SPIOLTO Respimat 2.5 mcg/pulv réutilisa

Principi attivi

Olodaterolum (ut Olodateroli hydrochloridum) e Tiotropium (ut Tiotropii bromidum monohydricum).

Sostanze ausiliarie

Benzalkonii chloridi solutio corresp. Benzalkonii chloridum 1.1µg, dinatrii edetas, acidum hydrochlöoridum, aqua purificata, nitrogenium.

Soluzione per inalazione.

Per ogni nebulizzazione vengono rilasciati 2,5 microgrammi di olodaterolo e 2,5 microgrammi di tiotropio.

Spiolto Respimat è indicato per la terapia broncodilatatoria di mantenimento di pazienti con BPCO sintomatica, nei quali una monoterapia con LAMA o LABA a basso dosaggio risulta inadeguata.

La dose raccomandata per gli adulti è di 5 microgrammi di olodaterolo e 5 microgrammi di tiotropio, somministrati tramite due erogazioni per mezzo dell'inalatore Respimat una volta al giorno, alla stessa ora.

Non superare la dose raccomandata.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Spiolto Respimat contiene olodaterolo, che è metabolizzato prevalentemente nel fegato.

I pazienti con compromissione epatica lieve e moderata possono utilizzare Spiolto Respimat alla posologia raccomandata. Non sono disponibili dati sull'uso di olodaterolo in pazienti con compromissione epatica grave.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

I pazienti con compromissione renale possono utilizzare Spiolto Respimat alla posologia raccomandata.

Spiolto Respimat contiene tiotropio, che è eliminato prevalentemente per via renale. L'uso di Spiolto Respimat in pazienti con compromissione renale moderata e grave richiede un attento monitoraggio.

Pazienti anziani

I pazienti anziani possono utilizzare Spiolto Respimat alla posologia raccomandata.

Bambini e adolescenti

Non esiste alcuna indicazione di utilità rilevante di Spiolto Respimat come terapia per la BPCO nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni. La sicurezza e l'efficacia di Spiolto Respimat nei bambini e negli adolescenti non sono state studiate.

L'impiego di Spiolto Respimat è controindicato in pazienti con ipersensibilità verso olodaterolo o tiotropio e verso uno degli altri componenti del medicamento.

Spiolto Respimat è controindicato anche in pazienti con precedenti anamnestici di ipersensibilità all'atropina e ai suoi derivati, per es. ipratropio o ossitropio.

Asma

Spiolto Respimat non deve essere utilizzato in caso di asma. L'efficacia e la sicurezza di olodaterolo e tiotropio nell'asma non sono state studiate finora.

Broncospasmo acuto

Spiolto Respimat non è indicato come terapia d'emergenza per il trattamento di episodi acuti di broncospasmo.

Ipersensibilità

Dopo l'uso di Spiolto Respimat possono verificarsi reazioni allergiche di tipo immediato.

Broncospasmo paradosso

Come altri medicamenti inalatori, anche Spiolto Respimat può provocare un broncospasmo paradosso, anche potenzialmente letale. Se si verifica un broncospasmo paradosso, il trattamento con Spiolto Respimat deve essere interrotto immediatamente e sostituito con una terapia alternativa.

Glaucoma ad angolo stretto, iperplasia prostatica, ostruzione del collo della vescica

Date le proprietà anticolinergiche di tiotropio, Spiolto Respimat deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con glaucoma ad angolo stretto, iperplasia prostatica o ostruzione del collo della vescica.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Tiotropio è eliminato prevalentemente per via renale, quindi l'uso di Spiolto Respimat in pazienti con compromissione renale moderata e grave (clearance della creatinina ≤50 ml/min) richiede un attento monitoraggio (vedere la rubrica «Posologia/impiego»).

Sintomi oculari

I pazienti devono essere istruiti sul corretto utilizzo di Spiolto Respimat. La soluzione o la nebulizzazione non deve venire a contatto con gli occhi. Dolore o disturbo oculare, offuscamento della vista, aloni visivi o percezione alterata dei colori, in associazione ad occhi arrossati dovuti a congestione congiuntivale ed edema corneale possono essere segni di glaucoma ad angolo stretto. Nel caso si verificasse una qualsiasi combinazione di questi sintomi, è necessario consultare immediatamente un oculista.

I colliri miotici non sono considerati un trattamento efficace.

Effetti sistemici

Spiolto Respimat contiene un agonista beta2-adrenergico a lunga durata d'azione. Gli agonisti beta2-adrenergici a lunga durata d'azione devono essere usati solo con cautela nei pazienti con malattie cardiovascolari, in particolare con insufficienza coronarica, aritmie cardiache, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva e ipertensione, nonché in pazienti con disturbi convulsivi o ipertiroidismo, pazienti con prolungamento dell'intervallo QT noto o sospetto e pazienti che sono insolitamente sensibili alle amine simpaticomimetiche.

Effetti cardiovascolari

Come altri agonisti beta2-adrenergici, anche olodaterolo può provocare in alcuni pazienti effetti cardiovascolari clinicamente significativi, che si manifestano con aumenti di frequenza cardiaca, pressione arteriosa e/o altri sintomi. Nel caso si verificassero tali effetti, potrebbe essere necessario interrompere il trattamento. Inoltre, durante il trattamento con agonisti beta-adrenergici sono state osservate modificazioni dell'elettrocardiogramma (ECG), quali appiattimento dell'onda T e depressione del segmento ST. Tuttavia, la rilevanza clinica di questa osservazione non è nota.

Prima di prescrivere una terapia di mantenimento con un agonista beta-adrenergico come Spiolto Respimat a pazienti con BPCO, si raccomanda di accertare l'eventuale presenza di comorbilità cardiovascolari. In tale contesto si consiglia anche l'esecuzione di un ECG, valutando un eventuale prolungamento dell'intervallo QTc.

Negli studi clinici sono stati esclusi i pazienti con infarto miocardico o ricoverati per insufficienza cardiaca durante l'ultimo anno precedente l'inizio del trattamento.

Ipokaliemia

Gli agonisti beta2-adrenergici possono causare in alcuni pazienti una significativa ipokaliemia, che può indurre effetti cardiovascolari avversi. La diminuzione del potassio sierico è solitamente transitoria e non richiede una supplementazione. In pazienti con BPCO grave, l'ipokaliemia può essere potenziata dall'ipossia e da una terapia concomitante (vedere «Interazioni»), predisponendo i pazienti ad un aumento delle aritmie cardiache.

Iperglicemia

L'inalazione di alte dosi di agonisti beta2-adrenergici può provocare aumenti del glucosio plasmatico.

Spiolto Respimat non deve essere usato con altri agonisti beta2-adrenergici a lunga durata d'azione. I pazienti che fino ad ora hanno assunto per via inalatoria agonisti beta2-adrenergici a breve durata d'azione su base regolare (ad es. quattro volte al giorno), devono essere istruiti ad utilizzarli solo per ottenere un sollievo da sintomi respiratori acuti.

Spiolto Respimat non deve essere utilizzato con una frequenza maggiore di una volta al giorno.

Non sono disponibili studi mirati sulle interazioni con altri medicamenti.

I dati relativi alla possibile comparsa di interazioni legate all'uso di Spiolto Respimat si basano sulla possibile comparsa di interazioni durante l'uso dei suoi due componenti.

Il tiotropio bromuro è stato utilizzato in concomitanza con altri medicamenti normalmente impiegati nel trattamento della BPCO, come metilxantine e steroidi orali e per inalazione, senza evidenze cliniche di interazioni tra medicamenti.

L'uso a lungo termine di tiotropio bromuro insieme ad altri anticolinergici non è stato studiato. Pertanto l'uso a lungo termine di altri anticolinergici con Spiolto Respimat non è consigliato.

Agenti adrenergici

La somministrazione concomitante di altri agenti adrenergici può potenziare gli effetti collaterali di Spiolto Respimat.

Derivati xantinici, steroidi e diuretici

Il trattamento concomitante con derivati xantinici, steroidi o diuretici non risparmiatori di potassio può potenziare l'effetto ipokaliemico degli agonisti adrenergici (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Beta-bloccanti

I bloccanti beta-adrenergici possono ridurre o contrastare l'azione di olodaterolo. In alcune situazioni possono essere presi in considerazione i beta-bloccanti cardioselettivi, anche se devono essere somministrati con cautela.

MAO-inibitori e antidepressivi triciclici, medicamenti che prolungano l'intervallo QTc

Gli inibitori delle monoaminossidasi, gli antidepressivi triciclici o altri medicamenti noti per prolungare l'intervallo QTc possono potenziare l'azione di Spiolto Respimat sul sistema cardiovascolare.

Interazioni farmacocinetiche

Uno studio di interazione su olodaterolo con ketoconazolo, un potente inibitore duale della P-gp e del CYP, ha mostrato un aumento dell'esposizione sistemica di 1,7 volte (vedere la rubrica «Farmacocinetica»). Studi clinici su olodaterolo della durata totale di un anno, con dosi fino a 2 volte la dose terapeutica raccomandata, non hanno evidenziato problemi di sicurezza. Non è necessario un aggiustamento della dose di Spiolto Respimat.

Gravidanza

Finora esistono solo dati molto limitati relativi all'uso di tiotropio in donne in gravidanza. Non sono disponibili dati clinici relativi a donne in gravidanza esposte a olodaterolo.

Gli studi preclinici con tiotropio non hanno indicato effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità per la riproduzione a dosi clinicamente rilevanti.

Gli studi preclinici su olodaterolo a dosi multiple rispetto alla dose terapeutica hanno mostrato i tipici effetti degli agonisti beta-adrenergici (vedere «Dati preclinici»).

Per precauzione si raccomanda di evitare l'uso di Spiolto Respimat durante la gravidanza.

Si raccomanda di tenere conto dell'effetto inibitorio degli agonisti beta-adrenergici, come olodaterolo (un componente di Spiolto Respimat), sulle contrazioni uterine.

Allattamento

Non sono disponibili dati clinici relativi alle donne in allattamento esposte a tiotropio e/o olodaterolo.

In studi preclinici con tiotropio e olodaterolo, le sostanze e/o i loro metaboliti sono stati rilevati nel latte di ratti in allattamento, tuttavia non è noto se tiotropio e/o olodaterolo vengano escreti nel latte materno umano.

Nelle donne in allattamento si raccomanda quindi di usare Spiolto Respimat solo se il beneficio atteso per la madre supera il possibile rischio per il bambino.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici sulla fertilità per tiotropio e olodaterolo né per l'associazione dei due componenti. Gli studi preclinici condotti con i singoli componenti, tiotropio e olodaterolo, non hanno mostrato alcun effetto dannoso sulla fertilità (vedere «Dati preclinici»).

Non sono stati effettuati studi in merito agli effetti del medicamento sulla capacità di guidare veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine.

Tuttavia, i pazienti devono essere avvisati che durante l'uso di Spiolto Respimat è stata segnalata la comparsa di capogiri e offuscamento della vista. Pertanto si deve raccomandare cautela quando si guida un veicolo o si utilizzano macchine. Se i pazienti avvertono i suddetti sintomi, devono evitare attività potenzialmente pericolose come guidare veicoli o utilizzare macchine.

Il programma di sviluppo clinico per Spiolto Respimat ha incluso più di 19000 pazienti con BPCO, di cui oltre 5900 sono stati trattati con una dose di 5 μg di tiotropio e 5 μg di olodaterolo.

Gli effetti collaterali di Spiolto Respimat sono stati accertati prevalentemente sulla base dei dati di 2 studi clinici a lungo termine controllati verso comparatore attivo, con disegno a gruppi paralleli (52 settimane), su pazienti con BPCO, che hanno confrontato l'uso di Spiolto Respimat con tiotropio e olodaterolo. Inoltre, è stato condotto un ulteriore studio clinico a lungo termine (52 settimane), controllato verso comparatore attivo, a gruppi paralleli, su pazienti con BPCO, che ha confrontato Spiolto Respimat con tiotropio (studio 9).

Nei due studi di omologazione (studio 1 e 2), l'incidenza globale degli effetti collaterali nei pazienti trattati con Spiolto Respimat era simile a quella nei pazienti trattati con il principio attivo olodaterolo in monoterapia a una dose di 5 μg (74% o 76,6%).

L'analisi dei dati aggregati di tutti e tre gli studi clinici a lungo termine (studi 1, 2 e 9) ha evidenziato un'incidenza globale simile degli effetti collaterali per i pazienti trattati con Spiolto Respimat e quelli trattati con i principi attivi tiotropio (dose di 5 μg) o olodaterolo (dose di 5 μg) in monoterapia (74,1% o 74,3%). Tutti gli effetti collaterali già descritti per i singoli principi attivi sono stati riscontrati anche come effetti collaterali di Spiolto Respimat e sono riportati nell'elenco sottostante.

Nello studio 9, a cui hanno preso parte più di 3900 pazienti con BPCO trattati con Spiolto Respimat, non sono stati accertati nuovi effetti collaterali; inoltre, il profilo di sicurezza è risultato coerente con quello documentato negli studi di omologazione.

Sono indicati inoltre effetti collaterali che sono stati riscontrati con Spiolto Respimat, ma non con i singoli principi attivi.

Di seguito sono elencati secondo la classificazione sistemica organica e per ordine di frequenza gli effetti indesiderati, che risultano sia dagli studi clinici, sia dai dati raccolti dopo l'introduzione sul mercato. La frequenza è indicata come segue:

Comune: ≥1/100, <1/10; non comune; ≥1/1000, <1/100; raro: ≥1/10'000, <1/1000; molto raro: (<1/10'000); non nota: la frequenza si basa prevalentemente su segnalazioni spontanee dopo l'introduzione sul mercato e non può essere definita con precisione sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni

Non nota: Nasofaringite.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non nota: Disidratazione.

Patologie del sistema nervoso

Non comune: Capogiri.

Raro: Insonnia.

Patologie dell'occhio

Raro: Offuscamento della vista.

Non nota: Glaucoma, aumento della pressione intraoculare.

Patologie cardiache

Non comune: Tachicardia.

Raro: Tachicardia sopraventricolare, fibrillazione atriale, palpitazioni.

Patologie vascolari

Raro: Ipertensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: Tosse, disfonia.

Raro: Epistassi, laringite, faringite, broncospasmo.

Non nota: Sinusite.

Patologie gastrointestinali

Non comune: Secchezza della bocca.

Raro: Gengivite, candidosi orofaringea, stomatite, stipsi.

Non nota: Ostruzione intestinale, incluso ileo paralitico, disfagia, malattia da reflusso gastroesofageo, glossite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Raro: Angioedema, orticaria, prurito, reazioni di ipersensibilità (comprese reazioni allergiche di tipo immediato), eruzione cutanea.

Non nota: Pelle secca, infezioni e ulcere cutanee.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Raro: Mal di schiena¹, artralgia, edema articolare.

Patologie renali e urinarie

Raro: Ritenzione urinaria (per pazienti di sesso maschile normalmente suscettibili), disuria, infezione del tratto urinario.

¹ Effetti collaterali che sono stati riscontrati con Spiolto Respimat, ma non con i singoli componenti.

Molti degli effetti collaterali elencati possono essere attribuiti alle proprietà anticolinergiche di tiotropio o alle proprietà beta-adrenergiche di olodaterolo, i componenti di Spiolto Respimat.

Inoltre, si deve prestare attenzione ad eventuali segni di altri effetti collaterali degli agonisti beta-adrenergici, non elencati in precedenza, quali aritmia, ischemia miocardica, angina pectoris, ipotensione, tremore, cefalea, nervosismo, nausea, spasmi muscolari, spossatezza, malessere, ipokaliemia, iperglicemia e acidosi metabolica.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

Dosi elevate di tiotropio possono indurre la comparsa di segni e sintomi anticolinergici.

Anche dopo somministrazione a volontari sani di una soluzione per inalazione di tiotropio fino a dosi di 40 µg per la durata di 14 giorni, oltre la secchezza della bocca/gola e della mucosa nasale con incidenza dose-dipendente [10–40 μg/die], non sono stati osservati effetti collaterali rilevanti, eccetto una pronunciata riduzione del flusso salivare a partire dal 7° giorno.

In sei studi a lungo termine su pazienti con BPCO non sono stati osservati effetti collaterali significativi con una dose giornaliera di 10 μg di soluzione per inalazione di tiotropio per la durata di 4–48 settimane.

È probabile che un sovradosaggio di olodaterolo provochi i sintomi tipici degli agonisti beta2-adrenergici, quali ischemia miocardica, ipertensione o ipotensione, tachicardia, aritmie, palpitazioni, capogiri, nervosismo, insonnia, stati d'angoscia, cefalea, tremore, secchezza della bocca, spasmi muscolari, nausea, spossatezza, malessere, ipokaliemia, iperglicemia e acidosi metabolica.

Trattamento

Il trattamento con Spiolto Respimat deve essere interrotto. È indicato un trattamento di supporto e sintomatico. I casi gravi richiedono un trattamento in ricovero ospedaliero. Si può prendere in considerazione la somministrazione di beta-bloccanti cardioselettivi, ma solo con estrema cautela poiché i beta-bloccanti possono provocare broncospasmo.

Codice ATC

R03AL06

Meccanismo d'azione

Farmacodinamica

Spiolto Respimat:

Tiotropio, un antagonista specifico dei recettori muscarinici a lunga durata d'azione, e olodaterolo, un agonista beta2-adrenergico a lunga durata d'azione, vengono somministrati insieme mediante l'inalatore Spiolto Respimat. Grazie ai loro diversi meccanismi di azione e recettori bersaglio, questi due principi attivi producono una broncodilatazione aggiuntiva a livello polmonare.

Tiotropio: tiotropio bromuro, un antagonista specifico dei recettori muscarinici a lunga durata d'azione (LAMA), è chiamato spesso anticolinergico nella pratica clinica e presenta un'affinità simile per i sottotipi dei recettori muscarinici da M1 a M5. Nelle vie aeree, l'inibizione dei recettori M3 induce il rilassamento della muscolatura liscia. L'effetto competitivo e reversibile di questa attività antagonista è stato dimostrato nei recettori umani e animali, nonché in preparati organici isolati. In studi preclinici in vitro e in vivo l'effetto broncoprotettivo era dose-dipendente ed è stato mantenuto per più di 24 ore. La lunga durata di azione è dovuta verosimilmente alla dissociazione molto lenta dai recettori M3, con un'emivita di dissociazione significativamente maggiore rispetto a quella di ipratropio. Essendo un anticolinergico N-quaternario, tiotropio è (bronco-)selettivo se somministrato per via inalatoria (topica), dimostrando un intervallo terapeutico adeguato prima dell'insorgenza di effetti sistemici anticolinergici. La dissociazione dai recettori M2 è più rapida rispetto a quella dai recettori M3 e ciò è evidenziato, in studi funzionali in vitro, da una selettività cineticamente controllata per i recettori M3 rispetto ai recettori M2.

L'elevata efficacia e la lenta dissociazione dai recettori si riflettono clinicamente in una broncodilatazione significativa e di lunga durata nei pazienti con BPCO.

La broncodilatazione rappresenta principalmente un effetto locale (nelle vie aeree) e non un effetto sistemico.

Olodaterolo: possiede un'alta affinità e un'elevata selettività per il beta2-adrenorecettore umano. Studi in vitro hanno dimostrato che olodaterolo possiede un'attività agonista a livello dei beta2-adrenorecettori 241 volte superiore rispetto a quella a livello dei beta1-adrenorecettori e 2299 volte superiore rispetto a quella a livello dei beta3-adrenorecettori. Dopo somministrazione topica per via inalatoria, questo principio attivo esercita i suoi effetti farmacologici legandosi ed attivando i beta2-adrenorecettori.

L'attivazione di questi recettori nelle vie aeree ha come effetto la stimolazione dell'adenil ciclasi intracellulare, un enzima mediatore della sintesi di 3',5'-adenosina monofosfato ciclico (cAMP). Livelli elevati di cAMP inducono una broncodilatazione tramite il rilassamento della muscolatura liscia delle vie aeree.

Olodaterolo mostra il profilo preclinico di un agonista beta2-adrenergico selettivo a lunga durata d'azione (LABA) con una rapida insorgenza d'azione e una durata d'azione di almeno 24 ore.

I beta-adrenorecettori sono divisi in tre sottotipi: i beta1-adrenorecettori espressi in prevalenza sul muscolo cardiaco, i beta2-adrenorecettori espressi in prevalenza sulla muscolatura liscia delle vie aeree e i beta3-adrenorecettori espressi in prevalenza sul tessuto adiposo. Gli agonisti beta2-adrenergici inducono una broncodilatazione. I beta2-adrenorecettori sono i recettori adrenergici predominanti nella muscolatura liscia delle vie aeree, ma sono presenti anche sulla superficie di altre cellule, ad esempio le cellule epiteliali ed endoteliali polmonari e le cellule cardiache. L'esatta funzione dei beta2-adrenorecettori nel cuore non è nota, ma la loro presenza fa ipotizzare che gli agonisti beta2-adrenergici altamente selettivi possano avere anche effetti cardiaci.

Efficacia clinica

Effetti sulla elettrofisiologia cardiaca

Tiotropio: l'effetto della polvere per inalazione di tiotropio sull'intervallo QT è stato analizzato in uno studio crossover randomizzato, controllato verso placebo e comparatore attivo su 53 volontari sani. I pazienti sono stati trattati con 18 μg e 54 μg di polvere per inalazione di tiotropio (cioè tre volte la dose raccomandata) o placebo per la durata di 12 giorni. Le registrazioni dell'ECG sono state effettuate al basale e durante l'intervallo di somministrazione, rispettivamente dopo la prima e dopo l'ultima somministrazione del preparato in studio. La polvere per inalazione di tiotropio (18 o 54 μg) ha indotto, a confronto con placebo, una variazione media massima dell'intervallo QTc specifico dello studio di 3,2 ms o 0,8 ms rispetto al basale. In nessuno dei volontari si è prodotto un nuovo incremento dell'intervallo QTc a >500 ms o una variazione dell'intervallo QTc di ≥60 ms rispetto al basale.

Olodaterolo: l'effetto di olodaterolo sull'intervallo QT/QTc dell'ECG è stato analizzato in 24 volontari sani di sesso maschile e femminile in uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato verso placebo e comparatore attivo (moxifloxacina). Olodaterolo a dosi singole di 10, 20, 30 e 50 μg ha indotto, a confronto con placebo, un incremento medio dose-dipendente dell'intervallo QT da 1,6 ms (10 mcg di olodaterolo) a 6,5 ms (50 mcg di olodaterolo) in un intervallo da 20 minuti a 2 ore dopo la somministrazione della dose. Il limite superiore dell'intervallo di confidenza a due code del 90% era inferiore a 10 ms per tutti i livelli posologici.

L'effetto di 5 μg e 10 μg di olodaterolo sulla frequenza e il ritmo cardiaco è stato valutato mediante una registrazione dell'ECG continua nelle 24 ore (ECG a lungo termine) in un sottogruppo di 772 pazienti in studi di fase III controllati verso placebo della durata di 48 settimane. Non sono stati osservati andamenti o schemi dose-dipendenti o tempo-dipendenti per l'entità delle variazioni medie in relazione alla frequenza cardiaca o alla comparsa di extrasistoli. Le variazioni riguardanti le extrasistoli tra il basale e la fine del trattamento non hanno indicato differenze significative tra olodaterolo 5 μg o 10 μg e placebo.

Spiolto Respimat

Due studi randomizzati, in doppio cieco, della durata di 52 settimane, condotti con Spiolto Respimat su 5162 pazienti con BPCO, hanno incluso registrazioni dell'ECG dopo la somministrazione nei Giorni 1, 85, 169 e 365. In un'analisi dei dati aggregati del numero di pazienti con variazioni rispetto al basale dell'intervallo QT corretto di >30 ms per la frequenza cardiaca secondo la formula di Bazett (QTcB) e secondo la formula di Fredericia (QTcF), le correzioni della frequenza cardiaca dell'intervallo QT nell'ambito delle indagini eseguite sono risultate pari a 4,9–6,4% (QTcB) e a 3,3–4,7% (QTcF) per il gruppo Spiolto Respimat rispetto a 5,0–6,0% (QTcB) e 3,4–4,4% (QTcF) per olodaterolo 5 μg e a 5,3–6,5% (QTcB) e 3,0–4,7% (QTcF) per tiotropio 5 μg.

Efficacia e sicurezza clinica

Il programma di sviluppo clinico di fase III per Spiolto Respimat ha incluso tre studi randomizzati in doppio cieco:

(i) due studi replicati a gruppi paralleli, controllati verso placebo, della durata di 52 settimane, che hanno confrontato Spiolto Respimat con tiotropio 5 μg e olodaterolo 5 μg (1029 pazienti hanno ricevuto Spiolto Respimat) [studi 1 e 2]

(ii) uno studio con crossover della durata di 6 settimane, che ha confrontato Spiolto Respimat con tiotropio 5 ug, olodaterolo 5 ug e placebo (139 pazienti hanno ricevuto Spiolto Respimat) [studio 3]

In questi studi, i comparatori, ossia tiotropio 5 μg, olodaterolo 5 μg e placebo, sono stati somministrati tramite l'inalatore Respimat^®.

In tutti gli studi è stata valutata la funzionalità polmonare (volume espiratorio forzato in un secondo, FEV1). Negli studi della durata di 52 settimane, la funzionalità polmonare è stata misurata fino a 3 ore dopo la somministrazione (in un sottogruppo di pazienti 12 ore dopo la somministrazione) e 23–24 ore dopo la somministrazione; gli endpoint di efficacia primaria in relazione alla funzionalità polmonare erano la variazione del FEV1 AUC0-3h rispetto al basale pre-trattamento (risposta) e la variazione del FEV1 di valle rispetto al basale pre-trattamento dopo 24 settimane. Nello studio di 6 settimane, la funzionalità polmonare è stata misurata fino a 12 ore dopo la somministrazione e 22–24 ore dopo la somministrazione; l'endpoint di efficacia primaria era il FEV1 AUC0-24h dopo 6 settimane. Negli studi della durata di 52 settimane sono stati utilizzati anche il St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ), come misura della qualità della vita correlata allo stato di salute (endpoint primario), e l'indice di dispnea transitorio (TDI), come misura della dispnea (endpoint secondario importante).

Nel programma di fase III sono stati arruolati pazienti che avevano un'età pari o superiore a 40 anni e una diagnosi clinica di BPCO, storia di tabagismo con un almeno 10 pacchetti/anno e una compromissione della funzionalità polmonare da moderata a grave (FEV1 post-broncodilatatore <80% del valore normale [stadi II-IV GOLD]; rapporto FEV1/FVC post-broncodilatatore <70%).

Caratteristiche dei pazienti

I 5162 pazienti arruolati negli studi globali della durata di 52 settimane (studi 1 e 2) erano in gran parte di sesso maschile (73%), di etnia «bianca» (71%) o asiatica (25%), e avevano un'età media di 64 anni. Il FEV1 medio post-broncodilatatore era di 1,37 l (GOLD II [50%], GOLD III [39%], GOLD IV [11%]). La risposta media agli agonisti beta2-adrenergici era pari al 16,6% rispetto al basale (0,171 l). Erano consentiti tutti i medicamenti respiratori come terapia concomitante (ad es. steroidi inalatori [47%] e xantine [10%]).

Lo studio della durata di 6 settimane (studio 3) è stato condotto in Europa e Nord America. La maggior parte dei 219 pazienti arruolati era di esso maschile (59%), di etnia «bianca» (99%) e aveva un'età media di 61,1 anni. Il FEV1 medio post-broncodilatatore era di 1,55 l (GOLD II [64%], GOLD III [34%], GOLD IV [2%]). La risposta media agli agonisti beta2-adrenergici era pari al 15,9% rispetto al basale (0,193 l). Erano consentiti tutti i medicamenti respiratori come terapia concomitante (ad es. steroidi inalatori [41%] e xantine [4%]).

Funzionalità polmonare

Negli studi della durata di 52 settimane, la somministrazione di Spiolto Respimat (una volta al giorno al mattino) ha prodotto un miglioramento significativo della funzionalità polmonare entro 5 minuti dalla prima dose (incremento medio del FEV1 di 0,137 l) rispetto a tiotropio 5 μg (0,058 l, p<0,0001) e olodaterolo 5 μg (0,125 l, p=0,16). In entrambi gli studi sono stati osservati miglioramenti significativi del FEV1 AUC0-3h e del FEV1 di valle dopo 24 settimane (endpoint primari della funzionalità polmonare) per Spiolto Respimat rispetto a tiotropio 5 μg e olodaterolo 5 μg (Tabella 1).

Tabella 1: Differenza tra i valori FEV1 AUC0-3h e FEV1 di valle per Spiolto Respimat rispetto a tiotropio 5 μg e olodaterolo 5 μg dopo 24 settimane (studi 1 e 2).

FEV1 basale pre-trattamento: studio 1 = 1,16 l;

studio 2 = 1,15 l

p≤0,0001 per tutti i confronti

Gli effetti broncodilatatori di Spiolto Respimat, più pronunciati rispetto a quelli di tiotropio 5 μg e olodaterolo 5 μg, sono stati mantenuti durante tutto il periodo di trattamento della durata di 52 settimane. Spiolto Respimat ha migliorato anche il PEFR (picco di flusso espiratorio) al mattino e alla sera, misurato con registrazioni quotidiane da parte dei pazienti, rispetto a tiotropio 5 μg e olodaterolo 5 μg.

Nel sottogruppo di pazienti in cui sono state effettuate misurazioni estese della funzionalità polmonare fino a 12 ore dopo la somministrazione, Spiolto Respimat ha mostrato effetti significativamente più marcati sul FEV1 rispetto a tiotropio 5 μg e olodaterolo 5 μg durante l'intero intervallo di somministrazione di 24 ore (Figura 1, Tabella 2).

Figura 1: Profilo FEV1 per Spiolto Respimat, tiotropio 5 μg e olodaterolo 5 μg durante l'intero intervallo di somministrazione di 24 ore dopo 24 settimane (sottogruppo degli studi 1 e 2 con PFT della durata di 12 ore; dati aggregati)

Tabella 2: Differenza del FEV1 tra Spiolto Respimat, tiotropio 5 μg e olodaterolo 5 μg durante l'intero intervallo di somministrazione di 24 ore dopo 24 settimane (sottogruppo degli studi 1 e 2 con PFT della durata di 12 ore; dati aggregati)

FEV₁ basale pre-trattamento = 1,17 l

p<0,0001 per tutti i confronti

Nello studio della durata di 6 settimane, Spiolto Respimat ha mostrato effetti significativamente più marcati sul FEV₁ rispetto a quelli di tiotropio 5 μg, olodaterolo 5 μg e placebo durante l'intero intervallo di somministrazione di 24 ore (Figura 2, Tabella 3). 

Figura 2: Profilo FEV1 per Spiolto Respimat, tiotropio 5 μg, olodaterolo 5 μg e placebo durante l'intero intervallo di somministrazione di 24 ore dopo 6 settimane (studio 3)

Tabella 3: Differenza tra i valori FEV1 (l) per Spiolto Respimat rispetto a tiotropio 5 μg, olodaterolo 5 μg e placebo durante l'intero intervallo di somministrazione di 24 ore dopo 6 settimane (studio 3).

FEV1 basale pre-trattamento = 1,30 l

1 endpoint primario

p<0,0001 per tutti i confronti

Qualità della vita correlata allo stato di salute

Dopo 24 settimane è stato osservato un miglioramento statisticamente significativo della media del punteggio totale del SGRQ per Spiolto Respimat rispetto a tiotropio 5 μg e olodaterolo 5 μg (Tabella 4); i miglioramenti osservati riguardavano tutti i domini del SGRQ. Un maggior numero di pazienti trattati con Spiolto Respimat ha mostrato un miglioramento clinicamente significativo nel punteggio totale del SGRQ (differenza minima clinicamente rilevante [MCID], definita come diminuzione di almeno 4 unità rispetto al basale) rispetto ai pazienti trattati con tiotropio 5 μg (57,5% vs. 48,7%, p=0,0001) o olodaterolo 5 μg (57,5% vs. 44,8%, p<0,0001).

Tabella 4: SGRQ (punteggio totale e punteggi dei domini) dopo 24 settimane di trattamento

(Studio 1 (TOnado™ 1) e studio 2 (TOnado™ 2)

In due ulteriori studi clinici controllati verso placebo, della durata di 12 settimane (studio 7 (OTEMTO™1) e studio 8 (OTEMTO™2)), è stato incluso come endpoint primario anche il punteggio totale del SGRQ dopo 12 settimane, che rappresenta una misura della qualità della vita.

Negli studi della durata di 12 settimane, Spiolto Respimat ha migliorato il punteggio totale medio del SGRQ alla settimana 12 (endpoint primario) di −4,9 (IC 95%: −6,9, −2,9; p < 0,0001) o −4,6 (IC 95%: −6,5, −2,6; p < 0,0001) rispetto a placebo. Un'analisi di supporto dei dati aggregati di 12 settimane ha mostrato una quota percentuale di pazienti con miglioramento clinicamente significativo del punteggio totale del SGRQ (definito come regressione di almeno 4 unità rispetto al basale) superiore (52%) alla settimana 12 nel gruppo di trattamento con Spiolto Respimat rispetto al gruppo di trattamento con tiotropio 5 microgrammi (41%; odds ratio: 1,56 (IC 95%: 1,17, 2,07), p = 0,0022) e al gruppo placebo (32%; odds ratio: 2,35 (IC 95%: 1,75, 3,16), p < 0,0001).

Dispnea

Dopo 24 settimane è stato osservato un miglioramento statisticamente significativo della media del punteggio TDI focale per Spiolto Respimat rispetto a tiotropio 5 μg e olodaterolo 5 μg (Tabella 5). Un maggior numero di pazienti trattati con Spiolto Respimat ha mostrato un miglioramento clinicamente significativo del punteggio TDI focale (differenza minima clinicamente rilevante [MCID], definita come miglioramento di almeno un punto) rispetto ai pazienti trattati con tiotropio 5 μg (54,9% vs. 50,6%, p=0,0546) o olodaterolo 5 μg (54,9% vs. 48,2%, p=0,0026).

Tabella 5: punteggio TDI focale dopo 24 settimane di trattamento

(Studio 1 (TOnado™ 1) e studio 2 (TOnado™ 2)

Utilizzo di medicamenti di emergenza

I pazienti trattati con Spiolto Respimat hanno utilizzato meno salbutamolo in emergenza, sia di giorno che di notte, rispetto ai pazienti trattati con tiotropio 5 μg o olodaterolo 5 μg.

Scala di valutazione globale del paziente (Patient's Global Rating, PGR)

I pazienti trattati con Spiolto Respimat hanno percepito un miglioramento della loro condizione respiratoria maggiore rispetto ai pazienti trattati con tiotropio 5 μg o olodaterolo 5 μg, in base alle misurazioni effettuate con la scala di valutazione globale del paziente (Patient's Global Rating, PGR).

Riacutizzazioni

Rispetto a tiotropio 5 μg non è stata dimostrata una riduzione statisticamente significativa del rischio di riacutizzazione della BPCO. Nei dati aggregati degli studi cardine della durata di 52 settimane, la quota percentuale di pazienti che hanno avuto una riacutizzazione di BPCO moderata/grave è stata del 27,7% per Spiolto Respimat e del 28,8% per tiotropio 5 μg. Questi studi non erano stati disegnati in modo specifico per valutare gli effetti dei trattamenti sulle riacutizzazioni della BPCO.

Nello studio 9, nei pazienti con BPCO grave o molto grave trattati con Spiolto Respimat è stata riscontrata una percentuale annuale inferiore di riacutizzazioni di BPCO moderata/grave rispetto a tiotropio 5 mcg in monoterapia (0,90 vs. 0,97). La differenza non era tuttavia statisticamente significativa.

Capacità inspiratoria, disturbi respiratori e tolleranza allo sforzo

L'effetto di Spiolto Respimat su capacità inspiratoria, discomfort respiratorio e tolleranza allo sforzo limitata dai sintomi è stato valutato in tre studi randomizzati, in doppio cieco in pazienti con BPCO:

(i) due studi replicati crossover, della durata di 6 settimane, che hanno confrontato Spiolto Respimat con tiotropio 5 μg, olodaterolo 5 μg e placebo durante il test al cicloergometro a carico costante (450 pazienti hanno ricevuto Spiolto Respimat) [studi 4 e 5]

(ii) uno studio a gruppi paralleli, della durata di 12 settimane, che ha confrontato Spiolto Respimat con placebo durante il test al cicloergometro a carico costante (139 pazienti hanno ricevuto Spiolto Respimat) e il test al tappeto rotante (sottogruppo di pazienti) [studio 6]

Spiolto Respimat ha migliorato in modo significativo la capacità inspiratoria rispetto a tiotropio 5 μg, olodaterolo 5 μg e placebo dopo 6 settimane (studi 4 e 5; Tabella 6) e rispetto a placebo dopo 12 settimane (0,234 l, p<0,0001; studio 6).

Tabella 6: Differenza della capacità inspiratoria a riposo (IC) (I) per Spiolto Respimat rispetto a tiotropio 5 μg, olodaterolo 5 μg e placebo dopo 6 settimane (studi 4 e 5)

¹ Valore al basale pre-trattamento: 2,53 l

² Valore al basale pre-trattamento: 2,59 l

Negli studi 4 e 5, Spiolto Respimat ha prolungato il tempo di resistenza durante il test al cicloergometro a carico costante del 20,9% o 13% rispetto a placebo (Tabella 7). Nello studio 6, Spiolto Respimat ha prolungato, rispetto a placebo, il tempo di resistenza durante il test al cicloergometro a carico costante del 12,6% dopo la prima dose (in un sottogruppo di pazienti), del 22,9% dopo 6 settimane e del 13,8% dopo 12 settimane e ha anche prolungato, sempre rispetto a placebo, il tempo di resistenza durante il test al tappeto rotante a carico costante (in un sottogruppo di pazienti) del 20,6% dopo 6 settimane e del 20,9% dopo 12 settimane (Tabella 8).

Tabella 7: Media geometrica del tempo di resistenza (s) durante il test al cicloergometro a carico costante per Spiolto Respimat rispetto a placebo dopo 6 settimane (studi 4 e 5).

¹ Valore al basale pre-trattamento: 460,0 s

² Valore al basale pre-trattamento: 434,3 s

Tabella 8: Media geometrica del tempo di resistenza (s) durante il test al cicloergometro o al tappeto rotante a carico costante per Spiolto Respimat rispetto a placebo dopo 12 settimane (studio 6).

¹ Valore al basale pre-trattamento: 443,0 s

² Endpoint primario

³ Valore al basale pre-trattamento: 311,2 s

⁴ Endpoint secondario importante

Durante la somministrazione combinata di tiotropio e olodaterolo per via inalatoria, i parametri farmacocinetici di ciascun componente sono risultati simili a quelli osservati quando ciascun principio attivo è stato somministrato separatamente.

Tiotropio e olodaterolo dimostrano una farmacocinetica lineare nell'intervallo terapeutico. Con un'inalazione ripetuta una volta al giorno, lo stato stazionario della concentrazione plasmatica di tiotropio viene raggiunto entro il giorno 7. Lo stato stazionario della concentrazione plasmatica di olodaterolo viene raggiunto dopo 8 giorni di inalazione ripetuta una volta al giorno. È stato raggiunto un accumulo fino a 1,8 volte rispetto alla dose singola.

Assorbimento

Tiotropio: i dati di escrezione urinaria rilevati in giovani volontari sani suggeriscono che circa il 33% della dose inalata tramite l'inalatore Respimatraggiunge la circolazione sistemica. Le soluzioni somministrate per via orale presentano una biodisponibilità assoluta del 2–3%. La concentrazione plasmatica massima di tiotropio è stata misurata 5–7 minuti dopo l'inalazione tramite Respimat.

I dati di confronto con l'esposizione sistemica a tiotropio dopo inalazione tramite Respimat o HandiHaler^® hanno prodotto risultati contraddittori, quindi sono solo parzialmente conclusivi: nei pazienti con BPCO, dopo l'inalazione di 2 nebulizzazioni di Respimat (in totale 5 mcg) sono state raggiunte concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario di 10,5 pg/ml, che si sono poi ridotte rapidamente secondo un modello multicompartimentale. La concentrazione plasmatica minima allo stato stazionario era pari a 1,60 pg/ml. Dopo l'inalazione con HandiHaler^® (18 mcg), il picco plasmatico di tiotropio allo stato stazionario era pari a 12,9 pg/ml e la concentrazione plasmatica minima era pari a 1,71 pg/ml.

Questi valori di esposizione a tiotropio, misurati nell'ambito di uno studio di bioequivalenza più recente, suggeriscono un'esposizione inferiore dopo un'inalazione con l'inalatore Respimat rispetto a un'inalazione con HandiHaler, mentre studi precedenti indicavano un'esposizione maggiore (studio 205.249: senza correzione per il limite di rilevabilità, esposizione maggiore del 35% per Respimat per quanto concerne la concentrazione massima misurata allo stato stazionario (C_0.167,ss) ed escrezione urinaria maggiore del 31% (Ae_0-12,ss); studio 205.250: C_0.167,ss maggiore del 18% e Ae_0-12,ss maggiore del 17%).

Olodaterolo: in volontari sani la biodisponibilità assoluta di olodaterolo dopo inalazione è stata stimata in circa il 30%, mentre la biodisponibilità assoluta è risultata inferiore all'1% dopo somministrazione come soluzione orale. La concentrazione plasmatica massima di olodaterolo viene raggiunta normalmente entro 10–20 minuti dopo l'inalazione del medicamento tramite Respimat^®.

Distribuzione

Tiotropio: ha un legame alle proteine plasmatiche del 72% e mostra un volume di distribuzione di 32 l/kg. Studi condotti nei ratti hanno mostrato che tiotropio non attraversa la barriera emato-encefalica in misura rilevante.

Olodaterolo: ha un legame alle proteine plasmatiche di circa il 60% e mostra un volume di distribuzione di 1110 l.

Metabolismo

Tiotropio: l'entità del metabolismo è scarsa. Ciò si evince dall'escrezione urinaria del 74% del medicamento immodificato dopo somministrazione endovenosa. L'estere di tiotropio è scisso per via non enzimatica nell'alcool e nel composto acido (N-metilscopina e acido ditienilglicolico, rispettivamente), che non si legano ai recettori muscarinici.

Esperimenti in vitro su microsomi epatici ed epatociti umani suggeriscono che un'ulteriore percentuale del principio attivo (<20% della dose dopo somministrazione endovenosa) viene metabolizzata dal citocromo P450 (CYP) 2D6 e CYP3A4 per ossidazione e successiva coniugazione con glutatione in diversi metaboliti di fase II.

Olodaterolo: è metabolizzato in misura sostanziale mediante glucuronazione diretta e O-demetilazione al gruppo metossi, seguite da coniugazione. Dei sei metaboliti identificati, solo il prodotto di demetilazione non coniugato (SOM 1522) si lega ai beta₂-recettori. Tuttavia, questo metabolita non è rilevabile nel plasma dopo inalazione a lungo termine della dose terapeutica raccomandata o di dosi fino a 4 volte superiori alla stessa. Gli isoenzimi CYP2C9 e CYP2C8 del citocromo P450 sono coinvolti nella O-demetilazione di olodaterolo, mentre il CYP3A4 lo è in misura trascurabile. Le isoforme UGT2B7, UGT1A1, UGT1A7 e UGT1A9 della uridina difosfato glicosiltransferasi si sono mostrate coinvolte nella formazione dei glucuronidi di olodaterolo.

Eliminazione

Tiotropio: il tiotropio somministrato per via endovenosa viene escreto principalmente in forma immodificata tramite le urine (74%). La clearance totale in giovani volontari è di 880 ml/min. Nei pazienti con BPCO, dopo l'inalazione della soluzione fino allo stato stazionario, il 18,6% della dose viene escreto per via urinaria e la quantità rimanente, costituita principalmente dal medicamento non assorbito dall'intestino, viene eliminata tramite le feci. La clearance renale di tiotropio supera la velocità di filtrazione glomerulare, il che indica un'escrezione attiva per via urinaria. L'emivita effettiva di tiotropio dopo inalazione è compresa tra 27 e 45 ore in pazienti con BPCO.

Olodaterolo: la clearance totale di olodaterolo in volontari sani è pari a 872 ml/min e la clearance renale è pari a 173 ml/min. Dopo somministrazione endovenosa l'emivita terminale è risultata di 22 ore. Dopo inalazione, l'emivita terminale risulta invece di circa 45 ore, suggerendo in questo caso il coinvolgimento di processi di assorbimento ed eliminazione.

Dopo somministrazione endovenosa di olodaterolo marcato ¹⁴C, il 38% della dose radioattiva è stato ritrovato nelle urine e il 53% nelle feci. La percentuale di olodaterolo escreto immodificato tramite le urine ha raggiunto il 19%. Dopo somministrazione orale, nelle urine è stato riscontrato solo il 9% della radioattiva, mentre la quota percentuale rilevante (84%) di radioattività è stata ritrovata nelle feci. Più del 90% della dose è stato eliminato entro 6 giorni dopo somministrazione endovenosa o entro 5 giorni dopo somministrazione orale. Dopo inalazione, l'eliminazione di olodaterolo immodificato nelle urine entro l'intervallo di somministrazione in volontari sani allo stato stazionario ha rappresentato il 5–7% della dose.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Tiotropio: come è prevedibile per tutti i medicamenti escreti principalmente per via renale, l'avanzare dell'età è stato associato ad una diminuzione della clearance renale di tiotropio (da 347 ml/min nei pazienti con BPCO di età < 65 anni a 275 ml/min nei pazienti con BPCO di età ≥65 anni). Ciò non ha determinato un corrispondente aumento dei valori dell'AUC_0‑6,ss o della C_max,ss.

Olodaterolo: una meta-analisi farmacocinetica condotta utilizzando i dati di 2 studi clinici controllati, che includevano 405 pazienti con BPCO e 296 pazienti con asma, ha mostrato che non è necessario alcun aggiustamento della dose in base all'effetto di età, genere e peso corporeo sull'esposizione sistemica a olodaterolo.

Il confronto dei dati farmacocinetici all'interno e tra gli studi con olodaterolo ha rivelato la tendenza ad un'esposizione sistemica maggiore nei giapponesi e in altri asiatici rispetto ai caucasici.

Studi clinici su olodaterolo della durata totale di un anno, in cui caucasici e asiatici sono stati trattati con dosi fino a 2 volte la dose terapeutica raccomandata, non hanno evidenziato problemi di sicurezza.

Disturbi della funzionalità epatica

Tiotropio: nei pazienti con compromissione epatica non si prevede un'influenza rilevante sulla farmacocinetica di tiotropio. Tiotropio viene escreto principalmente per via renale (74% in giovani volontari sani) e mediante una semplice scissione non enzimatica degli esteri in prodotti farmacologicamente inattivi.

Olodaterolo: nei pazienti con compromissione epatica lieve e moderata, l'esposizione sistemica a olodaterolo non è stata alterata. Non è stato studiato l'effetto di una compromissione epatica grave sull'esposizione sistemica a olodaterolo.

Interazioni di olodaterolo:

Gli studi di interazione tra medicamenti sono stati condotti con fluconazolo come inibitore modello del CYP2C9 e ketoconazolo come potente inibitore della P‑gp e del CYP.

Fluconazolo: la co-somministrazione di 400 mg di fluconazolo una volta al giorno per 14 giorni non ha avuto alcun effetto rilevante sull'esposizione sistemica a olodaterolo.

Ketoconazolo: la co-somministrazione di 400 mg di ketoconazolo una volta al giorno per 14 giorni ha aumentato la C_max di olodaterolo del 66% e l'AUC_0‑1 del 68%.

Disturbi della funzionalità renale

Tiotropio: l'inalazione monogiornaliera di tiotropio da parte di pazienti affetti da BPCO con insufficienza renale lieve (CLcr 50–80 ml/min) ha prodotto allo stato stazionario un lieve incremento dell'AUC_0,ss (tra 1,8 e 30%) rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale (CLcr > 80 ml/min). Lo stesso è stato osservato per la C_max,ss. Nei pazienti affetti da BPCO con insufficienza renale da moderata a grave (CLcr < 50 ml/min), l'esposizione totale dopo somministrazione endovenosa di tiotropio è raddoppiata rispetto ai pazienti affetti da BPCO con funzionalità renale normale (incremento dell'AUC_0-4h del 82% e della C_max del 52%). Ciò è stato confermato da misurazioni eseguite dopo inalazione della polvere secca.

Olodaterolo: nei pazienti con compromissione renale grave (CLcr <30 ml/min), l'esposizione sistemica a olodaterolo è aumentata mediamente di 1,4 volte. I dati di sicurezza sulla terapia con olodaterolo derivanti da studi clinici della durata totale di un anno, con dosi fino a 2 volte la dose terapeutica raccomandata, non hanno evidenziato problemi di sicurezza con questa entità di aumento dell'esposizione.

Tossicità per somministrazione singola

Gli studi sulla tossicità nei topi e nei ratti, condotti con la combinazione tiotropio+olodaterolo somministrata mediante inalazione singola con tre rapporti di dosaggio, hanno dimostrato una ridotta tossicità acuta. Nei topi, la dose letale approssimativa (ALD) è stata pari a 34,8+36,6 mg/kg per la combinazione tiotropio + olodaterolo nel rapporto 1:1. Nei ratti, non si sono verificati casi fatali, quindi la dose letale approssimativa (ALD) è stata pari a 17,9+18,8 mg/kg per la combinazione tiotropio+olodaterolo nel rapporto 1:1.

Tossicità cronica (o tossicità per somministrazione ripetuta)

Sono stati condotti studi sulla tossicità dopo inalazione ripetuta della combinazione tiotropio+olodaterolo nei ratti (4 settimane) e nei cani (fino a 13 settimane), somministrata con diversi rapporti di dosaggio. Negli studi nei cani della durata di 13 settimane, lo sviluppo del peso corporeo, i segni clinici, le alterazioni a carico del sistema cardiovascolare e delle corrispondenti attività enzimatiche, nonché i referti patologici macroscopici e microscopici sono stati caratteristici degli effetti agonisti adrenergici verso i recettori beta2 e degli effetti anticolinergici. Negli studi sulla tossicità della durata di 13 settimane con il rapporto di dosaggio 1:1 per tiotropio/olodaterolo, il NOAEL è risultato pari a 14+16 μg/kg/die.

Genotossicità

Studi sulla genotossicità in vitro delle sostanze singole tiotropio e olodaterolo non hanno indicato un potenziale genotossico. In un test del micronucleo in vivo nel midollo osseo del ratto, la combinazione tiotropio+olodaterolo dopo inalazione di dosi fino a 2266+2174 μg/kg/die per la durata di 4 settimane (rapporto di dosaggio 1:1) è risultata priva di potenziale genotossico.

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi sulla cancerogenicità per la combinazione interessata.

Tiotropio: non ha mostrato alcun potenziale cancerogenico nei corrispondenti studi nei topi e ratti.

Olodaterolo: il trattamento a vita dei ratti ha indotto leiomiomi mesovarici specifici della classe e dei roditori con esposizioni nell'ordine di circa 2235 o 715 volte l'esposizione con la dose di 5 μg (esposizione sistemica). Il trattamento a vita dei topi ha indotto tumori a carico della muscolatura liscia uterina (leiomiomi, leiomiosarcomi), nonché casi di iperplasia focale dello stroma/dei cordoni sessuali e dei corpi lutei nelle ovaie con esposizioni nell'ordine di circa 477–3596 volte l'esposizione con la dose di 5 μg (esposizione sistemica). Anche questo risultato è considerato un effetto della classe che si osserva nei roditori dopo somministrazione di dosi ripetute. Entrambi gli studi non permettono di rilevare rischi particolari di olodaterolo per l'uomo in relazione alla cancerogenicità e tossicità cronica.

In un test del micronucleo in vivo nel midollo osseo del ratto, condotto dopo l'inalazione (di dosi fino a circa 1092 volte la dose di 5 μg, in riferimento all'AUC_(0-24h)) e nei test in vitro sulla mutagenicità (test di Ames, test del mouse lymphoma), olodaterolo è risultato privo di potenziale genotossico anche a dosi molto elevate. Nei ratti è stata osservata un'aumentata frequenza di micronuclei dopo somministrazione endovenosa di dosi pari almeno a 5500 volte la dose di 5 μg (in riferimento all'AUC_(0-24h)), che era dovuta verosimilmente ad un'eritropoiesi (compensatoria) indotta dal medicamento.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

L'inalatore Spiolto Respimat deve essere eliminato entro 3 mesi dal primo utilizzo.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Non congelare.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Consultare le istruzioni per l'uso dell'inalatore Respimat riutilizzabile allegate alla confezione.

67352 (Swissmedic).

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Basilea

Maggio 2021