BIKTARVY cpr pell 50/200/25mg

Principi attivi

Bictegravir (sotto forma di sodio), emtricitabina e tenofovir alafenamide (sottoforma di fumarato).

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, magnesio stearato.

Film di rivestimento: alcool polivinilico, titanio diossido (E171), macrogol, talco, ossido di ferro rosso (E172), ossido di ferro nero (E172).

Una compressa rivestita con film Biktarvy contiene 7,3 mg di sodio.

Compressa rivestita con film di bictegravir sodico equivalente a 50 mg di bictegravir, 200 mg di emtricitabina e tenofovir alafenamide fumarato equivalente a 25 mg di tenofovir alafenamide.

Compressa rivestita con film marrone-violacea, a forma di capsula, con impresso «GSI» su un lato e «9883» sull'altro lato. Ogni compressa misura approssimativamente 15 mm x 8 mm.

Biktarvy è indicato per il trattamento di un'infezione da virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1) negli adulti naïve alla terapia o in sostituzione dell'attuale terapia antiretrovirale nei pazienti:

• senza precedente fallimento della terapia virologica e
• in soppressione virologica (HIV‑1 RNA < 50 copie/ml) da almeno 6 mesi con una terapia antiretrovirale stabile e
• senza evidenza, in alcun momento, di mutazioni del virus HIV-1 contro la classe degli inibitori dell'integrasi, contro emtricitabina o tenofovir.

(cfr. «Posologia/impiego» e «Proprietà/effetti»).

La terapia deve essere avviata da un medico con esperienza nel campo dell'infezione da HIV.

Adulti

Una compressa da assumere una volta al giorno.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non dovrebbe essere necessario alcun aggiustamento della dose di Biktarvy nei pazienti con disturbi della funzione epatica lieve (Child‑Pugh classe A) o moderata (Child‑Pugh classe B), tuttavia sono disponibili solo dati limitati sull'efficacia e la sicurezza in questi pazienti. Biktarvy non è stato studiato in pazienti con gravi disturbi della funzione epatica (Child-Pugh classe C). Pertanto, l'uso di Biktarvy non è raccomandato nei pazienti con gravi disturbi della funzione epatica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non dovrebbe essere necessario alcun aggiustamento della dose di Biktarvy in pazienti con clearance stimata della creatinina (CrCl) ≥30 ml/min. Tuttavia sono disponibili solo dati limitati sulla sicurezza e l'efficacia nei pazienti con compromissione renale moderata (da 30 a < 60 ml/min). Biktarvy dovrebbe essere interrotto nei pazienti nei quali la CrCl stimata scende al di sotto di 30 ml/min durante il trattamento (cfr. «Farmacocinetica»).

Non è necessario un adeguamento della dose di Biktarvy in adulti con insufficienza renale terminale (CrCl stimata < 15 ml/min) in trattamento emodialitico cronico (cfr. «Farmacocinetica»). Nei giorni dell'emodialisi, Biktarvy dovrebbe essere utilizzato dopo la conclusione del trattamento emodialitico.

Biktarvy deve essere evitato nei pazienti con CrCl stimata ≥15 ml/min e < 30 ml/min, o < 15 ml/min non sottoposti a trattamento emodialitico cronico, poiché la sicurezza di Biktarvy non è stata stabilita in questi gruppi di pazienti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Biktarvy nei pazienti anziani di età ≥65 anni (cfr. «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

Biktarvy non dev'essere impiegato nei bambini di età inferiore a 18 anni perché non esistono dati sulla sicurezza o l'efficacia di Biktarvy nei bambini di età inferiore a 18 anni.

Somministrazione ritardata della dose

Se il paziente dimentica di assumere una dose di Biktarvy e se ne accorge entro 18 ore dall'ora abituale di assunzione, deve assumere Biktarvy al più presto e proseguire con lo schema di dosaggio abituale. Se il paziente dimentica di assumere una dose di Biktarvy e se ne accorge dopo 18 ore o più tardi, non deve assumere la dose dimenticata, bensì deve proseguire semplicemente con lo schema di dosaggio abituale.

Se il paziente vomita entro un'ora dall'assunzione di Biktarvy, deve assumere un'altra compressa. Se il vomito si manifesta dopo più di 1 ora dall'assunzione di Biktarvy, il paziente non ha bisogno di assumere un'altra compressa fino alla dose successiva normalmente programmata.

Modo di somministrazione

Biktarvy può essere preso con o senza cibo (cfr. «Farmacocinetica»). Le compresse rivestite con film non devono essere masticate, frantumate o divise.

Ipersensibilità ai principi attivi o ad una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Uso concomitante di medicamenti che sono forti induttori sia del CYP3A sia dell'UGT1A1, come per esempio la rifampicina o l'erba di San Giovanni.

Uso concomitante di dofetilide (non omologato in Svizzera).

Trasmissione dell'HIV

Esiste un rischio di trasmissione sessuale dell'HIV se la terapia antiretrovirale di associazione (combination antiretroviral therapy, CART) prescritta non viene assunta regolarmente e/o se non è possibile raggiungere e mantenere la soppressione virologica. I risultati di studi osservazionali mostrano l'insussistenza del rischio di trasmissione sessuale se la soppressione virologica viene raggiunta e mantenuta.

Pazienti con infezione da HIV e co-infezione da virus dell'epatite B o C

I pazienti con epatite cronica B o C sottoposti a trattamento con terapia antiretrovirale presentano un rischio maggiore di effetti indesiderati epatici gravi e potenzialmente fatali.

Sono disponibili solo dati limitati sulla sicurezza e sull'efficacia di Biktarvy in pazienti con co-infezione da HIV-1 e virus dell'epatite C (HCV).

Biktarvy contiene tenofovir alafenamide, che è attivo contro il virus dell'epatite B (HBV). Nei pazienti con co‑infezione da HIV e HBV, l'interruzione della terapia con Biktarvy può essere associata a gravi esacerbazioni acute dell'epatite. I pazienti con co‑infezione da HIV e HBV, che interrompono la somministrazione di Biktarvy, devono essere tenuti sotto stretta sorveglianza clinica e controllati tramite esami di laboratorio per diversi mesi dopo l'interruzione del trattamento.

Malattia epatica

La sicurezza e l'efficacia di Biktarvy nei pazienti con gravi alterazioni delle funzionalità epatiche (Child-Pugh classe C) preesistenti non sono state stabilite. Sono disponibili solo dati limitati sull'efficacia e la sicurezza nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child‑Pugh classe A) o moderata (Child‑Pugh classe B).

I pazienti con disfunzioni delle funzionalità epatiche preesistenti, compresa l'epatite cronica attiva, durante una terapia antiretrovirale di associazione (combination antiretroviral therapy, CART) mostrano più frequentemente anomalie della funzionalità epatica e devono essere monitorati di conseguenza. In presenza di segni di un peggioramento della malattia epatica in tali pazienti, si deve prendere in considerazione un'interruzione o una sospensione del trattamento.

Nefrotossicità

Dopo l'introduzione sul mercato sono stati riportati casi di disturbi della funzionalità renale, compresi casi di insufficienza renale acuta, tubulopatia renale prossimale e sindrome di Fanconi (tubulopatia renale con ipofosfatemia grave) in associazione con medicamenti contenenti tenofovir alafenamide. Con l'assunzione di tenofovir alafenamide il potenziale rischio di nefrotossicità dovuta all'esposizione cronica di bassi livelli di tenofovir non può essere escluso.

Negli studi clinici condotti con Biktarvy su pazienti naïve alla terapia con eGFR > 30 ml/min e su pazienti soppressi virologicamente che sono passati a Biktarvy e con un eGFR > 50 ml/min si sono verificati effetti indesiderati renali gravi in meno dell'1% dei pazienti trattati con Biktarvy fino alla settimana 144 o fino alla settimana 48. Biktarvy deve essere evitato nei pazienti con CrCl stimata ≥15 ml/min e < 30 ml/min, o < 15 ml/min non sottoposti a trattamento emodialitico cronico, poiché la sicurezza di Biktarvy non è stata stabilita in questi gruppi di pazienti.

I pazienti che assumono profarmaci del tenofovir e con una funzionalità renale ridotta e i pazienti trattati con principi attivi nefrotossici, inclusi medicamenti antiinfiammatori non steroidei, presentano un rischio maggiore di sviluppare effetti indesiderati a livello renale.

In tutti i pazienti, la CrCl stimata e la concentrazione di glucosio e proteine nelle urine devono essere esaminate, se clinicamente appropriato, prima o contestualmente all'inizio della terapia con Biktarvy e devono essere monitorate regolarmente per tutta la durata della terapia. Nei pazienti con un disturbo della funzionalità renale, la funzionalità renale (CrCl, fosfato sierico, concentrazione di glucosio e proteine nelle urine) deve essere monitorata con maggiore frequenza.

Biktarvy dovrebbe essere interrotto in caso di riduzione della CrCl a un valore < 30 ml/min o di insorgenza della sindrome di Fanconi.

Peso e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al miglioramento della salute e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l'aumento di peso non esiste un'evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell'HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

Esposizione in utero: disfunzione mitocondriale

Gli analoghi nucleos(t)idici possono influire sulla funzione mitocondriale a livelli variabili, più pronunciati con stavudina, didanosina e zidovudina. Ci sono state segnalazioni di disfunzione mitocondriale in neonati HIV‑negativi esposti, in utero e/o dopo la nascita, ad analoghi nucleosidici; queste riguardavano prevalentemente regimi terapeutici contenenti zidovudina. I principali effetti indesiderati riportati sono disturbi ematologici (anemia, neutropenia) e disturbi del metabolismo (iperlattatemia, elevati livelli serici di lipasi). Questi eventi sono stati solitamente transitori. Raramente sono stati riportati disordini neurologici ad insorgenza tardiva (ipertonia, convulsioni, cambiamenti comportamentali). Non è noto attualmente se tali disordini neurologici siano transitori o permanenti. Questi risultati devono essere tenuti in considerazione per qualsiasi bambino esposto in utero ad analoghi nucleos(t)idici, che presenta manifestazioni cliniche severe, in particolare manifestazioni neurologiche di eziologia non nota. Qualsiasi bambino che sia stato esposto in utero ad analoghi nucleos(t)idici, anche se HIV-negativo, deve essere seguito clinicamente e con esami di laboratorio e, in caso di segni o sintomi significativi, valutato approfonditamente per la presenza di disfunzioni mitocondriali. Questi risultati non modificano le attuali raccomandazioni nazionali di usare una terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza al fine di prevenire la trasmissione verticale dell'HIV.

Sindrome da riattivazione immunitaria

In pazienti con infezione da HIV in grave deficienza immunitaria al momento dell'istituzione della CART può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali, causando condizioni cliniche serie o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall'inizio della CART. Esempi rilevanti includono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite causata da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, quando necessario.

Nell'ambito della riattivazione immunitaria sono state segnalate anche malattie autoimmuni (come p.es. la malattia di Basedow-Graves e l'epatite autoimmune); tuttavia, il tempo alla comparsa di tali patologie è risultato più variabile e questi eventi possono manifestarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

Infezioni opportunistiche

I pazienti devono essere informati che Biktarvy o un'altra terapia antiretrovirale non può curare l'infezione da HIV e che essi possono comunque sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicanze dell'infezione da HIV. Pertanto, i pazienti devono continuare ad essere tenuti sotto stretta osservazione clinica da parte di medici esperti nel trattamento di pazienti con malattie associate all'HIV.

Osteonecrosi

Sebbene l'eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l'impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l'immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi, soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni o difficoltà nel movimento.

Debolezza motoria generalizzata

Molto raramente, nei pazienti trattati con la CART contenente analoghi nucleosidici è stata osservata una debolezza motoria generalizzata. Molti di questi casi, benché non tutti, si sono manifestati nel quadro di un'acidosi lattica. Clinicamente, questa debolezza motoria può assomigliare a una sindrome di Guillain-Barré, compresa la paralisi respiratoria. I sintomi possono eventualmente protrarsi o peggiorare ulteriormente dopo il termine della terapia.

Co‑somministrazione con altri medicamenti o integratori

Biktarvy non dev'essere co-somministrato con determinati medicamenti (cfr. «Controindicazioni» e «Interazioni»).

Biktarvy non dev'essere co‑somministrato con altri medicamenti contenenti bictegravir, emtricitabina, tenofovir alafenamide, tenofovir disoproxil, adefovir dipivoxil o lamivudina (cfr. «Interazioni»).

Nei pazienti che assumono sia Biktarvy che antiacidi, medicamenti o integratori orali contenenti cationi polivalenti si raccomandano istruzioni specifiche per l'adeguamento della dose (cfr. «Interazioni»).

Sostanze ausiliarie

Biktarvy contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè Biktarvy è essenzialmente «senza sodio».

Biktarvy è indicato come regime terapeutico completo in caso di infezione da HIV-1 e non dev'essere co-somministrato insieme ad altri medicamenti antiretrovirali per il trattamento dell'infezione da HIV-1. Per questo motivo non si forniscono informazioni dettagliate sulle interazioni farmacologiche con altri medicamenti antiretrovirali. Sono stati effettuati studi d'interazione solo negli adulti.

Bictegravir

Bictegravir è un substrato di CYP3A e UGT1A1. La co‑somministrazione di bictegravir e di medicamenti che sono forti induttori sia del CYP3A sia dell'UGT1A1, come la rifampicina o l'erba di San Giovanni, può ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche di bictegravir, il che può causare una perdita dell'effetto terapeutico di Biktarvy e lo sviluppo di resistenza; pertanto, la somministrazione concomitante è controindicata. La co‑somministrazione di medicamenti che sono moderati induttori sia del CYP3A sia dell'UGT1A1 non è raccomandata.

La co‑somministrazione di bictegravir e di medicamenti che sono forti inibitori sia del CYP3A sia dell'UGT1A1, come atazanavir, può aumentare significativamente le concentrazioni plasmatiche di bictegravir; pertanto, la co-somministrazione non è raccomandata.

I medicamenti che contengono cationi polivalenti, ad esempio gli antiacidi contenenti magnesio e/o alluminio, possono ridurre la biodisponibilità di bictegravir a causa della formazione di complessi. L'assunzione è soggetta a speciali raccomandazioni d'assunzione (cfr. Tabella 1).

Bictegravir è un substrato della P-glicoproteina (P-gp) e della proteina di resistenza del carcinoma mammario (breast cancer resistance protein, BCRP). La rilevanza clinica non è nota. La co‑somministrazione di Biktarvy con inibitori della P-gp e/o BCRP (ad esempio macrolide, ciclosporina, verapamil, dronedaron, glecaprevir/pibrentasvir) (cfr. Tabella 1) deve avvenire con cautela.

Bictegravir è un inibitore di P-gp, BCRP, BSEP, OCT1 e OAT3 in vitro.

In vivo, bictegravir è un debole inibitore di P-gp/BCRP. La co-somministrazione di Biktarvy con substrati di questi trasportatori, che presentano una finestra terapeutica ristretta, deve avvenire con cautela.

Bictegravir inibisce il trasportatore di cationi organici 2 (OCT2) e il trasportatore per l'estrusione di farmaci e tossine 1 (Multidrug-and-Toxin-Extrusion-Transporter, MATE1) in vitro. La co‑somministrazione di Biktarvy con la metformina, substrato di OCT2 e MATE1, non ha determinato un aumento clinicamente significativo dell'esposizione a metformina. Biktarvy può essere co‑somministrato con metformina senza aggiustamenti della dose. Biktarvy non dev'essere assunto in concomitanza con dofetilide (non omologato in Svizzera), che è controindicato a causa del possibile aumento delle concentrazioni plasmatiche di dofetilide e degli eventi gravi e/o potenzialmente fatali ad esso associati. I valori plasmatici di altri substrati di OCT2 e MATE1 possono risultare aumentati in caso di assunzione concomitante con Biktarvy. Pertanto, l'assunzione concomitante di Biktarvy con substrati di questi trasportatori che presentano una finestra terapeutica stretta deve avvenire con cautela.

Bictegravir non è un inibitore o un induttore del CYP3A in vivo.

Emtricitabina

Studi in vitro e studi clinici di interazioni farmacocinetiche tra farmaci hanno evidenziato che il potenziale di interazioni mediate dal CYP tra emtricitabina e altri medicamenti è basso. La co‑somministrazione di emtricitabina con medicamenti eliminati per secrezione tubulare attiva può aumentare le concentrazioni di emtricitabina e/o del medicamento co‑somministrato. I medicamenti che riducono la funzione renale possono aumentare le concentrazioni di emtricitabina.

Tenofovir alafenamide e tenofovir

Tenofovir alafenamide è trasportato dalla P-gp e dalla BCRP. La co‑somministrazione di Biktarvy e medicamenti che influenzano fortemente l'attività di P‑gp e BCRP può influire sull'assorbimento di tenofovir alafenamide. Ci si può attendere, che i medicamenti che inducono l'attività della P‑gp (ad es. rifabutina, carbamazepina, fenobarbital) riducano l'assorbimento di tenofovir alafenamide, con conseguente riduzione della concentrazione plasmatica di tenofovir alafenamide, che può determinare la perdita dell'effetto terapeutico di Biktarvy e lo sviluppo di resistenza. Pertanto, la co‑somministrazione non è raccomandata.

La co‑somministrazione di Biktarvy con altri medicamenti che inibiscono l'attività della P‑gp e della BCRP (ad es. ciclosporina) può aumentare l'assorbimento e la concentrazione plasmatica di tenofovir alafenamide.

Tenofovir alafenamide non è un inibitore o induttore di CYP3A in vivo.

Tenofovir viene eliminato per via renale attraverso una combinazione di filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva tramite i trasportatori anionici OAT1, OAT3 e MRP4. La co‑somministrazione di tenofovir con medicamenti eliminati per secrezione tubulare attiva può aumentare le concentrazioni di tenofovir e/o del medicamento co‑somministrato.

Medicamenti eliminati per via renale

Poiché emtricitabina e tenofovir vengono eliminati principalmente attraverso i reni, la co‑somministrazione di Biktarvy e medicamenti che riducono la funzione renale o che competono per secrezione tubulare attiva (ad. es cidofovir) può aumentare le concentrazioni sieriche di emtricitabina, tenofovir e/o dei medicamenti co‑somministrati.

L'uso di Biktarvy deve essere evitato in caso di trattamento concomitante o recente con medicamenti nefrotossici (ad es. aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleukina‑2).

Altre interazioni

Le interazioni tra i principi attivi di Biktarvy e gli eventuali medicamenti co‑somministrati sono elencate nella Tabella 1 (l'intervallo di confidenza [IC] al 90% dei rapporti delle medie geometriche dei minimi quadrati [geometric least‑squares mean, GLSM] si trovava all'interno «↔», al di sopra «↑» o al di sotto «↓» dei limiti di equivalenza predefiniti; un valore pari a 1,00 indica l'assenza di cambiamenti nei parametri farmacocinetici. «BID» significa due volte al giorno e «QD» una volta al giorno). Le interazioni descritte si basano su studi condotti con Biktarvy o con i principi attivi di Biktarvy, singolarmente e/o in combinazione, oppure sono potenziali interazioni farmacologiche che possono verificarsi con Biktarvy.

Tabella 1: Interazioni tra Biktarvy o il/i singolo/i principio/i attivo/i e altri medicamenti

¹ Tutti i limiti di assenza di effetto sono compresi tra il 70% e il 143%.

² Questo studio è stato condotto usando una dose singola di bictegravir da 75 mg.

³ Questo studio è stato condotto usando bictegravir/emtricitabina/tenofovir alafenamide 75/200/25 mg una volta al giorno.

⁴ Studio condotto usando voxilaprevir 100 mg aggiuntivo per raggiungere l'esposizione a voxilaprevir attesa nei pazienti con infezione da HCV.

⁵ Studio condotto usando emtricitabina/tenofovir alafenamide 200/25 mg una volta al giorno.

⁶ L'antiacido a concentrazione massima conteneva 80 mg di idrossido di alluminio, 80 mg di idrossido di magnesio e 8 mg di simeticone per ml.

⁷ Questo studio è stato condotto usando elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir alafenamide 150/150/200/10 mg una volta al giorno.

⁸ Questo studio è stato condotto usando emtricitabina/tenofovir alafenamide 200/10 mg una volta al giorno.

Gravidanza

Biktarvy è stato valutato in uno studio clinico con 33 pazienti adulte con infezione da HIV‑1 soppresse virologicamente (HIV‑1 RNA < 50 copie/ml) in stato di gravidanza che hanno ricevuto Biktarvy una volta al giorno a partire dal secondo o dal terzo trimestre di gravidanza fino a dopo il parto. Le esposizioni a bictegravir, emtricitabina e tenofovir alafenamide sono state più basse durante la gravidanza che dopo il parto (cfr. «Farmacocinetica»). Ciò va tenuto in considerazione rispetto alla necessità di un monitoraggio più accurato della carica virale. Con l'uso concomitante di medicamenti o integratori per uso orale contenenti cationi polivalenti in donne in gravidanza si raccomandano adeguamenti specifici della dose (cfr. «Interazioni»). Tutte le 32 partecipanti adulte che hanno completato lo studio hanno mantenuto la soppressione virologica durante la gravidanza, al parto e fino alla settimana 18 dopo il parto. La conta mediana (Q1, Q3) delle cellule CD4+ al basale era di 558 cellule/µl (intervallo 409-720) e la variazione mediana (Q1, Q3) della conta delle cellule CD4+ dal basale alla settimana 12 dopo il parto era di 159 cellule/µl (intervallo 27‑296). Tutti i 29 neonati partecipanti hanno presentato risultati di PCR negativi/con HIV-1 non rilevabile alle settimane 4‑8 dopo la nascita. Biktarvy è stato ben tollerato durante la gravidanza e dopo il parto. Per quanto riguarda il profilo di sicurezza noto di Biktarvy negli adulti con HIV-1, non sono emersi nuovi risultati di sicurezza.

Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di emtricitabina sui parametri di fertilità, sulla gravidanza, sullo sviluppo fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale. Gli studi sugli animali con bictegravir e tenofovir alafenamide, somministrati singolarmente, non hanno mostrato effetti dannosi sui parametri di fertilità, sulla gravidanza o sullo sviluppo fetale (cfr. «Dati preclinici»).

Biktarvy può essere usato se il potenziale beneficio per la madre giustifica il potenziale rischio per il feto.

Allattamento

In studi sugli animali è stato dimostrato che bictegravir e tenofovir sono escreti nel latte (cfr. «Dati preclinici»). Non è noto se bictegravir o tenofovir alafenamide siano escreti nel latte materno. Emtricitabina è escreta nel latte materno.

Esistono informazioni insufficienti relative agli eventuali effetti dei singoli componenti di Biktarvy sui neonati/bambini. Pertanto, Biktarvy non dev'essere usato durante l'allattamento.

Le donne con HIV non dovrebbero allattare i propri figli per evitare la trasmissione del virus HIV al neonato.

Fertilità

Finora non vi sono dati sulla fertilità relativi all'uso di Biktarvy nell'uomo. Negli studi sugli animali non sono stati osservati effetti da parte di bictegravir, emtricitabina o tenofovir alafenamide sull'accoppiamento o sui parametri di fertilità (cfr. «Dati preclinici»).

Non sono stati condotti studi sugli effetti di Biktarvy sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine.

I pazienti devono essere informati che sono stati riportati episodi di capogiri durante il trattamento con i principi attivi contenuti in Biktarvy (cfr. «Effetti indesiderati»).

Sintesi del profilo di sicurezza

La valutazione degli effetti indesiderati si basa sui dati di sicurezza ottenuti da tutti gli studi di fase 2 e 3 con Biktarvy e sull'esperienza post-marketing. Negli studi clinici condotti su pazienti naïve al trattamento trattati con Biktarvy, gli effetti indesiderati segnalati con maggiore frequenza nella fase in doppio cieco (144 settimane) sono stati cefalea (5%), diarrea (5%) e nausea (4%); nella successiva fase di estensione facoltativa in aperto di 96 settimane non sono stati identificati ulteriori effetti indesiderati.

Tabella riassuntiva degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati riportati nella Tabella 2 sono elencati in base alla classificazione organo-sistemica e alla frequenza. Le frequenze sono definite come segue: comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1000, < 1/100) e raro (≥1/10'000, < 1/1000).

Tabella 2: Tabella riassuntiva degli effetti indesiderati¹

¹ Ad eccezione dell'angioedema, dell'anemia, dell'orticaria e della sindrome di Stevens Johnson (vedi note 2‑5), tutti gli effetti indesiderati sono stati segnalati nell'ambito di studi clinici su Biktarvy. Ad eccezione dell'angioedema, dell'orticaria e della sindrome di Stevens Johnson (vedi note 4 e 5), le frequenze sono state derivate dalla fase in doppio cieco (144 settimane) degli studi clinici di fase 3 con Biktarvy in pazienti naïve al trattamento (GS‑US‑380‑1489 e GS‑US‑380‑1490).

² Questo effetto indesiderato non è stato osservato negli studi clinici su medicamenti contenenti emtricitabina + tenofovir alafenamide, bensì segnalato nell'ambito di studi clinici o nell'esperienza post‑marketing per emtricitabina, se utilizzata con altri farmaci antiretrovirali.

³ Questo effetto indesiderato è stato segnalato nell'ambito della sorveglianza post‑marketing per i medicamenti contenenti emtricitabina.

⁴ Questo effetto indesiderato è stato segnalato nell' ambito della sorveglianza post‑marketing per i medicamenti contenenti tenofovir alafenamide. La frequenza è stata derivata da studi clinici di fase 3 con Biktarvy in pazienti naïve al trattamento per 96 settimane (GS-US-380-1489, GS-US-380-1490) e in pazienti soppressi virologicamente per 48 settimane (GS-US-380-1844 et GS-US-380-1878).

⁵ Questo effetto indesiderato è stato segnalato nell'ambito della sorveglianza post‑marketing di Biktarvy. La frequenza è stata calcolata con l'utilizzo di 3/X, dove X rappresenta il numero cumulativo di soggetti che hanno ricevuto Biktarvy negli studi clinici (n = 3963).

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sindrome da riattivazione immunitaria

Nei pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell'inizio della CART può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono state segnalate anche malattie autoimmuni (ad es. la malattia di Basedow‑Graves e l'epatite autoimmune); tuttavia, il tempo della comparsa è risultato molto variabile e questi eventi possono manifestarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Osteonecrosi

Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. La frequenza di tali casi è sconosciuta (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Variazioni dei valori della misurazione della densità minerale ossea

In uno studio condotto su pazienti naïve alla terapia (studio GS-US-380-1489) è stata misurata la variazione della densità minerale ossea (bone mineral density, BMD) tra l'inizio dello studio e la settimana 144 alla DXA (Dual Energy X-ray Absorptiometry). Nei pazienti per i quali erano disponibili misurazioni della BMD dell'anca e della colonna lombare sia al basale sia alla settimana 144 (rispettivamente n=236 e 243 nel gruppo in terapia con Biktarvy e rispettivamente n=240 e 244 nel gruppo in terapia con abacavir/dolutegravir/lamivudina per l'anca e la colonna lombare), le variazioni percentuali medie della BMD osservate nel gruppo in terapia con Biktarvy erano simili rispetto a quelle del gruppo abacavir/dolutegravir/lamivudina per l'anca (‑1,0% vs. ‑1,3%) e per la colonna lombare (‑0,4% vs. ‑0,04%).

In uno studio condotto su pazienti virologicamente soppressi (studio GS-US-380-1844) è stata misurata la variazione della BMD tra l'inizio dello studio e la settimana 48 alla DXA. Nei pazienti per i quali erano disponibili misurazioni della BMD dell'anca e della colonna lombare sia al basale sia alla settimana 48 (rispettivamente n=229 e 233 nel gruppo in terapia con Biktarvy e rispettivamente n=242 e 244 nel gruppo in terapia con abacavir/dolutegravir/lamivudina per l'anca la colonna lombare), gli aumenti percentuali medi della BMD osservati nel gruppo in terapia con Biktarvy erano simili rispetto a quelli del gruppo abacavir/dolutegravir/lamivudina per l'anca (0,2% vs. 0,3%) e per la colonna lombare (0,7% vs. 0,4%).

Variazioni della creatinina sierica

Bictegravir aumenta la creatinina sierica attraverso l'inibizione della secrezione tubulare della creatinina, senza influire sulla funzione glomerulare renale. Gli aumenti della creatinina sierica si sono verificati entro la settimana 4 del trattamento e sono rimasti stabili fino alla settimana 144. Negli studi GS‑US‑380‑1489 e GS‑US‑380‑1490, la mediana della creatinina sierica (Q1, Q3) è aumentata di 0,11 (0,03; 0,19) mg/dl (9,7 [2,7; 16,8] µmol/l), 0,11 (0,04; 0,19) mg/dl (9,7 [3,5; 16,8] µmol/l) e 0,12 (0,06; 0,21) mg/dl (10,6 [5,3; 18,6] µmol/l) dall'inizio dello studio fino alla settimana 144 nei gruppi in terapia con Biktarvy, abacavir/dolutegravir/lamivudina rispettivamente dolutegravir+emtricitabina/tenofovir alafenamide. Nei pazienti che hanno ricevuto Biktarvy negli studi clinici non ci sono state cessazioni del trattamento con Biktarvy a causa di eventi avversi renali fino alla settimana 144.

Variazioni della bilirubina

Negli studi GS‑US‑380‑1489 e GS‑US‑380‑1490 è stato osservato un aumento della bilirubina totale nel 17% fino alla settimana 144 nei pazienti naïve alla terapia trattati con Biktarvy. Gli aumenti erano principalmente di grado 1 (12%) e grado 2 (4%) (da ≥1,0 a 2,5 volte il limite superiore della norma [upper limit of normal, ULN]) e non sono stati associati a effetti indesiderati epatici o ad altre alterazioni di laboratorio correlate al fegato. Cinque pazienti trattati con Biktarvy (1%) hanno avuto incrementi della bilirubina di grado 3, non ritenuti correlati al medicamento sperimentale. Nei bracci di controllo, l'aumento della bilirubina totale fino alla settimana 144 è stato del 7% nel braccio abacavir/dolutegravir/lamivudina (ABC/DTG/3TC) e dell'8% nel braccio dolutegravir + emtricitabina/tenofovir alafenamide (DTG+F/TAF). Non ci sono state cessazioni del trattamento con Biktarvy a causa di eventi avversi epatici fino alla settimana 144 negli studi clinici con Biktarvy.

Altre popolazioni speciali

Pazienti con co‑infezione da epatite B

In 16 pazienti adulti con co‑infezione da HIV/HBV trattati con Biktarvy (8 adulti naïve alla terapia con HIV/HBV nello studio GS‑US‑380‑1490; 8 adulti con HIV/HBV soppressi nello studio GS‑US‑380‑1878), il profilo di sicurezza di Biktarvy era simile a quello osservato nei pazienti con monoinfezione da HIV‑1 (cfr. «Proprietà/effetti»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

La sicurezza di emtricitabina + tenofovir alafenamide è stata valutata in uno studio clinico in aperto a braccio singolo (GS‑US‑292‑1825) in 55 pazienti infetti da HIV‑1 con soppressione virologica e insufficienza renale terminale (eGFR_CG < 15 ml/min) sottoposti a emodialisi cronica, che hanno ricevuto emtricitabina + tenofovir alafenamide in combinazione con elvitegravir + cobicistat a dose fissa per 96 settimane. Nella fase di estensione dello studio GS-US-292-1825, 10 pazienti sono passati a Biktarvy per 48 settimane. In questo studio, nei pazienti con insufficienza renale terminale e sottoposti a emodialisi cronica, non sono stati identificati nuovi effetti indesiderati (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Gli studi GS-US-380-1844, GS-US-380-1878 e lo studio GS-US-380-4449, condotto specificamente in questo gruppo di pazienti, hanno incluso 111 pazienti di età ≥65 anni che hanno ricevuto Biktarvy. Non sono state rilevate differenze nel profilo di sicurezza di Biktarvy tra pazienti di età ≥65 anni e pazienti di età < 65 anni.

Segnalazione di effetti collaterali sospetti

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

In caso di sovradosaggio è necessario monitorare il paziente per rilevare eventuali segni di tossicità (cfr. «Effetti indesiderati»). Il trattamento di un sovradosaggio di Biktarvy consiste in misure di supporto generali, comprendenti il monitoraggio dei segni vitali e l'osservazione delle condizioni cliniche del paziente.

Non esiste alcun antidoto specifico in caso di sovradosaggio di Biktarvy. Poiché bictegravir è fortemente legato alle proteine plasmatiche, è improbabile che possa essere rimosso in modo significativo mediante emodialisi o dialisi peritoneale. Emtricitabina può essere rimossa attraverso emodialisi, che rimuove circa il 30% della dose di emtricitabina in un periodo di dialisi di 3 ore se questa inizia entro 1,5 ore dalla somministrazione di emtricitabina. Tenofovir viene rimosso efficacemente con l'emodialisi, con un coefficiente di estrazione del 54% circa. Non è noto se emtricitabina o tenofovir possano essere eliminati attraverso dialisi peritoneale.

Codice ATC

J05AR20

Meccanismo d'azione

Bictegravir è un inibitore dell'attività di strand transfer dell'integrasi (integrase strand transfer inhibitor, INSTI) che si lega al sito attivo dell'integrasi e inibisce la fase di strand transfer, essenziale per il ciclo di replicazione dell'HIV, e quindi l'integrazione dell'acido desossiribonucleico retrovirale (DNA). Bictegravir è attivo nei confronti di HIV‑1 e HIV 2.

Emtricitabina è un inibitore nucleosidico della transcrittasi inversa (nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NRTI) e un analogo sintetico nucleosidico della 2'‑deossicitidina. Emtricitabina è fosforilata dagli enzimi cellulari per formare emtricitabina trifosfato. L'emtricitabina trifosfato inibisce la replicazione dell'HIV tramite l'incorporazione nel DNA virale da parte della transcrittasi inversa (reverse transcriptase, RT) dell'HIV e la conseguente interruzione della catena del DNA. Emtricitabina è attiva nei confronti di HIV‑1, HIV‑2 e HBV.

Tenofovir alafenamide è un inibitore nucleotidico della transcrittasi inversa (nucleotide reverse transcriptase inhibitor, NtRTI) e un profarmaco fosfonamidato di tenofovir (analogo della 2'‑deossiadenosina monofosfato). Tenofovir alafenamide è in grado di permeare nelle cellule e, grazie a una maggiore stabilità nel plasma e all'attivazione intracellulare dopo idrolisi da parte della catepsina A, tenofovir alafenamide è più efficace del tenofovir disoproxil nel concentrare tenofovir nelle cellule mononucleate del sangue periferico (peripheral blood mononuclear cells, PBMC) (inclusi i linfociti e altre cellule target dell'HIV) e nei macrofagi. Tenofovir intracellulare è successivamente fosforilato al metabolita farmacologicamente attivo tenofovir difosfato. Tenofovir difosfato inibisce la replicazione dell'HIV tramite l'incorporazione nel DNA virale da parte della RT dell'HIV e la conseguente interruzione della catena del DNA. Tenofovir è attivo nei confronti di HIV‑1, HIV‑2 e HBV.

Farmacodinamica

Attività antivirale in vitro

La tripla combinazione di bictegravir, emtricitabina e tenofovir alafenamide ha dimostrato un'attività antivirale sinergica negli studi su colture cellulari.

L'attività antivirale di bictegravir nei confronti di isolati clinici e di laboratorio di HIV‑1 è stata valutata in linee cellulari linfoblastoidi, in PBMC, in monociti/macrofagi primari e in linfociti T CD4+. I valori di concentrazione efficace al 50% (CE₅₀) per bictegravir erano compresi nell'intervallo < 0,05‑6,6 nM. La CE₉₅ di bictegravir aggiustata per le proteine era 361 nM (0,162 µg/ml) per il virus dell'HIV‑1 di fenotipo selvaggio (wild-type). Bictegravir ha mostrato attività antivirale in coltura cellulare contro il gruppo HIV‑1 (M, N, O), compresi i sottotipi A, B, C, D, E, F e G (i valori di CE₅₀ variavano tra < 0,05 e 1,71 nM) e attività contro HIV‑2 (CE₅₀ = 1,1 nM).

L'attività antivirale di emtricitabina nei confronti di isolati clinici e di laboratorio di HIV‑1 è stata valutata in linee cellulari linfoblastoidi, nella linea cellulare MAGI CCR5 e in PBMC. I valori CE₅₀ per emtricitabina erano compresi nell'intervallo 0,0013‑0,64 µM. Emtricitabina ha mostrato attività antivirale in coltura cellulare nei confronti dei sottotipi A, B, C, D, E, F e G di HIV‑1 (valori di CE₅₀ compresi tra 0,007 e 0,075 µM) e ha mostrato attività nei confronti di HIV‑2 (valori di CE₅₀ compresi tra 0,007 e 1,5 µM).

L'attività antivirale di tenofovir alafenamide nei confronti di isolati clinici e di laboratorio di HIV‑1 di sottotipo B è stata valutata in linee cellulari linfoblastoidi, in PBMC, in monociti/macrofagi primari e in linfociti T CD4+. I valori CE₅₀ per tenofovir alafenamide erano compresi nell'intervallo 2,0‑14,7 µM. Tenofovir alafenamide ha mostrato attività antivirale in coltura cellulare nei confronti di tutti i gruppi (M, N e O), compresi i sottotipi A, B, C, D, E, F e G di HIV‑1 (valori di CE₅₀ compresi tra 0,10 e 12,0 nM), e ha mostrato attività nei confronti di HIV‑2 (valori di CE₅₀ compresi tra 0,91 e 2,63 nM).

Resistenza

In vitro

Gli isolati di HIV‑1 con ridotta sensibilità al bictegravir sono stati selezionati in coltura cellulare. In una coltura cellulare sono emerse le sostituzioni di amminoacidi M50I e R263K e la suscettibilità fenotipica a bictegravir è risultata ridotta di 1,3, 2,2 e 2,9 volte rispettivamente per M50I, R263K e M50I+R263K. In una seconda selezione sono emerse le sostituzioni di amminoacidi T66I e S153F e la suscettibilità fenotipica a bictegravir è risultata ridotta di 0,4, 1,9 e 0,5 volte rispettivamente per T66I, S153F e T66I+S153F.

Gli isolati di HIV‑1 con ridotta sensibilità a emtricitabina sono stati selezionati in coltura cellulare e associati a mutazioni M184V/I nella RT dell'HIV‑1.

Gli isolati di HIV‑1 con ridotta sensibilità al tenofovir alafenamide sono stati selezionati in coltura cellulare; questi esprimevano la mutazione K65R nella RT dell'HIV‑1; inoltre, è stata osservata transitoriamente una mutazione K70E nella RT dell'HIV‑1. Gli isolati di HIV‑1 con la mutazione K65R hanno una sensibilità leggermente ridotta ad abacavir, emtricitabina, tenofovir e lamivudina. Studi di selezione in vitro sulla resistenza farmacologica con tenofovir alafenamide non hanno mostrato sviluppo di resistenza di alto livello (high level) neanche dopo coltura estesa.

In vivo

Pazienti naïve alla terapia

In un'analisi aggregata condotta su pazienti naïve agli antiretrovirali trattati con Biktarvy, non c'era nessun paziente con HIV‑1 con resistenza genotipica o fenotipica emergente dal trattamento a bictegravir, emtricitabina o tenofovir alafenamide nella popolazione impiegata per l'analisi della resistenza finale (n=11 con dati e HIV‑1 RNA ≥200 copie/ml al momento del fallimento virologico confermato o all'interruzione anticipata dello studio) fino alla settimana 144 della fase in doppio cieco (n=634) o fino alla settimana 96 della fase di estensione in aperto (n=1025). Al momento dell'ingresso nello studio, un solo paziente non trattato in precedenza presentava mutazioni Q148H + G140S preesistenti associate alla resistenza agli INSTI e valori di HIV‑1 RNA < 50 copie/ml nel periodo compreso tra la settimana 4 e fino alla settimana 144. Inoltre, 6 pazienti presentavano la mutazione T97A preesistente associata alla resistenza agli INSTI; tutti avevano un HIV‑1 RNA < 50 copie/ml alla settimana 144 o all'ultimo appuntamento (studio GS-US-380-1489 e studio GS-US-380-1490).

Pazienti soppressi virologicamente

Nella popolazione impiegata per l'analisi finale della resistenza (n=3 con HIV‑1 RNA ≥200 copie/ml al momento del fallimento virologico confermato, alla settimana 48 o all'interruzione anticipata dello studio), di 572 pazienti soppressi virologicamente passati da dolutegravir + abacavir/lamivudina o abacavir/dolutegravir/lamivudina a Biktarvy (studio GS‑US-380-1844) o passati da un regime di trattamento basato su atazanavir o darunavir potenziati con ritonavir o cobicistat più emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o abacavir/lamivudina a Biktarvy (studio GS‑US‑380‑1878), nessuno dei pazienti trattati con Biktarvy aveva un HIV‑1 con resistenza genotipica o fenotipica emergente dal trattamento a bictegravir, emtricitabina o tenofovir alafenamide.

Resistenza crociata

La suscettibilità di bictegravir è stata testata su 64 isolati clinici resistenti agli INSTI (20 con sostituzioni singole e 44 con 2 o più sostituzioni). Tutti gli isolati mutanti singoli e doppi privi di Q148H/K/R e 10 di 24 isolati con Q148H/K/R con ulteriori sostituzioni associate alla resistenza agli INSTI avevano una suscettibilità ridotta di ≤2,5 volte a bictegravir; è stata riscontrata una suscettibilità ridotta > 2,5 volte a bictegravir per 14 dei 24 isolati che contenevano sostituzioni G140A/C/S e Q148H/R/K nell'integrasi. Di questi, 9 dei 14 isolati presentavano mutazioni aggiuntive a L74M, T97A o E138A/K. In uno studio separato, i mutanti sito-specifici con G118R e T97A + G118R avevano rispettivamente una suscettibilità ridotta di 3,4 e 2,8 volte a bictegravir.

Bictegravir ha dimostrato attività antivirale equivalente contro 5 cloni mutanti di HIV‑1 resistenti agli inibitori non nucleosidici della transcrittasi inversa (NNRTI), 3 cloni resistenti agli NRTI e 4 cloni resistenti agli inibitori della proteasi (PI) rispetto al ceppo wild‑type.

I virus resistenti a emtricitabina con sostituzione M184V/I presentavano resistenza crociata alla lamivudina, ma hanno mantenuto la sensibilità a didanosina, stavudina, tenofovir e zidovudina. I ceppi di HIV‑1 con sostituzione K103N o altre sostituzioni associate a resistenza agli NNRTI erano sensibili all'emtricitabina.

Le mutazioni K65R e K70E determinano una ridotta suscettibilità ad abacavir, didanosina, lamivudina, emtricitabina e tenofovir, ma mantengono la sensibilità a zidovudina. I virus HIV‑1 resistenti ai multinucleosidici con doppia mutazione puntuale T69S o con un complesso di mutazione Q151M che includeva K65R hanno mostrato una ridotta suscettibilità al tenofovir alafenamide fumarato. I ceppi di HIV‑1 con mutazioni K103N o Y181C associate a resistenza agli NNRTI erano sensibili al tenofovir alafenamide fumarato. I ceppi di HIV‑1 con mutazioni associate a resistenza ai PI, come M46I, I54V, V82F/T e L90M, erano sensibili al tenofovir alafenamide fumarato.

Efficacia clinica

L'efficacia e la sicurezza di Biktarvy negli adulti infetti da HIV‑1 e naïve alla terapia si basano su dati a 144 settimane di due studi randomizzati, in doppio cieco, con controllo attivo: GS‑US‑380‑1489 (n=629) e GS‑US‑380‑1490 (n=645). L'efficacia e la sicurezza di Biktarvy sono inoltre supportate da dati relativi ad adulti trattati con Biktarvy per altre 96 settimane dopo la settimana 144 in una fase di estensione facoltativa in aperto di questi studi (n=1025).

L'efficacia e la sicurezza di Biktarvy negli adulti con infezione da HIV‑1 soppressi virologicamente si basano su dati a 48 settimane di uno studio randomizzato, in doppio cieco, con controllo attivo (GS‑US‑380‑1844, n=563) e di uno studio randomizzato, in aperto, con controllo attivo (GS‑US‑380‑1878, n=577).

Pazienti infetti da HIV‑1 naïve alla terapia

Nello studio GS‑US‑380‑1489, i pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 per ricevere trattamento con Biktarvy (n=314) o abacavir/dolutegravir/lamivudina (600/50/300 mg) (n=315) una volta al giorno. Nello studio GS‑US‑380‑1490, i pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 per ricevere trattamento con Biktarvy (n=320) o dolutegravir + emtricitabina/tenofovir alafenamide (50+200/25 mg) (n=325) una volta al giorno.

Negli studi GS‑US‑380‑1489 e GS‑US‑380‑1490, l'età media era 35 anni (range 18‑77), l'89% dei soggetti era di sesso maschile, il 58% di razza bianca, il 33% nera e il 3% asiatica. Il ventiquattro percento dei pazienti era di origine ispanica/latina. Al basale, il valore medio dell'HIV‑1 RNA nel plasma era di 4,4 log₁₀ copie/ml (range 1,3‑6,6). La conta media delle cellule CD4+ al basale era di 460 cellule/mm³ (range 0‑1636) e l'11% aveva una conta delle cellule CD4+ < 200 cellule/mm³. Il diciotto percento dei pazienti aveva una carica virale al basale > 100'000 copie/ml. In entrambi gli studi, i pazienti sono stati stratificati al basale per HIV‑1 RNA (≤100'000 copie/ml, da > 100'000 copie/ml a ≤400'000 copie/ml o > 400'000 copie/ml), per conta di cellule CD4+ (< 50 cellule/μl, da 50 a 199 cellule/μl o ≥200 cellule/μl) e per provenienza (Stati Uniti o Paesi al fuori degli Stati Uniti).

Gli esiti del trattamento degli studi GS-US-380-1489 e GS-US-380-1490 fino alla settimana 144 sono presentati nella Tabella 3.

Tabella 3: Esiti virologici combinati degli studi GS‑US‑380‑1489 e GS‑US‑380‑1490 alla settimana 48^a, alla settimana 96^b e alla settimana 144^c

ABC=abacavir DTG=dolutegravir 3TC=lamivudina F/TAF=emtricitabina/tenofovir alafenamide

^a L'intervallo di osservazione della settimana 48 era definito come il periodo di tempo compreso tra il giorno 295 e il giorno 378 (compresi).

^b L'intervallo di osservazione della settimana 96 era definito come il periodo di tempo compreso tra il giorno 631 e il giorno 714 (compresi).

^c L'intervallo di osservazione della settimana 144 era definito come il periodo di tempo compreso tra il giorno 967 e il giorno 1050 (compresi).

^d Raggruppati dallo studio GS‑US‑380‑1489 (n=314) e dallo studio GS‑US‑380‑1490 (n=320).

^e Studio GS‑US‑380‑1489.

^f Studio GS‑US‑380‑1490.

^g Include i pazienti con ≥50 copie/ml nell'intervallo di osservazione della settimana 48, della settimana 96 o della settimana 144; i pazienti che hanno interrotto precocemente lo studio a causa di mancata efficacia o perdita dell'efficacia (n=0); i pazienti che hanno interrotto lo studio per motivi diversi da eventi avversi (EA), decesso, mancata efficacia o perdita dell'efficacia (Biktarvy n=12, 15 e 15; ABC/DTG/3TC n=2, 4 e 7; DTG+F/TAF n=3, 4 e 6 rispettivamente alla settimana 48, 96 e 144) e che al momento dell'interruzione presentavano una carica virale ≥50 copie/ml.

^h Include i pazienti che hanno interrotto lo studio a causa di EA o decesso in qualsiasi momento dal giorno 1 fino all'intervallo di osservazione se non sono stati ottenuti dati virologici sul trattamento nell'intervallo specificato.

ⁱ Include i pazienti che hanno interrotto l'assunzione per motivi diversi da EA, decesso, mancata efficacia o perdita dell'efficacia, ad es. ritiro del consenso, persi al follow up ecc.

Nella riduzione dei valori dell'HIV‑1 RNA a < 50 copie sia alla settimana 48 sia alla settimana 144, Biktarvy ha soddisfatto i criteri di non‑inferiorità rispetto ad abacavir/dolutegravir/lamivudina e rispetto a dolutegravir+emtricitabina/tenofovir alafenamide. Gli esiti del trattamento tra i gruppi di trattamento erano simili tra i sottogruppi per età, sesso, origine etnica, carica virale al basale, conta delle cellule CD4+ e regione.

Negli studi GS‑US‑380‑1489 e GS‑US‑380‑1490, l'incremento medio nella conta delle cellule CD4+ dal basale alla settimana 144 era rispettivamente di 288, 317 e 289 cellule/mm³ nei gruppi aggregati Biktarvy, abacavir/dolutegravir/lamivudina e dolutegravir + emtricitabina/tenofovir alafenamide.

Nella fase di estensione facoltativa in aperto di 96 settimane degli studi GS-US-380-1489 e GS-US-380-1490 sono stati raggiunti e mantenuti elevati tassi di soppressione virologica.

Pazienti infetti da HIV‑1 soppressi virologicamente

Nello studio GS‑US‑380‑1844, l'efficacia e la sicurezza del passaggio da un regime con dolutegravir+abacavir/lamivudina o abacavir/dolutegravir/lamivudina a Biktarvy sono state valutate in uno studio randomizzato in doppio cieco su adulti con infezione da HIV‑1 virologicamente soppressi (HIV‑1 RNA < 50 copie/ml) (n = 563). I pazienti dovevano essere soppressi stabilmente (HIV‑1 RNA < 50 copie/ml) con il loro regime basale da almeno 3 mesi prima del basale e non dovevano presentare alcuna resistenza nota o sospetta a emtricitabina o tenofovir prima del basale. Inoltre, questi pazienti non avevano avuto alcun precedente fallimento virologico noto. Al basale, i pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 per passare a Biktarvy (n=282) o proseguire il trattamento con il loro regime antiretrovirale basale (n=281). I pazienti avevano un'età media di 45 anni (range 20‑71), l'89% dei soggetti era di sesso maschile, il 73% bianchi e il 22% neri. Il diciassette percento dei pazienti era di origine ispanica/latina. La conta media delle cellule CD4+ al basale era 723 cellule/mm³ (range 124‑2444).

Nello Studio GS‑US‑380‑1878, l'efficacia e la sicurezza del passaggio da abacavir/lamivudina o emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (200/300 mg) più atazanavir o darunavir (potenziato con cobicistat o ritonavir) a Biktarvy sono state valutate in uno studio randomizzato, in aperto, condotto su adulti con infezione da HIV‑1 virologicamente soppressi (n=577). I pazienti dovevano essere soppressi stabilmente con il loro regime basale da almeno 6 mesi e non dovevano essere stati precedentemente trattati con qualsiasi INSTI. I pazienti non dovevano presentare alcuna resistenza nota o sospetta a emtricitabina o tenofovir prima del basale. Inoltre, questi pazienti non avevano avuto alcun precedente fallimento virologico noto. I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 per passare a Biktarvy (n=290) o proseguire il trattamento con il loro regime basale antiretrovirale (n=287). I pazienti avevano un'età media di 46 anni (range 20‑79), l'83% dei soggetti era di sesso maschile, il 66% bianco e il 26% nero. Il diciannove percento dei pazienti era di origine ispanica/latina. La conta media delle cellule CD4+ al basale era 663 cellule/mm³ (range 62‑2582). I pazienti sono stati stratificati in base al precedente regime di trattamento. Allo screening, il 15% dei pazienti ha ricevuto abacavir/lamivudina più atazanavir o darunavir (potenziato con cobicistat o ritonavir) e l'85% dei pazienti ha assunto emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato più atazanavir o darunavir (potenziato con cobicistat o ritonavir).

Gli esiti del trattamento degli studi GS-US-380-1844 e GS-US-380-1878 fino alla settimana 48 sono presentati nella Tabella 4.

Tabella 4: Esiti virologici negli studi GS‑US‑380‑1844 e GS‑US‑380‑1878 alla 48^a settimana

ABC=abacavir ATV=atazanavir DRV=darunavir DTG=dolutegravir 3TC=lamivudina

^a L'intervallo di osservazione della settimana 48 era definito come il periodo di tempo compreso tra il giorno 295 e il giorno 378 (compresi).

^b Include i pazienti con ≥50 copie/ml nell'intervallo di osservazione della settimana 48; i pazienti che hanno interrotto precocemente lo studio a causa di mancata efficacia o perdita dell'efficacia; i pazienti che hanno interrotto lo studio per motivi diversi dalla mancata efficacia o perdita dell'efficacia e che al momento dell'interruzione presentavano una carica virale ≥50 copie/ml.

^c Include i pazienti che hanno interrotto l'assunzione per motivi diversi da EA, decesso, mancata efficacia o perdita dell'efficacia, ad es. ritiro del consenso, persi al follow up ecc.

Fino alla settimana 48, il passaggio a Biktarvy si è dimostrato non inferiore al trattamento continuato con acabavir/dolutegravir/lamivudina (studio GS-US-380-1844) o alla prosecuzione del trattamento a base di atazanavir o darunavir (studio GS-US-380-1878). La percentuale di pazienti con HIV‑1 RNA ≥50 copie/ml e di pazienti che hanno mantenuto un HIV‑1 RNA < 50 copie/ml era simile nel gruppo in trattamento con Biktarvy e abacavir/dolutegravir/lamivudina o nel gruppo in trattamento con atazanavir o darunavir. Gli esiti del trattamento erano simili tra i sottogruppi per età, sesso, origine etnica e regione. La variazione media nella conta delle cellule CD4+ alla settimana 48 rispetto al basale era di -31 cellule/mm³ nei pazienti che sono passati a Biktarvy, di 4 cellule/mm³ nei pazienti che hanno proseguito il trattamento con abacavir/dolutegravir/lamivudina (studio GS-US-380-1844), di 25 cellule/mm³ nei pazienti che sono passati a Biktarvy e di 0 cellule/mm³ nei pazienti che hanno proseguito il loro regime basale (studio GS-US-380-1878).

Pazienti con co‑infezione da HIV e HBV

Nello studio GS‑US‑380‑1490, 8 pazienti con co‑infezione da HIV/HBV al basale sono stati randomizzati a Biktarvy. Alla settimana 48, 7 pazienti erano soppressi per HBV (HBV DNA < 29 UI/ml) e avevano un HIV‑1 RNA < 50 copie/ml. Un paziente aveva dati sull'HBV DNA mancanti alla settimana 48. Alla settimana 144, 5 pazienti erano soppressi per HBV e avevano un valore HIV‑1 RNA di < 50 copie/ml. Alla settimana 144, tre pazienti avevano dati sull'HBV‑DNA mancanti (1 lost to follow-up dalla settimana 48, 1 lost to follow-up dopo la settimana 72 e 1 lost to follow-up dopo la settimana 120).

Nello studio GS‑US‑380‑1878, alla settimana 48 il 100% (8/8) dei pazienti con co‑infezione da HIV/HBV al basale nel gruppo Biktarvy ha mantenuto un valore di HBV DNA < 29 UI/ml (mancante = escluso dall'analisi) e un valore di HIV RNA < 50 copie/ml.

Effetti sull'elettrocardiogramma

In un ampio studio sul QT/QTc condotto su 48 volontari sani, bictegravir, somministrato a dosi sovraterapeutiche pari a 1,5 e 6 volte la dose terapeutica raccomandata, non ha evidenziato alcun effetto sull'intervallo QT/QTc e non ha determinato alcun aumento dell'intervallo PR.

In un ampio studio sul QT/QTc condotto su 48 volontari sani, tenofovir alafenamide, somministrato sia a dosi terapeutiche sia a una dose sovraterapeutica pari a 5 volte la dose terapeutica raccomandata, non ha evidenziato alcun effetto sull'intervallo QT/QTc e non ha determinato alcun aumento dell'intervallo PR.

Assorbimento

In seguito alla somministrazione orale, le concentrazioni plasmatiche massime di bictegravir sono raggiunte da 2,0 a 4,0 ore dopo la somministrazione. La biodisponibilità assoluta di bictegravir non è stata stabilita. Rispetto all'assunzione in condizioni di digiuno, la somministrazione di Biktarvy con un pasto a moderato contenuto lipidico (~600 kcal, 27% di lipidi) o un pasto a elevato contenuto lipidico (~800 kcal, 50% di lipidi) ha determinato un aumento dell'AUC di bictegravir (del 24%). Questa variazione non è considerata clinicamente significativa.

In seguito alla somministrazione orale di Biktarvy con o senza cibo negli adulti con infezione da HIV‑1, i parametri farmacocinetici medi di bictegravir a dosi multiple (CV%) erano C_max=6,15 µg/ml (22,9%), AUC_tau=102 µg•h/ml (26,9%) e C_trough=2,61 µg/ml (35,2%).

Emtricitabina è rapidamente e ampiamente assorbita dopo la somministrazione orale e le concentrazioni plasmatiche massime sono raggiunte da 1,5 a 2,0 ore dopo la somministrazione di Biktarvy. La biodisponibilità assoluta media di emtricitabina 200 mg in capsule rigide è stata del 93%. La biodisponibilità assoluta media della soluzione orale di emtricitabina da 10 mg/ml è stata del 75%. L'assunzione di emtricitabina con il cibo non ha avuto alcun effetto sull'esposizione sistemica a emtricitabina.

In seguito alla somministrazione orale di Biktarvy con o senza cibo negli adulti con infezione da HIV‑1, i parametri farmacocinetici medi di emtricitabina a dosi multiple (CV%) erano C_max=2,13 µg/ml (34,7%), AUC_tau=12,3 µg•h/ml (29,2%) e C_trough=0,096 µg/ml (37,4%).

Tenofovir alafenamide è rapidamente e ampiamente assorbito dopo la somministrazione orale e le concentrazioni plasmatiche massime sono raggiunte da 0,5 a 2,0 ore dopo la somministrazione di Biktarvy. Rispetto all'assunzione in condizioni di digiuno, la somministrazione di tenofovir alafenamide con un pasto a moderato contenuto lipidico (~600 kcal, 27% di lipidi) o un pasto a elevato contenuto lipidico (~800 kcal, 50% di lipidi) ha determinato un aumento dell'AUC_last rispettivamente del 48% e del 63%. Queste modeste variazioni non sono considerate clinicamente significative.

In seguito alla somministrazione orale di Biktarvy con o senza cibo negli adulti con infezione da HIV‑1, i parametri farmacocinetici medi di tenofovir alafenamide a dosi multiple (CV%) erano C_max=0,121 µg/ml (15,4%) e AUC_tau=0,142 µg•h/ml (17,3%).

Distribuzione

Bictegravir

Il legame di bictegravir alle proteine plasmatiche umane (principalmente ad albumina sierica umana) in vitro era > 99% (frazione libera ~0,25%). Il rapporto tra concentrazione plasmatica ed ematica di bictegravir in vitro era dello 0,64.

Emtricitabina

Il legame in vitro di emtricitabina alle proteine plasmatiche umane era < 4% ed era indipendente dalla concentrazione, nell'intervallo da 0,02 a 200 µg/ml. Al raggiungimento della concentrazione plasmatica massima, il rapporto medio tra concentrazione plasmatica ed ematica del medicamento è stato ~1,0 e il rapporto medio tra concentrazione spermatica e plasmatica del medicamento è stato ~4,0.

Tenofovir alafenamide

Ex vivo, il legame di tenofovir alafenamide alle proteine plasmatiche umane in campioni prelevati durante studi clinici è stato approssimativamente dell'80%. Il legame in vitro di tenofovir alafenamide alle proteine plasmatiche umane era < 0,7% ed era indipendente dalla concentrazione, nell'intervallo da 0,01 a 25 µg/ml.

Studi di distribuzione condotti sui cani hanno evidenziato, 24 ore dopo la somministrazione di [¹⁴C]-TAF, una radioattività [¹⁴C] da 5,7 a 15 volte più alta nei tessuti linfatici (linfonodi iliaci, ascellari, inguinali e mesenteriali e milza) rispetto a una dose equivalente di [¹⁴C]-TDF.

Metabolismo

Bictegravir

Il metabolismo è la principale via di eliminazione per bictegravir negli esseri umani e riguarda > 90% della dose orale assorbita. Studi di fenotipizzazione in vitro hanno dimostrato che bictegravir è principalmente metabolizzato da CYP3A e UGT1A1. Complessivamente, sono stati identificati 20 metaboliti di bictegravir. Dopo la somministrazione di una singola dose orale di [¹⁴C]‑bictegravir, bictegravir immodificato rappresentava il 60% delle specie radioattive nel plasma; i due metaboliti idrossi-GS-9883-solfato e GS-9883-glucuronide rispettivamente il 17,7% e il 7,6%.

Il sessanta percento della dose radioattiva è stata recuperata nelle feci: il 31% della dose come sostanza iniziale immodificata e il 13% della dose come desfluoro-idrossi-BIC-cisteina-coniugato. Nelle feci erano presenti metaboliti ossidativi di minore importanza. Il trentacinque percento della dose è stato recuperato nelle urine, principalmente come glucuronide di bictegravir (21% della dose) e sotto forma di altri 19 metaboliti di minore importanza e dei loro coniugati di fase II. La clearance renale dell'originale immodificato era minima (3,6% della dose).

Emtricitabina

In seguito alla somministrazione di [¹⁴C]-emtricitabina, la dose di emtricitabina è stata completamente recuperata nelle urine (~86%) e nelle feci (~14%). Il tredici percento della dose è stato recuperato nelle urine sotto forma di tre presunti metaboliti. La biotrasformazione di emtricitabina include l'ossidazione del gruppo tiolico per formare 3'‑solfossido diastereomeri (~9% della dose) e la coniugazione con l'acido glucuronico per formare 2'‑O‑glucuronide (~4% della dose). Non sono stati identificati altri metaboliti.

Tenofovir alafenamide

Nell'uomo, il metabolismo è un'importante via di eliminazione di tenofovir alafenamide ed è responsabile dell'eliminazione di > 80% di una dose orale. Gli studi in vitro hanno evidenziato che tenofovir alafenamide è metabolizzato a tenofovir (metabolita principale) dalla catepsina A nei PBMC (inclusi i linfociti e altre cellule target dell'HIV) e nei macrofagi e dalla carbossilesterasi‑1 negli epatociti. In vivo, tenofovir alafenamide è idrolizzato nelle cellule per formare tenofovir (metabolita principale), che è fosforilato al metabolita attivo tenofovir difosfato. In studi clinici condotti nell'uomo, una dose orale da 25 mg di tenofovir alafenamide ha indotto concentrazioni di tenofovir difosfato nei PBMC > 4 volte maggiori e concentrazioni di tenofovir nel plasma > 90% minori in confronto a una dose orale da 245 mg di tenofovir disoproxil.

In vitro, tenofovir alafenamide non viene metabolizzato da CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6. Tenofovir alafenamide viene metabolizzato in minima parte dal CYP3A4.

Eliminazione

Bictegravir

Bictegravir viene eliminato principalmente dal metabolismo epatico. L'escrezione renale di bictegravir intatto è di significato secondario (~3,6% della dose). L'emivita plasmatica di bictegravir è di 17,3 ore.

Emtricitabina

Emtricitabina viene escreta principalmente dai reni, mediante filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. L'emivita plasmatica di emtricitabina è di circa 10 ore.

Tenofovir alafenamide

Tenofovir alafenamide viene eliminato dopo metabolizzazione a tenofovir, il metabolita prevalente nelle feci e nell'urina. Tenofovir alafenamide e tenofovir hanno un'emivita plasmatica mediana, rispettivamente, di 0,51 e 32,37 ore. Tenofovir viene eliminato dai reni mediante filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. L'escrezione renale di tenofovir alafenamide intatto è di significato secondario, dal momento che < 1% della dose viene eliminato attraverso l'urina. Il metabolita farmacologicamente attivo, tenofovir difosfato, ha un'emivita nelle PMBC di 150‑180 ore.

Linearità/non linearità

La farmacocinetica di bictegravir dopo somministrazioni ripetute è proporzionale alla dose nell'intervallo di dosi da 25 mg a 100 mg. Dopo somministrazioni multiple nell'intervallo di dosi fino a 300 mg o dopo la somministrazione singola fino a 600 mg, l'esposizione a bictegravir aumenta in proporzione inferiore rispetto alla dose. La farmacocinetica di emtricitabina dopo somministrazioni ripetute è proporzionale alla dose nell'intervallo di dosi da 25 mg a 200 mg. L'esposizione a tenofovir alafenamide è proporzionale alla dose nell'intervallo di dosi da 8 mg a 125 mg.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Età, sesso ed etnia

Le analisi di popolazione utilizzando dati di farmacocinetica combinati ottenuti da studi su soggetti adulti non hanno evidenziato differenze clinicamente rilevanti dovute all'età, al sesso o all'etnia in relazione all'esposizione a bictegravir, emtricitabina o tenofovir alafenamide. Vi sono dati limitati per quanto riguarda i pazienti di età > 65 anni. Considerato che in generale la funzione renale si riduce con l'avanzare dell'età, nei pazienti anziani esiste un rischio teorico di una maggiore esposizione a tenofovir rispetto ai pazienti più giovani.

Disturbi della funzionalità epatica

Bictegravir: nei pazienti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh classe B), l'esposizione sistemica media a bictegravir era inferiore del 41% rispetto ai pazienti con una funzione epatica normale. L'esposizione a bictegravir non legato (libero) corretta in considerazione del legame proteico nei pazienti con compromissione epatica moderata era inferiore solo del 23% rispetto ai soggetti con funzione epatica normale.

Emtricitabina: la farmacocinetica di emtricitabina non è stata studiata nei pazienti con compromissione epatica; tuttavia, emtricitabina non è metabolizzata in misura significativa dagli enzimi epatici e quindi l'effetto di una compromissione epatica dovrebbe essere limitato.

Tenofovir alafenamide: non sono state osservate variazioni clinicamente rilevanti della farmacocinetica di tenofovir alafenamide o del suo metabolita tenofovir in pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh classe A) o moderata (Child-Pugh classe B). Nei pazienti con compromissione epatica grave (Child-Pugh classe C), le concentrazioni plasmatiche totali di tenofovir alafenamide e tenofovir erano inferiori rispettivamente del 46% e del 37% rispetto ai soggetti con funzione epatica normale. Le concentrazioni plasmatiche di tenofovir alafenamide non legato (libero) corrette in considerazione del legame proteico erano simili in caso di compromissione epatica grave e funzione epatica normale.

Co‑infezione con epatite B e/o epatite C

La farmacocinetica di bictegravir, emtricitabina e tenofovir alafenamide non è stata valutata nei pazienti con co‑infezione con virus dell'epatite B e/o dell'epatite C.

Disturbi della funzionalità renale

L'esposizione sistemica media totale a bictegravir è stata minore nei pazienti con gravi disturbi renali (CrCl da ≥15 a < 30 ml/min) rispetto ai soggetti con funzione renale normale (Tabella 5). Le concentrazioni plasmatiche di bictegravir non legato (libero) corrette in considerazione del legame proteico in caso di gravi disturbi renali e funzione renale normale erano tuttavia simili.

La farmacocinetica di emtricitabina, tenofovir alafenamide e del suo metabolita tenofovir nei pazienti con funzione renale normale o con disturbi renali da lievi a severi è descritta nella Tabella 5.

La sicurezza di Biktarvy non è stata studiata nei pazienti con clearance della creatinina stimata da ≥15 a < 30 ml/min.

Tabella 5: Farmacocinetica in caso di funzione renale normale e in presenza di compromissione renale di gravità variabile

N/A = Non pertinente, non vi sono dati disponibili

^a N=8; studio GS-US-141-1479.

^b Questo studio è stato condotto usando una dose singola di bictegravir da 75 mg.

^c N=18; dallo studio GS-US-292-0112 con adulti con infezione da HIV e funzione renale normale.

^d Questo studio è stato condotto usando elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir alafenamide 150/150/200/10 mg QD.

^e N = 11; questi adulti con infezione da HIV dello studio GS-US-292-0112 avevano un eGFR compreso tra 60 e 69 ml/min.

^f N=18; dallo studio GS-US-292-0112 condotto su adulti con infezione da HIV.

^g N=10; studio GS-US-141-1479.

^h N=5; studio FTC-107.

ⁱ Questo studio è stato condotto usando una dose singola di emtricitabina da 200 mg.

^j N=14; studio GS-US-120-0108.

^k Questo studio è stato condotto usando una dose singola di tenofovir alafenamide da 25 mg.

Insufficienza renale terminale (CrCl stimata < 15 ml/min)

In 12 pazienti con insufficienza renale terminale (CrCl stimata < 15 ml/min) sottoposti a emodialisi cronica, che nello studio GS‑US‑292‑1825 avevano ricevuto emtricitabina + tenofovir alafenamide con elvitegravir + cobicistat come compressa in combinazione a dose fissa, l'esposizione a emtricitabina e tenofovir era significativamente più elevata di quella dei pazienti con funzionalità renale normale. Nei pazienti con insufficienza renale terminale sottoposti a emodialisi cronica non sono state rilevate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di tenofovir alafenamide rispetto ai pazienti con funzione renale normale. Nella fase di estensione dello studio GS‑US‑292‑1825, nei pazienti con insufficienza renale terminale trattati con Biktarvy è stata osservata una C_trough di bictegravir inferiore rispetto ai pazienti con funzione renale normale; tuttavia, questa differenza non è stata considerata clinicamente rilevante. In questo studio, nei pazienti con insufficienza renale terminale sottoposti a emodialisi cronica, non sono stati identificati ulteriori effetti indesiderati (cfr. «Effetti indesiderati»).

Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica di bictegravir, emtricitabina o tenofovir alafenamide in pazienti con insufficienza renale terminale (CrCl stimata < 15 ml/min) non sottoposti a emodialisi cronica. La sicurezza di Biktarvy in questi pazienti non è stata stabilita.

Gravidanza e post partum

Le esposizioni a bictegravir, emtricitabina e tenofovir alafenamide sono state più basse durante la gravidanza rispetto a dopo il parto. Per contro, le esposizioni dopo il parto sono state generalmente più alte rispetto alle pazienti adulte non in gravidanza (Tabella 6). In generale, le esposizioni nel secondo e nel terzo trimestre di gravidanza sono risultate simili e anche le esposizioni alle settimane 6 e 12 dopo il parto erano generalmente paragonabili. Sulla base dei rapporti esposizione/effetto per bictegravir, emtricitabina e tenofovir alafenamide, la variazione delle esposizioni durante la gravidanza non è ritenuta clinicamente rilevante. Tuttavia, per la somministrazione concomitante con medicamenti o integratori per uso orale contenenti cationi polivalenti in pazienti in gravidanza si raccomandano specifici adeguamenti della dose (cfr. «Interazioni» e «Gravidanza/Allattamento»). L'emivita mediana (Q1, Q3) di bictegravir nei neonati (n=10) è risultata di 43,1 ore (38,4; 57,6), rispetto a 17,3 ore negli adulti (cfr. «Farmacocinetica – Eliminazione»), il che indica che l'eliminazione di bictegravir era prolungata nei neonati.

Tabella 6: Parametri PK di bictegravir, emtricitabina e tenofovir alafenamide allo stato stazionario dopo somministrazione orale di Biktarvy a donne in gravidanza infette da HIV e soppresse virologicamente nel terzo trimestre di gravidanza e alla settimana 12 dopo il parto rispetto a dati storici di pazienti adulte affette da HIV-1 non in gravidanza

CV = coefficiente di variazione; ND = non disponibile

^a Calcolata correggendo l'AUC_tau individuale stimata secondo la percentuale di frazione non legata.

^b Da analisi PK di popolazione negli studi 1489, 1490, 1844 e 1878; N = 1193.

^c Da analisi PK di popolazione intensive negli studi 1489, 1490, 1844 e 1878; N = 77.

^d Da analisi PK di popolazione negli studi 1489 e 1490; N = 486.

Non sono stati condotti studi di sicurezza farmacologica e tossicologici con Biktarvy. Sono invece disponibili studi condotti con le singole sostanze.

Bictegravir

Genotossicità

In uno studio di genotossicità convenzionale, bictegravir non ha evidenziato alcun potenziale mutageno o clastogenico.

Tossicità generale

Studi sperimentali con bictegravir condotti sulle scimmie hanno evidenziato che il fegato è il principale organo bersaglio di tossicità. La tossicità epatobiliare è stata descritta in uno studio di 39 settimane a una dose da 1000 mg/kg, che ha provocato un'esposizione corrispondente a circa 16 volte l'esposizione umana alla dose raccomandata per l'uomo ed è stata parzialmente reversibile dopo un periodo di recupero di 4 settimane.

Cancerogenicità

Bictegravir non ha evidenziato cancerogenicità in uno studio di 6 mesi condotto su topi transgenici rasH2 (a dosi fino a 100 mg/kg/die negli animali maschi e 300 mg/kg/die nelle femmine, che hanno provocato un'esposizione corrispondente a rispettivamente circa 15 volte (nei maschi) e 23 volte (nelle femmine) l'esposizione umana) o in uno studio di 2 anni condotto nei ratti (a dosi fino a 300 mg/kg/die, che hanno provocato un'esposizione corrispondente a circa 31 volte l'esposizione umana).

Tossicità per la riproduzione

Gli studi sugli animali con bictegravir non hanno mostrato alcuna evidenza di teratogenicità o un effetto sulla funzione riproduttiva. Nella progenie delle madri di ratti e conigli trattati con bictegravir durante la gravidanza non sono stati rilevati effetti tossicologicamente significativi sugli endpoint dello sviluppo. Bictegravir è stato rilevato nel plasma di cuccioli di ratto allattati, consentendo di concludere che bictegravir è presente nel latte materno, pur senza effetti sul lattante.

Emtricitabina

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, tossicità per la riproduzione/tossicità specifica dello sviluppo. In studi a lungo termine condotti su topi e ratti, emtricitabina non ha mostrato alcun potenziale cancerogeno.

Tenofovir alafenamide

Genotossicità

Tenofovir alafenamide si è dimostrato non genotossico in vitro su colture cellulari batteriche e di cellule di mammifero e in vivo al test del micronucleo nei roditori.

Tossicità generale

Studi sperimentali con tenofovir alafenamide condotti su ratti e nei cani hanno evidenziato che ossa e reni sono i principali organi bersaglio di tossicità. La tossicità ossea è stata osservata come ridotta densità minerale ossea in ratti e cani a esposizioni di tenofovir almeno 43 volte superiori rispetto a quelle attese dopo l'assunzione di Biktarvy. Un'infiltrazione minima di istiociti era presente nell'occhio dei cani a esposizioni di tenofovir alafenamide e tenofovir circa 14 e 43 volte superiori, rispettivamente, a quelle attese dopo la somministrazione di Biktarvy.

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità a causa della bassa esposizione a tenofovir. In uno studio a lungo termine sulla cancerogenicità orale nei ratti, tenofovir disoproxil fumarato non ha evidenziato alcun potenziale cancerogeno. Uno studio di cancerogenicità a lungo termine nei topi è emersa, con la somministrazione orale, una lieve incidenza di carcinomi duodenali, probabilmente correlati all'elevata concentrazione locale nell'apparato gastrointestinale conseguente al dosaggio elevato da 600 mg/kg/die. Il meccanismo di formazione dei tumori nei topi e la sua potenziale rilevanza per l'uomo non sono noti.

Tossicità per la riproduzione

Gli studi di tossicità per la riproduzione effettuati in ratti e conigli non hanno evidenziato effetti sui parametri di accoppiamento, fertilità, gravidanza o fetali. Tuttavia, in uno studio di tossicità peri‑ e postnatale con tenofovir disoproxil fumarato, la vitalità e il peso dei cuccioli sono risultati ridotti a dosi tossiche per la madre.

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

Conservare nella confezione originale per tenere il contenuto al riparo dall'umidità.

Sono disponibili le seguenti confezioni:

Flacone

Flacone bianco in polietilene ad alta densità (HDPE) con una capsula di chiusura a prova di bambino, a filettatura continua, in polipropilene, rivestito con uno strato in pellicola d'alluminio attivato per induzione. Ogni flacone contiene gel di silice come essiccante e spirale in poliestere.

Tenere il flacone ben chiuso.

Non usare se il sigillo sull'apertura del flacone è danneggiato o mancante.

Blister

Blister in pellicola di cloruro di polivinile/polietilene/policlorotrifluoroetilene (PVC/PE/PCTFE), sigillati con una pellicola di rivestimento d'alluminio contenente un essiccante a setaccio molecolare in ogni cavità del blister.

Non utilizzare se la pellicola che ricopre il blister è danneggiata o forata.

Il medicamento non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicamento devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

66834 (Swissmedic)

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug

Ottobre 2024