ILUMETRI sol inj 100 mg/1ml seringue préremplie

Principi attivi

Tildrakizumab, prodotto da cellule ovariche di criceto cinese geneticamente modificate (cellule CHO).

Sostanze ausiliarie

L-istidina, L-istidina cloridrato monoidrato, polisorbato 80, saccarosio, acqua per preparazioni iniettabili q.s ad solutionem.

Ilumetri 100 mg/1 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita, per somministrazione sottocutanea

Ciascuna siringa preriempita contiene 100 mg di tildrakizumab in 1 ml.

Ilumetri 200 mg/2 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita, per somministrazione sottocutanea

Ciascuna siringa preriempita contiene 200 mg di tildrakizumab in 2 ml.

Ilumetri 100 mg/1 ml soluzione iniettabile in penna preriempita, per somministrazione sottocutanea

Ciascuna penna preriempita contiene 100 mg di tildrakizumab in 1 ml.

Ilumetri è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da psoriasi a placche da moderata a grave che non hanno risposto in maniera sufficiente a una precedente terapia sistemica convenzionale e/o PUVA o che presentano una controindicazione o un'intolleranza per tali terapie.

Ilumetri deve essere utilizzato sotto la guida e la supervisione di un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento della psoriasi.

L'utilità nell'artrite psoriasica non è stata dimostrata.

Prima dell'inizio della terapia il medico deve accertarsi che il paziente abbia compreso che Ilumetri rappresenta un nuovo tipo di terapia, per la quale sono disponibili esperienze limitate e di cui non sono noti i rischi a lungo termine. L'efficacia e la sicurezza di Ilumetri sono state dimostrate per trattamenti di durata fino a 2 anni.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Posologia

La dose consigliata di Ilumetri è di 100 mg sotto forma di iniezione sottocutanea nelle settimane 0 e 4 e poi ogni 12 settimane.

Nei pazienti con un elevato carico di malattia (definito negli studi per l'autorizzazione come Psoriasis Area Severity Index (PASI) Score ≥20 o Body Surface Area (BSA) ≥30%) e/o con un peso corporeo ≥ 90 kg una dose di 200 mg può dimostrarsi più efficace (cfr. «Proprietà/effetti»).

Nei pazienti che non mostrano una risposta dopo 28 settimane di trattamento si dovrebbe prendere in considerazione un'interruzione della terapia. Nei pazienti che presentano inizialmente una risposta parziale, la risposta può migliorare continuando il trattamento dopo la 28^a settimana.

Se si dimentica una dose, bisogna recuperarla il prima possibile. Quindi si deve riprendere regolarmente il trattamento con la successiva dose programmata.

Modo di somministrazione

Ilumetri viene somministrato mediante iniezione sottocutanea. I siti di iniezione dovrebbero essere alternati. Ilumetri non deve essere iniettato in aree cutanee sensibili, congestionate, arrossate, indurite, ispessite, squamose o affette da psoriasi.

Dopo un'adeguata formazione alla tecnica di iniezione sottocutanea i pazienti possono iniettarsi da soli Ilumetri, se il medico curante lo ritiene opportuno e se viene garantito il necessario monitoraggio medico. I pazienti devono essere istruiti a iniettare l'intero contenuto di Ilumetri seguendo le istruzioni presenti nel foglietto illustrativo. Il foglietto illustrativo contiene istruzioni per l'uso dettagliate.

Istruzioni posologiche speciali

Particolari gruppi di pazienti

Pazienti anziani (a partire da 65 anni)

Non è necessario alcun aggiustamento della dose (cfr. «Farmacocinetica»).

Disturbi della funzionalità renale o epatica

Ilumetri finora non è stato studiato in questi gruppi di pazienti. Non è possibile fornire raccomandazioni posologiche.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Ilumetri nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni di età non sono state studiate. Non sono disponibili dati in merito.

Ilumetri non deve essere utilizzato:

• in caso di ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la composizione;
• in caso di infezioni attive clinicamente rilevanti (p. es. tubercolosi in fase attiva, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Infezioni

Tildrakizumab può aumentare il rischio di infezioni. Negli studi clinici, nella fase controllata con placebo di 12 settimane è stato osservato il 21,0% di infezioni con il placebo contro il 20,9%/20,7% rispettivamente con Ilumetri 100 mg e 200 mg. Sono state osservate infezioni gravi nello 0,3% dei pazienti trattati con placebo e nello 0,2%/0,3% dei pazienti trattati rispettivamente con Ilumetri 100 mg e 200 mg. I pazienti con anamnesi di infezioni attive o infezioni recidivanti sono stati esclusi dagli studi clinici (p. es. pazienti positivi per HCV, HBV e HIV). Nei pazienti in terapia immunosoppressiva si può avere una riattivazione delle infezioni latenti.

Si raccomanda prudenza in caso di impiego di Ilumetri in pazienti con un'infezione cronica o una grave infezione recidivante o di recente insorgenza all'anamnesi.

I pazienti devono essere istruiti a rivolgersi a un medico quando insorgono segni o sintomi che indicano un'infezione acuta o clinicamente rilevante. Quando un paziente sviluppa un'infezione grave deve essere attentamente monitorato e la terapia con Ilumetri deve essere sospesa fino alla guarigione dell'infezione.

Tubercolosi

Ilumetri non deve essere utilizzato nei pazienti con tubercolosi in fase attiva. Prima dell'inizio del trattamento con Ilumetri i pazienti devono essere esaminati per escludere un'infezione tubercolare. I pazienti trattati con Ilumetri dovrebbero essere monitorati durante e dopo il trattamento per identificare eventuali segni e sintomi di una tubercolosi in fase attiva. Nei pazienti con anamnesi di tubercolosi latente o attiva in cui non può essere confermato un andamento adeguato della terapia, prima dell'inizio del trattamento con Ilumetri deve essere somministrata una terapia antitubercolare.

Neoplasie maligne

Negli studi clinici il trattamento con Ilumetri non ha determinato un aumento del rischio di patologie maligne.

I pazienti psoriasici precedentemente sottoposti a fototerapia devono essere esaminati accuratamente prima e durante il trattamento con Ilumetri per escludere la presenza di tumori cutanei.

Terapia concomitante con altri immunosoppressori sistemici

La sicurezza e l'efficacia di Ilumetri in combinazione con immunosoppressori, inclusi i biologici, o fototerapia non sono ancora state esaminate. L'associazione con altri immunosoppressori sistemici, inclusi i biologici, è sconsigliata.

Ipersensibilità

Se insorge una grave reazione di ipersensibilità si deve interrompere immediatamente l'impiego di Ilumetri e avviare una terapia appropriata.

Vaccinazioni

Prima dell'inizio del trattamento con Ilumetri si dovrebbe prendere in considerazione il completamento di tutte le immunizzazioni raccomandate sulla base delle attuali linee guida sui vaccini. I vaccini vivi non devono essere somministrati in concomitanza con Ilumetri. Non sono disponibili dati sulla risposta vaccinale ai vaccini inattivati. Non sono inoltre disponibili dati sull'uso di vaccini a base di RNA. Bisogna mantenere un intervallo di tempo adeguato tra la vaccinazione con vaccini vivi e l'inizio della terapia sulla base delle attuali linee guida sui vaccini. Per informazioni utili sull'uso di principi attivi immunosoppressori consultare anche le rispettive informazioni professionali dei vaccini.

Vaccini

In concomitanza con Ilumetri non devono essere somministrati vaccini vivi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Non sono disponibili dati sulla risposta vaccinale ai vaccini, compresi i vaccini a base di RNA (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Interazioni con il citocromo P450

Non si prevede un'influenza da parte di medicamenti concomitanti sulla farmacocinetica di Ilumetri, visto che Ilumetri viene eliminato dall'organismo mediante processi generali di degradazione proteica, senza il coinvolgimento di enzimi del citocromo P450, e non viene eliminato per via renale o epatica.

I risultati di uno studio di interazione tra medicamenti in pazienti psoriasici indicano che tildrakizumab non ha effetti clinicamente rilevanti sugli enzimi citocromo P450 (CYP) 1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4. Di conseguenza, tildrakizumab non influenza la farmacocinetica dei medicamenti concomitanti metabolizzati tramite enzimi CYP.

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo affidabile durante e per almeno 17 settimane dopo il trattamento.

Gravidanza

Non sono disponibili dati significativi sull'uso di Ilumetri nelle donne in gravidanza. Gli studi sperimentali sugli animali non indicano effetti nocivi diretti o indiretti correlati a una tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»). A titolo precauzionale, si dovrebbe evitare l'uso di Ilumetri durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se tildrakizumab passi nel latte materno. I dati tossicologici disponibili nelle scimmie cynomolgus hanno evidenziato quantità trascurabili di Ilumetri nel latte nel giorno 28 dopo la nascita (PND 28) (cfr. «Dati preclinici»). Negli esseri umani, nei primi giorni dopo la nascita gli anticorpi possono essere trasmessi al neonato attraverso il latte materno. In questo breve intervallo di tempo non si può escludere un rischio per il lattante. Bisogna decidere se interrompere l'allattamento oppure rinunciare al trattamento con Ilumetri/interrompere il trattamento con Ilumetri, tenendo conto sia dei benefici dell'allattamento per il bambino sia dei benefici della terapia per la madre.

Fertilità

Gli effetti di Ilumetri sulla fertilità negli esseri umani non sono stati esaminati. Gli studi sperimentali sugli animali non hanno rilevato segni di effetti nocivi diretti o indiretti sulla fertilità (cfr. «Dati preclinici»).

Non sono stati effettuati studi in merito.

Riassunto del profilo di sicurezza

Tre studi controllati con placebo (uno di fase IIb e due di fase III) sono stati integrati per valutare la sicurezza di Ilumetri rispetto al placebo. Complessivamente sono stati esaminati 1'768 pazienti (705 trattati con 100 mg, 708 con 200 mg e 355 con il placebo). In totale, hanno ricevuto tildrakizumab 1'994 pazienti: 1'556 pazienti (78,0%) sono stati esposti per almeno 1 anno e 987 pazienti (49,5%) per 2 anni.

Gli effetti indesiderati più comuni sono stati: infezioni delle vie respiratorie superiori, cefalea, gastroenterite, nausea, diarrea, dolore nel sito d'iniezione e dolori alla schiena.

Meno dell'1% dei pazienti hanno interrotto il trattamento a causa degli effetti indesiderati. Per il trattamento di specifici effetti indesiderati vedere «Avvertenze e misure precauzionali».

Tabella degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici e le esperienze dopo il lancio sul mercato (tabella 1) sono elencati per classe sistemico-organica MedDRA. All'interno di ogni classe sistemico-organica gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di frequenza, a partire dal più comune. All'intero di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di gravità decrescente. Inoltre, la categoria di frequenza di ciascun effetto indesiderato si basa sulle seguenti definizioni di frequenza: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10'000, <1/1000); molto raro (<1/10'000); frequenza non nota (non è possibile stimare la frequenza sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1. Elenco degli effetti indesiderati

*Questi effetti indesiderati sono stati segnalati spontaneamente dopo l'introduzione sul mercato. I dati dopo il lancio sul mercato non consentono di stabilire una frequenza esatta, pertanto la frequenza non è nota.

Descrizione degli effetti indesiderati nei soggetti sani

Nei quattro studi condotti con persone sane, un totale di 129 soggetti è stato trattato con ilumetri soluzione iniettabile per somministrazione sottocutanea. In questa popolazione trattata sono state riportate in totale 45 reazioni nel sito d'iniezione (ISR) su un numero totale di 252 iniezioni somministrate.

Per quanto riguarda le ISR osservate, si è trattato di dolore nel sito d'iniezione, che si è verificato in 17 soggetti (13,2%), ematoma nel sito d'iniezione in 9 (7%), eritema nel sito d'iniezione in 8 (6,2%), ecchimosi nel sito d'iniezione in 6 (4,7%), gonfiore nel sito d'iniezione in 3 (2,3%) e reazione nel sito d'iniezione in 2 (1,6%) soggetti sani. Tutte le ISR segnalate erano non gravi e di lieve entità. Le ISR dopo l'uso della soluzione iniettabile da 100mg/1ml e da 200mg/2ml erano simili per tipo e frequenza.

Immunogenicità

Negli studi clinici di fase II e di fase III sulla psoriasi il 7,3% dei pazienti trattati con Ilumetri ha sviluppato anticorpi anti-Ilumetri entro la 64a settimana. Dei pazienti che hanno sviluppato anticorpi contro Ilumetri, il 38% (22 su 57 pazienti) aveva anticorpi neutralizzanti. Ciò rappresenta il 2,8% di tutti i pazienti che hanno ricevuto Ilumetri.

In analisi aggregate di fase III, l'8,3% dei pazienti trattati con Ilumetri ha sviluppato anticorpi contro tildrakizumab fino a 420 settimane di trattamento. Dei pazienti trattati con Ilumetri che hanno sviluppato anticorpi contro tildrakizumab, il 35% (36 su 102 pazienti) presentava anticorpi classificati come neutralizzanti, il che rappresenta il 2,9% di tutti i pazienti trattati con Ilumetri.

Lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti anti-tildrakizumab è stato associato a concentrazioni sieriche di tildrakizumab più basse.

Sicurezza a lungo termine

Il profilo di sicurezza di tildrakizumab osservato durante i periodi di estensione a lungo termine di reSURFACE 1 e reSURFACE 2 è risultato coerente con quello dei periodi in doppio cieco.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Negli studi clinici sono state somministrate senza problemi di sicurezza dosi endovenose fino a 10 mg/kg.

In caso di sovradosaggio si raccomanda di monitorare i pazienti per identificare eventuali segni o sintomi di effetti indesiderati e di avviare immediatamente un opportuno trattamento sintomatico.

Codice ATC

L04AC17

Meccanismo d'azione

Tildrakizumab è un anticorpo IgG1/κ monoclonale umanizzato che si lega specificamente alla subunità proteica p19 della citochina interleuchina 23 (IL-23), inibendo la sua interazione con il recettore di IL-23.

IL-23 è una citochina naturalmente presente nell'organismo che è coinvolta nelle risposte infiammatorie e immunitarie. Tildrakizumab inibisce il rilascio di chemochine e citochine proinfiammatorie. In modelli in vitro è stato dimostrato che tildrakizumab sopprime senza legarsi a IL-12 – attraverso il blocco dell'interazione tra IL-23 e il suo recettore specifico, IL-23R – la cascata del segnale e delle citochine innescata da IL-23.

L'espressione dell'mRNA di IL-23p19 è più elevata nelle lesioni psoriasiche rispetto alla cute normale.

In studi esplorativi su pazienti affetti da psoriasi, gli infiltrati infiammatori nelle biopsie dei tessuti lesionali si sono ridotti in seguito alla somministrazione di Ilumetri. L'espressione di IL-23p19 nelle biopsie delle lesioni cutanee è diminuita rispetto al basale fino a due settimane dopo la terapia. Il quadro di espressione genica indica un indebolimento della reazione infiammatoria locale.

Farmacodinamica

Vedere sotto Meccanismo d'azione.

Efficacia clinica

Negli studi multicentrici, randomizzati, controllati con placebo, in doppio cieco reSURFACE 1 e reSURFACE 2 sono stati inclusi complessivamente 1'862 pazienti di età superiore a 18 anni affetti da psoriasi a placche con coinvolgimento di almeno il 10% della superficie corporea che presentavano un punteggio Physician Global Assessment (PGA) ≥3 nella valutazione globale della psoriasi (spessore delle placche, eritema e desquamazione) su una scala di gravità da 0 a 5 e un punteggio Psoriasis Area and Severity Index (PASI) ≥12 ed erano candidati a una fototerapia o a una terapia farmacologica sistemica.

In questi studi i pazienti sono stati randomizzati al trattamento con placebo o con Ilumetri (incluso il trattamento con 200 mg e 100 mg nelle settimane 0, 4 e quindi ogni 12 settimane [Q12W]) fino alla settimana 64 (reSURFACE 1) o 52 (reSURFACE 2). Nello studio di confronto con medicamento attivo (reSURFACE 2) i pazienti sono stati randomizzati allo stesso modo e hanno ricevuto, in un ulteriore braccio dello studio, 50 mg di etanercept due volte a settimana per 12 settimane e quindi una volta a settimana per 28 settimane. I pazienti che non rispondevano al trattamento con etanercept (riduzione < 75% nel PASI rispetto al basale) sono passati a tildrakizumab 200 mg Q12W fino a 52 settimane, mentre i pazienti che rispondevano a etanercept sono stati ritirati dallo studio.

I pazienti idonei che hanno completato periodi in doppio cieco di reSURFACE 1 e reSURFACE 2 con un miglioramento ≥50% nel PASI rispetto al basale hanno potuto partecipare alle fasi di estensione in aperto di questi studi al fine di valutare la sicurezza a lungo termine e il mantenimento dell'efficacia del trattamento continuo con tildrakizumab. I pazienti che hanno avuto accesso ai periodi di estensione di reSURFACE 1 e reSURFACE 2 hanno proseguito il trattamento mantenendo la stessa dose di tildrakizumab, 100 mg o 200 mg, che stavano ricevendo alla settimana 64 o 52, rispettivamente. Sono disponibili dati di follow-up fino a 6 anni.

Le caratteristiche demografiche e basali negli studi reSURFACE 1 e reSURFACE 2 erano uniformi nei singoli studi. Complessivamente i pazienti avevano un'età compresa tra 18 e 82 anni, con un'età media di 45,9 anni. Il punteggio PASI mediano al basale era compreso tra 17,7 e 18,4 in tutti i gruppi di trattamento. Il punteggio PGA al basale era «lesioni marcate» o «lesioni gravi» (punteggio ≥4) nel 33,4% dei pazienti. Il 35,8% dei pazienti aveva ricevuto in precedenza per il trattamento della psoriasi una fototerapia, il 41,1% una terapia farmacologica sistemica convenzionale e il 16,7% una terapia con biologici (complessivamente aveva ricevuto una fototerapia o una terapia sistemica il 55,7% dei pazienti). Complessivamente, il 15,4% dei pazienti dello studio aveva un'anamnesi di artrite psoriasica. Al basale, il DLQI (Dermatology Life Quality Index) era compreso tra 13,0 e 14,8.

Gli studi reSURFACE 1 e reSURFACE 2 hanno valutato le variazioni dei due endpoint co-primari alla settimana 12 rispetto al basale: 1) PASI 75 e 2) PGA «0» (nessuna lesione) o «1» (lesioni minime), con miglioramento di almeno 2 punti rispetto al basale. Altri risultati esaminati sono stati la percentuale di pazienti che avevano ottenuto una risposta PASI 90 e PASI 100, la percentuale di pazienti con DLQI 0 o 1 e il mantenimento dell'efficacia fino alla settimana 64/52.

I risultati nelle settimane 12, 28 e 64 (in reSURFACE 1) o 52 (in reSURFACE 2) sono elencati nella tabella 2 e nella tabella 3.

Tabella 2. Riepilogo dei tassi di risposta negli studi reSURFACE 1 e reSURFACE 2

^a Endpoint co-primario di efficacia alla settimana 12.

^b Imputazione come non-responder per i dati mancanti

^c Nessuna imputazione per i dati mancanti

n = numero di pazienti nella serie di analisi completa per i quali erano disponibili dati, dopo imputazione, se pertinente.

Valori p calcolati mediante test di Cochran-Mantel-Haenszel (CMH), stratificati per peso corporeo (≤90 kg, >90 kg) e precedente terapia biologica per la psoriasi (sì / no)

^† p ≤0,001 rispetto al placebo; ^‡ p ≤0,001 rispetto a etanercept; ¥ p ≤0,05 rispetto a etanercept.

Mantenimento della risposta

Il mantenimento della risposta negli studi reSURFACE 1 e reSURFACE 2 è illustrato nella tabella 3.

Tabella 3. Mantenimento della risposta negli studi reSURFACE 1 e reSURFACE 2

^a Risposta a lungo termine nei pazienti che erano responder (avevano ottenuto almeno una risposta PASI 75) alla settimana 28.

^b Nessuna imputazione per i dati mancanti.

n = numero di pazienti nella serie di analisi completa per i quali erano disponibili dati

Dei pazienti che hanno completato il periodo in doppio cieco, 506 (79%) in reSURFACE 1 e 730 (97%) in reSURFACE 2 sono entrati nel periodo di estensione. Durante gli studi almeno il 76% dei pazienti che aveva avuto una risposta PASI 90 alla fine del periodo in doppio cieco, ha mantenuto una risposta PASI 90 durante il periodo di estensione, durante il quale il trattamento con tildrakizumab 100 mg o 200 mg è stato proseguito per un periodo di 192 settimane (Figura 1 e Figura 2).

Figura 1. Percentuale di pazienti per visita che ha mantenuto una risposta PASI 90 durante l'estensione in aperto di reSURFACE 1 (Serie di analisi completa, periodo di estensione*)

*Tra i responder PASI 90 alla fine del periodo dello studio in doppio cieco. Nessuna imputazione di dati mancanti. Nota: la settimana della visita è nominale in quanto i partecipanti allo studio per iniziare l'estensione disponevano di una finestra temporale fino a circa 12 settimane dalla settimana 64.

Figura 2. Percentuale di pazienti per visita che ha mantenuto una risposta PASI 90 durante l'estensione in aperto di reSURFACE 2 (Serie di analisi completa, periodo di estensione*)

*Tra i responder PASI 90 alla fine del periodo dello studio in doppio cieco. Nessuna imputazione di dati mancanti.

Qualità della vita/risultati riferiti dai pazienti

In vari studi Ilumetri è stato associato a un miglioramento statisticamente significativo alla settimana 12 della qualità della vita correlata alla salute, misurata mediante DLQI (Dermatology Life Quality Index) (tabella 2). I miglioramenti sono stati mantenuti nel tempo (tabella 3). Nella 52^a settimana, avevano un DLQI pari a 0 o 1 il 63,7% (100 mg) e il 73,3% (200 mg) (in reSURFACE 1) ovvero il 68,8% (100 mg) e il 72,4% (200 mg) (in reSURFACE 2) dei pazienti che erano responder PASI 75 alla settimana 28.

Proseguimento del trattamento nei pazienti con risposta parziale

Dei pazienti randomizzati al trattamento con Ilumetri 100 mg che alla settimana 28 (3 dosi) avevano ottenuto una risposta PASI 50, ma non PASI 75, il 58,8% (reSURFACE1) e il 68,4% (reSURFACE2) hanno ottenuto una risposta PASI 75 alla settimana 52 (dopo altre 3 dosi) in seguito al proseguimento della terapia con 100 mg.

Efficacia nei sottogruppi

Peso corporeo elevato

Nei pazienti con peso corporeo superiore a 90 kg il tasso di risposta clinica e la qualità della vita correlata alla salute dopo 28 settimane di trattamento con 200 mg di tildrakizumab sono stati paragonabili a quelli dei pazienti di peso corporeo inferiore trattati con 100 mg di tildrakizumab.

Alla settimana 52 il tasso di risposta a tildrakizumab dei pazienti di peso corporeo elevato trattati continuativamente con 200 mg di tildrakizumab era stato mantenuto meglio che nel gruppo tildrakizumab 100 mg: 92,1% vs. 80,6% per PASI 75, 72,7% vs. 61,9% per PASI 90, 44,3% vs. 25,4% per PASI 100, 76,1% vs. 64,2% per PGA 0/1, 77,3% vs. 50,8% per DLQI 0/1.

Elevato carico di malattia

Nei pazienti in cui era stato riscontrato un carico di malattia elevato (Psoriasis Area Severity Index (PASI) Score ≥20 o Body Surface Area (BSA) ≥30%) i tassi di risposta ottenuti alla settimana 28 con l'impiego di tildrakizumab 200 mg sono stati numericamente più elevati di quelli ottenuti con tildrakizumab 100 mg.

• Nei pazienti con punteggio PASI basale pari o superiore a 20: 75,3% vs. 70,4% per PASI 75, 57,7% vs. 46,9% per PASI 90, 28,6% vs. 15,5% per PASI 100 e 66,5% vs. 55,3% per PGA 0/1.
• Nei pazienti con BSA basale pari o superiore al 30%: 75,3% vs. 72,4% per PASI 75, 55,6% vs. 49,6% per PASI 90, 27,4% vs. 17,7% per PASI 100 e 66,8% vs. 59,1% per PGA 0/1.

Psoriasi a placche del cuoio capelluto

Uno studio randomizzato, controllato con placebo, ha valutato l'efficacia e la sicurezza di tildrakizumab in 231 pazienti con psoriasi a placche del cuoio capelluto da moderata a severa, definita come punteggio della valutazione globale dello sperimentatore (IGA) modificato (mod) 2011 ≥3, punteggio dell'indice di severità della psoriasi del cuoio capelluto (PSSI) ≥12 e ≥30% della superficie del cuoio capelluto (SSA) interessata al basale. Alla settimana 16, il trattamento con tildrakizumab rispetto al placebo era associato a un miglioramento statisticamente significativo in entrambi gli endpoint sia nella risposta IGA mod 2011 pari a 0 o 1 del solo cuoio capelluto (49% rispetto a 7%) sia nella risposta PSSI 90 (56% rispetto a 4%). Questi effetti sono stati mantenuti nei pazienti con tildrakizumab che hanno continuato il trattamento fino alla settimana 52.

Psoriasi ungueale

Uno studio randomizzato, controllato con placebo ha valutato l'efficacia e la sicurezza di tildrakizumab in 99 adulti con psoriasi a placche da moderata a severa che presentavano psoriasi ungueale da moderata a severa, definita come punteggio dell'Indice di severità della psoriasi ungueale modificato (modified Nail Psoriasis Severity Index, mNAPSI) ≥20 e almeno il 50% di distruzione delle unghie. I pazienti sono stati randomizzati a tildrakizumab 100 mg somministrato alla settimana 0, alla settimana 4 e successivamente ogni Q12W oppure placebo fino a 28 settimane. Tildrakizumab ha dimostrato un beneficio terapeutico statisticamente significativo nei pazienti con psoriasi ungueale da moderata a severa (Tabella 4).

Tabella 4. Esiti di efficacia alla Settimana 28

^aImputazione di dati mancanti per i non rispondenti.

^bLa differenza di risposta e l'IC sono stati calcolati utilizzando Miettinen-Nurminen, stratificati per peso corporeo e precedente esposizione ad agenti anti-TNF.

^cIl modello MMRM includeva effetti fissi per trattamento, visita, interazione tra trattamento e visita, uso precedente di inibitori del TNF-alfa, classe di peso corporeo e precedenti esposizioni ad agenti anti-TNF.

Assorbimento

La formulazione sottocutanea di tildrakizumab ha una biodisponibilità assoluta compresa tra il 73% (IC 90%: 46-115%, 200 mg s.c. contro 3 mg/kg e.v.) e l'80% (IC 90%: 62-103%, 50 mg s.c. contro 0,5 mg/kg e.v.), sulla base dei risultati di uno studio comparativo in cross-over con dose singola su adulti sani. La concentrazione massima è stata raggiunta 6,2 giorni dopo l'iniezione. Le analisi PK di popolazione hanno mostrato una biodisponibilità più elevata del 31% negli adulti sani rispetto ai pazienti.

Con il regime posologico clinico – settimane 0 e 4, quindi ogni 12 settimane – lo stato stazionario viene raggiunto dopo 16 settimane, con un accumulo dell'esposizione di 1,1 volte tra la settimana 1 e la settimana 12, indipendentemente dalla dose.

Allo stato stazionario, in seguito a somministrazione di tildrakizumab 100 mg in pazienti con psoriasi da moderata a grave, le medie geometriche (%CV) dei valori dell'AUC_0-τ e della C_max sono state rispettivamente 305 µg*die/ml (41%) e 8,1 µg/ml (34%), mentre in seguito a somministrazione di 200 mg sono state 612 μg*die/ml (40%) e 16,3 μg/ml (33%).

Distribuzione

Tildrakizumab presenta una limitata distribuzione extravascolare con valori Vd da 76,9 a 106 ml/kg.

Metabolismo

Tildrakizumab viene catabolizzato in amminoacidi mediante processi generali di degradazione proteica. Le vie metaboliche delle sostanze a basso peso molecolare (p. es. enzimi citocromo P450 (CYP), glucuronosiltransferasi) non contribuiscono alla sua clearance.

Eliminazione

I valori di clearance di tildrakizumab vanno da 2,04 a 2,52 ml/die/kg e l'emivita è di 23,4 giorni (23%CV).

Linearità/non linearità

In seguito a somministrazione sottocutanea, tildrakizumab ha mostrato nei pazienti con psoriasi a placche una farmacocinetica proporzionale alla dose nell'intervallo di dosaggio 50-400 mg.

Peso corporeo

I modelli farmacocinetici di popolazione hanno mostrato una riduzione dell'esposizione all'aumentare del peso corporeo. Nei pazienti adulti con peso corporeo >90 kg la media geometrica prevista dell'esposizione (AUC_0-τ allo stato stazionario) in seguito a una dose s.c. da 100 mg o 200 mg era di circa il 30% più bassa che negli adulti con peso corporeo ≤90 kg (cfr. «Posologia/impiego»).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati effettuati studi specifici per esaminare gli effetti della riduzione della funzionalità epatica sulla farmacocinetica di tildrakizumab.

Disturbi della funzionalità renale

Non sono stati effettuati studi specifici per esaminare gli effetti della riduzione della funzionalità renale sulla farmacocinetica di tildrakizumab.

Pazienti anziani

Un'analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato che l'età non influenza in maniera clinicamente significativa la clearance di tildrakizumab nei pazienti adulti affetti da psoriasi a placche. I pazienti di età pari o superiore a 65 anni avevano una cleareance di tildrakizumab simile a quella dei pazienti sotto i 65 anni.

Farmacologia di sicurezza

I dati preclinici degli studi convenzionali sulla funzionalità cardiovascolare, respiratoria o del SNC non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Tossicità per somministrazione ripetuta

In seguito a somministrazione ripetuta di tildrakizumab in scimmie cynomolgus trattate ogni 2 settimane per un massimo di 9 mesi con la NOAEL come dose massima somministrata (140 mg/kg [e.v. e s.c.] nello studio di 3 mesi o 100 mg/kg [s.c.] nello studio di 9 mesi), non si sono avuti reperti tossicologici positivi (inclusi esame degli organi riproduttivi, effetti ormonali [estradiolo e progesterone]).

Genotossicità / Cancerogenicità

Non sono stati effettuati studi di genotossicità e cancerogenicità sugli animali con tildrakizumab. Studi su modelli tumorali murini hanno mostrato che l'inibizione selettiva di IL-23p19 non aumenta il rischio di cancro.

Tossicità riproduttiva

Nelle scimmie cynomolgus di sesso maschile e femminile nelle quali tildrakizumab è stato somministrato a dosaggi corrispondenti, sulla base dell'AUC, a più di 100 volte l'esposizione umana alla dose clinica consigliata, non sono stati osservati effetti sui parametri di fertilità come organi riproduttivi, lunghezza del ciclo mestruale e/o ormoni.

Nelle scimmie cynomolgus la secrezione del prodotto nel latte materno è stata trascurabile. Un mese dopo la nascita il rapporto latte/siero era ≤0,002. È stato dimostrato che tildrakizumab attraversa la barriera placentare. In seguito a somministrazione ripetuta in scimmie cynomolgus gravide, le concentrazioni sieriche nel feto erano quantificabili ma gli studi di tossicità per la riproduzione non hanno mostrato effetti deleteri.

In uno studio di tossicità per lo sviluppo pre- e postnatale nelle scimmie, con un'esposizione materna corrispondente a 85 volte l'esposizione umana alla dose consigliata non è stato osservato un aumento degli aborti. Con esposizioni materne corrispondenti a 9 volte l'esposizione umana alla dose consigliata non sono stati osservati effetti nocivi sui neonati. Due casi di morte neonatale in scimmie trattate con tildrakizumab a un'esposizione materna corrispondente a 85 volte l'esposizione umana alla dose consigliata sono stati attribuiti a una possibile infezione virale; pertanto, l'associazione con il trattamento è stata giudicata incerta. Il significato clinico di queste osservazioni non è noto.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Conservare in frigorifero (2-8°C). Non congelare.

Ilumetri può essere conservato una sola volta a temperatura ambiente (15-25°C) nella scatola originale per un periodo massimo di 30 giorni. Una volta che è stato prelevato dal frigorifero e ha raggiunto la temperatura ambiente (15-25°C), Ilumetri deve essere utilizzato entro 30 giorni o smaltito, anche se è stato rimesso in frigorifero.

Conservare nella confezione fino al momento dell'uso, per tenere il contenuto al riparo dalla luce.

Indicazioni per la manipolazione

Ilumetri è una soluzione iniettabile sterile in siringa preriempita o in penna preriempita. Ogni siringa o penna è esclusivamente monouso.

La siringa o la penna dovrebbe essere prelevata dal frigorifero 30 minuti prima dell'iniezione, in modo che arrivi a temperatura ambiente.

Non agitare la siringa o la penna.

Si consiglia di ispezionare visivamente la siringa/la penna prima dell'uso. Il liquido dovrebbe essere limpido e incolore o di colore giallo chiaro. Potrebbe essere visibile bollicine d'aria, che è normale. Non usare il prodotto se il liquido contiene particelle chiaramente visibili, appare torbido o presenta un'evidente colorazione marrone.

Le istruzioni per l'uso delle siringhe preriempite o della penna contenute nel foglietto illustrativo devono essere seguite attentamente.

Il medicamento non utilizzato o il materiale di rifiuto vanno smaltiti secondo le normative nazionali.

66784, 69316 (Swissmedic)

Almirall AG, 8304 Wallisellen.

Giugno 2026