SYMDEKO cpr pell 100mg/150mg + 150mg

Principi attivi

Tezacaftor e ivacaftor.

Sostanze ausiliarie

Dose della mattina: tezacaftor/ivacaftor compresse rivestite con film

Nucleo della compressa:

Ipromellosa acetato succinato, sodio laurilsolfato, ipromellosa, cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, magnesio stearato.

Film di rivestimento:

Ipromellosa, idrossipropilcellulosa, titanio diossido, talco, ossido di ferro giallo (solo in tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg compresse).

Una compressa di tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg contiene 1,37 mg di sodio.

Una compressa di tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg contiene 2,74 mg di sodio.

Dose della sera: ivacaftor compresse rivestite con film

Nucleo della compressa:

Silice anidra colloidale, croscarmellosa sodica, ipromellosa acetato succinato, lattosio monoidrato (la compressa rivestita con film da 75 mg contiene 83,6 mg; la compressa rivestita con film da 150 mg contiene 167,2 mg), magnesio stearato, cellulosa microcristallina, sodio laurilsolfato.

Film di rivestimento:

Cera carnauba, lacca di alluminio contenente indaco carminio, macrogol (3350), alcool polivinilico, talco, titanio diossido.

Inchiostro per la stampa:

Idrossido d'ammonio, ossido di ferro nero, glicole propilenico, gomma lacca.

Una compressa di ivacaftor da 75 mg contiene 0,90 mg di sodio.

Una compressa di ivacaftor da 150 mg contiene 1,82 mg di sodio.

Tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg e ivacaftor 75 mg

Dose della mattina

Compressa rivestita con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 50 mg di tezacaftor e 75 mg di ivacaftor come compressa in associazione a dose fissa.

Compressa a forma di capsula di colore bianco, con «V50» impresso su un lato e liscia sull'altro (12,70 mm x 6,87 mm).

Dose della sera

Compressa rivestita con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 75 mg di ivacaftor.

Compressa a forma di capsula di colore azzurro, con «V 75» stampato in inchiostro nero su un lato e liscia sull'altro (12,70 mm x 6,87 mm).

Tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg e ivacaftor 150 mg compresse rivestite con film

Dose della mattina

Compressa rivestita con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 100 mg di tezacaftor e 150 mg di ivacaftor come compressa in associazione a dose fissa.

Compressa a forma di capsula di colore giallo, con «V100» impresso su un lato e liscia sull'altro (dimensioni 15,9 mm x 8,5 mm).

Dose della sera

Compressa rivestita con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 150 mg di ivacaftor.

Compressa a forma di capsula di colore azzurro, con «V 150» stampato in inchiostro nero su un lato e liscia sull'altro (16,5 mm x 8,4 mm).

Symdeko è indicato per il trattamento di pazienti affetti da fibrosi cistica (FC) di età pari o superiore a 6 anni, omozigoti per la mutazione F508del o eterozigoti per la mutazione F508del e che presentano una delle seguenti mutazioni nel gene per il regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator, CFTR): P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G o 3849+10kbC→T.

Symdeko deve essere prescritto esclusivamente da medici esperti nel trattamento della FC. Se il genotipo del paziente non è noto, la presenza di una delle mutazioni sopra indicate deve essere confermata mediante un saggio di genotipizzazione.

Posologia

Adulti, adolescenti e bambini di età pari o superiore a 6 anni devono essere trattati secondo le raccomandazioni posologiche riportate nella tabella 1.

¹Il limite di peso di 30 kg si basa sui calcoli di farmacocinetica di popolazione eseguiti a posteriori (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

La dose della mattina e la dose della sera devono essere assunte con un pasto contenente grassi. Le dosi devono essere assunte a circa 12 ore di distanza.

Somministrazione ritardata della dose

Se sono trascorse non più di 6 ore dalla dose della mattina o della sera dimenticata, il paziente deve assumere tale dose non appena possibile e continuare l'assunzione secondo il piano di trattamento originario.

Se sono trascorse più di 6 ore dalla dose della mattina o della sera dimenticata, il paziente non deve più assumere la dose dimenticata. La dose successiva prevista deve essere assunta alla solita ora.

Non deve essere assunta più di una dose alla volta.

Utilizzo concomitante di inibitori del CYP3A

La dose di Symdeko deve essere aggiustata in caso di somministrazione concomitante con moderati e forti inibitori del CYP3A (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

In caso di somministrazione concomitante con moderati inibitori del CYP3A (ad es. fluconazolo, eritromicina) la dose deve essere ridotta come indicato nella tabella 2.

¹Il limite di peso di 30 kg si basa sui calcoli di farmacocinetica di popolazione eseguiti a posteriori (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

In caso di somministrazione concomitante con forti inibitori del CYP3A (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo, telitromicina e claritromicina), la dose deve essere aggiustata come indicato nella tabella 3 (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

¹Il limite di peso di 30 kg si basa sui calcoli di farmacocinetica di popolazione eseguiti a posteriori (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Modo di somministrazione

Per uso orale. I pazienti devono essere avvisati di ingerire le compresse intere (i pazienti non devono cioè masticare, rompere o dissolvere le compresse).

Symdeko deve essere assunto con un pasto contenente grassi, ad es. un pasto raccomandato nelle linee guida nutrizionali standard. Esempi di pasti o spuntini contenenti grassi sono quelli preparati con burro o olio oppure quelli contenenti uova, formaggio, frutta a guscio, latte intero o carne (cfr. «Farmacocinetica»). Gli alimenti o le bevande contenenti pompelmo o arancia amara devono essere evitati durante il trattamento con Symdeko (cfr. «Interazioni»).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Per gli aggiustamenti della dose nei pazienti con compromissione epatica, cfr. tabella 4. Non c'è esperienza sull'uso di Symdeko in pazienti con compromissione epatica severa (Child‑Pugh Classe C); pertanto, l'uso non è raccomandato a meno che i benefici del trattamento non superino i rischi. In tali casi, Symdeko deve essere utilizzato a una dose ridotta (cfr. «Farmacocinetica»).

¹Il limite di peso di 30 kg si basa sui calcoli di farmacocinetica di popolazione eseguiti a posteriori (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale lieve e moderata. Si raccomanda cautela in pazienti con compromissione renale severa o malattia renale allo stadio terminale (cfr. «Proprietà/effetti»).

Bambini

La sicurezza e l'efficacia di Symdeko nei bambini di età inferiore ai 6 anni non sono state ancora studiate (cfr. «Effetti indesiderati» e «Proprietà/effetti»).

Pazienti anziani

Negli studi clinici condotti con Symdeko non è stato incluso un numero di pazienti di età pari o superiore a 65 anni sufficiente per determinare se tali pazienti rispondano al trattamento in modo diverso dai pazienti più giovani.

Ipersensibilità ai principi attivi o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie (cfr. «Composizione»).

Aumenti delle transaminasi e danno epatico

In pazienti affetti da FC con cirrosi epatica e ipertensione portale è stato segnalato uno scompenso della funzionalità epatica, inclusa insufficienza epatica con conseguenti trapianto di fegato e decesso, durante il trattamento con altri modulatori di CFTR. Nei pazienti con preesistenti patologie epatiche in stadio avanzato, tezacaftor/ivacaftor in associazione con ivacaftor deve essere usato con cautela e solo se si prevede che il beneficio del trattamento superi i rischi. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati dopo l'inizio del trattamento (cfr. «Posologia/impiego», «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica»).

Valori delle transaminasi elevati sono comuni nei pazienti affetti da FC e sono stati rilevati anche in alcuni pazienti trattati con Symdeko o con ivacaftor in monoterapia. Pertanto, si raccomanda di eseguire controlli dei valori delle transaminasi (ALT e AST) per tutti i pazienti prima di iniziare il trattamento con Symdeko, ogni 3 mesi durante il primo anno di trattamento e successivamente ogni anno. Per i pazienti con anamnesi nota di aumenti delle transaminasi, si devono considerare controlli più frequenti. In caso di aumento significativo dei valori delle transaminasi, si deve interrompere il trattamento e controllare attentamente i valori di laboratorio fino alla risoluzione delle anomalie. Dopo la normalizzazione dei valori delle transaminasi, si devono considerare i benefici e i rischi della ripresa del trattamento (cfr. «Effetti indesiderati»).

Effetti sui test della funzionalità epatica nei bambini da 6 a 11 anni

I bambini da 6 a 11 anni sono stati valutati nei due studi di fase 3 VX15‑661‑113B per 24 settimane e VX16‑661‑115 per 8 settimane (cfr. «Proprietà/effetti» ed «Effetti indesiderati»). In entrambi gli studi di fase 3 VX15‑661‑113B e VX16‑661‑115, con l'utilizzo del limite di peso di 40 kg si sono verificati aumenti delle transaminasi con una frequenza circa 3 volte superiore rispetto agli studi condotti negli adolescenti di età ≥12 anni e negli adulti. L'effetto dell'esposizione più elevata con l'utilizzo del limite di peso modificato di 30 kg non è noto. La dose più elevata di tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg e ivacaftor 150 mg è stata valutata in entrambi gli studi solo in un numero esiguo di pazienti. I bambini da 6 a 11 anni di età devono essere attentamente monitorati riguardo alla comparsa di aumenti delle transaminasi ed eventualmente si deve sospendere o interrompere definitivamente il trattamento.

Depressione

Depressione (inclusi idea suicida e tentato suicidio) è stata segnalata in pazienti trattati con Symdeko, con comparsa in genere entro tre mesi dall'inizio del trattamento e in pazienti con anamnesi positiva per disturbi psichiatrici. In alcuni casi, un miglioramento dei sintomi è stato riferito dopo la riduzione della dose o l'interruzione del trattamento. I pazienti (e le persone che li assistono) devono essere avvertiti della necessità di monitorare l'eventuale comparsa di umore depresso, pensieri suicidi, alterazioni insolite del comportamento, ansia o insonnia e di rivolgersi immediatamente al medico in presenza di questi sintomi.

Interazioni con medicamenti

Induttori del CYP3A

La biodisponibilità di tezacaftor e ivacaftor può essere ridotta dall'uso concomitante di induttori del CYP3A, con conseguente potenziale perdita dell'efficacia di Symdeko. Pertanto, l'uso concomitante con forti induttori del CYP3A non è raccomandato (cfr. «Interazioni»).

Inibitori del CYP3A

Qualora l'associazione venga utilizzata in concomitanza con forti o moderati inibitori del CYP3A, è necessario un aggiustamento della dose di Symdeko (cfr. tabelle 2 e 3 nella rubrica «Posologia/impiego»).

Cataratta

Casi di opacità non congenita del cristallino, senza conseguenze sulla vista, sono stati segnalati in bambini e adolescenti trattati con Symdeko e con ivacaftor in monoterapia. Sebbene in alcuni casi fossero presenti altri fattori di rischio (ad es. l'uso di corticosteroidi o l'esposizione a radiazioni), non si può escludere un possibile rischio imputabile al trattamento con Symdeko. Nei bambini e negli adolescenti che iniziano una terapia con Symdeko si raccomandano esami oftalmologici al basale e di controllo (cfr. «Dati preclinici»).

Anche nei bambini da 6 a 11 anni è stata rilevata cataratta, attribuita dagli esaminatori al trattamento con Symdeko.

Pazienti sottoposti a trapianto d'organo

Tezacaftor/ivacaftor non è stato studiato in pazienti con FC sottoposti a trapianto d'organo. Pertanto, l'uso in pazienti sottoposti a trapianto d'organo non è raccomandato. Cfr. la rubrica «Interazioni» per indicazioni sulle interazioni con ciclosporina o tacrolimus.

Lattosio

Symdeko contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio‑galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose giornaliera, cioè essenzialmente «senza sodio».

Medicamenti che influiscono sulla farmacocinetica di Symdeko

Induttori del CYP3A

Tezacaftor e ivacaftor sono substrati del CYP3A (ivacaftor è un substrato sensibile del CYP3A). L'uso concomitante di induttori del CYP3A può comportare una riduzione della biodisponibilità e di conseguenza una riduzione dell'efficacia di Symdeko. L'uso concomitante di ivacaftor e rifampicina, un forte induttore del CYP3A, ha significativamente ridotto la biodisponibilità di ivacaftor (area sotto la curva [AUC]) dell'89%. Si prevede quindi anche una riduzione significativa della biodisponibilità di tezacaftor in caso di uso concomitante con forti induttori del CYP3A; l'uso concomitante di Symdeko con forti induttori del CYP3A non è raccomandato.

Esempi di forti induttori del CYP3A sono:

• rifampicina, rifabutina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoina e iperico (Hypericum perforatum)

Inibitori del CYP3A

L'uso concomitante di itraconazolo, un forte inibitore del CYP3A, ha aumentato la biodisponibilità di tezacaftor (misurata sulla base dell'AUC) di 4 volte e ha aumentato l'AUC di ivacaftor di 15,6 volte. La dose di Symdeko deve essere ridotta in caso di uso concomitante con forti inibitori del CYP3A (cfr. tabella 3 nella rubrica «Posologia/impiego»).

Esempi di forti inibitori del CYP3A sono:

• ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo e voriconazolo
• telitromicina e claritromicina

I modelli farmacocinetici basati sulla fisiologia hanno suggerito che l'uso concomitante con fluconazolo, un moderato inibitore del CYP3A, può aumentare la biodisponibilità di tezacaftor (AUC) di circa 2 volte. L'uso concomitante di fluconazolo ha determinato un aumento dell'AUC di ivacaftor di 3 volte. La dose di Symdeko deve essere ridotta in caso di uso concomitante con moderati inibitori del CYP3A (cfr. tabella 2 nella rubrica «Posologia/impiego»).

Esempi di moderati inibitori del CYP3A sono:

• fluconazolo
• eritromicina
• verapamil

Il consumo concomitante di succo di pompelmo, che contiene una o più sostanze che sono moderati inibitori del CYP3A, durante l'uso di Symdeko può aumentare la biodisponibilità di ivacaftor e tezacaftor; pertanto, gli alimenti o le bevande contenenti pompelmo o arancia amara devono essere evitati durante il trattamento con Symdeko (cfr. «Posologia/impiego»).

Potenziale interazione di tezacaftor/ivacaftor con trasportatori

Studi in vitro hanno dimostrato che tezacaftor è un substrato per il trasportatore di captazione OATP1B1 (trasportatore di anioni organici B1) e dei trasportatori di efflusso P‑gp (P‑glicoproteina) e BCRP (breast cancer resistance protein, proteina di resistenza del cancro al seno). Tezacaftor non è un substrato per OATP1B3. Non si prevede che la biodisponibilità di tezacaftor sia significativamente compromessa dall'uso concomitante di inibitori di OATP1B1, P‑gp o BCRP, a causa della sua elevata permeabilità intrinseca e della bassa probabilità di essere escreto in forma immodificata. Tuttavia, la biodisponibilità di M2‑TEZ (un metabolita di tezacaftor) può essere aumentata dagli inibitori della P‑gp. Pertanto, l'uso di inibitori della P‑gp in concomitanza con Symdeko richiede cautela.

Studi in vitro hanno dimostrato che ivacaftor non è un substrato di OATP1B1, OATP1B3 o P‑gp. Ivacaftor e i suoi metaboliti sono substrati della BCRP in vitro. A causa della sua elevata permeabilità intrinseca e della bassa probabilità di ivacaftor di essere escreto in forma immodificata, non si prevede che l'uso concomitante di inibitori della BCRP alteri la biodisponibilità di ivacaftor e M1‑IVA, mentre possibili variazioni della biodisponibilità di M6‑IVA non sono prevedibilmente rilevanti dal punto di vista clinico.

Ciprofloxacina

L'uso concomitante di Symdeko con ciprofloxacina non ha influito in misura significativa sulla biodisponibilità di tezacaftor o ivacaftor. Pertanto, non è necessario un aggiustamento della dose in caso di uso concomitante di Symdeko con ciprofloxacina.

Medicamenti influenzati da Symdeko

Substrati del CYP2C9

Ivacaftor può inibire il CYP2C9; pertanto, in caso di uso concomitante di Symdeko con warfarin si raccomanda il monitoraggio dell'INR (International Normalized Ratio, rapporto internazionale normalizzato). Symdeko può aumentare la biodisponibilità di altri substrati del CYP2C9, quali ad es. glimepiride e glipizide; l'uso di questi medicamenti richiede perciò cautela.

CYP3A, digossina e altri substrati della P‑gp

Substrati del CYP3A

L'uso concomitante con midazolam (somministrato per via orale), un substrato sensibile del CYP3A, non ha alterato la biodisponibilità di midazolam. Non è necessario un aggiustamento della dose dei substrati del CYP3A in caso di uso concomitante con Symdeko.

Digossina e altri substrati della P‑gp

L'uso concomitante di Symdeko con digossina, un substrato sensibile della P‑gp, ha aumentato la biodisponibilità di digossina di 1,3 volte, coerentemente con una debole inibizione della P‑gp da parte di ivacaftor. L'uso di Symdeko può aumentare la biodisponibilità sistemica dei medicamenti che sono substrati sensibili della P‑gp, e ciò può intensificarne o prolungarne l'effetto terapeutico e gli effetti indesiderati. In caso di uso concomitante con digossina o altri substrati della P‑gp con indice terapeutico ristretto, quali ad es. ciclosporina, everolimus, sirolimus e tacrolimus, è richiesta cautela e si deve prevedere un adeguato monitoraggio.

Contraccettivi ormonali

Symdeko è stato studiato con un contraccettivo orale a base di estrogeni/progesterone (35 µg di estradiolo, 1000 µg di noretindrone) e non ha evidenziato alcun effetto significativo sulla biodisponibilità del contraccettivo ormonale in esame. Non si prevede che Symdeko modifichi l'efficacia dei contraccettivi ormonali.

Substrati di OATP1B1

Symdeko è stato studiato con pitavastatina, un substrato di OATP1B1, e non ha evidenziato effetti clinicamente rilevanti sulla biodisponibilità di pitavastatina. Pertanto, in caso di uso concomitante di substrati di OATP1B1 e Symdeko, non è necessario un aggiustamento della dose.

Gravidanza

I dati relativi all'uso di tezacaftor o ivacaftor in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato (meno di 300 esiti di gravidanze). Gli studi sugli animali non hanno mostrato effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l'uso della terapia durante la gravidanza.

Allattamento

Dati limitati mostrano che tezacaftor e ivacaftor sono escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/bambini piccoli non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l'allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Symdeko tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici riguardo al potenziale effetto di Symdeko o dei suoi principi attivi tezacaftor o ivacaftor sulla fertilità.

Tezacaftor

In studi sugli animali, tezacaftor non ha mostrato effetti sul comportamento di accoppiamento o sui parametri di fertilità (cfr. «Dati preclinici»).

Ivacaftor

In studi sugli animali ivacaftor ha mostrato un effetto sulla fertilità (cfr. «Dati preclinici»).

Nei pazienti trattati con Symdeko e con ivacaftor in monoterapia è stato segnalato capogiro, che potrebbe avere effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine (cfr. «Effetti indesiderati»). I pazienti che manifestano capogiro devono essere avvertiti di non guidare veicoli o utilizzare macchine fino alla risoluzione dei sintomi.

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza di Symdeko si basa sui dati combinati derivati da tre studi clinici di fase 3 in doppio cieco, controllati verso placebo (trattamento di 8, 12 e 24 settimane) e su uno studio di estensione in aperto ancora in corso (trattamento con Symdeko fino a 96 settimane). Nei tre studi clinici di fase 3 controllati verso placebo (studi VX14‑661‑106, VX14‑661‑108 e VX14‑661‑107), in totale 496 pazienti affetti da FC di età pari o superiore a 12 anni hanno ricevuto almeno una dose di Symdeko. La percentuale di pazienti che hanno interrotto anticipatamente il medicamento in studio a causa di eventi avversi è stata pari all'1,6% nei pazienti trattati con Symdeko e al 2,0% nei pazienti trattati con placebo.

Il profilo di sicurezza di Symdeko, inclusi gli eventi respiratori (ad es. fastidio al torace, dispnea e respirazione anomala), è risultato generalmente paragonabile in tutti i sottogruppi di pazienti, anche a un'analisi per età, sesso e percentuale del volume espiratorio forzato in 1 secondo predetto (ppFEV₁) al basale, nonché in base alla regione geografica.

Tabella riassuntiva degli effetti indesiderati

La tabella 5 riporta gli effetti indesiderati osservati in ≥3% dei pazienti trattati con Symdeko e con una frequenza di ≥1% superiore al placebo. Gli effetti indesiderati di Symdeko sono classificati in base ai criteri di frequenza MedDRA: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1000), molto raro (<1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

I dati di sicurezza di un'analisi ad interim sulla sicurezza, eseguita in 867 pazienti di uno studio di rollover per la valutazione della sicurezza e dell'efficacia a lungo termine (studio VX14‑661‑110), tra cui 326 pazienti di età pari o superiore a 12 anni con trattamento cumulativo con Symdeko ≥48 settimane, sono risultati coerenti con i dati di sicurezza derivati dagli studi di fase 3 controllati verso placebo.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Anomalie dei parametri di laboratorio

Transaminasi aumentate

Durante gli studi clinici di fase 3 controllati verso placebo (fino a 24 settimane) in pazienti di età pari o superiore a 12 anni, l'incidenza di valori massimi di transaminasi (ALT o AST) > 8, > 5 e > 3 volte l'ULN (Upper Limit of Normal, limite superiore della norma) è risultata paragonabile nei pazienti trattati con Symdeko e nei pazienti trattati con placebo: rispettivamente 0,2%, 1,0% e 3,4% nei pazienti trattati con Symdeko e 0,4%, 1,0% e 3,4% nei pazienti trattati con placebo. Un paziente (0,2%) trattato con Symdeko e 2 pazienti (0,4%) nel gruppo placebo hanno interrotto definitivamente il trattamento a causa dell'aumento delle transaminasi. Nessun paziente trattato con Symdeko ha evidenziato un aumento delle transaminasi > 3 volte l'ULN associato a un aumento della bilirubina totale > 2 volte l'ULN.

Adolescenti ≥12 anni

Il profilo di sicurezza degli adolescenti ≥12 anni coincide in genere con quello dei pazienti adulti.

Bambini e adolescenti 6 a < 12 anni di età

La sicurezza di Symdeko è stata studiata in 124 pazienti da 6 a meno di 12 anni di età in due studi di fase 3: VX15‑661‑113B, uno studio in aperto di 24 settimane (70 pazienti, 67 dei quali hanno completato lo studio) e VX16‑661‑115, uno studio in doppio cieco a gruppi paralleli, di 8 settimane (54 pazienti trattati con Symdeko, 53 dei quali hanno completato lo studio, 10 pazienti trattati con placebo, 3 pazienti trattati con ivacaftor).

In entrambi gli studi di fase 3, i pazienti con peso corporeo inferiore a 40 kg hanno ricevuto tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg e i pazienti con peso corporeo ≥40 kg tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg.

Sulla base di simulazioni di farmacocinetica di popolazione eseguite a posteriori, il limite di peso per la posologia è stato ridotto da 40 kg a 30 kg, per adattare meglio l'esposizione dei bambini da 6 a < 12 anni di età all'esposizione degli adolescenti ≥12 anni e degli adulti (cfr. «Posologia/impiego»). In seguito alla riduzione del limite di peso, i bambini da 6 a < 12 anni di età con peso corporeo pari o superiore a 30 kg hanno ricevuto tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg e ivacaftor 150 mg. La dose di tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg e ivacaftor 150 mg non è stata valutata negli studi clinici nei bambini da 6 a meno di 12 anni di età con peso corporeo compreso tra 30 e < 40 kg.

Lo studio di fase 3 VX15‑661‑113B non prevedeva il controllo con placebo; i confronti statistici nell'arco di 24 settimane sono stati eseguiti rispetto al basale. Lo studio di fase 3 VX16‑661‑115 era uno studio in doppio cieco, controllato verso placebo, con randomizzazione in rapporto di 4:1. L'analisi si riferiva alle variazioni all'interno del gruppo rispetto al basale (nessun confronto con il gruppo placebo).

Descrizione di specifici effetti indesiderati in pazienti da 6 a < 12 anni di età

Aumenti delle transaminasi

Durante lo studio clinico di fase 3 in aperto, della durata di 24 settimane, in pazienti da 6 a meno di 12 anni di età (studio VX15‑661‑113B), l'incidenza di valori massimi delle transaminasi (ALT o AST) > 8, > 5 e > 3 volte l'ULN è stata rispettivamente dell'1,4%, 4,3% e 10,0%. In 3 pazienti, l'aumento dell'ALT è stato ritenuto dagli esaminatori in relazione causale con il trattamento con Symdeko. Un paziente ha interrotto il trattamento a causa di un aumento dei valori delle transaminasi e ha poi ripreso il trattamento con Symdeko. Nessun paziente trattato con Symdeko ha manifestato un aumento delle transaminasi > 3 volte l'ULN associato a un aumento della bilirubina totale > 2 volte l'ULN, né ha interrotto il trattamento con Symdeko a causa di aumenti delle transaminasi.

Durante lo studio clinico di fase 3 in doppio cieco, della durata di 8 settimane, in pazienti da 6 a meno di 12 anni di età (studio VX16‑661‑115), l'incidenza di valori massimi delle transaminasi (ALT o AST) > 3 volte l'ULN è stata del 5,6%. Nelle 8 settimane non sono stati osservati valori di transaminasi pari a > 8 o > 5 volte l'ULN.

I pazienti di entrambi gli studi di fase 3, VX15‑661‑113B e VX16‑661‑115, erano idonei a partecipare a uno studio rollover della durata di 96 settimane (studio VX17‑661‑116). Finora due pazienti su un totale di 130 nello studio VX17‑661‑116 hanno interrotto il trattamento a causa di aumenti delle transaminasi, ritenuti dagli esaminatori in relazione causale con il trattamento con Symdeko.

Cataratta

Dopo 24 settimane, in due pazienti nello studio VX15‑661‑113B sono state osservate opacità del cristallino non presenti al basale. Entrambi i pazienti avevano ricevuto in precedenza anche corticosteroidi.

In due pazienti dello studio VX17‑661‑116 sono state diagnosticate cataratta/opacità del cristallino ritenute dall'esaminatore in relazione causale con il trattamento con Symdeko.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non sono disponibili antidoti specifici in caso di sovradosaggio di Symdeko. Il trattamento del sovradosaggio consiste in misure di supporto generali, inclusi il monitoraggio dei parametri vitali e l'osservazione dello stato clinico del paziente.

Codice ATC

R07AX31

Meccanismo d'azione

Farmacodinamica

La FC è causata da mutazioni nel gene CFTR che determinano una riduzione della funzione e/o della quantità di proteina CFTR funzionale (responsabile del trasporto del cloruro) sulla superficie cellulare di vari organi, come ad es. i polmoni e il pancreas. Ciò si accompagna a infezioni polmonari persistenti e danno polmonare progressivo, che sono caratteristici della morbilità e della mortalità associate alla FC.

Tezacaftor è un correttore di CFTR selettivo che agevola l'elaborazione cellulare e il trasporto di CFTR normale o sue molteplici forme mutanti (incluso F508del‑CFTR) e aumenta così la quantità di proteina CFTR funzionale portata alla superficie della cellula, con conseguente miglioramento del trasporto di cloruro. Ivacaftor è un potenziatore della proteina CFTR che aumenta la probabilità di apertura del canale (gating) di CFTR sulla superficie della cellula, aumentando così il trasporto di cloruro. Perché ivacaftor possa esercitare la sua azione, la proteina CFTR deve essere presente sulla superficie della cellula. Ivacaftor può potenziare la proteina CFTR portata alla superficie della cellula da tezacaftor, determinando un ulteriore potenziamento del trasporto di cloruro rispetto ai due dei principi attivi da soli. L'effetto combinato di tezacaftor e ivacaftor consiste nell'aumento della quantità e nel miglioramento della funzionalità della proteina CFTR sulla superficie della cellula, con conseguente aumento del trasporto di cloruro in vitro.

Studi clinici

Farmacodinamica

Effetti sulla concentrazione di cloro nel sudore

Nello studio VX14‑661‑106 (pazienti omozigoti per la mutazione F508del), la differenza di trattamento tra Symdeko e placebo, nella variazione media assoluta della concentrazione di cloro nel sudore dal basale alla settimana 24 compresa, era pari a ‑10,1 mmol/l (IC al 95%: ‑11,4; ‑8,8; p nominale < 0,0001).

Nello studio VX14‑661‑108 (pazienti eterozigoti per la mutazione F508del e con una seconda mutazione associata ad attività di CFTR residua), la differenza di trattamento nella variazione media assoluta della concentrazione di cloro nel sudore, dal basale alla settimana 8 compresa, era pari a ‑9,5 mmol/l (IC al 95%: ‑11,7; ‑7,3; p nominale < 0,0001) tra Symdeko e placebo, e a ‑4,5 mmol/l (IC al 95%: ‑6,7; ‑2,3; p nominale < 0,0001) tra ivacaftor e placebo.

Nello studio VX15‑661‑113B (pazienti da 6 a meno di 12 anni di età, omozigoti o eterozigoti per la mutazione F508del e con una seconda mutazione associata ad attività di CFTR residua), la variazione media assoluta della concentrazione di cloro nel sudore (endpoint secondario), dal basale alla settimana 24 compresa, era pari a ‑14,5 mmol/l (IC al 95%: ‑17,4; ‑11,6; p nominale < 0,0001).

Nello studio VX16‑661‑115 (pazienti da 6 a meno di 12 anni di età, omozigoti o eterozigoti per la mutazione F508del e con una seconda mutazione associata ad attività di CFTR residua), la variazione media assoluta della concentrazione di cloro nel sudore (endpoint secondario), dal basale alla settimana 8, era pari a ‑12,3 mmol/l (IC al 95%: ‑15,3; ‑9,3; p nominale < 0,0001).

Valutazione dell'ECG

L'effetto di dosi ripetute di tezacaftor 100 mg e 300 mg una volta al giorno sull'intervallo QTc è stato valutato in uno studio in doppio cieco randomizzato, controllato verso placebo e farmaco attivo, con disegno a gruppi paralleli, e in coorti crossover «innestate» per moxifloxacina e placebo in 96 soggetti sani. Non sono state osservate variazioni significative dell'intervallo QTc nei gruppi di trattamento con somministrazione una volta al giorno di tezacaftor 100 mg o 300 mg.

In uno studio separato, l'effetto di dosi ripetute di ivacaftor 150 mg e 450 mg due volte al giorno sull'intervallo QTc è stato valutato in uno studio crossover sul QT randomizzato, controllato verso placebo e farmaco attivo (moxifloxacina 400 mg), con quattro periodi di trattamento, in 72 soggetti sani. Nei gruppi di trattamento con ivacaftor 150 mg o 450 mg due volte al giorno non sono state osservate variazioni significative dell'intervallo QTc.

Efficacia clinica

L'efficacia di Symdeko in adulti e adolescenti ≥12 anni affetti da FC è stata dimostrata in due studi controllati di fase 3, in doppio cieco (studio VX14‑661‑106 e studio VX14‑661‑108) e in uno studio di estensione di fase 3 in aperto (studio VX14‑661‑110).

Non sono disponibili studi di fase 3 che confrontino il beneficio della terapia in associazione con tezacaftor/ivacaftor rispetto a tezacaftor in monoterapia.

Lo studio VX14‑661‑106 era uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, della durata di 24 settimane. Sono stati randomizzati in totale 504 pazienti di età pari o superiore a 12 anni (età media 26,3 anni) omozigoti per la mutazione F508del nel gene CFTR (in rapporto 1:1: 248 al trattamento con Symdeko, 256 al placebo). Allo screening, i pazienti avevano una percentuale del volume espiratorio forzato in 1 secondo predetto (ppFEV₁) compresa tra il 40 e il 90%. La ppFEV₁ media al basale era pari al 60,0% [intervallo: dal 27,8% al 96,2%].

Lo studio VX14‑661‑108 era uno studio crossover randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, a 2 periodi e 3 trattamenti, della durata di 8 settimane. In totale 244 pazienti di età pari o superiore a 12 anni (età media 34,8 anni), eterozigoti per la mutazione F508del e con una seconda mutazione associata ad attività di CFTR residua, sono stati randomizzati a diverse sequenze di trattamento, ricevendo i trattamenti corrispondenti che comprendevano Symdeko, ivacaftor e placebo. Allo screening, i pazienti avevano una ppFEV₁ compresa tra il 40 e il 90%. La ppFEV₁ media al basale era pari al 62,3% [intervallo: dal 34,6% al 93,5%].

I pazienti negli studi VX14‑661‑106 e VX14‑661‑108 hanno continuato le loro terapie standard per la FC (ad es. broncodilatatori, antibiotici per inalazione, dornase alfa e soluzione salina ipertonica) durante gli studi ed erano idonei a passare a uno studio di estensione in aperto della durata di 96 settimane (studio VX14‑661‑110). I pazienti avevano un genotipo confermato di una mutazione CFTR specificata nel protocollo e diagnosi confermata di FC.

I pazienti con anamnesi nota per colonizzazione con microrganismi associati a un più rapido decadimento della funzionalità polmonare, quali Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa o Mycobacterium abscessus, o che presentavano 2 o più test di funzionalità epatica anomali allo screening (ALT, AST, AP, GGT ≥3 volte l'ULN o bilirubina totale ≥2 volte l'ULN), oppure AST o ALT ≥5 volte l'ULN, sono stati esclusi dagli studi.

Studio in pazienti con FC omozigoti per la mutazione F508del nel gene CFTR (studio VX14‑661‑106)

Nello studio VX14‑661‑106 il trattamento con Symdeko ha portato a un miglioramento statisticamente significativo della ppFEV₁ (tabella 6). La differenza di trattamento tra Symdeko e placebo per l'endpoint primario della variazione media assoluta (IC al 95%) della ppFEV₁, dal basale alla settimana 24 compresa, era di 4,0 punti percentuali (IC al 95%: 3,1; 4,8; p < 0,0001). Il miglioramento medio della ppFEV₁ si è manifestato rapidamente (giorno 15) ed è stato mantenuto per tutte le 24 settimane del periodo di trattamento. Miglioramenti della ppFEV₁ sono stati osservati indipendentemente da età, sesso, ppFEV₁ al basale, colonizzazione con Pseudomonas, uso concomitante di terapie farmacologiche standard per la FC e regione geografica. Un riassunto degli endpoint primari e secondari chiave è riportato nella tabella 6.

Alla settimana 24, la percentuale di pazienti che rimanevano liberi da esacerbazioni polmonari era più elevata nel gruppo trattato con Symdeko rispetto al gruppo placebo. Il rapporto tra tassi di esacerbazioni polmonari fino alla settimana 24 compresa nei pazienti trattati con Symdeko è stato pari a 0,65 (IC al 95%: 0,48; 0,88; p = 0,0054), corrispondente a una riduzione del 35% rispetto al placebo. Il trattamento con Symdeko è stato associato a un minore tasso di eventi per anno di gravi esacerbazioni polmonari che hanno richiesto il ricovero ospedaliero o una terapia antibiotica per via endovenosa (0,29), rispetto al placebo (0,54). Il rapporto tra tassi rispetto al placebo era pari a 0,53 (IC al 95%: 0,34; 0,82; p nominale = 0,0042). Le esacerbazioni polmonari che hanno richiesto terapia antibiotica per via endovenosa sono state minori nel gruppo di trattamento rispetto al placebo (rapporto tra tassi [RR]: 0,53 [IC al 95%: 0,34; 0,82]; p nominale = 0,0042). Le esacerbazioni polmonari che hanno richiesto il ricovero ospedaliero sono risultate simili fra i gruppi di trattamento (RR: 0,78 [IC al 95%: 0,44; 1,36]; p = 0,3801).

Symdeko ha evidenziato miglioramenti nel dominio respiratorio del questionario CFQ-R (un criterio di misura dei sintomi respiratori attinenti ai pazienti affetti da FC, quali ad es. tosse, produzione di escreato e difficoltà di respirazione), rispetto al placebo.

Studio in pazienti affetti da FC eterozigoti per la mutazione F508del e con una seconda mutazione associata ad attività di CFTR residua (studio VX14‑661‑108)

Tra i 244 pazienti arruolati nello studio erano rappresentate le mutazioni indicate di seguito, associate ad attività di CFTR residua: 2789+5G→A, 3272‑26A→G, 3849+10kbC→T, 711+3A→G, A455E, D110H, D1152H, D579G, E831X, L206W, P67L, R1070W, R117C, R352Q, S945L e S977F.

Nello studio VX14‑661‑108 il trattamento con Symdeko nella popolazione complessiva ha portato a un miglioramento statisticamente significativo della ppFEV₁ (tabella 7). La differenza di trattamento fra i pazienti trattati con Symdeko e quelli trattati con placebo per l'endpoint primario della variazione media assoluta della ppFEV₁, dal basale (inizio dello studio) fino alla media della settimana 4 e della settimana 8, era di 6,8 punti percentuali (IC al 95%: 5,7; 7,8; p < 0,0001). La differenza di trattamento fra i pazienti trattati con ivacaftor quelli trattati con placebo era di 4,7 punti percentuali (IC al 95%: 3,7; 5,8; p < 0,0001) e di 2,1 punti percentuali (IC al 95%: 1,2; 2,9; p < 0,0001) fra i pazienti trattati con Symdeko e i pazienti trattati con ivacaftor. Il miglioramento medio della ppFEV₁ si è manifestato rapidamente (giorno 15) ed è stato mantenuto per tutte le 8 settimane del periodo di trattamento Miglioramenti della ppFEV₁ sono stati osservati indipendentemente da età, gravità della malattia, sesso, classe di mutazione, colonizzazione con Pseudomonas, uso concomitante di terapie farmacologiche standard per la FC e regione geografica. Un riassunto degli endpoint primari e secondari chiave è riportato nella tabella 7.

Il trattamento con Symdeko ha portato a un miglioramento statisticamente significativo del punteggio nel dominio respiratorio del CFQ-R (cfr. tabella 7). La differenza di trattamento fra i pazienti trattati con Symdeko e quelli trattati con placebo per la variazione media (IC al 95%) del punteggio nel dominio respiratorio del CFQ-R, dal basale (inizio dello studio) fino alla media della settimana 4 e della settimana 8, era di 11,1 punti (IC al 95%: 8,7; 13,6; p < 0,0001). La differenza di trattamento fra i pazienti trattati con Symdeko quelli trattati con ivacaftor era di 1,4 punti (IC al 95%: ‑1,0; 3,9; p = 0,2578).

Analisi dei sottogruppi di pazienti con disfunzione polmonare severa (ppFEV₁ < 40)

Lo studio VX14‑661‑106 e lo studio VX14‑661‑108 comprendevano in totale 39 pazienti trattati con Symdeko e che presentavano una ppFEV₁ al basale < 40 (intervallo: 30,3; 39,9): 23 pazienti dello studio VX14‑661‑106 e 16 pazienti dello studio VX14‑661‑108. Nello studio VX14‑661‑106, 24 pazienti sono stati trattati con placebo e nello studio VX14‑661‑108 15 pazienti sono stati trattati con placebo e 13 pazienti sono stati trattati con ivacaftor, tutti i pazienti avevano una ppFEV₁ < 40 all'inizio dello studio. La sicurezza e l'efficacia in questo sottogruppo erano paragonabili ai risultati complessivi di sicurezza ed efficacia osservati in entrambi gli studi.

Studio rollover di sicurezza ed efficacia a lungo termine (studio VX14‑661‑110)

Uno studio rollover di fase 3 multicentrico, in aperto, della durata di 96 settimane, non ancora concluso, per valutare la sicurezza e l'efficacia del trattamento a lungo termine con Symdeko è attualmente in corso nei pazienti provenienti dallo studio VX14‑661‑106 (n = 462) e dallo studio VX14‑661‑108 (n = 223).

Bambini da 6 a < 12 anni di età

Pazienti da 6 a < 12 anni di età affetti da FC, omozigoti o eterozigoti per la mutazione F508del e con una seconda mutazione (cfr. «Indicazioni/possibilità d'impiego») associata ad attività di CFTR residua, sono stati valutati in due studi di fase 3, VX15‑661‑113B per 24 settimane e VX16‑661‑115 per 8 settimane. In entrambi gli studi i pazienti hanno ricevuto tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg e ivacaftor 75 mg (pazienti con peso corporeo < 40 kg all'inizio dello studio) o tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg e ivacaftor 150 mg (pazienti con peso corporeo ≥40 kg all'inizio dello studio), a distanza di 12 ore. Sulla base di simulazioni di farmacocinetica di popolazione eseguite a posteriori, il limite di peso è stato ridotto a 30 kg dopo la conclusione dello studio (cfr. «Posologia/impiego»), per adattare meglio l'esposizione dei bambini da 6 a < 12 anni di età all'esposizione degli adolescenti ≥12 anni e degli adulti. La dose di tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg e ivacaftor 150 mg non è stata valutata negli studi clinici nei bambini da 6 a < 12 anni di età con peso corporeo compreso tra 30 e < 40 kg. Lo studio VX15‑661‑113B non prevedeva un gruppo di controllo con placebo; i confronti statistici sono stati perciò eseguiti in relazione alla situazione iniziale (basale). Lo studio VX16‑661‑115 era uno studio clinico controllato verso placebo, randomizzato in rapporto di 4:1. I confronti statistici dell'efficacia si riferivano alle variazioni all'interno del gruppo rispetto alla situazione iniziale (basale) (non rispetto al gruppo placebo).

Studio VX15‑661‑113B

Lo studio VX15‑661‑113B era uno studio di fase 3 in aperto, della durata di 24 settimane, condotto in 70 pazienti da 6 a meno di 12 anni di età (età media: 8,1 anni). Sessantadue (62) pazienti hanno ricevuto tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg e ivacaftor 75 mg (pazienti con peso corporeo < 40 kg all'inizio dello studio) e 8 pazienti hanno ricevuto tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg e ivacaftor 150 mg (pazienti con peso corporeo ≥40 kg all'inizio dello studio), a distanza di 12 ore. I pazienti che hanno ricevuto tezacaftor/ivacaftor avevano un valore di ppFEV₁ allo screening ≥70% [valore di ppFEV1 medio all'inizio dello studio: 91,1% (intervallo 63,4; 118,0%)] e peso corporeo ≥15 kg (media: 30,7 kg; da 19,1 kg a 58,0 kg). L'obiettivo primario era costituito dalla sicurezza e dalla tollerabilità, l'obiettivo secondario era l'efficacia. Tutti gli endpoint di efficacia erano endpoint secondari, sono stati confrontati con i valori al basale e non sono stati corretti per test multipli.

Nell'arco di 24 settimane non è stato possibile rilevare alcuna variazione significativa della ppFEV₁ (assoluta o relativa) e degli z‑score del peso, dell'altezza e della BMI in termini assoluti rispetto al basale. Il trattamento con Symdeko ha migliorato il punteggio del questionario CFQ‑R (versione pediatrica) rispetto al basale di 3,4 punti (IC al 95%: 1,4 - 5,5, valore p non corretto per test multipli 0,0013). L'effetto sul cloro nel sudore nel corso delle 24 settimane è stato significativo (cfr. «Farmacodinamica»).

Studio VX16‑661‑115

Lo studio VX16‑661‑115 era uno studio di fase 3 in doppio cieco, della durata di 8 settimane, condotto in 67 pazienti da 6 a meno di 12 anni di età (età media: 8,6 anni), randomizzati in rapporto di 4:1 al gruppo Symdeko o a un gruppo in cieco (placebo n = 10, ivacaftor n = 3). I gruppi in cieco erano trattati con placebo, se i pazienti erano omozigoti per F508del (n = 10), o ivacaftor, se i pazienti erano eterozigoti per F508del e presentavano un secondo allele CFTR associato ad attività di CFTR residua (n = 3). Cinquantadue (52) pazienti hanno ricevuto tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg e ivacaftor 75 mg (pazienti con peso corporeo < 40 kg all'inizio dello studio) e due (2) pazienti hanno ricevuto tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg e ivacaftor 150 mg (pazienti con peso corporeo ≥40 kg all'inizio dello studio), a distanza di 12 ore. I pazienti che hanno ricevuto tezacaftor/ivacaftor avevano un valore di ppFEV₁ allo screening ≥70% [valore di ppFEV1 medio all'inizio dello studio: 86,5% (intervallo 57,9; 124,1%)] e peso corporeo ≥15 kg (media: 28,9 kg; intervallo: da 19,1 kg a 51,3 kg). Nello studio di fase 3 VX16‑661‑115 era previsto un endpoint di efficacia primario, LCI_2,5. Gli endpoint di efficacia primari e secondari sono stati confrontati con il basale e gli endpoint secondari non sono stati corretti per test multipli. Il disegno dello studio VX16‑661‑115 era controllato verso placebo, in doppio cieco, con randomizzazione in rapporto di 4:1. L'analisi si riferiva alle variazioni all'interno del gruppo rispetto al basale (nessun confronto con il gruppo placebo o ivacaftor). Il disegno dello studio VX16‑661‑115 corrispondeva pertanto, nonostante la randomizzazione in doppio cieco, a quello di uno studio non controllato, in quanto principalmente non era previsto un confronto comparativo con il gruppo trattato con placebo o ivacaftor.

Nello studio VX16‑661‑115 il trattamento con Symdeko all'interno del gruppo ha determinato una riduzione statisticamente significativa dell'LCI_2,5 dal basale alla settimana 8. L'LCI_2,5 è migliorato di ‑0,51 unità (IC al 95%: da ‑0,74 a ‑0,29; p < 0,0001). La riduzione dell'LCI_2,5 è stata osservata a partire dalla settimana 2 e si è mantenuta fino alla settimana 8.

L'effetto sul cloro nel sudore nel corso delle 8 settimane è stato significativo (cfr. «Farmacodinamica»). Il punteggio nel dominio respiratorio del questionario CFQ-R (versione pediatrica) ha registrato un aumento non significativo di 2,3 punti (da ‑0,1 a 4,6) nel corso delle 8 settimane. La sintesi degli endpoint primari e secondari è riportata nella tabella 8.

La farmacocinetica di tezacaftor e ivacaftor è paragonabile in volontari adulti sani e pazienti con FC. Dopo la somministrazione una volta al giorno di tezacaftor e la somministrazione due volte al giorno di ivacaftor in pazienti affetti da FC, le concentrazioni plasmatiche di tezacaftor e ivacaftor raggiungono lo steady state rispettivamente entro 8 giorni ed entro 3‑5 giorni dall'inizio del trattamento. Allo steady state, il rapporto di accumulo è circa 2,3 per tezacaftor (un valore significativamente inferiore a quanto atteso in base all'emivita indicata nella tabella 9 seguente) e di 3,0 per ivacaftor (un valore superiore a quanto atteso in base all'emivita indicata). L'esposizione sistemica a tezacaftor (dopo somministrazione in monoterapia o in associazione a ivacaftor) aumenta in modo approssimativamente proporzionale alla dose con incrementi delle dosi da 10 mg a 300 mg una volta al giorno. I parametri farmacocinetici chiave per tezacaftor e ivacaftor allo steady state sono riportati nella tabella 9.

Assorbimento

Dopo la somministrazione di una dose singola in soggetti sani a stomaco pieno, tezacaftor è stato assorbito con un tempo mediano alla concentrazione massima (t_max) di circa 4 ore (intervallo da 2 a 6 ore). Il t_max mediano di ivacaftor è stato di circa 6 ore (intervallo da 3 a 10 ore) a stomaco pieno. L'AUC di tezacaftor è rimasta invariata dopo l'assunzione di un pasto contenente grassi, rispetto all'assunzione a digiuno. L'AUC di ivacaftor somministrato in associazione a tezacaftor è aumentata di circa 3 volte quando ivacaftor è stato assunto con un pasto contenente grassi. Pertanto, Symdeko deve essere somministrato con un pasto contenente grassi.

Distribuzione

Tezacaftor si lega per circa il 99% alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina. Ivacaftor si lega per circa il 99% alle proteine plasmatiche, principalmente all'alfa 1 glicoproteina acida e all'albumina. Dopo la somministrazione orale di tezacaftor 100 mg una volta al giorno in associazione a ivacaftor 150 mg ogni 12 ore in pazienti affetti da FC a stomaco pieno, la media (± DS) per il volume di distribuzione apparente di tezacaftor e ivacaftor è stata rispettivamente 271 (157) l e 206 (82,9) l. Né tezacaftor né ivacaftor si ripartiscono in maniera preferenziale negli eritrociti umani.

Metabolismo

Tezacaftor è ampiamente metabolizzato nell'uomo. I dati in vitro suggeriscono che tezacaftor è metabolizzato principalmente dal CYP3A4 e dal CYP3A5. In seguito alla somministrazione orale di una dose singola di 100 mg di ¹⁴C‑tezacaftor a soggetti maschi sani, M1‑TEZ, M2‑TEZ e M5‑TEZ sono risultati i tre principali metaboliti di tezacaftor circolanti nell'essere umano. M1‑TEZ ha una potenza simile a quella di tezacaftor ed è considerato farmacologicamente attivo. M2‑TEZ è molto meno attivo farmacologicamente di tezacaftor o di M1‑TEZ, mentre M5-EZ non è considerato farmacologicamente attivo. Un altro metabolita minore circolante, M3‑TEZ, si forma per glucuronidazione diretta di tezacaftor.

Anche ivacaftor è ampiamente metabolizzato nell'essere umano. I dati in vitro e in vivo indicano che ivacaftor è metabolizzato principalmente dal CYP3A4 e dal CYP3A5. M1‑IVA e M6‑IVA sono i due metaboliti principali di ivacaftor nell'essere umano. M1‑IVA ha circa un sesto della potenza di ivacaftor ed è considerato farmacologicamente attivo. M6‑IVA non è considerato farmacologicamente attivo.

Eliminazione

Dopo la somministrazione orale di 100 mg di tezacaftor una volta al giorno in associazione a ivacaftor 150 mg ogni 12 ore in pazienti affetti da FC a stomaco pieno, la media (± DS) per i valori di clearance apparente di tezacaftor e ivacaftor è stata rispettivamente 1,31 (0,41) l/h e 15,7 (6,38) l/h. Dopo la somministrazione allo steady state di tezacaftor in associazione a ivacaftor in pazienti affetti da FC, l'emivita terminale media (DS) di tezacaftor e ivacaftor era pari rispettivamente a circa 156 (52,7) ore e 9,3 (1,7) ore.

In seguito a somministrazione orale di ¹⁴C‑tezacaftor, la maggior parte della dose (72%) è stata escreta nelle feci (immodificata o come metabolita M2‑TEZ) e circa il 14% è stato recuperato nelle urine (prevalentemente come metabolita M2‑TEZ), con conseguente recupero complessivo medio dell'86% fino a 21 giorni dopo la somministrazione della dose. Meno dell'1% della dose somministrata è stato escreto nelle urine come tezacaftor immodificato, dimostrando che l'escrezione renale non è la principale via di eliminazione di tezacaftor nell'essere umano.

Dopo la somministrazione orale di ivacaftor da solo, la maggior parte di ivacaftor (87,8%) viene eliminata con le feci, dopo conversione metabolica. Ivacaftor è stato escreto nelle urine in misura trascurabile come composto originario immodificato.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Adolescenti da 12 anni a meno di 18 anni di età

Le seguenti conclusioni riguardo all'esposizione degli adolescenti si basano su analisi farmacocinetiche di popolazione:

Dopo somministrazione orale di Symdeko compresse, tezacaftor 100 mg una volta al giorno/ivacaftor 150 mg ogni 12 ore, l'AUC_ss media (± DS) era pari a 97,1 (35,8) μg·h/ml per tezacaftor e a 11,4 (5,5) μg·h/ml per ivacaftor, analogamente ai valori di AUC_ss media rilevati nei pazienti adulti trattati con Symdeko compresse, tezacaftor 100 mg una volta al giorno/ivacaftor 150 mg ogni 12 ore.

Disturbi della funzionalità epatica

Dopo la somministrazione ripetuta di tezacaftor e ivacaftor per 10 giorni, i pazienti con moderata compromissione della funzionalità epatica (Child‑Pugh Classe B, punteggio da 7 a 9) presentavano un aumento di circa il 36% dell'AUC, un aumento del 10% della C_max per tezacaftor e un aumento di 1,5 volte dell'AUC di ivacaftor, rispetto ai soggetti sani abbinati per caratteristiche demografiche. In uno studio separato, i partecipanti con moderata compromissione epatica (Child‑Pugh Classe B, punteggio 7‑9) hanno evidenziato una C_max di ivacaftor simile, ma un aumento di 2,0 volte dell'AUC_0-∞ di ivacaftor rispetto ai soggetti sani abbinati per caratteristiche demografiche. Sulla base di questi risultati, per i pazienti con moderata compromissione epatica si raccomanda un regime di trattamento con Symdeko modificato (cfr. tabella 4 nella rubrica «Posologia/impiego»).

Gli effetti di una compromissione epatica severa (Child‑Pugh classe C, punteggio da 10 a 15) sulla farmacocinetica di tezacaftor e ivacaftor non sono stati studiati. L'entità dell'aumento dell'esposizione in questi pazienti non è nota, ma è prevedibilmente più elevata rispetto a quella osservata nei pazienti con compromissione epatica moderata. Pertanto, l'uso di Symdeko in pazienti con compromissione epatica severa non è raccomandato, a meno che i benefici del trattamento non superino i rischi (cfr. tabella 4 nella rubrica «Posologia/impiego»).

Non si ritiene necessario un aggiustamento della dose per i pazienti con lieve compromissione epatica.

Disturbi della funzionalità renale

Symdeko non è stato studiato in pazienti con compromissione renale moderata o severa (clearance della creatinina ≤30 ml/min) o in pazienti con malattia renale allo stadio terminale. In uno studio di farmacocinetica umana condotto con tezacaftor da solo, l'eliminazione di tezacaftor e dei suoi metaboliti nelle urine è stata minima (solo il 13,7% della radioattività totale è stato recuperato nelle urine, di cui lo 0,79% come composto originario immodificato).

In uno studio di farmacocinetica umana condotto con ivacaftor da solo, l'eliminazione di ivacaftor e dei suoi metaboliti nelle urine è stata minima (solo il 6,6% della radioattività totale è stato recuperato nelle urine).

In un'analisi di farmacocinetica di popolazione, i dati di 665 pazienti trattati con tezacaftor o tezacaftor in associazione a ivacaftor in studi clinici di fase 2/3 hanno evidenziato che una lieve compromissione renale (n = 147), una velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR], calcolata con il metodo MDRD [Modification of Diet in Renal Disease], da 60 a ≤89 ml/min/1,73 m² e una moderata compromissione renale (n = 7; eGFR da 30 a < 60 ml/min/1,73 m²) non hanno influito in misura significativa sulla clearance di tezacaftor. Pertanto, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose di Symdeko per i pazienti con compromissione renale lieve e moderata. Si raccomanda cautela nell'uso di Symdeko in pazienti con compromissione renale severa o malattia renale allo stadio terminale (cfr. «Posologia/impiego»).

Sesso

I parametri farmacocinetici di tezacaftor e ivacaftor sono paragonabili nei pazienti di sesso maschile e femminile.

Bambini e adolescenti

Le esposizioni a tezacaftor e ivacaftor osservate negli studi di fase 3 (VX15‑661‑113B e VX16‑661‑115), determinate mediante analisi di farmacocinetica di popolazione (PK), sono riassunte nella tabella 10 per fascia d'età (e peso corporeo per i pazienti da 6 a meno di 12 anni di età). Le esposizioni a tezacaftor e ivacaftor stimate nell'analisi di farmacocinetica di popolazione (PK) rientrano nello spettro di esposizioni osservate negli adulti.

* Le esposizioni nell'intervallo di peso da ≥30 kg a < 40 kg sono previsioni derivate dal modello di farmacocinetica di popolazione.

Tezacaftor/Ivacaftor

Studi di tossicità per somministrazione ripetuta effettuati con l'associazione nei ratti e nei cani, che prevedevano l'uso concomitante di tezacaftor e ivacaftor per valutare il potenziale di tossicità additiva e/o sinergica, non hanno indicato tossicità o interazioni inattese. Non sono stati condotti studi di farmacologia di sicurezza, mutagenicità, cancerogenicità, fertilità, riproduzione e sviluppo con Symdeko. Sono invece disponibili studi condotti con i singoli principi attivi.

Tezacaftor

Negli studi sugli animali sono stati osservati effetti solo dopo esposizioni sufficientemente superiori all'esposizione terapeutica umana massima. La rilevanza per gli esseri umani è ritenuta limitata.

Farmacologia di sicurezza

Tezacaftor non è considerato un potente bloccante dei canali hERG. In uno studio di telemetria nei cani e nelle misurazioni dell'ECG derivate da studi di durata fino a 1 anno con somministrazioni ripetute nei cani, non è stato osservato alcun prolungamento del QT indotto da tezacaftor. Gli studi convenzionali di farmacologia di sicurezza non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Tossicità generale

Tezacaftor non ha causato tossicità generale rilevante ai fini della sicurezza, dopo somministrazioni ripetute nei ratti a una dose di 100 mg/kg/die e nei cani a una dose di 200 mg/kg/die, corrispondenti rispettivamente a circa 2,4 volte e 5,7 volte l'MRHD sulla base delle AUC sommate di tezacaftor, M1‑TEZ ed M2‑TEZ.

Tossicità per la riproduzione

Tezacaftor non ha causato tossicità nel sistema riproduttivo di maschi e femmine di ratto a una dose di 100 mg/kg/die, la dose più alta studiata (circa 3 volte l'MRHD sulla base delle AUC sommate di tezacaftor ed M1‑TEZ).

Tezacaftor non è risultato teratogeno nelle femmine di ratto e di coniglio gravide a dosi pari rispettivamente a circa 3 volte e 1 volta l'esposizione a tezacaftor negli esseri umani dopo somministrazione di una dose terapeutica.

Tezacaftor non ha avuto alcun effetto sugli indici di fertilità e prestazioni riproduttive di maschi e femmine di ratto a dosi fino a 100 mg/kg/die (circa 3 volte la dose umana massima raccomandata [MRHD] in base alle AUC sommate di tezacaftor ed M1‑TEZ).

Sviluppo prenatale e post-natale

In uno studio sullo sviluppo prenatale e postnatale (PPND), tezacaftor non ha causato difetti dello sviluppo nella prole di femmine di ratto gravide, trattate con dosi orali di 25 mg/kg/die (circa 0,73 volte l'MRHD sulla base delle AUC sommate di tezacaftor ed M1‑TEZ). A dosi tossiche per la madre (≥50 mg/kg/die), tezacaftor ha causato riduzione del peso corporeo fetale, riduzione dell'indice di fertilità ed effetti sulla ciclicità estrale (aumento della durata del ciclo e diminuzione del numero di cicli). Dopo la somministrazione della dose più elevata (100 mg/kg/die), si sono verificati effetti causati da tezacaftor nella prole, quali ad es. scarsa sopravvivenza della prole fino allo svezzamento, effetti sullo sviluppo prima dello svezzamento e ritardi nella maturazione sessuale. Il passaggio transplacentare di tezacaftor è stato osservato in femmine di ratto gravide. Tezacaftor è stato escreto nel latte di femmine di ratto. La biodisponibilità di ¹⁴C‑tezacaftor nel latte era di circa 3 volte più elevata rispetto al plasma (sulla base dell'AUC_0-24h).

Mutagenicità

Tezacaftor non ha evidenziato genotossicità in una batteria standard di test in vitro e in vivo.

Cancerogenicità

Tezacaftor si è dimostrato non cancerogeno in uno studio di 6 mesi nei topi Tg.rasH2 e in uno studio di 2 anni nei ratti. La biodisponibilità nel plasma di topi trattati con una dose non cancerogena (500 mg/kg/die, la dose massima studiata) è stata di circa 1,8 volte più elevata rispetto alla biodisponibilità sommata misurata di tezacaftor e dei suoi metaboliti nel plasma negli esseri umani, dopo un trattamento con tezacaftor/ivacaftor. La biodisponibilità nel plasma di ratti trattati con una dose non cancerogena (50 mg/kg/die negli animali maschi e 75 mg/kg nelle femmine, la dose massima studiata) è stata di circa 1,4‑2,5 volte più elevata rispetto alla somma di tezacaftor e del suo metabolita rilevata negli esseri umani dopo un trattamento con tezacaftor/ivacaftor.

Ivacaftor

Negli studi sugli animali sono stati osservati effetti solo dopo esposizioni sufficientemente superiori all'esposizione terapeutica umana massima. La rilevanza per gli esseri umani è ritenuta limitata.

Farmacologia di sicurezza

Ivacaftor non è considerato un potente bloccante dei canali hERG. In uno studio di telemetria nei cani con dosi singole fino a 60 mg/kg o nelle misurazioni dell'ECG derivate da studi di durata fino a 1 anno con somministrazioni ripetute nei cani, non è stato osservato alcun prolungamento del QT indotto da ivacaftor con l'impiego di una dose di 60 mg/kg/die. Ivacaftor ha determinato un aumento dose‑dipendente, ma solo transitorio, dei parametri della pressione arteriosa nei cani dopo dosi orali singole fino a 60 mg/kg.

Tossicità per la riproduzione

Ivacaftor non ha causato tossicità nel sistema riproduttivo di maschi e femmine di ratto a una dose di 100 mg/kg/die. Negli animali femmine, dopo una dose di 200 mg/kg/die, sono state osservate riduzione dell'indice di fertilità generale, del numero di gravidanze, del numero di corpi lutei e dei siti di impianto, oltre ad alterazioni del ciclo estrale. Negli animali maschi è stata osservata una lieve riduzione del peso delle vescicole seminali dopo una dose di 200 mg/kg/die.

Ivacaftor non è risultato teratogeno nei ratti dopo una dose di 200 mg/kg/die e nei conigli dopo una dose di 100 mg/kg/die (corrispondenti rispettivamente a circa 6 volte e 16 volte l'MRHD sulla base delle AUC sommate di ivacaftor e dei suoi metaboliti), e i risultati riguardo allo sviluppo si sono limitati a effetti sul peso corporeo fetale e lievi aumenti delle variazioni comuni nello sviluppo scheletrico, rilevati solo nei ratti dopo dosi associate a tossicità significativa nella madre.

Ivacaftor ha alterato gli indici di fertilità e prestazioni riproduttive di maschi e femmine di ratto a dosi di 200 mg/kg/die (rispettivamente circa 9 e 6 volte l'MRHD in base alle AUC sommate di ivacaftor e dei suoi metaboliti, estrapolate dalle esposizioni al giorno 90 a una dose di 150 mg/kg/die nello studio di tossicità per somministrazioni ripetute, della durata di 6 mesi, condotto in questa specie), quando le femmine sono state trattate prima e durante le prime fasi della gravidanza. Ivacaftor ha inoltre determinato un aumento del numero di femmine in cui tutti gli embrioni non erano vitali e una riduzione del numero di corpi lutei, impianti ed embrioni vitali nei ratti trattati con una dose di 200 mg/kg/die (circa 6 volte l'MRHD sulla base delle AUC sommate di ivacaftor e dei suoi metaboliti), quando le femmine sono state trattate prima e durante le prime fasi della gravidanza. Le alterazioni della fertilità e delle prestazioni riproduttive in maschi e femmine di ratto trattate con una dose di 200 mg/kg/die sono state attribuite a grave tossicità. Dopo dosi ≤100 mg/kg/die (circa 6 e 4 volte l'MRHD sulla base delle AUC sommate di ivacaftor e dei suoi metaboliti), non sono stati osservati effetti sugli indici di fertilità e prestazioni negli animali maschi o femmine.

Sviluppo prenatale e post-natale

Ivacaftor non ha causato alterazioni dello sviluppo nella prole di femmine di ratto gravide trattate, a partire dalla gravidanza e fino al parto e allo svezzamento, con dosi orali ≤100 mg/kg/die (circa 4 volte l'MRHD sulla base delle AUC sommate di ivacaftor e dei suoi metaboliti). Dosi più elevate hanno determinato indici di sopravvivenza e allattamento pari rispettivamente al 92% e al 98% dei valori di controllo e una riduzione del peso corporeo nella prole. Il passaggio transplacentare di ivacaftor è stato osservato in femmine di ratto e di coniglio gravide.

Ivacaftor è stato escreto nel latte di femmine di ratto. La biodisponibilità di ¹⁴C‑ivacaftor nel latte era di circa 1,5 volte più elevata rispetto al plasma (sulla base dell'AUC_0-24h).

Animali giovani

Evidenze di cataratta sono state osservate in ratti giovani trattati, dal 7° al 35° giorno post‑natale, con dosi di ivacaftor di 10 mg/kg/die (0,25 volte la MRHD sulla base dell'esposizione sistemica di ivacaftor e dei suoi metaboliti in caso di uso concomitante con tezacaftor come tezacaftor/ivacaftor). Questo risultato non è stato osservato nei feti di ratto di madri trattate con ivacaftor dal 7° al 17° giorno di gestazione, in ratti giovani esposti a ivacaftor attraverso l'ingestione di latte fino al 20° giorno post‑natale, in ratti di 7 settimane di età, o in cani da 3,5 a 5 mesi di età trattati con ivacaftor. Non è nota la potenziale rilevanza di questi risultati per l'essere umano.

Mutagenicità

Ivacaftor non ha evidenziato genotossicità in una batteria standard di test in vitro e in vivo.

Cancerogenicità

Studi della durata di 2 anni condotti nei topi e nei ratti per valutare il potenziale cancerogeno di ivacaftor hanno dimostrato che ivacaftor non è cancerogeno in nessuna delle due specie. La biodisponibilità di ivacaftor nel plasma sulla base dell'AUC, in topi trattati con una dose non cancerogena (200 mg/kg/die, la dose massima studiata) è stata di circa 1,5‑2,9 volte più elevata rispetto alla somma della biodisponibilità di ivacaftor e dei suoi metaboliti nel plasma misurata negli esseri umani dopo una terapia con tezacaftor/ivacaftor. La biodisponibilità di ivacaftor nel plasma sulla base dell'AUC, in ratti trattati con una dose non cancerogena (50 mg/kg/die, la dose massima studiata) è stata di circa 7‑11 volte più elevata rispetto alla somma della biodisponibilità nel plasma di ivacaftor e dei suoi metaboliti nel plasma misurata negli esseri umani dopo una terapia con tezacaftor/ivacaftor.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

66742 (Swissmedic)

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6300 Zug

Giugno 2026