ha determinato una riduzione della pressione compresa tra 8.7 e 11.5 mmHg. L'effetto ipotensivo era superiore di 1.0–2.4 mmHg rispetto a travoprost 40 μg/ml somministrato una volta al giorno alla sera e superiore di 1.9–3.3 mmHg rispetto a timololo 5 mg/ml somministrato due volte al giorno. La PIO mattutina media (ore 8:00–24 ore dopo l'ultima dose di collirio a base di travoprost-timololo) è stata ridotta in modo statisticamente più significativo dal collirio a base di travoprost-timololo che da travoprost. Le differenze rilevate alle 10:00 e alle 16:00 non erano statisticamente significative.

In due studi clinici controllati di 3 mesi in pazienti con glaucoma ad angolo aperto o ipertensione oculare e una pressione al basale compresa tra 23 e 26 mmHg, una singola dose mattutina di collirio a base di travoprost-timololo ha determinato una riduzione della pressione compresa tra 7 e 9 mmHg. La riduzione della PIO media con il collirio a base di travoprost-timololo è stata inferiore rispetto alla terapia combinata di travoprost 40 μg/ml 1 volta al giorno alla sera e timololo 5 mg/ml 1 volta al giorno al mattino. Le differenze rilevate non erano statisticamente significative.

In uno studio clinico controllato di 6 settimane in pazienti con glaucoma ad angolo aperto o ipertensione oculare e una pressione al basale compresa tra 24 e 26 mmHg, una singola dose mattutina di collirio a base di travoprost-timololo (conservata con polyquaternio-1) ha provocato una riduzione della PIO media compresa tra 7.5 e 8.2 mmHg, che era equivalente a quella ottenuta con il collirio a base di travoprost-timololo (conservato con benzalconio cloruro).

I criteri di inclusione adottati erano comuni in tutti gli studi, ad esclusione del criterio relativo al valore di PIO e alla risposta a precedenti terapie per la riduzione della PIO. Lo sviluppo clinico del collirio a base di travoprost-timololo ha incluso pazienti sottoposti e non a terapia precedente. La risposta insufficiente alla monoterapia non è stata inserita tra i criteri di inclusione.

I dati degli studi suggeriscono che la somministrazione serale potrebbe avere benefici in termini di riduzione della PIO media. Quando si prescrive una dose al mattino piuttosto che alla sera si deve tenere conto della praticità per il paziente nonché della sua probabilità di adesione al trattamento.

Assorbimento

Il travoprost e il timololo vengono assorbiti attraverso la cornea. Travoprost è un profarmaco estere isopropilico che subisce una rapida idrolisi dell'estere nella cornea per ottenere l'acido libero attivo. Dopo una dose giornaliera di collirio a base di travoprost-timololo conservata con polyquaternio-1 per 5 giorni in volontari sani (n = 22), l'acido libero di travoprost non era quantificabile nella maggior parte dei campioni di plasma dei volontari (94.4%) e non era generalmente rilevabile dopo 1 ora dalla somministrazione. Quando misurabili (≥0.01 ng/ml, limite di quantificazione dell'analisi), le concentrazioni erano comprese tra 0.01 e 0.03 ng/ml. Allo stato di equilibrio dinamico, la C_max media del timololo era di 1.34 ng/ml e la T_max era raggiunta dopo 0.69 ore dalla somministrazione della singola dose giornaliera del collirio a base di travoprost-timololo.

Distribuzione

L'acido libero di travoprost può essere misurato nell'umore acqueo degli animali durante le prime ore e nel plasma degli esseri umani fino ad 1 ora dopo l'applicazione oculare del collirio a base di travoprost-timololo. Il timololo può essere misurato nell'umore acqueo umano dopo l'applicazione oculare e nel plasma fino a 12 ore dopo l'applicazione del collirio a base di travoprost-timololo.

Metabolismo

Travoprost e l'acido libero attivo vengono metabolizzati principalmente per via sistemica, in modo simile alla prostaglandina endogena F2_α: riduzione del doppio legame 13–14, ossidazione del gruppo 15-idrossile e scissione β-ossidativa sulla catena laterale superiore.

Il timololo viene metabolizzato principalmente dal CYP2D6 per due vie. Una via produce una catena laterale etanolamminica sull'anello tiadiazolico e l'altra genera una catena laterale etanolica sull'azoto della morfolina ed una seconda catena laterale simile con un gruppo carbonile adiacente all'azoto. Il timololo non viene metabolizzato negli occhi.

Eliminazione

L'acido libero di travoprost e i suoi metaboliti vengono escreti principalmente attraverso i reni. Un quantitativo inferiore al 2% di una dose oculare di travoprost è stato rilevato nelle urine sotto forma di acido libero. Il timololo e i suoi metaboliti vengono escreti principalmente attraverso i reni. Circa il 20% di una dose di timololo viene escreta sotto forma immodificata nelle urine mentre il resto viene escreto nelle urine in forma metabolizzata. L'emivita plasmatica del timololo è di 4 ore dopo l'applicazione oculare di un collirio a base di travoprost-timololo, mentre non è stato possibile determinare l'emivita plasmatica di travoprost a causa della sua bassa concentrazione e della rapida scomparsa.

Farmacogenomica

Nei metabolizzatori lenti del CYP2D6 sono state rilevate concentrazioni plasmatiche più elevate di timololo rispetto ai metabolizzatori rapidi. Risultati simili sono stati ottenuti dopo l'aggiunta di timololo oftalmico.

Nei conigli trattati 3 volte al giorno con un collirio a base di travoprost-timololo per uso topico (conservato con benzalconio cloruro o con polyquaternio-1), non sono stati osservati effetti collaterali oculari o sistemici.

Rispetto ai colliri conservati con benzalconio cloruro, il collirio a base di travoprost-timololo conservato con polyquaternio-1 ha indotto una tossicità minima della superficie oculare sulle cellule corneali umane e a seguito di applicazione oculare topica nei conigli.

Il profilo di sicurezza oculare e sistemico dei singoli componenti è stato studiato in modo approfondito. Gli studi di farmacologia di sicurezza, genotossicità e cancerogenicità condotti con ciascun singolo componente non hanno indicato un rischio specifico per l'uomo.

Travoprost

Durante l'organogenesi in ratte gravide, la somministrazione sottocutanea di 10 µg/kg/die di travoprost, corrispondente a 34 volte la dose clinica, ha determinato un aumento dell'incidenza di malformazioni (sternebra fusa, idrocefalo). A dosi di 10 μg/kg/die, travoprost ha provocato perdite post-impianto. Il NOEL per le perdite post-impianto era di 3 μg/kg/die (10 volte la dose clinica in base alla superficie corporea [BSA]). Studi di tossicità sullo sviluppo embrio-fetale nei topi hanno mostrato un aumento del numero medio di riassorbimenti precoci e una diminuzione del numero totale e medio di feti vitali per femmina incinta dopo la somministrazione sottocutanea di 1 μg/kg/die (1.7 volte la dose clinica in base alla superficie del corpo). Il NOEL per la tossicità embrio-fetale era di 0.3 μg/kg/die (0.5 volte la dose clinica in base alla BSA).

Nei topi e nei ratti, è stato osservato un alto tasso di perdita fetale alle dosi di 1 µg/kg/die (116.2 pg/ml) e 10 µg/kg/die (1790 pg/ml), che corrispondevano rispettivamente a 4.5 e 70 volte l'esposizione clinica (25 pg/ml).

Negli studi sullo sviluppo pre- e post-natale condotti nei ratti, sono stati osservati esiti sfavorevoli della gravidanza (letalità embrio-fetale, aborto, parto prematuro), peso ridotto alla nascita e ritardi nello sviluppo nella prole F1 dopo la somministrazione sottocutanea di ≥0.12 μg/kg/die (0.4 volte la dose clinica in base alla BSA). Secondo i risultati ottenuti, il NOEL era pari a 0.1 μg/kg/die (0.3 volte la dose clinica in base alla BSA). Il NOEL per lo sviluppo della prole F2 era pari a 0.36 μg/kg/die (1.2 volte la dose clinica in base alla BSA).

Timololo

Gli studi sulla teratogenicità del timololo condotti in topi, ratti e conigli a dosi orali fino a 50 mg/kg/die (675 volte la dose clinica in base alla BSA) non hanno rivelato alcuna evidenza di malformazioni fetali. Sebbene con questa dose sia stato osservato un ritardo nell'ossificazione fetale nei ratti, non sono stati osservati eventi indesiderati correlati allo sviluppo post-natale della prole. Dosi da 1000 mg/kg/die (13 500 volte la dose clinica in base alla BSA) sono risultate tossiche per la madre nei topi e hanno provocato un aumento del numero di riassorbimenti fetali. Un aumento del numero di riassorbimenti fetali è stato osservato anche nei conigli alla dose di 100 mg/kg/die (5400 volte la dose clinica in base alla BSA); tuttavia, senza apparente tossicità materna. In studi sulla fertilità condotti nei ratti con timololo non è stato dimostrato alcun effetto sulla fertilità a dosi orali fino a 150 mg/kg/die o fino a 4050 volte la dose clinica in base alla BSA.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Stabilità dopo apertura

Dopo l'apertura, consumare entro 4 settimane.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale. Non conservare a temperatura superiore ai 30°C. Tenere il flacone nella bustina chiusa fino alla prima apertura.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Il paziente deve rimuovere l'involucro protettivo esterno immediatamente prima di utilizzare il prodotto.

Dopo l'uso, chiudere bene il flacone.

66730 (Swissmedic).

Mepha Pharma AG, Basel.

Marzo 2021.

Numero interno della versione: 5.1