STRIVERDI Respimat 2.5 mcg/pulv réutili

Principi attivi

Olodaterolum (ut Olodateroli hydrochloridum).

Sostanze ausiliarie

Benzalconio cloruro (0,0011 mg per ogni nebulizzazione), edetato sodico calcico, acido citrico, acqua.

Soluzione per inalazione.

Per ogni nebulizzazione vengono rilasciati 2,5 microgrammi di olodaterolo; una dose include due nebulizzazioni.

Striverdi Respimat è un broncodilatatore per la terapia di mantenimento sintomatica in pazienti affetti da BPCO (broncopneumopatia cronica ostruttiva).

Posologia abituale

La dose raccomandata per gli adulti è di 5 mcg di olodaterolo, somministrati tramite due erogazioni per mezzo dell'inalatore Respimat una volta al giorno, alla stessa ora.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

I pazienti con compromissione epatica lieve e moderata possono utilizzare Striverdi Respimat alla posologia raccomandata.

Non sono disponibili dati sull'uso di Striverdi Respimat in pazienti con compromissione epatica grave.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

I pazienti con insufficienza renale possono utilizzare Striverdi Respimat alla posologia raccomandata.

Le istruzioni per l'uso precise riguardanti l'impiego dell'inalatore Respimat sono allegate alla confezione.

Pazienti anziani

I pazienti anziani possono utilizzare Striverdi Respimat alla posologia raccomandata.

Bambini e adolescenti

La BPCO è una malattia che non colpisce normalmente i bambini. La sicurezza e l'efficacia di Striverdi Respimat nei pazienti pediatrici non sono state studiate.

L'impiego di Striverdi Respimat è controindicato in pazienti con ipersensibilità a olodaterolo o ad uno degli altri componenti del medicamento.

Asma

Striverdi Respimat non deve essere utilizzato in caso di asma. L'efficacia e la sicurezza a lungo termine di olodaterolo nell'asma non sono state studiate.

Broncospasmo acuto

Striverdi Respimat non è indicato per il trattamento di episodi acuti di broncospasmo, come per esempio la terapia di emergenza.

Ipersensibilità

Come con tutti i medicamenti, dopo la somministrazione di Striverdi Respimat possono verificarsi reazioni di ipersensibilità immediata.

Broncospasmo paradosso

Come altri medicamenti inalatori, Striverdi Respimat può provocare anche un broncospasmo paradosso potenzialmente letale. Se si verifica un broncospasmo paradosso, il trattamento con Striverdi Respimat deve essere interrotto immediatamente e sostituito con una terapia alternativa.

Effetti sistemici

Gli agonisti beta2-adrenergici a lunga durata d'azione devono essere somministrati con cautela in pazienti con disturbi cardiovascolari, in particolare con insufficienza coronarica, aritmie cardiache, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva e ipertensione, nonché in pazienti con disturbi convulsivi o tireotossicosi, pazienti con prolungamento dell'intervallo QT noto o sospetto e pazienti che sono particolarmente responsivi alle amine simpaticomimetiche.

I pazienti con anamnesi di infarto miocardico durante l'anno precedente, aritmie cardiache instabili o potenzialmente letali, trattamento in ricovero ospedaliero per insufficienza cardiaca durante l'anno precedente o con una diagnosi di tachicardia parossistica (>100 battiti al minuto) sono stati esclusi dagli studi clinici. Pertanto l'esperienza in questi gruppi di pazienti è limitata. Striverdi Respimat deve essere usato con cautela in questi gruppi di pazienti.

Effetti cardiovascolari

Come altri agonisti beta2-adrenergici, anche olodaterolo può provocare un effetto cardiovascolare clinicamente significativo in alcuni pazienti, che si manifesta con aumenti di frequenza cardiaca, pressione arteriosa e/o sintomi corrispondenti. Nel caso si verificassero tali effetti, potrebbe essere necessario interrompere il trattamento. Inoltre, a seguito di un trattamento con agonisti beta-adrenergici sono state riportate modificazioni dell'elettrocardiogramma (ECG), quali appiattimento dell'onda T e depressione del segmento ST.

Prima di prescrivere una terapia di mantenimento con un agonista beta-adrenergico come Striverdi Respimat a pazienti con BPCO, si raccomanda di accertare l'eventuale presenza di comorbilità cardiovascolari. In tale contesto si consiglia anche l'esecuzione di un ECG, valutando un eventuale prolungamento dell'intervallo QTc.

Ipokaliemia

Gli agonisti beta2-adrenergici possono causare una significativa ipokaliemia in alcuni pazienti, con potenziali effetti cardiovascolari avversi. La diminuzione del potassio sierico è solitamente transitoria e non richiede una supplementazione. In pazienti con BPCO grave, l'ipokaliemia può essere potenziata dall'ipossia e da una terapia concomitante (vedere «Interazioni»), predisponendo i pazienti ad un aumento delle aritmie cardiache.

Iperglicemia

L'inalazione di alte dosi di agonisti beta2-adrenergici può provocare aumenti del glucosio plasmatico.

Striverdi Respimat non deve essere usato con altri medicamenti contenenti agonisti beta2-adrenergici a lunga durata d'azione.

I pazienti che assumono agonisti beta2-adrenergici a breve durata d'azione per via inalatoria su base regolare (ad es. 4 volte al giorno) devono essere istruiti ad usarli solo per ottenere un sollievo da sintomi respiratori acuti.

È richiesta cautela in caso di passaggio ad una diversa forma farmaceutica della terapia e/o ad un diverso medicamento con lo stesso principio attivo. Il paziente deve essere sottoposto ad un adeguato monitoraggio.

Medicamenti che prolungano il QTc

Nei pazienti trattati con medicamenti noti per prolungare l'intervallo QTc, olodaterolo, come altri agonisti beta2-adrenergici, può aumentare il rischio di aritmie ventricolari. Determinati antistaminici (ad es. terfenadina, mizolastina), certi antiaritmici (ad es. chinidina), fenotiazina, eritromicina, ritonavir e antidepressivi triciclici sono esempi di questi medicamenti. La co-somministrazione di agenti simpaticomimetici può potenziare gli effetti cardiovascolari avversi. È richiesta cautela in caso di somministrazione di Striverdi Respimat a pazienti in trattamento con MAO-inibitori o antidepressivi triciclici, poiché può verificarsi un potenziamento dell'effetto dei β2-stimolanti sul sistema cardiovascolare.

Agenti simpaticomimetici

La somministrazione concomitante di altri principi attivi adrenergici può potenziare gli effetti indesiderati di Striverdi Respimat.

Derivati xantinici, steroidi o diuretici

Il trattamento concomitante con derivati xantinici, steroidi o diuretici non risparmiatori di potassio può potenziare un eventuale effetto ipokaliemico degli agonisti adrenergici (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Beta-bloccanti

I bloccanti beta-adrenergici possono indebolire o antagonizzare l'effetto di Striverdi Respimat. Pertanto Striverdi Respimat deve essere somministrato con beta-bloccanti (inclusi colliri) solo se strettamente necessario. In questi casi, possono essere presi in considerazione beta-bloccanti cardioselettivi, che devono essere comunque somministrati con cautela.

MAO-inibitori, antidepressivi triciclici, medicamenti che prolungano l'intervallo QTc

Gli inibitori delle monoaminossidasi o gli antidepressivi triciclici o altri medicamenti noti per prolungare l'intervallo QTc possono potenziare gli effetti di Striverdi Respimat sul sistema cardiovascolare.

Interazioni farmacocinetiche

In uno studio di interazione tra medicamenti, in cui è stato utilizzato ketoconazolo, un potente inibitore duale del CYP e della P-gp, è stato osservato un incremento dell'esposizione sistemica pari a 1,7 volte (vedere «Farmacocinetica»). In studi clinici, in cui Striverdi Respimat è stato somministrato per una durata totale di un anno a dosaggi pari al doppio della dose terapeutica raccomandata, non sono stati riscontrati problemi di sicurezza. Non è necessario un aggiustamento della dose.

Effetti di altri medicamenti su Striverdi Respimat

Striverdi Respimat induce una broncodilatazione nei pazienti con BPCO, quindi può aumentare l'assorbimento polmonare e la disponibilità sistemica di un principio attivo inalato successivamente. Dato questo effetto potenziale, è richiesta cautela durante la co-somministrazione con altri principi attivi somministrati per via inalatoria e si raccomanda di selezionare caso per caso la dose efficace più bassa.

Gravidanza

Non sono disponibili dati clinici relativi a donne in gravidanza esposte a Striverdi Respimat.

Gli studi preclinici condotti a dosi multiple rispetto alla dose terapeutica hanno mostrato i tipici effetti degli agonisti beta-adrenergici (vedere «Dati preclinici»). Striverdi Respimat non deve essere utilizzato durante la gravidanza, se non nei casi di assoluta necessità.

Deve essere considerato l'effetto inibitorio degli agonisti beta-adrenergici sulla contrazione uterina.

Allattamento

Non sono disponibili dati clinici relativi alle donne in allattamento esposte a olodaterolo.

Nei ratti in allattamento è stata rilevata la presenza del principio attivo e/o dei suoi metaboliti nel latte. Non è noto se olodaterolo venga escreto anche nel latte materno umano. Si sconsiglia pertanto l'uso durante l'allattamento.

Non sono stati effettuati studi in merito agli effetti del medicamento sulla capacità di guidare veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine.

Tuttavia, i pazienti devono essere avvisati che durante gli studi clinici è stata segnalata la comparsa di capogiri. Pertanto si deve raccomandare cautela quando si guida un veicolo o si utilizzano macchine. Se i pazienti avvertono capogiri, devono evitare attività potenzialmente pericolose come guidare veicoli o utilizzare macchine.

La sicurezza di Striverdi Respimat è stata valutata in studi clinici controllati verso placebo e comparatore attivo, con disegno crossover o a gruppi paralleli, su un totale di 4167 pazienti con BPCO. Complessivamente 1927 pazienti con BPCO hanno ricevuto la dose target di 5 mcg di olodaterolo.

I dati attualmente disponibili sugli effetti collaterali di Striverdi Respimat derivano principalmente da pazienti con BPCO, che hanno partecipato a 4 studi clinici a lungo termine (48 settimane) controllati verso placebo, a gruppi paralleli. Due di questi studi hanno incluso anche un gruppo con comparatore attivo.

Infezioni

Non comune: Nasofaringite.

Patologie del sistema nervoso

Non comune: Capogiri.

Patologie vascolari

Non nota*: Ipertensione.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: Eruzione cutanea.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Raro: Artralgia.

* Frequenza non nota, poiché l'effetto indesiderato del medicamento non compare tra i dati degli studi clinici condotti con 1035 pazienti.

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

Il verificarsi di un'eruzione cutanea può essere considerato una reazione di ipersensibilità a Striverdi Respimat; come con tutti i principi attivi assorbiti per via topica, si possono verificare anche altre reazioni di ipersensibilità.

Olodaterolo appartiene alla classe terapeutica degli agonisti beta₂-adrenergici. Pertanto deve essere considerata la possibilità che si verifichino effetti indesiderati tipici di questa classe terapeutica, quali tachicardia, aritmie, palpitazioni, ischemia miocardica, angina pectoris, ipertensione o ipotensione, tremore, cefalea, nervosismo, insonnia, capogiri, secchezza della bocca, nausea, spasmi muscolari, affaticamento, sensazione generale di malessere, ipokaliemia, iperglicemia e acidosi metabolica.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

È probabile che un sovradosaggio di olodaterolo provochi un potenziamento degli effetti tipici degli agonisti beta2-adrenergici, quali ischemia miocardica, ipertensione o ipotensione, tachicardia, aritmie, palpitazioni, capogiri, nervosismo, insonnia, stati d'angoscia, cefalea, tremore, secchezza della bocca, spasmi muscolari, nausea, affaticamento, sensazione generale di malessere, ipokaliemia, iperglicemia e acidosi metabolica.

Trattamento

Il trattamento con Striverdi Respimat deve essere interrotto e deve essere avviato un trattamento di supporto e sintomatico. I casi gravi richiedono un trattamento in ricovero ospedaliero. Si può prendere in considerazione l'uso di beta-bloccanti cardioselettivi, ma solo con estrema cautela poiché i beta-bloccanti possono provocare broncospasmo.

Codice ATC

R03AC19

Meccanismo d'azione

Farmacodinamica

Olodaterolo possiede un'alta affinità e un'elevata selettività per il beta₂-adrenorecettore.

Studi in vitro dimostrano che olodaterolo possiede un'attività agonista a livello dei beta₂-adrenorecettori 219 volte superiore rispetto a quella a livello dei beta₁-adrenorecettori e 1622 volte superiore rispetto a quella a livello dei beta₃-adrenorecettori.

Dopo somministrazione topica per via inalatoria, olodaterolo esercita i suoi effetti farmacologici legandosi ed attivando i beta₂-adrenorecettori.

L'attivazione di questi recettori nelle vie aeree ha come effetto la stimolazione dell'adenil ciclasi intracellulare, un enzima mediatore della sintesi di 3',5'-adenosina monofosfato ciclico (cAMP). Livelli elevati di cAMP inducono una broncodilatazione tramite il rilassamento delle cellule della muscolatura liscia delle vie aeree.

Negli studi preclinici, olodaterolo ha mostrato il profilo di un agonista beta₂-adrenergico selettivo a lunga durata d'azione (LABA) con una rapida insorgenza d'azione e una durata d'azione di almeno 24 ore.

I beta-adrenorecettori sono divisi in tre sottotipi: i beta₁-adrenorecettori espressi in prevalenza sul muscolo liscio cardiaco, i beta₂-adrenorecettori espressi in prevalenza sulla muscolatura liscia delle vie aeree e i beta₃-adrenorecettori espressi in prevalenza sul tessuto adiposo. Gli agonisti beta₂-adrenergici inducono una broncodilatazione. I beta₂-adrenorecettori sono i recettori adrenergici predominanti nella muscolatura liscia delle vie aeree, ma sono presenti anche sulla superficie di altre cellule, ad esempio le cellule epiteliali ed endoteliali polmonari e le cellule cardiache. L'esatta funzione dei beta₂-adrenorecettori nel cuore non è nota, ma la loro presenza fa ipotizzare che gli agonisti beta₂-adrenergici altamente selettivi possano avere anche effetti cardiaci.

Efficacia clinica

Effetti sulla elettrofisiologia cardiaca

L'effetto di olodaterolo sull'intervallo QT/QTc dell'ECG è stato analizzato in 24 volontari sani di sesso maschile e femminile in uno studio randomizzato, controllato verso placebo e comparatore attivo (moxifloxacina). È stato dimostrato che olodaterolo induce, rispetto al placebo, un incremento medio dell'intervallo QT da 1,6 millisecondi (10 mcg di olodaterolo) a 6,5 millisecondi (50 mcg di olodaterolo) in un intervallo da 20 minuti a 2 ore dopo la somministrazione di dosi singole (10, 20, 30 e 50 mcg); questo effetto è dose-dipendente, con il limite superiore dell'intervallo di confidenza a due code del 90% inferiore a 10 ms per tutti i livelli posologici.

In un sottogruppo di 772 pazienti negli studi di fase III controllati verso placebo della durata di 48 settimane, è stato valutato l'effetto di 5 mcg e 10 mcg di Striverdi Respimat sulla frequenza ed il ritmo cardiaco mediante una registrazione dell'ECG continua nelle 24 ore (monitoraggio Holter). Non sono stati osservati andamenti o schemi dose-dipendenti o tempo-dipendenti per l'entità delle variazioni medie in relazione alla frequenza cardiaca o alla comparsa di extrasistoli. Le variazioni riguardanti le extrasistoli tra il basale e la fine del trattamento non hanno indicato differenze significative tra olodaterolo 5 mcg, 10 mcg e placebo.

Il programma di sviluppo clinico di fase III per Striverdi Respimat ha compreso otto studi randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo, con disegno identico due a due. Su un totale di 3533 pazienti con BPCO, 1281 hanno ricevuto la dose di 5 mcg e 1284 la dose di 10 mcg.

Sono stati condotti:

1. due studi replicati, controllati verso placebo e comparatore attivo, a gruppi paralleli, della durata di 48 settimane [studi 1 e 2]
2. due studi replicati, controllati verso placebo e comparatore attivo, a gruppi paralleli, della durata di 48 settimane, con formoterolo 12 mcg due volte al giorno come comparatore attivo [studi 3 e 4]
3. due studi replicati, controllati verso placebo e comparatore attivo, con disegno crossover, della durata di 6 settimane, con formoterolo 12 mcg due volte al giorno come comparatore attivo [studi 5 e 6]
4. due studi replicati, controllati verso placebo e comparatore attivo, con disegno crossover, della durata di 6 settimane, con tiotropio HandiHaler 18 mcg una volta al giorno come comparatore attivo [studi 7 e 8].

Tutti gli studi includevano misurazioni della funzionalità polmonare (volume espiratorio forzato in un secondo, FEV₁); gli studi della durata di 48 settimane valutavano inoltre la risposta della funzionalità polmonare di picco (AUC_0-3) e di valle. Gli studi della durata di 6 settimane, invece, valutavano il profilo della funzionalità polmonare in un intervallo di somministrazione di 24 ore. I due studi replicati, controllati verso placebo e comparatore attivo, della durata di 48 settimane includevano anche l'indice di dispnea transitorio (TDI), come misura della dispnea, e il St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ), come misura della qualità della vita correlata allo stato di salute.

Nel programma di fase III sono stati arruolati pazienti con età pari o superiore a 40 anni e diagnosi clinica di BPCO, storia di tabagismo con almeno 10 pacchetti/anno e compromissione della funzionalità polmonare da moderata a molto grave (FEV₁ post-broncodilatatore <80% del valore normale [stadi II-IV GOLD]; rapporto FEV₁/FVC post-broncodilatatore <70%).

Caratteristiche dei pazienti

I 3104 pazienti arruolati negli studi globali della durata di 48 settimane [studi 1 e 2, studi 3 e 4] erano in gran parte di sesso maschile (77%), di etnia europea (66%) o asiatica (32%), e avevano un'età media di 64 anni. Il FEV₁ medio post-broncodilatatore era di 1,38 litri (GOLD II [50%], GOLD III [40%], GOLD IV [10%]). La somministrazione di un agonista beta₂-adrenergico ha prodotto una variazione in media del 15% rispetto al valore al basale (0,160 litri). Ad eccezione di altri agonisti beta₂-adrenergici a lunga durata d'azione, erano consentiti tutti i medicamenti respiratori come terapia concomitante (ad es. tiotropio [24%], ipratropio [25%], steroidi inalatori [45%], xantine [16%]). L'arruolamento dei pazienti è stato stratificato in funzione dell'utilizzo di tiotropio. In tutti e quattro gli studi sono stati valutati i seguenti endpoint primari dell'efficacia sulla funzionalità polmonare: variazione del volume espiratorio forzato in un secondo nell'intervallo 0–3 ore (FEV₁ AUC_0-3h) e in fase di valle (prima della dose successiva) rispetto al basale pre-trattamento (dopo 12 settimane negli studi 1 e 2; dopo 24 settimane negli studi 3 e 4).

Gli studi della durata di 6 settimane [studi 5 e 6, studi 7 e 8] sono stati condotti in Europa e Nord America. Negli studi 5 e 6 sono stati arruolati 199 pazienti, in gran parte uomini (53%) e di etnia europea (93%), con un'età media di 63 anni. Il FEV₁ medio post-broncodilatatore era di 1,43 litri (GOLD II [54%], GOLD III [39%], GOLD IV [7%]). La somministrazione di un agonista beta₂-adrenergico ha prodotto una variazione in media del 17% rispetto al valore al basale (0,187 litri). Ad eccezione di altri agonisti beta₂-adrenergici a lunga durata d'azione, erano consentiti tutti i medicamenti respiratori come terapia concomitante (ad es. tiotropio [24%], ipratropio [16%], steroidi inalatori [31%], xantine [0,5%]). Tiotropio doveva tuttavia essere sospeso 48 ore prima delle misurazioni spirometriche previste dagli endpoint. Anche i 230 pazienti arruolati negli studi 7 e 8 erano in gran parte di sesso maschile (69%) e di etnia europea (99,6%); l'età media in questi studi era di 62 anni. Il FEV₁ medio post-broncodilatatore era di 1,55 litri (GOLD II [57%], GOLD III [35%], GOLD IV [7%]); la variazione media dopo la somministrazione di un agonista beta₂-adrenergico era del 18% rispetto al valore al basale (0,203 litri). Ad eccezione di altri agonisti beta₂-adrenergici a lunga durata d'azione e anticolinergici, erano consentiti tutti i medicamenti respiratori come terapia concomitante (ad es. steroidi inalatori [49%], xantine [7%]).

Funzionalità polmonare

Negli studi della durata di 48 settimane, la somministrazione di 5 mcg di Striverdi Respimat una volta al giorno al mattino ha prodotto un miglioramento significativo (p<0,0001) della funzionalità polmonare entro 5 minuti dalla prima dose (incremento medio del FEV₁ di 0,130 litri rispetto ad un valore al basale pre-trattamento di 1,18 litri). Il miglioramento significativo della funzionalità polmonare è stato mantenuto per 24 ore (incremento medio del FEV₁ AUC_0-3h di 0,162 litri rispetto al placebo, p<0,0001; incremento medio del FEV₁ di valle dopo 24 ore di 0,071 litri rispetto al placebo, p<0,0001); il miglioramento della funzionalità polmonare è stato evidente sia negli utilizzatori che nei non utilizzatori di tiotropio. Il miglioramento del FEV₁ AUC_0-3h e del FEV₁ di valle è stato paragonabile a quello ottenuto nel trattamento con formoterolo due volte al giorno. Gli effetti broncodilatatori di Striverdi Respimat sono stati mantenuti durante tutto il periodo di trattamento di 48 settimane. Striverdi Respimat ha migliorato anche il PEFR (picco di flusso espiratorio) al mattino e alla sera, misurato con registrazioni quotidiane dei pazienti, rispetto al placebo.

Negli studi di 6 settimane, i valori del FEV₁ ottenuti per i pazienti trattati con Striverdi Respimat durante l'intero intervallo di somministrazione di 24 ore hanno dimostrato una risposta significativamente migliore rispetto ai valori ottenuti per i pazienti trattati con placebo (p<0,0001) (Figura 1, Figura 2, Tabella 1).

Figura 1: Profilo FEV₁ nel trattamento con Striverdi Respimat 5 mcg e con placebo, misurato continuamente durante l'intero intervallo di somministrazione di 24 ore (studi 5 e 6; dati aggregati; anticolinergici consentiti come terapia concomitante)

Figura 2: Profilo FEV₁ nel trattamento con Striverdi Respimat 5 mcg e con placebo, misurato continuamente durante l'intero intervallo di somministrazione di 24 ore (studi 7 e 8; dati aggregati; anticolinergici non consentiti come terapia concomitante)

Tabella 1: Differenze tra i valori FEV₁ rilevati nel trattamento con Striverdi Respimat 5 mcg e con placebo mediante misurazione continua durante un intervallo di somministrazione di 24 ore dopo trattamento della durata di 6 settimane negli studi 5 e 6 (dati aggregati) e negli studi 7 e 8 (dati aggregati)

¹ Valori al basale pre-trattamento: FEV₁ = 1,26 litri (studi 5 e 6) e 1,33 litri (studi 7 e 8)

L'indice di dispnea transitorio (TDI) e il St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) sono stati utilizzati anche negli studi replicati controllati verso placebo e comparatore attivo, della durata di 48 settimane [studi 1 e 2].

Dopo 24 settimane, un'analisi primaria nel gruppo placebo in uno studio (Tabella 1) non ha dimostrato una differenza significativa tra Striverdi Respimat, formoterolo e placebo in relazione al punteggio del TDI; in un'analisi post-hoc, che ha considerato le interruzioni degli studi da parte dei pazienti, la differenza tra Striverdi Respimat e placebo ha evidenziato un valore p pari a 0,027.

Tabella 2: Punteggio del TDI dopo 24 settimane di trattamento

Riacutizzazioni, qualità della vita, utilizzo di medicamenti di emergenza, scala PGR.

Negli studi replicati, controllati verso placebo e comparatore attivo, della durata di 48 settimane [studi 3 e 4] sono state valutate come endpoint secondari, mediante il questionario SGRQ (St. George's Respiratory Questionnaire), anche le riacutizzazioni e la qualità della vita correlata allo stato di salute.

Per quanto riguarda la frequenza delle riacutizzazioni, né olodaterolo né formoterolo hanno evidenziato differenze uniformi rispetto al placebo. Dopo 24 settimane, la media del punteggio totale del SGRQ dei pazienti trattati con Striverdi Respimat era significativamente migliore rispetto a quella dei pazienti trattati con placebo (Tabella 2); è stato osservato un miglioramento in tutti e 3 i domini SGRQ (sintomi, attività, impatto). Un maggior numero di pazienti trattati con Striverdi Respimat ha mostrato un miglioramento del punteggio totale del SGRQ superiore alla differenza minima clinicamente rilevante (MCID: 4 punti) (50,2% vs. 36,4%, p<0,0001).

Tabella 3: Punteggio totale del SGRQ e punteggi singoli per i domini dopo 24 settimane di trattamento

I pazienti trattati con Striverdi Respimat hanno utilizzato meno salbutamolo in emergenza, sia di giorno che di notte, rispetto ai pazienti trattati con placebo.

In ciascuno degli studi di 48 settimane, i pazienti trattati con Striverdi Respimat hanno raggiunto un miglioramento della loro funzione respiratoria maggiore rispetto ai pazienti trattati con placebo, come misurato dalla scala di valutazione globale del paziente (Patient's Global Rating, PGR); questo risultato è un'ulteriore dimostrazione dell'effetto positivo sui sintomi.

Tolleranza allo sforzo

L'effetto di Striverdi Respimat sulla tolleranza allo sforzo limitata dall'insorgenza dei sintomi in pazienti con BPCO è stata valutata in due studi replicati, randomizzati, controllati verso placebo, della durata di 6 settimane, con disegno crossover. In questi studi, Striverdi Respimat ha migliorato in misura significativa la durata dello sforzo tollerata del 14,0% (p=0,0002) o 11,8% (p=0,0018) rispetto al placebo. Striverdi Respimat ha ridotto anche l'iperinflazione polmonare (capacità residua funzionale, FRC, ridotta), aumentando di conseguenza la capacità inspiratoria sia a riposo che sotto sforzo rispetto al placebo.

Le informazioni sulla farmacocinetica di olodaterolo sono state ottenute da volontari sani, pazienti con BPCO e asma in seguito a inalazione orale di dosi uguali e superiori alla dose terapeutica.

Olodaterolo ha mostrato una farmacocinetica lineare con un incremento dell'esposizione sistemica proporzionale alla dose dopo dosi singole inalate di 5–70 mcg e dosi multiple inalate una volta al giorno di 2–20 mcg.

Con un'inalazione ripetuta una volta al giorno, lo stato stazionario delle concentrazioni plasmatiche di olodaterolo è stato raggiunto dopo 8 giorni; l'entità dell'esposizione è aumentata fino a 1,8 volte rispetto all'esposizione dopo somministrazione di una dose singola.

Assorbimento

Olodaterolo somministrato per via inalatoria viene rapidamente assorbito. Le concentrazioni plasmatiche massime vengono raggiunte generalmente entro 10–20 minuti dopo l'inalazione del medicamento. In volontari sani la biodisponibilità assoluta di olodaterolo dopo inalazione è stata stimata in circa il 30%, mentre la biodisponibilità assoluta è risultata inferiore all'1% dopo somministrazione come soluzione orale. Pertanto la disponibilità sistemica di olodaterolo dopo inalazione è determinata principalmente dall'assorbimento polmonare, mentre una parte della dose probabilmente deglutita non concorre in misura rilevante all'esposizione sistemica.

Distribuzione

Olodaterolo mostra una cinetica di natura multi-compartimentale sia dopo inalazione che dopo somministrazione endovenosa. Il volume di distribuzione è molto elevato (1110 litri), suggerendo una distribuzione estesa nei tessuti. In vitro, il legame di olodaterolo marcato ¹⁴C alle proteine plasmatiche umane è indipendente dalla concentrazione ed è pari a circa il 60%.

Metabolismo

Olodaterolo è metabolizzato in modo sostanziale mediante glucuronazione diretta e O-demetilazione al gruppo metossi, seguite da coniugazione. Dei 6 metaboliti identificati, solo il prodotto di demetilazione non coniugato (SOM 1522) si lega ai beta₂-recettori. Tuttavia, questo metabolita non è rilevabile nel plasma dopo inalazione a lungo termine della dose terapeutica raccomandata o di dosi fino a quattro volte superiori alla stessa.

Pertanto olodaterolo è considerato l'unico composto rilevante per l'azione farmacologica.

Gli isoenzimi CYP2C9 e CYP2C8 del citocromo P450 sono coinvolti nella O-demetilazione di olodaterolo, mentre il CYP3A4 lo è in misura trascurabile. Le isoforme UGT2B7, UGT1A1, 1A7 e 1A9 della uridina difosfato glicosiltransferasi concorrono invece alla formazione dei glucuronidi di olodaterolo.

Eliminazione

La clearance totale di olodaterolo nei volontari sani è pari a 872 ml/min e la clearance renale a 173 ml/min.

L'emivita terminale dopo somministrazione endovenosa è di 22 ore, mentre dopo inalazione si aggira intorno a 45 ore, il che sta ad indicare che nell'ultimo caso il valore è determinato non tanto dal processo di eliminazione, quanto da quello di assorbimento.

Dopo somministrazione endovenosa di olodaterolo marcato ¹⁴C, il 38% della dose radioattiva è stato ritrovato nelle urine e il 53% nelle feci. La quantità di olodaterolo non modificato ritrovato nelle urine dopo somministrazione endovenosa è stata pari al 19%. Dopo somministrazione orale, solo il 9% della radioattività è stato ritrovato nelle urine, mentre la porzione maggiore (84%) è stata ritrovata nelle feci. Più del 90% della dose somministrata è stato eliminato entro 6 e 5 giorni, rispettivamente dopo somministrazione endovenosa e orale. Dopo inalazione, l'eliminazione di olodaterolo non modificato nelle urine di volontari sani entro l'intervallo di somministrazione ha rappresentato il 5–7% della dose allo stato stazionario.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Una meta-analisi farmacocinetica è stata condotta utilizzando i dati di 2 studi clinici controllati che includevano complessivamente 405 pazienti con BPCO e 296 pazienti con asma sottoposti a trattamento con Striverdi Respimat.

L'analisi ha mostrato che non è necessario alcun aggiustamento della dose in base all'effetto di età, genere e peso corporeo sull'esposizione sistemica in pazienti con BPCO dopo inalazione di Striverdi Respimat.

Etnia

Il confronto dei dati farmacocinetici all'interno e tra gli studi ha rivelato la tendenza ad un'esposizione sistemica maggiore nei giapponesi e in altri asiatici rispetto agli europei.

Non sono stati identificati problemi di sicurezza in studi clinici in cui Striverdi Respimat è stato somministrato a europei e asiatici per una durata totale di un anno a dosi fino al doppio della dose terapeutica raccomandata.

Disturbi della funzionalità epatica

Una compromissione epatica lieve o moderata non ha influenzato in modo evidente l'esposizione sistemica. Non sono stati studiati gli effetti di una compromissione epatica grave sull'esposizione sistemica a olodaterolo.

Disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con compromissione renale grave (CL_CR <30 ml/min), l'esposizione sistemica a olodaterolo è aumentata mediamente di 1,4 volte.

In base ai risultati di studi clinici sulla sicurezza di Striverdi Respimat, in cui i pazienti hanno ricevuto dosi pari al doppio della dose terapeutica raccomandata per un periodo fino a un anno, non ci sono motivi per ipotizzare problemi di sicurezza in caso di aumento di quest'ordine di grandezza.

Interazioni

Gli studi di interazione tra medicamenti sono stati condotti con fluconazolo come inibitore modello del CYP2C9 e ketoconazolo come potente inibitore della P-gp e del CYP.

Fluconazolo: la co-somministrazione di 400 mg di fluconazolo una volta al giorno per 14 giorni non ha avuto alcun effetto rilevante sull'esposizione sistemica a olodaterolo.

Ketoconazolo: la co-somministrazione di 400 mg di ketoconazolo una volta al giorno per 14 giorni ha aumentato la C_max di olodaterolo del 66% e l'AUC_0‑1 del 68%.

Tiotropio: la co-somministrazione di 5 mcg di tiotropio bromuro (come combinazione a dose fissa con 10 mcg di olodaterolo mediante l'inalatore Respimat) per 21 giorni non ha avuto alcun effetto rilevante sull'esposizione sistemica a olodaterolo o viceversa.

Nei topi e nei ratti è stata osservata solo una tossicità acuta ridotta dopo inalazione o somministrazione endovenosa o orale di dosi singole.

Negli studi farmacologici sulla sicurezza dopo somministrazione di dosi singole sono stati osservati gli effetti che si attendono dopo la somministrazione di un agonista beta₂-adrenergico, tra cui calo della pressione arteriosa, accelerazione della frequenza cardiaca e aumento della forza contrattile del cuore.

Gli effetti osservati negli studi con inalazione di dosi ripetute nei topi, ratti e cani erano riconducibili principalmente alle proprietà beta₂-adrenergiche del medicamento e includevano, tra l'altro, aumento del peso corporeo e dell'assunzione di cibo (roditori), accelerazione della frequenza cardiaca, variazioni della distribuzione del glicogeno nel fegato e necrosi del muscolo papillare (cane).

In uno studio sugli effetti dell'inalazione di dosi ripetute in cani giovani sono state ben tollerate dosi fino a 1046 mcg/kg/die. Non sono stati accertati segni di compromissione dello sviluppo dei polmoni o del cuore.

Nei ratti non si sono verificati effetti teratogeni dopo inalazione di dosi fino a 1054 mcg/kg/die (corrispondenti a circa 1600 volte la dose inalatoria giornaliera massima raccomandata nell'uomo [Maximum Recommended Human Daily Inhalation Dose, MRHDID] pari a 5 mcg calcolata su base mg/m²).

Nei ratti è stata osservata un'affinità di olodaterolo e/o dei suoi metaboliti per le parti della retina contenenti melanina e anche per la pelle pigmentata.

Studi clinici sull'uomo con olodaterolo non hanno mostrato segni di aumentata fototossicità cutanea o oculare.

Mutagenicità

Dopo inalazione di olodaterolo (esposizione fino a circa 2000 volte la MRHDID negli adulti calcolata su base m²), la sostanza si è dimostrata priva di qualsiasi potenziale genotossico fino a livelli posologici molto elevati sia in vivo (test del micronucleo nel midollo osseo del ratto) che in vitro (test di mutagenicità: test di Ames, test del mouse lymphoma). L'aumentata frequenza di micronuclei nei ratti dopo somministrazione endovenosa di dosi pari e superiori a 3500 volte la MRHDID era dovuta verosimilmente ad un incremento (compensatorio) dell'eritropoiesi indotto dal medicamento.

Cancerogenicità

Gli studi sulla cancerogenicità di olodaterolo per via inalatoria nei topi e ratti non hanno mostrato alcun potenziale cancerogenico.

Il trattamento a vita nei ratti ha indotto leiomiomi del mesovario specifici della classe e dei roditori con esposizioni nell'ordine di circa 2235 volte o di circa 715 volte l'esposizione dopo somministrazione della dose terapeutica per l'uomo di 5 mcg una volta/die (in riferimento all'esposizione sistemica). Il trattamento a vita nei topi ha indotto tumori specifici della classe e dei roditori a carico della muscolatura liscia (leiomiomi, leiomiosarcomi) dell'utero, nonché casi di iperplasia focale dello stroma/dei cordoni sessuali e dei corpi lutei nelle ovaie con esposizioni nell'ordine di circa 477–3596 volte l'esposizione con la dose per l'uomo di 5 mcg una volta/die (in riferimento all'esposizione sistemica); anche in questo caso le variazioni sono considerate specifiche della classe e dei roditori (esposizione multipla).

Tossicità per la riproduzione

In conigli bianchi di Nuova Zelanda (NZW) gravidi, la somministrazione per via inalatoria di 2489 mcg/kg/die di olodaterolo (corrispondente a un'esposizione multipla rispetto alla MRHDID di >3500 volte l'esposizione raggiunta [AUC_0-24h]) ha mostrato tossicità fetale, dovuta in modo caratteristico alla stimolazione dei beta-adrenorecettori, che si è manifestata sotto forma di ossificazioni frammentarie, ossa corte/curve, occhi parzialmente aperti, palatoschisi, malformazioni cardiovascolari. Non sono stati osservati effetti significativi con la dose inalatoria di 974 mcg/kg/die (circa 1580 volte la MRHDID in adulti calcolata su base m²).

Non è stata osservata una compromissione della fertilità maschile o femminile o dello sviluppo fetale iniziale nei ratti dopo inalazione di dosi fino a 3068 mcg/kg (circa 3000 volte la MRHDID in adulti calcolata su base m²).

Non sono stati osservati neppure effetti sulla capacità di accoppiamento, sulla fertilità o sul numero di impianti vivi fino al giorno 14/15/16 di gestazione nei ratti della generazione F1 con dosi inalatorie di 3665 mcg/kg/die (circa 2970 volte la MRHDID in adulti calcolata su base m²).

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura:

Utilizzare l'inalatore Striverdi Respimat entro 3 mesi dall'inserimento della cartuccia.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Consultare le istruzioni per l'uso dell'inalatore Respimat (riutilizzabile) allegate alla confezione.

67399 (Swissmedic).

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Basilea.

Marzo 2020.