METHYLPHENIDAT Mepha LA depocaps 20 mg

Principi attivi

Metilfenidato cloridrato.

Sostanze ausiliarie

Contenuto della capsula: cellulosa microcristallina, ipromellosa, talco, acido metacrilico – metile metacrilato copolimero (1:1), trietile citrato, etilcellulosa, idrossipropilcellulosa.

Involucro della capsula: gelatina, titanio diossido (E171), ossido di ferro giallo (E172; nelle capsule da 10 mg, 30 mg e 40 mg).

Inchiostro di stampa: gomma lacca, ossido di ferro nero (E172), glicole proilenico (E1520).

Capsule rigide LA (Long Acting = a effetto prolungato) a rilascio modificato per un'unica assunzione orale al giorno da 10 mg, 20 mg, 30 mg e 40 mg di metilfenidato cloridrato.

Sindrome da deficit di attenzione/iperattività sussistente dall'infanzia (ADHD)

Methylphenidat-Mepha LA è indicato per il trattamento della sindrome da deficit di attenzione/iperattività sussistente dall'infanzia (ADHD) nei bambini dai 6 anni e negli adolescenti fino ai 18 anni nell'ambito di una strategia terapeutica globale.

Il trattamento deve essere avviato e monitorato esclusivamente da medici specializzati in disturbi comportamentali nei bambini e negli adolescenti.

L'efficacia di Methylphenidat LA nel trattamento dell'ADHD è stata documentata in studi clinici controllati su bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni che soddisfacevano i criteri del DSM-IV per l'ADHD.

L'uso di Methylphenidat-Mepha LA deve essere limitato ai pazienti che necessitano di un medicamento con effetto persistente dall'assunzione mattutina fino alla sera.

Methylphendiat-Mepha LA deve essere utilizzato come parte di un programma terapeutico completo nel caso in cui le sole misure comportamentali si siano dimostrate inadeguate. Un programma terapeutico completo per il trattamento dell'ADHD può includere misure psicologiche, educative e sociali.

La diagnosi dovrebbe avvenire secondo i criteri del DSM-IV o la classificazione ICD-10, nonché basarsi su un'anamnesi e un esame completi del paziente.

Considerazioni specifiche concernenti la diagnostica nei bambini con disturbi comportamentali ipercinetici

Il trattamento con Methylphenidat-Mepha LA non è indicato in tutti i bambini e adolescenti affetti da ADHD ma l'eventuale decisione di impiegarlo deve avvenire sulla base di un'attenta valutazione della gravità dei sintomi dei pazienti. Gli stimolanti non sono destinati all'uso in pazienti che presentano sintomi secondari legati all'ambiente e/o altri disturbi psichiatrici primari, inclusa la psicosi. Sono essenziali misure pedagogiche adeguate e, spesso, è utile ricorrere al supporto psicosociale.

L'eziologia specifica di tale sindrome non è nota. Non è possibile eseguire una diagnosi adeguata con un unico test diagnostico. Essa richiede l'impiego di risorse mediche nonché di risorse psicologiche, educative e sociali specifiche. L'apprendimento può essere compromesso, ma non necessariamente.

Il trattamento con Methylphenidat-Mepha LA può attenuare i sintomi principali dell'ADHD quali distrazione da moderata a forte, rapida perdita dell'attenzione, impulsività, attività motoria intensificata e comportamento sociale irregolare.

Posologia abituale

La posologia di Methylphenidat-Mepha LA deve essere determinata su base individuale, in funzione delle necessità e della risposta di ciascun paziente.

Durante il trattamento dell'ADHD, il momento dell'assunzione dovrebbe essere deciso in modo che coincida con i periodi di maggiori difficoltà a livello scolastico, comportamentale e sociale del paziente.

La somministrazione di Methylphenidat-Mepha LA deve essere avviata con una dose più bassa e incrementata settimanalmente. La dose massima giornaliera è di 60 mg.

Bambini a partire da 6 anni: le capsule di Methylphenidat-Mepha LA (capsule di metilfenidato cloridrato a effetto prolungato) sono destinate ad un'unica assunzione orale al giorno al mattino.

Di seguito è riportata la dose raccomandata di Methylphenidat-Mepha LA per i pazienti che attualmente ricevono le compresse di metilfenidato 2 volte/die.

Per altri regimi di dosaggio del metilfenidato, la dose iniziale deve essere selezionata in base alla situazione clinica. La dose di Methylphenidat-Mepha LA può essere somministrata a intervalli settimanali con incrementi di 10 mg fino a una dose giornaliera massima di 60 mg.

Le capsule rigide di Methylphenidat-Mepha LA possono essere assunte indipendentemente dai pasti. Le capsule di Methylphenidat-Mepha LA possono essere ingerite intere o il loro contenuto disperso su un alimento (vedere le istruzioni speciali riportate di seguito).

Le capsule rigide di Methylphenidat-Mepha LA e/o il loro contenuto non devono essere frantumati, masticati né rotti.

Somministrazione in seguito a dispersione del contenuto della capsula su un alimento:

Le capsule rigide possono essere aperte cautamente e le sferette possono essere disperse su una piccola quantità di un alimento morbido (ad es. purea di mele). L'alimento non deve essere caldo in quanto ciò potrebbe influenzare le proprietà di rilascio modificato di questa formulazione. La miscela di alimento e medicamento deve essere consumata immediatamente e per intero, e non deve essere lasciata da parte per essere consumata in un secondo momento.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono disponibili esami sistematici sui pazienti con compromissione epatica.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono disponibili esami sistematici sui pazienti con compromissione renale (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Non sono disponibili dati di studio su pazienti di età superiore a 60 anni.

Bambini e adolescenti

L'uso di Methylphenidat LA in pazienti di età inferiore a sei anni non è stato valutato in studi controllati. Methylphenidat-Mepha LA non deve essere utilizzato in pazienti di età inferiore a sei anni.

Nota: se dopo 1 mese dall'aumento della dose i sintomi non migliorano, il medicamento deve essere sospeso.

Se i sintomi peggiorano o si manifestano effetti indesiderati, la dose deve essere ridotta o, in caso di necessità, il medicamento deve essere sospeso.

Se l'effetto del medicamento svanisce troppo presto la sera, possono ripresentarsi comportamenti iperattivi e/o difficoltà ad addormentarsi. Previa consultazione del medico, è possibile somministrare un'ulteriore dose bassa di metilfenidato in una forma farmaceutica a rilascio rapido la sera.

Methylphenidat-Mepha LA deve essere sospeso di tanto in tanto (almeno una volta all'anno) per consentire una nuova valutazione del beneficio della terapia. È possibile che il miglioramento sintomatico persista nonostante la sospensione temporanea o definitiva del medicamento. Il trattamento farmacologico non può e non deve essere prolungato a tempo indeterminato. Di solito può essere terminato durante o dopo la pubertà.

Esami diagnostici prima del trattamento

Prima di iniziare il trattamento con Methylphenidat-Mepha LA, è necessario controllare e documentare lo stato cardiovascolare, inclusa la pressione arteriosa e la frequenza cardiaca. Poiché non sono disponibili dati a lungo termine, devono essere eseguiti esami cardiovascolari regolari in presenza di un profilo con fattori di rischio. Prima di iniziare il trattamento, anche l'altezza e il peso devono essere rilevati e documentati in una curva di crescita (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Prima di iniziare il trattamento con Methylphenidat-Mepha LA, i pazienti devono essere valutati per l'eventuale presenza di disturbi cardiovascolari e psichiatrici preesistenti e occorre analizzare l'anamnesi familiare per casi di morte improvvisa, aritmie ventricolari e disturbi psichiatrici.

• Nota ipersensibilità al metilfenidato o ad uno qualsiasi degli altri componenti di Methylphenidat-Mepha LA secondo la composizione.
• Stati di ansia, tensione psichica e agitazione pronunciati, poiché Methylphenidat-Mepha LA può intensificare questi sintomi.
• Ipertiroidismo.
• Aritmia cardiaca.
• Malattie cardiovascolari preesistenti inclusi ipertensione grave, angina pectoris, insufficienza cardiaca, scompenso cardiaco, patologia cardiaca congenita significativa emodinamica, cardiomiopatia, infarto miocardico, aritmie potenzialmente letali e canalopatie (malattie causate da una disfunzione dei canali ionici).
• Glaucoma.
• Feocromocitoma.
• Sindrome di Tourette o predisposizione per anamnesi familiare.
• Trattamento con inibitori delle MAO e per almeno 14 giorni dopo la sospensione di un inibitore delle MAO (il che potrebbe portare ad ipertensione arteriosa acuta) (cfr. «Interazioni»).
• Diagnosi o anamnesi di depressioni gravi, anoressia nervosa, sintomi psicotici, tendenza suicida, mania, schizofrenia e disturbo di personalità borderline, poiché il medicamento potrebbe intensificare queste condizioni.
• Arteriopatia obliterante.
• Malattie cerebrovascolari preesistenti come ad esempio aneurismi cerebrali, anomalie vascolari inclusi vasculite o ictus.
• Abuso di alcol e stupefacenti.

Nei bambini affetti da anomalie cardiache strutturali trattati con stimolanti, incluso il metilfenidato, sono stati riportati casi di decesso improvviso. Sono stati segnalati casi isolati di eventi di questo tipo anche in pazienti con sospetta malattia cardiovascolare preesistente. Il metilfenidato non deve pertanto essere utilizzato in bambini con anomalie cardiache strutturali o malattie cardiovascolari preesistenti (cfr. «Controindicazioni)».

Al fine di rilevare anche eventuali malattie cardiache preesistenti, i pazienti che si intende trattare con Methylphenidat-Mepha LA devono essere sottoposti ad un'attenta anamnesi (inclusa la storia familiare di decessi improvvisi o aritmie ventricolari) e ad una visita medica. Se i risultati iniziali indicano una di queste malattie, occorre effettuare ulteriori esami cardiologici (ad es. elettrocardiogramma, ecocardiogramma).

Lo stato cardiovascolare deve essere monitorato. La pressione arteriosa e la frequenza cardiaca devono essere controllate e documentate ad ogni aggiustamento della dose o ad intervalli appropriati (ma almeno ogni 6 mesi) e, successivamente, sempre secondo indicazione clinica.

I bambini che manifestano sintomi quali palpitazioni, dolore toracico sotto sforzo, sincope o altri sintomi indicativi di patologie cardiache durante il trattamento con Methylphenidat-Mepha LA devono essere immediatamente sottoposti a valutazione cardiaca.

Abuso ed eventi cardiovascolari: l'abuso di stimolanti del sistema nervoso centrale, incluso Methylphendiat-Mepha LA, può essere associato a morte improvvisa e ad altri gravi eventi indesiderati cardiovascolari.

Disturbi cerebrovascolari: i pazienti con anomalie preesistenti del sistema nervoso centrale (SNC), ad esempio aneurisma cerebrale e/o altre anomalie vascolari come vasculite o storia di ictus, non devono essere trattati con metilfenidato. I pazienti con fattori di rischio aggiuntivi (come un'anamnesi di malattie cardiovascolari, medicamenti concomitanti che aumentano la pressione sanguigna) devono essere regolarmente valutati per segni e sintomi neurologici/psichiatrici dopo l'inizio del trattamento con Methylphenidat-Mepha LA (cfr. sopra, paragrafo sulle malattie cardiovascolari e paragrafo sulle interazioni).

La vasculite cerebrale sembra essere una reazione idiosincratica molto rara all'assunzione di metilfenidato. Esistono alcune indicazioni sulla possibilità di identificare i pazienti a rischio più elevato. La comparsa iniziale dei sintomi può essere la prima indicazione di una malattia clinica sottostante.

Una diagnosi precoce basata su prove solide può consentire l'immediata sospensione del metilfenidato e un trattamento tempestivo. La diagnosi deve quindi essere presa in considerazione in tutti i pazienti che sviluppano nuovi sintomi neurologici compatibili con l'ischemia cerebrale durante il trattamento con metilfenidato. Questi sintomi possono includere cefalea grave, intorpidimento, debolezza, paralisi e compromissione della coordinazione, della vista, della parola, del linguaggio o della memoria.

Esacerbazione di sintomi psicotici o maniacali già esistenti: nei pazienti psicotici, la somministrazione di Methylphenidat-Mepha LA può esacerbare i sintomi dei disturbi del comportamento e del pensiero.

Insorgenza di nuovi sintomi psicotici o maniacali: l'insorgenza di sintomi psicotici (allucinazioni visive/tattili/uditive e deliri) o di mania in bambini e adolescenti senza malattia psicotica o mania note può essere indotta da dosi normali di metilfenidato. Se si verificano sintomi maniacali o psicotici, devono essere prese in considerazione una possibile relazione causale con metilfenidato e l'interruzione della terapia.

Disturbo bipolare: particolare cautela è richiesta nell'uso di Methylphenidat-Mepha LA per il trattamento dell'ADHD in pazienti con concomitante disturbo bipolare, in quanto si teme il possibile innesco di un episodio misto/maniacale in questi pazienti.

Gli stimolanti che agiscono sul sistema nervoso centrale, incluso il metilfenidato, sono stati associati all'induzione o all'esacerbazione di tic motori e verbali o di sindrome di Tourette. Pertanto, prima di sottoporsi ad un trattamento con stimolanti, il paziente deve essere valutato clinicamente per tic o sindrome di Tourette. Occorre inoltre valutare anche l'anamnesi familiare. Methylphenidat-Mepha LA è controindicato in caso di diagnosi o storia familiare di sindrome di Tourette (cfr. «Controindicazioni»).

In caso di posologia eccessiva, ossia del superamento delle dosi terapeutiche, i pazienti con fattori predisponenti possono sviluppare miopatia/rabdomiolisi (cfr. «Posologia eccessiva»).

Nei bambini sottoposti a trattamento a lungo termine con metilfenidato è stato segnalato ritardo della crescita (riduzione dell'aumento di peso e/o altezza). Studi di follow-up condotti su bambini di età compresa tra 7 e 10 anni indicano che i bambini che assumono metilfenidato su base costante (ad es. 7 giorni a settimana per 1 anno) presentano un rallentamento transitorio del tasso di crescita (in media una riduzione di 2 cm della crescita lineare e una riduzione di 2.7 kg del guadagno ponderale nel corso di 3 anni). Per questo motivo, i pazienti che richiedono un trattamento a lungo termine devono essere attentamente monitorati (almeno ogni 6 mesi) per altezza, peso e appetito e documentati in una curva di crescita. Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti che non crescono né aumentano di peso come previsto.

Alcune prove cliniche hanno dimostrato che la somministrazione di medicamenti contenenti il principio attivo metilfenidato aumenta l'incidenza di disturbi psichiatrici (inclusi comportamento di dipendenza e comportamento suicida), nonché perdita ponderale e di appetito. Tali alterazioni o segni di uso improprio o abuso del medicamento devono essere registrati attentamente ad ogni visita e ad ogni aggiustamento della dose. I pazienti e chi li assiste devono essere informati della necessità di prestare attenzione a qualsiasi deterioramento clinico, comportamento o idea suicida o a qualsiasi alterazione comportamentale insolita. In caso di riscontro di tali deterioramenti, è necessario rivolgersi immediatamente a un medico. Il medico deve iniziare un trattamento appropriato per qualsiasi patologia psichiatrica sottostante e considerare l'interruzione o la modifica del trattamento per l'ADHD.

Methylphenidat-Mepha LA non deve essere utilizzato per prevenire o trattare i normali stati di affaticamento.

Occorre prestare attenzione alla comparsa o all'esacerbazione del comportamento aggressivo nei pazienti in cui viene avviata una terapia con metilfenidato. In tali casi, è necessario un attento monitoraggio. L'aggressività è spesso associata all'ADHD; tuttavia, sono stati segnalati casi di insorgenza improvvisa o esacerbazione dell'aggressività durante il trattamento con metilfenidato. In tal caso, occorre prendere in considerazione l'interruzione della terapia (cfr. «Effetti indesiderati»).

Se il medicamento viene sospeso, è necessario un attento monitoraggio poiché possono verificarsi crisi di astinenza e smascheramento della depressione o degli effetti dell'iperattività cronica. Pertanto, alcuni pazienti possono richiedere un'osservazione a lungo termine.

Per le interazioni con gli agonisti alfa-2 ad azione centrale come la clonidina, cfr. «Interazioni».

In rari casi, si sono verificati sintomi di disturbi della vista. Sono stati segnalati disturbi dell'accomodazione e visione annebbiata.

Non sono disponibili dati sufficienti sull'efficacia e la sicurezza nonché sul dosaggio del medicamento nei bambini di età inferiore ai 6 anni.

Sindrome da serotonina: come con altre sostanze serotoninergiche, il metilfenidato può causare la sindrome da serotonina, una situazione potenzialmente pericolosa per la vita, specialmente quando il metilfenidato viene somministrato in concomitanza con altri medicamenti serotoninergici. Questi includono inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI), antidepressivi triciclici, fenotiazine, triptani, litio, fentanyl, destrometorfano, tramadolo, tapentadolo, meperidina, metadone, pentazocina, erba di San Giovanni (Hypericum) o principi attivi che influenzano il metabolismo della serotonina, come il principio attivo antibiotico linezolid e l'inibitore non selettivo delle MAO blu di metilene, che causano un'inibizione reversibile e non selettiva delle MAO o dei precursori della serotonina (come il triptofano).

La somministrazione concomitante di metilfenidato e medicamenti serotoninergici non è raccomandata in quanto può portare allo sviluppo della sindrome da serotonina. I sintomi della sindrome da serotonina possono comprendere: alterazioni dello stato mentale (ad es. agitazione, allucinazioni, vaneggiamento e coma), instabilità autonomica (ad es. tachicardia, pressione arteriosa labile, vertigine, diaforesi, rossore, ipertermia), sintomi neuromuscolari (ad es. tremore, rigidità, mioclono, iperreflessia, disturbi della coordinazione), crisi convulsive e/o sintomi gastrointestinali (ad es. nausea, vomito, diarrea). La sindrome da serotonina nella sua forma più grave può essere simile alla sindrome maligna da neurolettici, che include sintomi come ipertermia, rigidità muscolare, instabilità autonomica con possibili rapide fluttuazioni dei segni vitali e alterazioni dello stato mentale. L'individuazione rapida di questi sintomi è estremamente importante.

In tal caso, il metilfenidato e i medicamenti serotoninergici devono essere sospesi immediatamente e deve essere avviato un trattamento appropriato (cfr. «Interazioni»).

Glaucoma acuto ad angolo chiuso

Sono stati segnalati casi di glaucoma acuto ad angolo chiuso in associazione al trattamento con metilfenidato. Sebbene il meccanismo non sia chiaro, i pazienti in trattamento con Methylphenidat-Mepha LA che presentano un rischio di glaucoma acuto ad angolo chiuso (ad es. pazienti con ipermetropia marcata) dovrebbero essere sottoposti a visita oculistica.

Aumento della pressione intraoculare e glaucoma

Sono stati segnalati casi di aumento della pressione intraoculare (IOP) e di glaucoma (inclusi il glaucoma ad angolo aperto e quello ad angolo chiuso) in associazione al trattamento con metilfenidato (cfr. sezione «Effetti indesiderati»). Si raccomanda un attento monitoraggio nei pazienti trattati con Methylphenidat-Mepha LA con anamnesi di pressione intraoculare insolitamente elevata o di glaucoma.

Priapismo

In associazione al trattamento con prodotti contenenti metilfenidato, bambini, adolescenti e adulti hanno riportato rari casi di erezioni dolorose e di lunga durata (priapismo), le quali hanno richiesto un intervento medico immediato e occasionalmente chirurgico (cfr. «Effetti indesiderati»). Il priapismo non è stato segnalato durante l'inizio della terapia, ma si è sviluppato dopo un certo periodo di tempo dall'assunzione del medicamento, spesso a seguito di un incremento della dose. Il priapismo si è verificato anche durante un periodo libero da metilfenidato (pausa della terapia o interruzione della terapia). I pazienti che sviluppano erezioni di durata insolita o frequenti e dolorose devono consultare immediatamente un medico.

Crisi epilettiche: Methylphenidat-Mepha LA deve essere usato con cautela nei pazienti affetti da epilessia, poiché l'esperienza clinica ha dimostrato che può provocare un aumento della frequenza delle crisi in un piccolo numero di questi pazienti. Se la frequenza delle crisi aumenta, il metilfenidato deve essere sospeso.

Effetti collaterali ematologici: la sicurezza e l'efficacia a lungo termine di Methylphenidat-Mepha LA non sono ancora del tutto note. Pertanto, i pazienti che assumono Methylphenidat-Mepha LA per un periodo di tempo prolungato devono essere attentamente monitorati. Questo include regolari esami del sangue, tra cui l'emocromo completo, l'emocromo differenziale e la conta piastrinica. Se vengono rilevate anomalie ematologiche, si deve prendere in considerazione un trattamento medico appropriato (cfr. la sezione sugli effetti indesiderati).

Interazioni farmacocinetiche

Metilfenidato non viene metabolizzato dal citocromo P450 in misura clinicamente rilevante. Non si prevede che gli induttori o gli inibitori del citocromo P450 abbiano un influsso rilevante sulla farmacocinetica di metilfenidato. Al contrario, gli enantiomeri D ed L del metilfenidato non esercitano alcuna azione inibitoria sulle isoforme 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A del citocromo P450.

La somministrazione concomitante di metilfenidato non aumenta le concentrazioni plasmatiche della desipramina, substrato del CYP2D6.

Sebbene i casi clinici indichino una possibile interazione di metilfenidato con anticoagulanti cumarinici, anticonvulsivanti (ad es. fenobarbital, fenitoina, primidone), fenilbutazone e antidepressivi triciclici, le interazioni farmacocinetiche non sono state confermate in studi con un numero di casi più elevato. Potrebbe essere necessario ridurre la posologia di questi medicamenti quando vengono somministrati in concomitanza con metilfenidato.

L'interazione con l'anticoagulante etile biscumacetato in 4 pazienti non è stata confermata con un numero di casi maggiore (n = 12).

Interazioni farmacodinamiche

Anestetici: durante gli interventi chirurgici esiste il rischio di aumenti improvvisi della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca. Il metilfenidato non deve essere assunto il giorno di un intervento chirurgico programmato.

Antipertensivi: metilfenidato può diminuire gli effetti di abbassamento della pressione dei medicamenti antipertensivi.

Uso contemporaneo con sostanze ipertensive

A causa del possibile aumento della pressione arteriosa, Methylphenidat-Mepha LA deve essere usato con cautela in combinazione con sostanze vasopressorie (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). A causa della possibilità di una crisi ipertensiva, il metilfenidato è controindicato nei pazienti in trattamento o che sono già stati già trattati con inibitori delle MAO (rispettivamente in corso o entro le 2 settimane precedenti) (cfr. «Controindicazioni»).

Uso contemporaneo con agonisti alfa-2 ad azione centrale (ad es. clonidina)

Durante l'uso concomitante con clonidina, sono stati segnalati effetti indesiderati gravi, inclusa la morte improvvisa. La sicurezza dell'uso di metilfenidato in combinazione con clonidina o altri agonisti alfa-2 ad azione centrale non è stata studiata sistematicamente.

Uso contemporaneo con medicamenti dopaminergici

In qualità di inibitore della ricaptazione della dopamina, metilfenidato può essere associato a interazioni farmacodinamiche con agonisti diretti e indiretti della dopamina (inclusi DOPA e antidepressivi triciclici) e con antagonisti della dopamina (antipsicotici, ad es. l'aloperidolo), quando detti medicamenti vengono somministrati in concomitanza. La somministrazione concomitante di metilfenidato e antipsicotici non è raccomandata a causa dei meccanismi d'azione opposti.

Se l'associazione è ritenuta necessaria dal medico, si raccomanda il monitoraggio dei sintomi extrapiramidali (EPS), poiché l'uso contemporaneo di metilfenidato con antipsicotici può aumentare il rischio di EPS in caso di variazione (aumento o riduzione) del dosaggio di uno o di entrambi i medicamenti.

Uso contemporaneo con medicamenti serotoninergici

La somministrazione contemporanea di metilfenidato e altri medicamenti serotoninergici (inclusi triptani, SSRI, SNRI, litio, fentanil e suoi analoghi, tramadolo, destrometorfano, tapentadolo, meperidina, metadone, pentazocina o erba di San Giovanni (Hypericum)), con medicamenti che inibiscono il metabolismo della serotonina (inclusi gli IMAO, come ad es. il blu di metilene) o i precursori della serotonina (ad es. il triptofano) non è raccomandata in quanto può portare allo sviluppo della sindrome da serotonina (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). È stato dimostrato che il metilfenidato aumenta la concentrazione extracellulare di serotonina e noradrenalina e che sembra avere una debole capacità di legarsi ai trasportatori della serotonina.

Uso contemporaneo con alcol

L'alcol può aumentare gli effetti indesiderati a carico del sistema nervoso centrale causati dagli psicofarmaci, incluso Methylphenidat-Mepha LA. Pertanto, si raccomanda di astenersi dal consumo di alcol durante il trattamento.

Gravidanza

I dati di uno studio di coorte su un totale di circa 3400 gravidanze esposte nel primo trimestre non indicano un aumento generale del rischio di difetti alla nascita. L'incidenza di malformazioni cardiache è risultata leggermente aumentata (rischio relativo aggregato aggiustato 1,3; IC 95%: 1,0–1,6), corrispondente a 3 bambini in più con malformazione cardiaca congenita ogni 1000 donne che ricevevano metilfenidato nel primo trimestre rispetto alle gravidanze non esposte. Sono stati segnalati spontaneamente casi di tossicità cardiorespiratoria nei neonati, in particolare tachicardia fetale e distress respiratorio.

Negli studi sugli animali, il metilfenidato ha talvolta causato malformazioni embrionali (cfr. «Dati preclinici»).

Methylphenidat-Mepha LA non deve essere somministrato durante la gravidanza, a meno che ciò non sia inequivocabilmente necessario.

Allattamento

I casi clinici hanno dimostrato che il metilfenidato viene escreto nel latte materno e raggiunge un rapporto latte/plasma pari a circa 2.5.

Occorre decidere se interrompere l'allattamento o interrompere il trattamento con Methylphenidat-Mepha LA, tenendo in considerazione i benefici dell'allattamento al seno per il lattante e i vantaggi del trattamento per la madre.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull'effetto del metilfenidato sulla fertilità umana. Il metilfenidato non ha compromesso la fertilità di topi maschi o femmine (cfr. «Dati preclinici»).

Methylphenidat-Mepha LA può causare sonnolenza, visione annebbiata, allucinazioni o altri effetti collaterali a carico del SNC (cfr. «Effetti indesiderati»). I pazienti che sviluppano tali effetti collaterali devono astenersi dalla guida di veicoli, dall'impiego di macchine o da altre attività potenzialmente pericolose.

Durante l'uso di medicamenti contenenti metilfenidato, sono stati osservati effetti indesiderati da medicamento che devono essere interpretati come effetti di classe.

Gli effetti indesiderati più comunemente osservati sono:

Infezioni ed infestazioni

Nasofaringite.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Appetito ridotto, aumento ponderale e dell'altezza moderatamente ridotti con la terapia prolungata nei bambini.

Disturbi psichiatrici

Insonnia, nervosismo, anoressia.

Labilità affettiva, aggressività, irrequietezza, ansia, depressione, irritabilità, comportamento anormale.

Patologie del sistema nervoso

Cefalea, vertigine, discinesia, iperattività psicomotoria, sonnolenza.

Patologie cardiache

Aritmia, tachicardia, palpitazioni.

Patologie vascolari

Ipertensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Tosse, mal di gola e dolore della laringe.

Epistassi.

Patologie gastrointestinali

Nausea, bocca secca.

Dolori addominali, diarrea, fastidio allo stomaco e vomita.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Alopecia, prurito, eruzione cutanea, orticaria.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Artralgia.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Piressia, ritardo della crescita con l'uso prolungato nei bambini.

Esami diagnostici

Alterazioni della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca (incremento nella maggior parte dei casi), perdita di peso.

Indipendentemente dalla loro frequenza, è necessario segnalare anche i seguenti effetti indesiderati clinicamente importanti o gravi associati a medicamenti contenenti metilfenidato:

Disturbi psichiatrici: pensieri o tentativi suicidi (incl. suicido riuscito) comportamenti stereotipati (ripetuti in modo morboso), allucinazioni tattili.

Patologie del sistema nervoso: disturbi del movimento coreiformi, tic o loro esacerbazione, deficit neurologici reversibili, emicrania, sindrome maligna da neurolettici.

Patologie dell'occhio: disturbi dell'accomodazione.

Patologie cardiache: morte cardiaca improvvisa, infarto miocardico.

Patologie vascolari: disturbi cerebrovascolari o emorragia, vasculite, fenomeno di Raynaud, sensazione di freddo alle estremità (mani e piedi freddi).

Patologie gastrointestinali: disturbi della funzionalità epatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, esantema da medicamento.

Patologie renali e urinarie: ematuria.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella: ginecomastia.

Database degli effetti indesiderati da studi clinici

La sicurezza e l'efficacia del metilfenidato nell'uomo sono ben documentate sulla base di studi clinici e di decenni di esperienza con metilfenidato nel trattamento dell'ADHD. Inoltre, la sicurezza e l'efficacia del metilfenidato nell'uomo sono state studiate anche in letteratura*.

I dati di sicurezza sull'uso di metilfenidato provengono da 8 studi clinici condotti su bambini e adolescenti (da 6 a 17 anni) affetti da ADHD, nonché dallo studio registrativo clinico D2302 (N = 695) e dal suo studio di estensione D2302E1, gli unici studi condotti su pazienti adulti con ADHD (18–60 anni). Negli studi pediatrici, 587 pazienti sono stati trattati con metilfenidato, 439 pazienti hanno ricevuto un placebo e 235 pazienti hanno ricevuto un trattamento di controllo attivo.

Definizione di frequenza:

Molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a < 1/10), non comune (da ≥1/1'000 a < 1/100), raro (da ≥1/10'000 a < 1/1'000), molto raro (< 1/10'000), non nota (non può essere stimata in base ai dati disponibili). Gli effetti indesiderati da medicamento (ADR) dopo l'immissione in commercio che non sono già elencati alla voce «Effetti di classe» sono elencati con la frequenza «non nota», in quanto la frequenza non può essere solitamente determinata dalle segnalazioni spontanee.

Elenco degli ADR del trattamento con metilfenidato

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto raro: leucopenia, trombocitopenia e anemia.

Non nota: pancitopenia.

Disturbi del sistema immunitario

Molto raro: reazioni di ipersensibilità, inclusi angioedema¹ e anafilassi.

Disturbi psichiatrici

Comune: irrequietezza, disturbi del sonno*, bruxismo*.

Molto raro: iperattività, allucinazioni visive e tattili, disturbo depressivo dell'umore transitorio (tristezza, ansietà, lacrimosità), disturbi psicotici.

Non nota: disfemia, labilità affettiva, pensieri anomali, rabbia, alterazioni dell'umore, sbalzi d'umore, ipervigilanza, mania, disorientamento, disturbo della libido², apatia, stereotipia³, cambiamento nell'attenzione sostenuta⁴, stato confusionale, abuso di droghe⁵ e tossicodipendenza⁵.

Sono noti casi di comportamento suicida (incl. suicidio riuscito) in pazienti trattati con metilfenidato. Tuttavia, il ruolo del metilfenidato in questi casi non è chiaro.

Patologie del sistema nervoso

Comune: tremore*.

Molto raro: convulsioni, coreoatetosi, occlusione e/o arterite cerebrale, disturbi cerebrovascolari, emorragie cerebrali ed eventi cerebrovascolari. Sono stati riportati molto raramente casi scarsamente documentati di sindrome neurolettica maligna (SNM), nei quali la maggior parte dei pazienti aveva ricevuto anche altri medicamenti. Il ruolo di metilfenidato in questi casi è incerto.

Non nota: deficit neurologico ischemico reversibile.

Patologie dell'occhio

Raro: disturbi dell'accomodazione e visione annebbiata.

Non nota: visione doppia, midriasi, deterioramento visivo⁶.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non nota: gonfiore del padiglione⁷ in relazione a reazioni di ipersensibilità.

Patologie cardiache

Raro: angina pectoris.

Non nota: arresto cardiaco, infarto miocardico.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non nota: dolore laringeo⁸, dispnea, epistassi.

Patologie gastrointestinali

Comune: dispepsia*, mal di denti*

Non nota: diarrea, costipazione.

Patologie epatobiliari

Comune: iperidrosi*.

Molto raro: disturbi della funzionalità epatica, che vanno dall'aumento delle transaminasi fino al coma epatico.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto raro: porpora trombocitopenica, dermatite esfoliativa, eritema multiforme.

Non nota: eritema, esantema fisso⁹.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: trisma.

Molto raro: crampi muscolari.

Non nota: mialgia, contrazioni muscolari.

Patologie renali e urinarie

Non nota: enuresi.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non nota: priapismo, disfunzione erettile.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: nervosismo*.

Raro: aumento ponderale e dell'altezza moderatamente ridotti con la terapia prolungata nei bambini.

Non nota: dolore al petto, affaticamento.

Esami diagnostici

Non nota: aumento della pressione intraoculare, soffio al cuore¹⁰.

¹ Include edema angioneurotico

² Include diminuzione della libido

³ Include comportamenti ripetitivi

⁴ Include iperfocalizzazione e sovrafocalizzazione

⁵ Sono stati descritti casi di abuso e dipendenza, più frequentemente con le formulazioni a rilascio immediato

⁶ Include disturbi visivi

⁷ Associato a reazioni di ipersensibilità

⁸ Include dolore faringolaringeo

⁹ Include esantema fisso da medicamento

¹⁰ Segnalato con altri prodotti a base di metilfenidato

* Effetti indesiderati osservati nello studio clinico su pazienti adulti affetti da ADHD.

** La frequenza degli effetti indesiderati osservati nello studio clinico su pazienti adulti affetti da ADHD è stata superiore a quella precedentemente osservata nei bambini.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

I segni e sintomi di posologia eccessiva da Methylphenidat-Mepha LA, principalmente derivanti dalla sovrastimolazione del sistema nervoso centrale e da eccessivi effetti simpaticomimetici, includono: vomito, agitazione, tremore, iperreflessia, scosse muscolari, convulsioni (potenzialmente seguite da coma), euforia, confusione, allucinazioni (acustiche e/o visive), vaneggiamento, sudorazioni improvvise, vampate di calore, cefalea, piressia, tachicardia, palpitazioni, frequenza cardiaca aumentata, aritmia sinusale, ipertensione, midriasi, secchezza della mucosa e rabdomiolisi.

Trattamento

Per il trattamento della posologia eccessiva, occorre considerare il secondo rilascio di metilfenidato da Methylphenidat-Mepha LA (capsule contenenti metilfenidato cloridrato a rilascio modificato), che avviene notoriamente circa 4–6 ore dopo la somministrazione.

La gestione consiste in misure di supporto e nel trattamento sintomatico di eventi potenzialmente letali (ad es. insufficienza nella funzione renale, crisi ipertensiva, aritmie cardiache, convulsioni).

Lo scopo delle misure di supporto è quello di proteggere il paziente dall'autolesionismo nonché da stimoli esterni che potrebbero intensificare l'ipereccitazione già esistente.

Se il paziente è cosciente, è possibile indurre il vomito per svuotare lo stomaco del suo contenuto, seguito dalla somministrazione di carbone attivo. La lavanda gastrica è necessaria in pazienti iperattivi o incoscienti oppure in pazienti con ridotta funzionalità respiratoria.

Il ricorso a misure di terapia intensiva è necessario per mantenere la circolazione sanguigna e la respirazione. Possono essere necessarie misure di raffreddamento esterno per ridurre un'eventuale iperpiressia.

Non sono disponibili informazioni sull'efficacia della dialisi peritoneale e dell'emodialisi extracorporea in caso di posologia eccessiva da Methylphenidat-Mepha LA.

Codice ATC

N06BA04

Meccanismo d'azione

Il metilfenidato è uno stimolante del sistema nervoso centrale con un effetto pronunciato sulle attività mentali e motorie. Il suo meccanismo d'azione nell'uomo non è ancora del tutto chiaro, ma si ritiene che gli effetti stimolanti siano dovuti all'inibizione della ricaptazione della dopamina e della noradrenalina nei neuroni presinaptici nonché al conseguente aumento della concentrazione di tali neurotrasmettitori nello spazio extraneuronale. Il meccanismo mediante il quale il metilfenidato esercita i suoi effetti mentali e comportamentali nei bambini non è stato completamente esplorato, né esistono evidenze conclusive per dimostrare come tali effetti siano correlati allo stato del sistema nervoso centrale. Metilfenidato è una miscela racemica 1:1 di D-metilfenidato (d-MPH) ed L-metilfenidato (l-MPH). L'L-enantiomero è considerato come farmacologicamente inattivo.

Farmacodinamica

Non sono disponibili dati in merito.

Efficacia clinica

Non sono disponibili dati in merito.

Assorbimento

In seguito alla somministrazione di Methylphenidat-Mepha LA (capsule contenenti metilfenidato cloridrato a rilascio modificato per un'unica assunzione orale al giorno) nei bambini con diagnosi di ADHD e negli adulti, il metilfenidato viene riassorbito rapidamente e forma una curva di concentrazione plasmatica bimodale (vale a dire due picchi separati a distanza di circa 4 ore).

Effetto dell'assunzione concomitante di cibo: Methylphenidat-Mepha LA può essere assunto indipendentemente dai pasti. Non sono state riscontrate differenze rilevanti nella biodisponibilità tra l'assunzione di Methylphenidat-Mepha LA con una colazione ad elevato contenuto di grassi rispetto all'assunzione a stomaco vuoto. Non vi sono evidenze di una diminuzione della concentrazione dovuta all'assunzione concomitante di cibo.

Per i pazienti non in grado di deglutire le capsule, il contenuto può essere disperso su cibi morbidi come la purea di mele (cfr. «Posologia/impiego»).

Distribuzione

Nel sangue, il metilfenidato e i suoi metaboliti sono distribuiti tra plasma (57%) ed eritrociti (43%). Il legame alle proteine plasmatiche del metilfenidato e dei suoi metaboliti è basso (10–33%). Il volume di distribuzione è 2.65 ± 1.11 l/kg per d-MPH e 1.80 ± 0.91 l/kg per l-MPH.

L'escrezione del metilfenidato nel latte materno è stata riscontrata in due casi clinici in cui la dose relativa calcolata per il bambino, aggiustata per il peso rispetto alla dose materna, era ≤0.2%. Non sono stati riscontrati effetti indesiderati in nessuno dei bambini (6 e 11 mesi di età).

Metabolismo

Il metilfenidato viene rapidamente e ampiamente metabolizzato mediante la carbossilesterasi CES1A1. Le concentrazioni plasmatiche massime del principale metabolita deesterificato, l'acido alfa-fenil-2-piperidina-acetico (acido ritalinico), vengono raggiunte circa 2 ore dopo la somministrazione di metilfenidato e sono 30–50 volte superiori a quelle del principio attivo in forma immodificata. L'emivita di eliminazione dell'acido alfa-fenil-2-piperidina acetico è circa il doppio di quella del metilfenidato e la clearance sistemica è in media 0.17 l/h/kg. I metaboliti idrossilati, come ad es. idrossimetilfenidato o acido idrossiritalico, possono essere rilevati solo in piccole quantità. Il principio attivo immodificato sembra essere il principale responsabile dell'effetto terapeutico.

Eliminazione

Il metilfenidato viene eliminato dal plasma con un'emivita media di eliminazione di 2 ore mentre la clearance sistemica è 0.40 ± 0.12 l/h/kg per d-MPH e 0.73 ± 0.28 l/h/kg per l-MPH. In seguito alla somministrazione orale, entro 48–96 ore, il 78–97% della dose viene escreto nelle urine mentre l'1–3% viene escreto nelle feci sotto forma di metaboliti. Il metilfenidato immodificato viene rilevato solo in piccole quantità (< 1%) nelle urine. La maggior parte di una dose (60–86%) viene escreta nelle urine sotto forma di acido alfa-fenil-2-piperidina acetico.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità renale

I dati sull'eliminazione in pazienti con funzionalità renale normale indicano che l'eliminazione renale del metilfenidato in forma immodificata non viene praticamente ridotta dall'insufficienza renale. Tuttavia, l'eliminazione renale del metabolita acido alfa-fenil-2-piperidina acetico può essere ridotta.

Bambini iperattivi

La farmacocinetica del metilfenidato nei bambini iperattivi (6–13 anni di età) non si è dimostrata diversa da quella degli adulti sani.

Mutagenicità

In uno studio in vitro con metilfenidato in cellule ovariche di criceto cinese (cellule CHO, «Chinese Hamster Ovary»), lo scambio di cromosomi sorella e le aberrazioni cromosomiche erano aumentati. Tuttavia, non sono stati osservati effetti genotossici in diversi altri studi in vitro, compresi tre test in vitro (test di mutazione inversa di Ames, test di mutazione anterograda del linfoma murino, test di aberrazione cromosomica nei linfociti umani). Due test del micronucleo sul midollo osseo del topo in vivo non hanno dimostrato effetti clastogenici o aneugenici a dosi massime di 250 mg/kg. In uno di questi studi, sono stati utilizzati topi B6C3F1 dello stesso ceppo che aveva presentato tumori epatici nel saggio biologico di cancerogenicità. Inoltre, non hanno mostrato alcun potenziale genotossico le misurazioni delle mutazioni cII nel fegato e nei micronuclei dei reticolociti del sangue periferico di topi Big-Blue, nei micronuclei dei reticolociti del sangue periferico e delle mutazioni HPRT, nonché le aberrazioni cromosomiche nel macaco Rhesus, le mutazioni nel locus PIG-A nei ratti giovani, la frequenza nel sangue dei reticolociti contenenti micronuclei e i danni del DNA nelle cellule del sangue, del cervello e del fegato in ratti maschi adulti già trattati ininterrottamente per 28 giorni, nonché la misurazione dei micronuclei eritrocitari nel sangue periferico dei topi.

Cancerogenicità

In uno studio a vita sugli animali condotto nei topi, il metilfenidato ha causato un aumento dell'incidenza di adenomi epatocellulari (tumori epatici benigni) e, solo nelle specie maschili, un aumento dell'incidenza di epatoblastomi (tumori epatici maligni) a una dose di circa 60 mg/kg/die (circa 35 volte la MRHD su base mg/kg). L'epatoblastoma è un un tipo relativamente raro di tumore maligno nei roditori. Non è stato osservato alcun aumento generale dell'incidenza di tumori epatici maligni. Il ceppo di topo testato è particolarmente suscettibile allo sviluppo di tumori epatici.

Si ritiene che gli epatoblastomi siano dovuti a meccanismi non genotossici come ad es. un aumento della proliferazione delle cellule epatiche. Tale ipotesi è coerente con l'aumento del peso del fegato osservato in questo studio di cancerogenicità condotto sui topi.

In uno studio di cancerogenicità a vita sui ratti F344, il metilfenidato non ha causato alcun aumento dei tumori. La dose massima utilizzata in questo studio era pari a circa 45 mg/kg/die (circa 26 volte la MRHD su base mg/kg).

Tossicità riproduttiva

Il metilfenidato può causare malformazioni embrionali nei conigli. In uno studio sulla riproduzione del coniglio con metilfenidato, sono stati osservati spina bifida ed estremità posteriori malrotate in due cucciolate alla dose di 200 mg/kg/die. L'esposizione (AUC) a questa dose era di circa 5.1 volte superiore all'esposizione estrapolata alla dose massima raccomandata per l'uomo (MRHD). L'esposizione alla dose successiva più bassa, alla quale non è stata osservata spina bifida, era 0.7 volte l'esposizione estrapolata alla MRHD.

Un secondo studio è stato condotto a una dose elevata di 300 mg/kg/die, considerata tossica per la madre. Tuttavia, non è stato osservato alcun caso di spina bifida in 12 cucciolate sopravvissute (92 feti). L'esposizione (AUC) alla dose di 300 mg/kg era 7.5 volte l'esposizione estrapolata alla MRHD.

La somministrazione di una dose di metilfenidato da 75 mg/kg/die [20.9 volte superiore all'esposizione (AUC) nella MRHD] ha portato allo sviluppo di tossicità fetale nel ratto, che ha determinato una maggiore incidenza di feti con ossificazione ritardata del cranio e dell'osso ioide nonché di feti con coste soprannumerarie corte.

In uno studio di riproduzione continua di 18 settimane, il metilfenidato non ha compromesso la fertilità di topi maschi o femmine nutriti con il medicamento aggiunto al mangime. Lo studio è stato condotto su due generazioni di topi che hanno ricevuto metilfenidato su base continua a dosi massime di 160 mg/kg/die (circa 90 volte la MRHD su base mg/kg).

Dopo la somministrazione del metilfenidato a dosi massime di 45 mg/kg/die (circa 26 volte la MRHD su base mg/kg) in ratti durante la gravidanza e l'allattamento, il guadagno ponderale della prole era diminuito alla dose massima; tuttavia, non sono stati osservati altri effetti sullo sviluppo post-natale.

Tossicità giovanile

In uno studio convenzionale su ratti giovani, il metilfenidato è stato somministrato per via orale a dosi massime di 100 mg/kg/die per 9 settimane, a partire dall'inizio della fase post-natale (giorno 7 post-natale) fino alla maturità sessuale (settimana 10 post-natale). Durante un esame condotto sugli animali in età adulta (settimane 13–14 post-natali), gli animali di entrambi i sessi, precedentemente trattati con una dose di almeno 50 mg/kg/die, hanno riportato una riduzione dell'attività locomotoria spontanea, mentre le femmine, che avevano ricevuto la dose massima di 100 mg/kg/die (equivalente a circa 58 volte la MRHD su base mg/kg), hanno riportato un deficit nell'apprendimento di un'attività specifica.

Influenza su metodi diagnostici

Il metilfenidato può indurre falsi positivi nei test di laboratorio per le anfetamine, in particolare nei test di screening immunologici («Immunoassay Screen Tests»).

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale, ben chiuso e a temperatura ambiente (15-25°C).

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

66993 (Swissmedic).

Mepha Pharma AG, Basel.

Maggio 2025.

Numero interno della versione: 5.3