SYMTUZA cpr pell

Principi attivi

Darunavir, cobicistat, emtricitabina e tenofovir alafenamide.

Sostanze ausiliarie

Il nucleo della compressa è composto dalle seguenti sostanze ausiliarie: biossido di silicio colloidale, croscarmellosa sodica (prodotta da capsule di semi di cotone geneticamente modificato), magnesio stearato e cellulosa microcristallina.

Il film di rivestimento contiene le seguenti sostanze ausiliarie: polietilenglicole (macrogol), alcool polivinilico (parzialmente idrolizzato), talco, titanio diossido e ossido di ferro(III) giallo.

Contenuto totale di sodio 3,47 mg.

Una compressa rivestita con film (compressa di colore da giallo a marroncino, a forma di capsula, avente dimensioni di 22 mm x 11 mm e con impresso «8121» su un lato e «JG» sull'altro) contiene 800 mg di darunavir (equivalenti a 867 mg di darunavir etanolato), 150 mg di cobicistat (equivalenti a 288,5 mg di cobicistat su biossido di silicio), 200 mg di emtricitabina e 10 mg di tenofovir alafenamide (equivalenti a 11,2 mg di tenofovir alafenamide fumarato).

Symtuza è indicato per il trattamento dell'infezione da virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1) negli adulti e negli adolescenti (di età pari o superiore a 12 anni, con un peso corporeo di almeno 40 kg) non trattati in precedenza, o in sostituzione dell'attuale terapia antiretrovirale (ART) nei pazienti

• in soppressione virologica (HIV-1 RNA <50 copie/ml) da almeno 6 mesi con una terapia antiretrovirale stabile;
• che non hanno avuto fallimenti virologici durante una precedente terapia a base di darunavir (DRV);
• e nei quali non siano mai state riscontrate mutazioni di HIV-1 associate a resistenza a darunavir o tenofovir (cfr. «Posologia/impiego»).

Symtuza è un preparato combinato a dose fissa, contenente 800 mg di darunavir, 150 mg di cobicistat, 200 mg di emtricitabina e 10 mg di tenofovir alafenamide. Dopo l'inizio della terapia con Symtuza, i pazienti non devono modificare il dosaggio né interrompere la terapia senza un'indicazione del proprio medico.

I componenti di Symtuza sono disponibili in altre forme farmaceutiche, come preparati singoli o combinati. Pertanto, nei pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse di Symtuza, nei pazienti in cui la dose di uno dei componenti di Symtuza deve essere modificata, o se il trattamento con Symtuza deve essere interrotto, i componenti possono essere assunti in alternativa come preparati individuali nella loro rispettiva forma farmaceutica. Per indicazioni sull'uso corretto di tali preparati consultare le rispettive informazioni professionali.

Posologia abituale

Lo schema posologico raccomandato prevede una compressa una volta al giorno, da assumere con un pasto.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con disfunzioni epatiche lievi (classe Child-Pugh A) o moderate (classe Child-Pugh B) non è necessario alcun aggiustamento della dose di Symtuza.

Symtuza non è stato studiato nei pazienti con gravi disfunzioni epatiche (classe Child-Pugh C), e in questi pazienti sono disponibili solo dati limitati sull'uso dei componenti di Symtuza. Disfunzioni epatiche di grave entità potrebbero portare a una maggiore esposizione a darunavir e/o cobicistat e peggiorare il profilo di sicurezza di queste sostanze. Pertanto, Symtuza non deve essere utilizzato nei pazienti con gravi disfunzioni epatiche (classe Child-Pugh C) (cfr. «Controindicazioni» e «Farmacocinetica», «Disturbi della funzionalità epatica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con velocità di filtrazione glomerulare stimata secondo la formula Cockcroft-Gault per la clearance della creatinina (eGFRCG) inferiore a 30 ml/min o con malattia renale allo stadio terminale, la terapia con Symtuza non deve essere iniziata (cfr. «Controindicazioni» e «Farmacocinetica», «Disturbi della funzionalità renale»).

Symtuza deve essere interrotto nei pazienti in cui la eGFRCG scende al di sotto di 30 ml/min durante la terapia.

Nei pazienti con eGFRCG pari o superiore a 30 ml/min non è necessario alcun aggiustamento della dose di Symtuza.

Pazienti anziani

Le informazioni sull'uso di Symtuza nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni sono limitate (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica», «Pazienti anziani»). Pertanto, Symtuza deve essere usato con cautela nei pazienti anziani.

Bambini e adolescenti (fino ai 17 anni di età)

Nei pazienti adolescenti di età pari o superiore ai 12 anni, con un peso di almeno 40 kg, il dosaggio raccomandato è di una compressa una volta al giorno da assumere con un pasto. Non è stata stabilita alcuna dose di Symtuza per il trattamento di pazienti pediatrici di età compresa tra i 3 e gli 11 anni o con un peso inferiore ai 40 kg (cfr. «Farmacocinetica», «Bambini e adolescenti»). In considerazione della tossicità osservata nei ratti giovani fino a 23-26 giorni di vita dopo la somministrazione di darunavir (da 20 mg/kg a 1000 mg/kg) (cfr. «Dati preclinici», «Tossicità giovanile»), Symtuza non deve essere utilizzato nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 3 anni.

Somministrazione ritardata della dose

I pazienti devono essere istruiti ad assumere la dose prescritta di Symtuza il prima possibile o con un pasto se sono trascorse non più di 12 ore dal momento previsto per l'assunzione della dose di Symtuza dimenticata. Se sono trascorse più di 12 ore dal momento previsto per l'assunzione della dose dimenticata, questa non deve essere più recuperata. Il paziente deve invece riprendere il normale schema di assunzione.

Gravidanza e fase post-partum

Il trattamento con darunavir/cobicistat (due dei componenti di Symtuza) durante la gravidanza determina bassi livelli plasmatici di darunavir (cfr. «Farmacocinetica», «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»). Pertanto, la terapia con Symtuza non deve essere iniziata durante la gravidanza. Le donne che rimangono incinte durante la terapia con Symtuza devono passare a un regime di trattamento alternativo (vedi «Gravidanza, allattamento»).

Modo di somministrazione

Da ingerire.

Symtuza deve essere assunto con un pasto. Il tipo di pasto non influenza l'esposizione ai componenti di Symtuza (cfr. «Farmacocinetica»).

Le compresse di Symtuza vanno assunte intere, ossia non spezzate o schiacciate, per garantire l'assunzione dell'intera dose. I pazienti che non sono in grado di deglutire la compressa di Symtuza intera possono dividerla in due con un tagliacompresse, e devono assumere l'intera dose subito dopo averla divisa, insieme con un pasto.

Pazienti con grave insufficienza renale (CrCl <30 ml/min).

Pazienti con gravi disfunzioni epatiche (classe Child-Pugh C).

Darunavir e cobicistat sono entrambi inibitori dell'isoforma 3A del citocromo P450 (CYP3A). Symtuza non deve essere somministrato con medicamenti la cui clearance dipende fortemente da CYP3A e che in caso di aumento delle concentrazioni plasmatiche sono associati a eventi gravi o pericolosi per la vita (basso indice terapeutico). Esempi sono: alfuzosina, amiodarone, astemizolo (non omologato in Svizzera), avanafil, bepridil, chinidina, cisapride (non omologata in Svizzera), colchicina (nei pazienti con disturbi della funzionalità renale e/o epatica), dapoxetina, dronedarone, elbasvir/grazoprevir, ivabradina, alcaloidi dell'ergot (p. es. diidroergotamina, ergotamina, ergonovina e metilergonovina), lidocaina sistemica, lomitapide, lovastatina, lurasidone, midazolam orale, naloxegol, pimozide, quetiapina, ranolazina, rifampicina, sertindolo, sildenafil (in caso di impiego per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare), simvastatina, ticagrelor, terfenadina (non omologata in Svizzera) e triazolam (cfr. «Interazioni»).

Darunavir e cobicistat sono entrambi substrati dell'isoforma 3A del citocromo P450 (CYP3A). In caso di impiego concomitante di Symtuza e induttori di CYP3A è prevedibile un calo delle concentrazioni plasmatiche di darunavir e cobicistat che potrebbe portare a una riduzione dell'efficacia di darunavir e allo sviluppo di resistenza. I pazienti che assumono Symtuza non devono utilizzare preparati contenenti induttori forti del CYP3A4 come carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina o erba di S. Giovanni (cfr. «Interazioni»).

Medicamenti che sono substrati della glicoproteina P (P-gp) con stretto margine terapeutico e che a concentrazioni plasmatiche elevate possono provocare eventi gravi e/o potenzialmente letali. Esempio: dabigatran (cfr. «Interazioni»).

Ipersensibilità a darunavir, cobicistat, emtricitabina, tenofovir alafenamide o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Occorre spiegare ai pazienti che la loro attuale terapia antiretrovirale non guarisce l'infezione da HIV.

Trasmissione dell'HIV

I risultati degli studi osservazionali hanno dimostrato che se si raggiunge una soppressione virologica stabile non vi è alcun rischio di trasmissione sessuale dell'HIV. Tuttavia, il rischio di trasmissione sessuale dell'HIV non si può escludere se l'ART prescritta non viene assunta regolarmente e/o se non si raggiunge una soppressione virologica stabile.

Pazienti pretrattati con antiretrovirali

Symtuza non deve essere usato nei pazienti pretrattati che presentano una o più mutazioni associate a resistenza a darunavir (cfr. «Farmacodinamica Microbiologia»).

Pazienti con infezione concomitante da HIV e virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV)

Nei pazienti affetti da epatite B o C cronica trattati con una terapia antiretrovirale, il rischio di effetti indesiderati gravi e potenzialmente fatali a carico del fegato è più elevato.

La sicurezza e l'efficacia di Symtuza nei pazienti con coinfezione da HIV-1 e HBV o HCV non sono state determinate.

Per un trattamento ottimale dell'infezione da HIV nei pazienti con coinfezione da virus dell'epatite B è necessario attenersi alle attuali linee guida per il trattamento dell'HIV.

In caso di concomitante terapia antivirale per l'epatite B o C consultare anche le rispettive informazioni professionali di questi medicamenti. Symtuza non deve essere utilizzato in concomitanza con medicamenti contenenti profarmaci di tenofovir, lamivudina o adefovir dipivoxil per il trattamento dell'infezione da virus dell'epatite B.

L'interruzione della terapia con Symtuza nei pazienti con coinfezione da HIV e HBV può essere associata a gravi esacerbazioni acute dell'epatite (cfr. «Farmacodinamica», «Meccanismo d'azione» di emtricitabina e tenofovir alafenamide). I pazienti con infezione sia da HIV che da HBV che interrompono la terapia con Symtuza devono essere attentamente monitorati sia dal punto di vista clinico che dei valori di laboratorio per almeno alcuni mesi dopo la fine della terapia. Potrebbe essere necessario avviare una terapia per l'epatite B, soprattutto nei pazienti con malattia epatica avanzata o cirrosi epatica, poiché un'esacerbazione dell'epatite dopo la fine del trattamento può portare a uno scompenso epatico.

Epatotossicità

Nello 0,5% dei pazienti in trattamento con darunavir/ritonavir è stata riscontrata un'epatite indotta da medicamenti (p. es. epatite acuta, epatite citolitica). Nei pazienti con una pregressa compromissione della funzionalità epatica, inclusa epatite cronica attiva, sussiste un rischio più elevato di disturbi della funzionalità epatica, inclusi gravi eventi indesiderati epatici con esito potenzialmente fatale. In caso di concomitante trattamento antivirale per l'epatite B o C, fare riferimento alle informazioni sul prodotto rilevanti per questi medicamenti.

Prima dell'inizio della terapia con Symtuza devono essere eseguiti opportuni esami di laboratorio, che vanno ripetuti regolarmente durante la terapia, al fine di monitorare i pazienti. Nei pazienti con epatite cronica o cirrosi preesistente e nei pazienti che presentano elevati livelli di transaminasi già prima del trattamento, si deve prendere in considerazione un controllo più attento dei livelli di AST/ALT, soprattutto nei primi mesi della terapia con Symtuza.

Nel caso in cui si rilevi l'insorgenza o il peggioramento di una disfunzione epatica (incluso un incremento clinicamente significativo degli enzimi epatici e/o di sintomi quali spossatezza, anoressia, nausea, ittero, urine scure, dolorabilità del fegato, epatomegalia) si deve immediatamente prendere in considerazione la sospensione o l'interruzione dell'impiego di Symtuza.

Pazienti anziani

Poiché le informazioni disponibili sull'uso di Symtuza in pazienti a partire dai 65 anni di età sono limitate, il medicamento deve essere usato con cautela, soprattutto perché questi pazienti presentano una maggiore incidenza di compromissioni funzionali del fegato, malattie concomitanti e altre terapie (cfr. «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

Gravi reazioni cutanee

Nei pazienti in trattamento con darunavir possono insorgere gravi reazioni cutanee. Queste possono essere associate per esempio a febbre e/o aumento delle transaminasi (sono state riportate nello 0,4% dei pazienti). Sono stati segnalati raramente (<0,1%) casi di sindrome di Stevens-Johnson e molto raramente (<0,01%) casi di necrolisi epidermica tossica, esantema da medicamenti con eosinofilia e sintomi sistemici (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) e pustolosi esantematica acuta generalizzata. L'uso di Symtuza deve essere interrotto immediatamente se si sviluppano segni o sintomi di gravi reazioni cutanee, che possono consistere ad esempio in gravi eruzioni cutanee o eruzioni cutanee accompagnate da febbre, generale sensazione di malessere, spossatezza, dolori muscolari o articolari, vescicole, afte orali, congiuntivite, epatite e/o eosinofilia.

Darunavir contiene un gruppo sulfamidico. Nei pazienti con allergia nota ai sulfamidici, Symtuza deve essere usato con prudenza. Negli studi clinici con darunavir/ritonavir, l'incidenza e la gravità delle eruzioni cutanee nei pazienti con e senza anamnesi di allergia ai sulfamidici sono state paragonabili.

Sindrome da immunoricostituzione

Nei pazienti con infezione da HIV che presentano un grave deficit immunitario al momento dell'inizio della terapia antiretrovirale combinata (CART) può svilupparsi una risposta infiammatoria nei confronti di patogeni opportunisti asintomatici o residui, che può determinare gravi sviluppi clinici o un peggioramento dei sintomi. Generalmente, tali reazioni sono state osservate nelle prime settimane o nei primi mesi dopo l'inizio della CART. Alcuni esempi sono la retinite da citomegalovirus, le infezioni generalizzate e/o focali da micobatteri e la polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato: se necessario, si deve avviare un trattamento.

Sono state segnalate anche malattie autoimmuni (come morbo di Basedow ed epatite autoimmune) insorte in seguito a immunoricostituzione; tuttavia, il momento dell' insorgenza è molto variabile e questi eventi possono verificarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento (cfr. «Effetti indesiderati»).

Disturbi del metabolismo

Peso e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale possono verificarsi un aumento di peso e un incremento dei livelli ematici di lipidi e glucosio. Queste alterazioni possono essere in parte legate al miglioramento dello stato di salute e allo stile di vita. In alcuni casi, è stata dimostrata un'influenza del trattamento sui livelli di lipidi nel sangue, mentre per l'aumento di peso non vi sono prove chiare del legame con un trattamento specifico. Per il monitoraggio dei livelli ematici di lipidi e glucosio fare riferimento alle linee guida riconosciute per il trattamento dell'HIV. Il trattamento delle dislipidemie dovrebbe basarsi sulla valutazione clinica.

Acidosi lattica/grave epatomegalia con steatosi

Con l'impiego di analoghi nucleosidici – come emtricitabina, un componente di Symtuza, e tenofovir DF, un altro profarmaco di tenofovir – sono state riferite acidosi lattica ed epatomegalia grave con steatosi, anche con esito fatale. Nei pazienti con reperti clinici o di laboratorio che suggeriscono un'acidosi lattica o una marcata epatotossicità (inclusa un'eventuale epatomegalia con steatosi senza marcati aumenti delle transaminasi), il trattamento con Symtuza deve essere interrotto. Negli studi clinici di fase III non sono stati osservati casi di acidosi lattica.

Pazienti con malattie concomitanti

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono disponibili dati sulla sicurezza e l'efficacia di Symtuza o dei suoi componenti nei pazienti con gravi malattie epatiche preesistenti; pertanto, Symtuza è controindicato nei pazienti con gravi disfunzioni epatiche. A causa dell'aumento della concentrazione plasmatica di darunavir non legato, Symtuza deve essere usato con cautela nei pazienti con disfunzioni epatiche lievi o moderate (cfr. «Posologia/impiego», «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»).

Disturbi della funzionalità renale

È stato dimostrato che cobicistat riduce la clearance della creatinina stimata inibendo l'escrezione tubulare di creatinina, ma senza influenzare l'effettivo funzionamento dei glomeruli renali (cfr. il paragrafo «Meccanismo d'azione/farmacodinamica», «Effetti sulla creatinina sierica» e l'informazione professionale di cobicistat). Bisogna tenere conto di questo effetto quando Symtuza viene somministrato con medicamenti per i quali le raccomandazioni posologiche dipendono dalla clearance della creatinina stimata.

Nei pazienti con disfunzioni renali lievi o moderate non sono necessarie particolari misure precauzionali o aggiustamenti della dose. A causa della mancanza di dati farmacocinetici, i pazienti con insufficienza renale grave (CrCl <30 ml/min) non devono essere trattati con Symtuza. A causa dell'elevato legame alle proteine plasmatiche di darunavir e cobicistat, è improbabile una significativa rimozione mediante emodialisi o dialisi peritoneale (cfr. «Posologia/impiego», «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»).

Tossicità renale

Con l'impiego di profarmaci di tenofovir sono stati riportati, sia negli studi di tossicità sugli animali che negli studi sull'uomo, disturbi della funzionalità renale, inclusi casi di insufficienza renale acuta e sindrome di Fanconi (tubulopatia renale con grave ipofosfatemia). Negli studi clinici di fase III con Symtuza in pazienti con eGFR ≥70 ml/min, nel gruppo trattato con Symtuza non sono stati riportati casi di tubulopatia renale prossimale, inclusa sindrome di Fanconi, fino alla settimana 96 inclusa.

I pazienti che assumono profarmaci di tenofovir e presentano una compromissione della funzionalità renale, e i pazienti trattati con principi attivi nefrotossici, inclusi medicamenti antinfiammatori non steroidei, hanno un rischio maggiore di sviluppare effetti indesiderati renali.

In tutti i pazienti, la CrCl stimata e la concentrazione di glucosio e proteine nelle urine devono essere determinate prima dell'inizio della terapia con Symtuza e regolarmente durante la terapia. Nei pazienti con disfunzioni renali, la funzionalità renale (CrCl, fosfato sierico, concentrazione di glucosio e proteine nelle urine) deve essere monitorata più frequentemente.

Pazienti emofilici

Nei pazienti affetti da emofilia A o B trattati con HIV-PI è stato riportato un aumento delle emorragie, inclusi ematomi cutanei spontanei ed emorragie articolari (emartrosi). In alcuni pazienti è stato somministrato in aggiunta il fattore VIII. In più della metà dei casi riportati, il trattamento con HIV-PI è proseguito, o è stato ripreso dopo un'interruzione. Si ipotizza un'associazione causale, ma il meccanismo d'azione non è chiaro. Pertanto, i pazienti emofilici devono essere informati del possibile aumento delle emorragie.

Disfunzione mitocondriale

Gli analoghi nucleosidici e nucleotidici possono compromettere la funzione mitocondriale in varia misura. Questo effetto è più marcato con stavudina, didanosina e zidovudina. Sono stati riferiti casi di disfunzioni mitocondriali in neonati HIV-negativi esposti ad analoghi nucleosidici in utero e/o dopo la nascita. Queste segnalazioni si riferivano prevalentemente a trattamenti con terapie contenenti zidovudina. I principali effetti collaterali riportati sono stati disturbi ematologici (anemia, neutropenia) e disturbi metabolici (iperlattatemia, aumento dei livelli sierici di lipasi). Nella maggior parte dei casi, questi eventi sono stati transitori. Raramente sono stati segnalati disturbi neurologici (ipertonia, convulsioni, alterazioni comportamentali) a insorgenza tardiva. Se tali disturbi neurologici siano transitori o permanenti non è attualmente noto. Occorre tenere conto di queste informazioni in tutti i casi in cui un bambino esposto in utero ad analoghi nucleosidi o nucleotidici presenti gravi reperti clinici, soprattutto neurologici, di eziologia sconosciuta. Queste informazioni non incidono sulle attuali raccomandazioni nazionali sull'uso della terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza per la prevenzione della trasmissione verticale di HIV.

Effetti ossei

Negli studi di tossicità sugli animali e negli studi clinici sull'uomo, tenofovir alafenamide e tenofovir sono stati associati a una riduzione della densità minerale ossea (bone mineral density, BMD) e a un incremento dei marcatori biochimici del metabolismo osseo; questo suggerisce un aumento del rimodellamento osseo. Negli studi clinici su adulti con infezione da HIV-1 non trattati in precedenza è stata osservata una significativa riduzione della BMD nel 15% dei pazienti trattati con E/C/F/TAF (cfr. «Effetti indesiderati»). La rilevanza clinica a lungo termine di queste alterazioni non è nota. Nei pazienti adulti e pediatrici trattati con la combinazione a dose fissa di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato che presentano all'anamnesi fratture ossee patologiche o altri fattori di rischio per l'osteoporosi o la perdita ossea, si deve prendere in considerazione una misurazione della BMD. L'impiego di preparati di calcio e vitamina D può essere utile in tutti i pazienti. Se si sospettano alterazioni ossee si deve consultare uno specialista.

In associazione con l'uso di medicamenti contenenti tenofovir disoproxil fumarato (TDF) è stata riferita osteomalacia con tubulopatia renale prossimale, manifestatasi con dolori ossei o dolore agli arti, che può favorire l'insorgere di fratture. Nei pazienti a rischio di disfunzione renale sono insorte ipofosfatemia e osteomalacia conseguenti a una tubulopatia renale prossimale. Questi pazienti mostrano sintomi ossei o muscolari persistenti o in peggioramento durante l'uso di medicamenti contenenti TDF.

Infezioni opportunistiche

I pazienti in trattamento con la combinazione a dose fissa di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato o con altre terapie antiretrovirali possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicazioni dell'infezione da HIV. Rimane quindi necessario un attento monitoraggio clinico da parte di medici esperti nel trattamento di pazienti affetti da malattie associate all'infezione da HIV.

Osteonecrosi

Sono stati segnalati casi di osteonecrosi, soprattutto in pazienti con malattia da HIV avanzata e/o trattati per periodi prolungati con ART; tuttavia, l'eziologia ipotizzata comprende molti fattori, tra cui l'impiego di corticosteroidi, il consumo di alcool, una grave immunosoppressione e un indice di massa corporea elevato. I pazienti devono essere istruiti a consultare il medico in caso di insorgenza di disturbi e dolori articolari, rigidità articolare o difficoltà di movimento.

Debolezza motoria generalizzata

Una debolezza motoria generalizzata è stata osservata molto raramente in pazienti trattati con ART contenenti analoghi nucleosidici. Molti dei casi, ma non tutti, si sono verificati nel contesto di un'acidosi lattica. Questa debolezza motoria può riprodurre clinicamente la sindrome di Guillain-Barré, inclusa la paralisi respiratoria. I sintomi possono persistere o peggiorare ulteriormente dopo la fine della terapia.

Contraccezione

Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono utilizzare un contraccettivo ormonale contenente etinilestradiolo e norgestimato come progestinico o un metodo contraccettivo alternativo affidabile (cfr. «Interazioni» e «Gravidanza/allattamento»). Gli effetti dell'impiego concomitante della combinazione a dose fissa di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato con contraccettivi orali contenenti progestinici diversi dal norgestimato non sono noti; tale associazione deve quindi essere evitata.

Bambini e adolescenti

L'impiego di Symtuza nei pazienti pediatrici (dai 3 ai 12 anni di età) è sconsigliato. Symtuza non deve essere utilizzato nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 3 anni (cfr. «Posologia/impiego» e «Dati preclinici»).

Interazioni farmacologiche

Symtuza può portare a interazioni farmacologiche che possono essere pericolose per la vita o determinare una riduzione dell'efficacia (cfr. «Controindicazioni» e «Interazioni»).

Symtuza non deve essere somministrato in concomitanza con medicamenti che necessitano di un potenziamento farmacocinetico con ritonavir o cobicistat. Symtuza inoltre non deve essere somministrato in concomitanza con medicamenti contenenti tenofovir disoproxil (come fumarato), lamivudina o adefovir dipivoxil, utilizzati per trattare le infezioni da HBV.

L'impiego concomitante di Symtuza e di medicamenti con metaboliti attivi che vengono prodotti tramite CYP3A può portare a una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tali metaboliti attivi e quindi alla perdita del loro effetto terapeutico (cfr. «Interazioni»).

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Non sono stati condotti studi con Symtuza per rilevare interazioni con altri medicamenti. Le interazioni che possono insorgere con l'impiego di Symtuza rispecchiano le interazioni osservate durante l'impiego dei suoi singoli componenti.

Darunavir e cobicistat

Darunavir è un inibitore di CYP3A, un debole inibitore di CYP2D6 e un inibitore della glicoproteina P (P-gp).

Cobicistat è un inibitore basato sul metabolismo di CYP3A e un debole inibitore di CYP2D6. Cobicistat inibisce i trasportatori P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 e OATP1B3. L'uso di cobicistat in concomitanza con medicamenti che sono substrati di questi trasportatori può portare a un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tali medicamenti. Non si prevede un'inibizione di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 o CYP2C19 da parte di cobicistat. Non si prevede un'induzione di CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 o P-gp (MDR1) da parte di cobicistat. La somministrazione di darunavir/cobicistat in concomitanza con medicamenti metabolizzati prevalentemente tramite CYP3A può portare a un incremento delle concentrazioni plasmatiche di tali medicamenti, che può accentuarne o prolungarne l'effetto terapeutico e gli effetti collaterali.

Symtuza non deve essere combinato con medicamenti la cui clearance dipende in misura elevata da CYP3A e che in caso di aumento delle concentrazioni plasmatiche sono associati a eventi gravi e/o pericolosi per la vita (basso indice terapeutico). L'impiego concomitante di Symtuza e di medicamenti con metaboliti attivi che vengono prodotti tramite CYP3A può portare a una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tali metaboliti attivi e quindi alla perdita del loro effetto terapeutico (cfr. «Controindicazioni» e la tabella 1).

Darunavir e cobicistat vengono metabolizzati tramite CYP3A. Con i medicamenti che inducono l'attività di CYP3A si può prevedere un aumento della clearance di darunavir e cobicistat, con conseguente riduzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir e cobicistat (p. es. efavirenz, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, rifampicina, rifapentina, rifabutina, erba di S. Giovanni) (cfr. «Controindicazioni» e la tabella 1).

L'uso di Symtuza in concomitanza con altri medicamenti che inibiscono CYP3A può ridurre la clearance di darunavir e cobicistat e portare a un aumento delle concentrazioni plasmatiche di darunavir e cobicistat (p. es. azoli sistemici come ketoconazolo e clotrimazolo). Queste interazioni sono descritte nella tabella delle interazioni di seguito.

Emtricitabina

Studi in vitro e studi clinici di interazione tra medicamenti hanno mostrato che il potenziale di interazioni mediate dal CYP tra FTC e altri medicamenti è limitato.

La FTC viene escreta prevalentemente a livello renale, attraverso una combinazione di filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. Non sono state osservate interazioni farmacologiche dovute a una competizione per l'escrezione renale. Tuttavia, l'impiego concomitante di emtricitabina con medicamenti escreti mediante secrezione tubulare attiva può incrementare le concentrazioni di emtricitabina e/o del medicamento concomitante. I medicamenti che riducono la funzione renale possono portare a un incremento delle concentrazioni di FTC.

Tenofovir alafenamide

Tenofovir alafenamide (TAF) non è un inibitore di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6 in vitro e non è un inibitore o un induttore di CYP3A in vivo.

TAF è un substrato del trasportatore di efflusso P-gp. I medicamenti che inducono l'attività di P-gp potrebbero ridurre l'assorbimento di TAF; questo può portare a una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di TAF, con conseguente attenuazione dell'effetto terapeutico di Symtuza e sviluppo di resistenza. In caso di somministrazione concomitante di Symtuza con medicamenti che inibiscono la P-gp, l'assorbimento e la concentrazione plasmatica di TAF possono aumentare.

Nella tabella 1 di seguito sono elencate le interazioni attese tra Symtuza e i potenziali medicamenti concomitanti. Si tratta di interazioni previste oppure basate su studi effettuati con i componenti di Symtuza somministrati singolarmente o in combinazione. Bisogna notare che il profilo di interazione di darunavir dipende dal medicamento (ritonavir o cobicistat) utilizzato come potenziatore farmacocinetico; ulteriori informazioni sono disponibili nell'informazione professionale di darunavir.

Symtuza è una terapia antiretrovirale completa. Pertanto non vengono fornite informazioni sulle interazioni farmacologiche con altri preparati antiretrovirali.

Il seguente elenco di esempi di interazioni farmacologiche non è completo. Si deve pertanto consultare l'informazione professionale di tutti i medicamenti somministrati in concomitanza con Symtuza per verificare:

• tipo di metabolismo,
• tipo di interazioni,
• possibili rischi e speciali misure precauzionali

in caso di impiego in concomitanza con Symtuza.

Tabella 1: Interazioni farmacologiche: sulla base degli studi di interazione tra medicamenti o delle interazioni previste si raccomandano in alcuni casi aggiustamenti della dose o della terapia

Donne in età fertile

Durante il trattamento con Symtuza è necessario utilizzare una contraccezione efficace (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Gravidanza

Non sono disponibili dati clinici sull'utilizzo in gravidanza.

I dati farmacocinetici mostrano che l'esposizione a darunavir potenziato con cobicistat nell'ambito di una terapia antiretrovirale è significativamente minore nel secondo e nel terzo trimestre di gravidanza rispetto a 6-12 settimane dopo il parto (cfr. «Farmacocinetica», «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»). Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica di emtricitabina e tenofovir alafenamide durante la gravidanza.

La terapia con Symtuza non deve essere iniziata durante la gravidanza. Le donne che rimangono incinte durante la terapia con Symtuza devono passare a un regime di trattamento alternativo.

Studi sugli animali con i componenti di Symtuza non hanno mostrato effetti tossici sullo sviluppo fetale o sull'accoppiamento e la fertilità a dosi clinicamente rilevanti (cfr. «Dati preclinici»).

Allattamento

L'emtricitabina viene escreta nel latte materno umano. Non è noto se darunavir, cobicistat o tenofovir alafenamide siano escreti nel latte materno umano. Studi sugli animali hanno mostrato che darunavir, cobicistat e tenofovir vengono escreti nel latte.

Sia per la possibilità di trasmissione dell'HIV che per la possibilità di effetti collaterali nei bambini allattati al seno, le madri dovrebbero essere istruite a non allattare mai al seno durante il trattamento con Symtuza.

Non sono stati effettuati studi in merito. Tuttavia, i pazienti devono essere informati che sono state segnalate vertigini durante il trattamento con Symtuza.

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza complessivo di Symtuza si basa sui dati di uno studio comparativo randomizzato, in doppio cieco, di fase II, GS-US-299-0102 (n = 103 con D/C/F/TAF), di 2 studi di fase III, TMC114FD2HTX3001 (AMBER, n = 362 con D/C/F/TAF) e TMC114IFD3013 (EMERALD, n = 763 con D/C/F/TAF), e su tutti gli studi clinici e i dati disponibili per i suoi componenti dopo l'introduzione sul mercato. Poiché Symtuza contiene darunavir, cobicistat, emtricitabina e tenofovir alafenamide, si possono prevedere effetti collaterali associati alle singole sostanze.

Gli effetti collaterali più comuni (>5%) riferiti nei pazienti non trattati in precedenza negli studi di fase II (GS-299-0102) e fase III (AMBER, TMC114FD2HTX3001, analisi alla settimana 96) sono stati diarrea (22,6%), cefalea (13,1%), eruzione cutanea (12,7%), nausea (9,7%), affaticamento (8,0%) e dolore addominale (5,8%).

Gli effetti collaterali più comuni (>5%) riferiti nei pazienti pretrattati in soppressione virologica (studio EMERALD TMC114IFD3013, analisi alla settimana 96) sono stati diarrea (10,5%), cefalea (10,4%), artralgia (7,7%), dolore addominale (7,5%), affaticamento (5,9%) ed eruzione cutanea (5,1%).

Gli effetti collaterali sono elencati per classe sistemico-organica (SOC) e categoria di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1'000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1'000), molto raro (<1/10'000) e frequenza non nota (non è possibile stimare la frequenza sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: anemia.

Disturbi del sistema immunitario

Comune: ipersensibilità (al medicamento).

Non comune: sindrome da immunoricostituzione.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: anoressia, diabete mellito, ipercolesterolemia, LDL elevate, ipertrigliceridemia, iperlipidemia, dislipidemia.

Non comune: iperglicemia.

Disturbi psichiatrici

Comune: sogni anormali.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea.

Comune: sensazione di vertigine.

Patologie renali e urinarie

Molto raro: nefropatia da cristalli.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea.

Comune: vomito, nausea, dolore addominale, gonfiore addominale, dispepsia, flatulenza.

Non comune: pancreatite acuta, aumento degli enzimi pancreatici.

Patologie epatobiliari

Comune: aumento degli enzimi epatici.

Non comune: epatite acuta^a, epatite citolitica^a.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: eruzione cutanea (incluse eruzioni cutanee maculari, maculopapulari, papulari, eritematose, pruriginose, generalizzate e dermatiti allergiche).

Comune: prurito, orticaria.

Non comune: angioedema.

Raro: sindrome DRESS^a, sindrome di Stevens-Johnson^a.

Frequenza non nota: necrolisi epidermica tossica^a, pustolosi esantematica acuta generalizzata^a.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: artralgia, mialgia.

Non comune: osteonecrosi.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: ginecomastia^a.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: astenia, stanchezza (affaticamento).

Esami diagnostici

Comune: aumento della creatinina ematica.

^a Effetti collaterali aggiuntivi, che sono stati osservati esclusivamente con darunavir/ritonavir in altri studi o dopo l'introduzione sul mercato.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Eruzione cutanea

Le eruzioni cutanee sono un effetto collaterale comune nei pazienti trattati con darunavir. Le eruzioni cutanee sono state prevalentemente di entità lieve o moderata, sono insorte spesso nelle prime quattro settimane di trattamento e sono regredite con un dosaggio costante (cfr. paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»). Negli studi di fase II/III in pazienti non trattati in precedenza, il 12,7% (59/465) dei pazienti trattati con Symtuza ha sviluppato un'eruzione cutanea (nella maggior parte dei casi di grado 1); l'1,5% (7/465) dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa di un'eruzione cutanea, uno di questi a causa di eruzione cutanea e ipersensibilità. Nello studio di fase III in pazienti pretrattati in soppressione virologica (studio EMERALD TMC114IFD3013), il 5,1% (39/763) dei pazienti trattati con Symtuza ha sviluppato un'eruzione cutanea (nella maggior parte dei casi di grado 1), ma nessun paziente ha interrotto il trattamento a causa dell'eruzione cutanea.

Parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale possono verificarsi un aumento di peso e un incremento dei livelli ematici di lipidi e glucosio (cfr. paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nello studio di fase III con Symtuza in pazienti non trattati in precedenza, sono stati osservati alla settimana 48 e 96 (Tabella 2) aumenti dei seguenti parametri lipidici a digiuno: colesterolo totale, colesterolo LDL diretto, colesterolo HDL e trigliceridi. Gli aumenti mediani alla settimana 48 rispetto al basale sono stati maggiori nel gruppo D/C/F/TAF che nel gruppo DRV/COBI+F/TDF.

Tabella 2

p>0,001 per tutti e 4 i parametri lipidici confrontando D/C/F/TAF con D/C + F/TDF alla settimana 48.

* Dati comparativi non disponibili al di là della settimana 48.

Disturbi muscolo-scheletrici

Con l'impiego di inibitori della proteasi di HIV, soprattutto in combinazione con NRTI, sono stati riferiti aumento dei livelli di creatinfosfochinasi (CPK), mialgia, miosite e, in casi rari, rabdomiolisi.

Osteonecrosi

Sono stati riferiti casi di osteonecrosi, soprattutto nei pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV avanzata o trattati con ART per periodi prolungati. La frequenza non è nota (cfr. paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sindrome da immunoricostituzione

Nei pazienti con infezione da HIV gravemente immunodepressi, all'inizio della terapia antiretrovirale combinata (ART) può insorgere una risposta infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono state segnalate anche malattie autoimmuni (come il morbo di Basedow); tuttavia, il tempo di insorgenza è molto variabile e questi eventi possono verificarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento (cfr. paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»).

Emorragie nei pazienti emofilici

Sono stati segnalati casi di aumento delle emorragie spontanee in pazienti emofilici trattati con inibitori della proteasi antiretrovirale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Riduzione della clearance della creatinina stimata

Cobicistat incrementa la creatinina sierica inibendo la secrezione tubulare di creatinina senza compromettere la funzione dei glomeruli renali, misurata per esempio utilizzando come marcatore della filtrazione la cistatina C (cyst C).

Nello studio di fase III con Symtuza in pazienti non trattati in precedenza, alla prima valutazione del trattamento (settimana 2) sono insorti un incremento della creatinina sierica e una riduzione dell'eGFRCG che sono rimasti stabili per 96 settimane. Alla settimana 48, i cambiamenti rispetto al basale erano minori con darunavir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir alafenamide (D/C/F/TAF) che con darunavir + cobicistat + emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (D/C+F/TDF). La variazione mediana dell'eGFRCG è stata di - 5,5 ml/min con D/C/F/TAF e di - 12,0 ml/min con D+C+F/TDF (p <0,001). Utilizzando cyst C come marcatore della filtrazione, le variazioni mediane della velocità di filtrazione glomerulare stimata – calcolata con la formula CKD-EPI (eGFRCKD-EPI cyst C) – sono state rispettivamente di +4,0 ml/min/1,73 m² e +1,6 ml/min/1,73 m² (p <0,001). Alla settimana 96 la variazione mediana dell'eGFR_CG è stata di -5,2 ml/min con D/C/F/TAF. Utilizzando Cyst C come marker di filtrazione, la variazione del tasso di filtrazione glomerulare stimata, calcolata con la formula CKD-EPI (eGFR_{CKD-EPI Cyst C}) (n=22), è stata di +4,4 ml/min/1,73 m² con D/C/F/TAF.

Alterazioni dei parametri di funzionalità renale

Negli studi su pazienti non trattati in precedenza, Symtuza ha avuto un impatto minore sulla velocità di filtrazione glomerulare stimata con il metodo Cockcroft-Gault rispetto al gruppo di controllo (DRV/COBI+F/TDF).

Alterazioni della densità minerale ossea

Nello studio di fase III TMC114FD2HTX3001 su pazienti non trattati in precedenza, con Symtuza è stata osservata una riduzione limitata o nulla della densità minerale ossea (BMD) rispetto a DRV/COBI+F/TDF; questa è stata misurata mediante densitometria ossea (DXA) dell'anca (variazione percentuale della media dei minimi quadrati: 0,17% vs - 2,69%, p <0,001) e della colonna vertebrale lombare (variazione percentuale della media dei minimi quadrati: - 0,68% vs - 2,38%, p = 0,004) dopo 48 settimane di trattamento.

Dopo 96 settimane di trattamento con Symtuza, le variazioni percentuali (IC 95%) in confronto al basale della BMD nell'anca e nella zona della colonna vertebrale sono state rispettivamente -0,26 (-0,96; 0,45) % e -0,93 (-1,82; -0,05) %.

Bambini e adolescenti

La sicurezza di Symtuza nei bambini e negli adolescenti non è stata studiata. Tuttavia, la sicurezza dei componenti di Symtuza è stata valutata negli studi clinici TMC114-C230 (n = 12) per darunavir con ritonavir, GS-US-216-0128 (n = 7) per darunavir con cobicistat e GS-US-292-0106 (n = 50) per una combinazione a dose fissa di elvitegravir, cobicistat, emtricitabina e tenofovir alafenamide. I dati di questi studi hanno dimostrato che il profilo di sicurezza complessivo dei componenti di Symtuza nei bambini e negli adolescenti di età ≥12 e <18 anni e con un peso di almeno 40 kg era simile a quello della popolazione adulta (cfr. «Farmacocinetica»).

Altri gruppi di pazienti speciali

Pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite B e/o C

Sono disponibili solo dati limitati sull'uso dei componenti di Symtuza in pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite B e/o C.

Dei 1'968 pazienti pretrattati con antiretrovirali che hanno ricevuto darunavir con ritonavir 600/100 mg due volte al giorno, 236 presentavano una coinfezione da virus dell'epatite B o C. Nei pazienti con coinfezioni, la probabilità di avere livelli elevati di transaminasi epatiche all'inizio del trattamento – o di svilupparli durante il trattamento – era più elevata che nei pazienti non affetti da epatite cronica virale. La sicurezza di emtricitabina e tenofovir alafenamide in combinazione con elvitegravir e cobicistat in compresse a combinazione fissa è stata valutata in uno studio clinico in aperto (GS-US-292-1249) con circa 70 pazienti con coinfezione da HIV/HBV, trattati per l'infezione da HIV. Sulla base di queste limitate esperienze, il profilo di sicurezza di emtricitabina/tenofovir alafenamide nei pazienti con coinfezione da HIV/HBV sembra essere paragonabile a quello dei pazienti con la sola infezione da HIV-1 (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Le esperienze nell'uomo con sovradosaggi acuti di Symtuza sono limitate. In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere sottoposti a un monitoraggio dei segni di tossicità (cfr. «Effetti indesiderati»).

Trattamento

Non esistono antidoti specifici per il sovradosaggio di Symtuza. Il trattamento del sovradosaggio di Symtuza consiste in misure generali di sostegno, compreso il monitoraggio dei segni vitali e l'osservazione dello stato clinico del paziente.

Poiché darunavir e cobicistat sono legati in misura elevata alle proteine plasmatiche, è improbabile che vengano rimossi in quantità significative attraverso l'emodialisi o la dialisi peritoneale. L'emtricitabina può essere rimossa tramite emodialisi. Nel corso di una seduta di dialisi di 3 ore, iniziata entro 1,5 ore dall'assunzione di emtricitabina, viene rimosso circa il 30% della dose. Anche tenofovir può essere rimosso efficacemente tramite emodialisi, con un coefficiente di estrazione di circa il 54%. Non è noto se sia possibile rimuovere emtricitabina e tenofovir anche mediante dialisi peritoneale.

Codice ATC

J05AR22

Gruppo farmacoterapeutico: Antivirali per uso sistemico, antivirali per il trattamento dell'infezione da HIV, combinazioni.

Meccanismo d'azione

Symtuza è costituito dall'inibitore della proteasi di HIV darunavir (DRV), dal potenziatore farmacocinetico cobicistat (COBI), dall'inibitore nucleosidico della trascrittasi inversa emtricitabina (FTC) e dall'inibitore nucleotidico della trascrittasi inversa tenofovir alafenamide (TAF).

Darunavir inibisce la dimerizzazione e l'attività catalitica della proteasi di HIV-1 (K_D = 4,5 × 10¹² M). Inibisce selettivamente la scissione delle poliproteine Gag-Pol codificate da HIV nelle cellule infettate dal virus, impedendo la formazione di particelle virali infettive mature.

Cobicistat è un inibitore basato sul meccanismo della sottofamiglia CYP3A del citocromo P450. L'inibizione del metabolismo mediato da CYP3A da parte di cobicistat aumenta l'esposizione sistemica ai substrati di CYP3A come darunavir, che presentano una biodisponibilità limitata e una breve emivita a causa del metabolismo dipendente da CYP3A.

Emtricitabina. FTC è un analogo nucleosidico della 2'-deossicitidina. La FTC viene fosforilata da enzimi cellulari a FTC-trifosfato. FTC-trifosfato inibisce la replicazione dell'HIV perché viene incorporato nel DNA virale dalla trascrittasi inversa (RT) di HIV, e questo porta a un'interruzione della catena del DNA. FTC agisce specificamente contro il virus dell'immunodeficienza umana (HIV-1 e HIV-2) e il virus dell'epatite B. Emtricitabina trifosfato inibisce in maniera trascurabile le DNA polimerasi dei mammiferi, inclusa la DNA polimerasi γ mitocondriale, e non vi è alcuna indicazione di una tossicità mitocondriale in vitro o in vivo.

Tenofovir alafenamide. TAF è un profarmaco fosfonamidato di tenofovir (analogo del 2'-deossiadenosina monofosfato). TAF penetra nelle cellule e grazie alla sua maggiore stabilità plasmatica e all'attivazione intracellulare tramite idrolisi (mediata dalla catepsina A), è più efficiente di TDF nel concentrare tenofovir nelle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC; peripheral blood mononuclear cells) e nelle cellule bersaglio dell'HIV, inclusi linfociti e macrofagi. Successivamente, all'interno delle cellule, tenofovir viene fosforilato a tenofovir difosfato, il metabolita farmacologicamente attivo. Tenofovir difosfato inibisce la replicazione dell'HIV perché viene incorporato nel DNA virale dalla trascrittasi inversa di HIV, e questo porta a un'interruzione della catena del DNA. Tenofovir agisce specificamente contro HIV-1 e HIV-2 e contro il virus dell'epatite B. Studi in vitro dimostrano che sia emtricitabina che tenofovir possono essere completamente fosforilati se combinati in colture cellulari. Tenofovir difosfato inibisce in maniera trascurabile le DNA polimerasi dei mammiferi, inclusa la DNA polimerasi γ mitocondriale, e non vi è alcuna indicazione di una tossicità mitocondriale in vitro.

Farmacodinamica

Microbiologia

Attività antivirale in vitro

Darunavir. DRV si è dimostrato attivo contro ceppi di laboratorio e isolati clinici di HIV‑1 e ceppi di laboratorio di HIV‑2 in linee cellulari T, PBMC umane e monociti/macrofagi umani con infezione acuta, con valori mediani di EC₅₀ (concentrazione efficace al 50%) compresi tra 1,2 e 8,5 nM (0,7 - 5,0 ng/ml). DRV ha mostrato un'attività antivirale in vitro contro un ampio spettro di isolati primari di HIV‑1 dei gruppi M (A, B, C, D, E, F, G) e O, con valori di EC₅₀ che vanno da <0,1 a 4,3 nM. Questi valori EC₅₀ sono molto al di sotto del range di concentrazione da 87 μM a >100 μM per una tossicità cellulare del 50%.

Cobicistat. Cobicistat non presenta alcuna attività antivirale rilevabile contro HIV-1 in colture cellulari e non antagonizza l'attività antivirale di DRV, FTC e TAF.

Emtricitabina. L'attività antivirale di FTC nei confronti di ceppi di laboratorio e isolati clinici di HIV-1 è stata valutata in linee cellulari linfoblastoidi, nella linea cellulare MAGI-CCR5 e in PBMC. I valori di EC₅₀ per FTC erano compresi tra 0,0013 e 0,64 μM. Nelle colture cellulari, FTC ha mostrato attività antivirale contro i sottotipi A, B, C, D, E, F e G di HIV-1 (valori di EC₅₀ compresi tra 0,007 e 0,075 μM) e attività ceppo-specifica nei confronti di HIV-2 (valori di EC₅₀ compresi tra 0,007 e 1,5 μM).

Tenofovir alafenamide. L'attività antivirale di TAF nei confronti di ceppi di laboratorio e isolati clinici del sottotipo B di HIV-1 è stata valutata in linee cellulari linfoblastoidi, PBMC, linfociti T CD4+ e monociti/macrofagi primari. I valori di EC₅₀ per TAF erano compresi tra 2,0 e 14,7 nM. Nelle colture cellulari, TAF ha mostrato attività antivirale contro tutti i gruppi di HIV-1 (M, N e O), inclusi i sottotipi A, B, C, D, E, F e G (valori di EC₅₀ compresi tra 0,10 e 12,0 nM) e attività ceppo-specifica nei confronti di HIV-2 (valori di EC₅₀ compresi tra 0,91 e 2,63 nM).

Resistenza in vitro

Darunavir. La selezione in vitro di virus resistenti a DRV a partire da HIV-1 wild-type ha richiesto tempi lunghi (>3 anni). I virus selezionati non erano in grado di crescere a concentrazioni di DRV superiori a 400 nM. I virus selezionati in queste condizioni e che mostravano una ridotta sensibilità a DRV (range: da 23 a 50 volte) avevano da 2 a 4 sostituzioni di aminoacidi nel gene della proteasi. La ridotta sensibilità a DRV dei virus ottenuti nell'esperimento di selezione non può essere spiegata dall'insorgenza di queste mutazioni a carico della proteasi.

Le mutazioni della proteasi di HIV-1 associate a resistenza in vivo a darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L, I54M, T74P, L76V, I84V e L89V) sono state ricavate dai dati di studi clinici su pazienti che erano stati pretrattati con ART che includevano inibitori della proteasi.

La ridotta sensibilità a emtricitabina è associata alle mutazioni M184V/I della RT di HIV-1.

Gli isolati di HIV-1 con ridotta sensibilità a tenofovir alafenamide esprimono la mutazione K65R della RT di HIV-1; è stata inoltre riscontrata transitoriamente la mutazione K70E della RT di HIV-1. Gli isolati di HIV-1 con la mutazione K65R presentano una ridotta sensibilità ad abacavir, emtricitabina, tenofovir e lamivudina.

Selezione in vivo di virus resistenti durante la terapia con Symtuza, in pazienti non precedentemente trattati o virologicamente soppressi

Durante le 96 settimane di trattamento negli studi di fase III TMC114FD2HTX3001 (AMBER) in pazienti non precedentemente trattati e TMC114IFD3013 (EMERALD) in pazienti virologicamente soppressi e precedentemente trattati, sono stati effettuati test di resistenza su campioni di pazienti con fallimento virologico definito dal protocollo (PDVF) e con ≥400 copie/ml di HIV-1 RNA al momento del fallimento o in momenti successivi. Lo sviluppo di resistenza nei gruppi trattati con Symtuza è riportato nella Tabella 3. Non sono state osservate mutazioni associate a resistenza a DRV, IP primari o a TDF/TAF.

Tabella 3: Sviluppo di resistenza negli studi AMBER ed EMERALD (Settimana 96)

Resistenza crociata in pazienti con infezione da HIV-1 non trattati in precedenza o in soppressione virologica

Il virus resistente a emtricitabina con la mutazione M184M/I/V era resistente alla lamivudina ma rimaneva sensibile ad abacavir, stavudina, tenofovir e zidovudina.

Effetti sull'elettrocardiogramma

Sono stati effettuati studi approfonditi sull'intervallo QT con darunavir, cobicistat e TAF, che non hanno mostrato alcun potenziale di prolungamento del QTc. L'effetto di emtricitabina o della combinazione di principi attivi di Symtuza sull'intervallo QT non è noto.

Efficacia clinica

L'effetto antiretrovirale di Symtuza è una conseguenza dell'attività combinata di darunavir, emtricitabina e tenofovir alafenamide. L'efficacia di Symtuza in pazienti sottoposti o non sottoposti in precedenza a trattamenti anti-HIV-1 è stata valutata in studi di fase III.

Efficacia nei pazienti adulti

Pazienti non sottoposti in precedenza a trattamenti anti-HIV-1

L'efficacia di Symtuza nei pazienti non sottoposti in precedenza a trattamenti anti-HIV-1 è stata valutata nello studio di fase III TMC114FD2HTX3001 (AMBER). I partecipanti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 al trattamento una volta al giorno con Symtuza (n = 362) o con una combinazione a dose fissa di darunavir e cobicistat associata a una combinazione a dose fissa di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato (F/TDF) (n = 363). L'età mediana era di 34,0 anni (intervallo 18-71); l'88,3% dei pazienti era di sesso maschile, l'83,2% di etnia bianca, l'11,1% di etnia nera e l'1,5% di etnia asiatica. La concentrazione plasmatica media di HIV-1 RNA all'inizio dello studio era di 4,48 log₁₀ copie/ml (intervallo 1,3-6,7). All'inizio dello studio, il 17,9% dei pazienti aveva una carica virale ≥100'000 copie/ml e la conta mediana delle cellule CD4+ era di 453,0 cellule/mm³ (intervallo da 38 a 1456 cellule/mm³). Nella Tabella 4 sono riportati i risultati virologici (ITT) dello studio AMBER.

Tabella 4: risultati virologici nello studio AMBER alla settimana 48 e 96 (analisi snapshot FDA)

Alterazioni degli indicatori della densità minerale ossea

Nello studio di fase III TMC114FD2HTX3001 con pazienti non trattati in precedenza, Symtuza non è stato associato ad alterazioni rilevanti della densità minerale ossea (BMD) determinata mediante analisi assorbimetria bifotonica a raggi X (DXA) dell'osso dell'anca (variazione percentuale della media dei minimi quadrati: 0,17% vs - 2,69%, p <0,001) e della colonna vertebrale lombare (variazione percentuale della media dei minimi quadrati: - 0,68% vs - 2,38%, p = 0,004) dopo 48 settimane di trattamento. Dopo 96 settimane di trattamento con Symtuza, le variazioni percentuali (IC 95%) rispetto al valore basale della BMD dell'osso dell'anca e della colonna vertebrale sono state rispettivamente di -0,26%(-0,96; 0,45) e -0,93% (-1,82; -0,05).

Alterazioni degli indicatori di funzionalità renale

Negli studi con pazienti non trattati in precedenza, Symtuza è stato associato a un minore impatto sui parametri di sicurezza renale (velocità di filtrazione glomerulare stimata con il metodo Cockcroft-Gault misurata dopo 48 settimane di trattamento) rispetto alla terapia di controllo (DRV/COBI+F/TDF) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Risultati degli studi clinici su pazienti con infezione da HIV-1 in soppressione virologica passati al trattamento con Symtuza

Nello studio di fase 3 TMC114IFD3013 (EMERALD) è stata valutata l'efficacia di Symtuza nei pazienti con infezione da HIV-1 in soppressione virologica (meno di 50 copie/ml di HIV-1 RNA). I partecipanti erano in soppressione virologica da almeno 2 mesi, e nell'anno prima dell'inclusione nello studio avevano mostrato al massimo un episodio di aumento della carica virale a più di 50 copie/ml di HIV-1 RNA. I pazienti non avevano mostrato fallimenti virologici nel corso di precedenti terapie a base di darunavir né – in caso di disponibilità di dati storici sul genotipo virale – mutazioni associate a resistenza a darunavir. L'infezione era ben controllata (da almeno 6 mesi) con la terapia antiretrovirale con un inibitore della proteasi potenziato [darunavir una volta al giorno o atazanavir (potenziati con ritonavir o cobicistat) oppure lopinavir con ritonavir], combinato con emtricitabina e TDF. I pazienti sono passati a Symtuza (n = 763) o hanno continuato il proprio regime di trattamento (n = 378) (randomizzazione 2:1). L'età mediana dei partecipanti era di 46 anni (intervallo 19-78); l'82% era di sesso maschile, il 75,5% di etnia bianca, il 20,9% di etnia nera e il 2,3% di etnia asiatica. All'inizio dello studio, la conta mediana delle cellule CD4+ era di 628 cellule/mm³ (intervallo 111-1'921 cellule/mm³). La variazione media (IC 95%) del numero di cellule CD4+ rispetto al valore basale è stata di 32 cellule/mm³ (16, 48) dopo 96 settimane.

Nella tabella 5 sono riportati i risultati virologici (ITT) dello studio EMERALD.

Tabella 5: risultati virologici alla settimana 48 e 96 nello studio EMERALD

Efficacia nei pazienti pediatrici/adolescenti

L'efficacia di Symtuza nei pazienti pediatrici non è stata studiata. Tuttavia, l'impiego di Symtuza in pazienti adolescenti a partire dai 12 anni e sotto i 18 anni di età, con un peso di almeno 40 kg, si basa su tre studi clinici in pazienti pediatrici con infezione da HIV-1: TMC114‑C230, GS-US-216-0128 e GS-US-292-0106 (per maggiori dettagli consultare l'informazione professionale di darunavir e della combinazione a dose fissa emtricitabina/tenofovir alafenamide).

Nello studio in aperto di fase II/III GS-US-216-0128 sono state studiate l'efficacia, la sicurezza e la farmacocinetica di darunavir e cobicistat in combinazione con almeno 2 NRTI in 7 adolescenti con infezione da HIV, pretrattati, in soppressione virologica, con un peso corporeo di almeno 40 kg. I pazienti hanno ricevuto 800 mg di darunavir e 150 mg di cobicistat una volta al giorno in compresse separate. L'età mediana dei pazienti era di 15 anni (intervallo: 12-16 anni), il 57% era di sesso femminile, il 28,6% di etnia nera e il 42,9% di etnia bianca. Il peso corporeo mediano dei pazienti era di 60 kg. All'ingresso nello studio, tutti i pazienti avevano al basale < 50 copie di HIV‑1 RNA/ml nel plasma, il numero mediano di cellule CD4⁺ al basale era di 1'117 cellule/mm³ (intervallo: 658-2'416 cellule/mm³) e la percentuale mediana di cellule CD4⁺ era del 45% (intervallo: 28-56%). La tabella 6 mostra i risultati virologici dello studio GS-US-216-0128 alla settimana 48. I partecipanti avevano ricevuto (per almeno 3 mesi) un trattamento antiretrovirale stabile con atazanavir o darunavir somministrato con ritonavir, in combinazione con 2 inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI). I pazienti sono passati da ritonavir a 150 mg di cobicistat una volta al giorno e hanno continuato il trattamento con darunavir una volta al giorno e con i 2 NRTI.

Tabella 6: risultati virologici dello studio GS-US-216-0128 alla settimana 48

^a Nessuna imputazione (dati di follow-up).

Lo studio in aperto GS-US-292-0106 ha valutato l'efficacia, la sicurezza e la farmacocinetica di emtricitabina e tenofovir alafenamide in 50 adolescenti con infezione da HIV-1, con un peso corporeo di almeno 35 kg, non trattati in precedenza, che hanno ricevuto emtricitabina e tenofovir alafenamide (10 mg) insieme con elvitegravir e cobicistat come combinazione a dose fissa in una compressa. L'età mediana dei pazienti era di 15 anni (intervallo: 12‑17); il 56% era di sesso femminile, il 12% di etnia asiatica e l'88% di etnia nera. All'inizio dello studio, il valore mediano di HIV-1 RNA nel plasma era di 4,7 log₁₀ copie/ml e la conta mediana delle cellule CD4+ era di 456 cellule/mm³ (intervallo: 95-1'110). La percentuale mediana di cellule CD4⁺ era del 23% (intervallo: 7-45%). Complessivamente, il 22% dei pazienti aveva >100.000 copie/ml di HIV-1 RNA nel plasma all'inizio dello studio. Fino al termine della settimana 48 non è stata riscontrata nessuna nuova resistenza a elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir alafenamide.

Nella tabella 7 sono riportati i risultati virologici dello studio GS-US-292-0106 alla settimana 48 (per maggiori dettagli consultare le informazioni professionali delle combinazioni a dose fissa emtricitabina/tenofovir alafenamide e elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir alafenamide).

Tabella 7: risultati virologici dello studio GS-US-292-0106 alla settimana 48

^a Nessuna imputazione (dati di follow-up).

La biodisponibilità di tutti i componenti di Symtuza era paragonabile alla biodisponibilità di 800 mg di DRV, 150 mg di COBI e 200/10 mg di FTC/TAF somministrati in concomitanza come formulazioni separate. La bioequivalenza è stata determinata in seguito a somministrazione di una dose singola postprandiale in soggetti sani (n = 96).

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta di 600 mg di DRV in dose singola somministrati da soli è stata di circa il 37%. La biodisponibilità assoluta di FTC somministrata come capsula da 200 mg è stata del 93%.

Tutti i componenti sono stati assorbiti rapidamente dopo la somministrazione orale di Symtuza in soggetti sani. Le concentrazioni plasmatiche massime di DRV, COBI, FTC e TAF sono state raggiunte rispettivamente 4,00, 4,00, 2,00 e 1,50 ore dopo la somministrazione della dose.

L'esposizione a darunavir e cobicistat somministrati come Symtuza a digiuno è stata inferiore rispettivamente del 30-45% e del 16-29% rispetto alla somministrazione con un pasto. Per emtricitabina, la C_max a digiuno è stata 1,26 volte più elevata, mentre l'AUC è stata paragonabile in caso di somministrazione con o senza un pasto. Per tenofovir alafenamide, la C_max a digiuno è stata 1,82 volte più elevata, mentre l'AUC in caso di somministrazione senza un pasto è stata paragonabile o fino al 20% inferiore rispetto all'AUC dopo somministrazione con un pasto. Le compresse di Symtuza devono essere assunte con un pasto. Il tipo di pasto non influisce sull'esposizione a Symtuza.

Distribuzione

Darunavir. DRV è legato alle proteine plasmatiche per circa il 95% e si lega principalmente all'alfa-1-glicoproteina acida nel plasma.

In seguito a somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione di darunavir impiegato da solo è stato di 88,1 ± 59,0 l (media ± SD); il valore è aumentato a 131 ± 49,9 l (media ± SD) in caso di somministrazione insieme a 100 mg di ritonavir due volte al giorno.

Cobicistat. Cobicistat è legato alle proteine plasmatiche umane per il 97-98%; il rapporto tra le concentrazioni medie del principio attivo nel plasma e nel sangue è intorno a 2.

Emtricitabina. In vitro, il legame di FTC alle proteine plasmatiche umane a concentrazioni comprese tra 0,02 e 200 μg/ml era <4%, indipendentemente dalla concentrazione. Al raggiungimento della concentrazione plasmatica di picco, il rapporto medio tra le concentrazioni del principio attivo nel plasma e nel sangue era ~ 1,0, tra le concentrazioni nello sperma e nel plasma ~ 4,0.

Tenofovir alafenamide. In vitro, il legame di tenofovir alle proteine plasmatiche umane a concentrazioni comprese tra 0,01 e 25 μg/ml era inferiore allo 0,7%, indipendentemente dalla concentrazione. Il legame di TAF alle proteine plasmatiche umane ex-vivo, in campioni raccolti nell'ambito di studi clinici, era all'incirca dell'80%. Studi di distribuzione nei cani hanno mostrato, 24 ore dopo la somministrazione di ¹⁴C-TAF, una radioattività da ¹⁴C nei tessuti linfoidi (linfonodi iliaci, ascellari, inguinali e mesenterici e milza) da 5,7 a 15 volte più elevata che dopo la somministrazione di una dose equivalente di ¹⁴C-TDF.

Metabolismo

Darunavir. Esperimenti in vitro con microsomi epatici umani indicano per DRV un metabolismo primario prevalentemente ossidativo. DRV viene metabolizzato in misura elevata dal sistema del CYP epatico, e quasi esclusivamente dall'isoenzima CYP3A. Uno studio con ¹⁴C‑darunavir condotto in soggetti sani ha mostrato che la radioattività presente nel plasma dopo una dose singola di 400/100 mg di DRV/rtv era riconducibile principalmente al principio attivo di partenza. Nell'uomo sono stati identificati almeno 3 metaboliti ossidativi di DRV; tutti hanno mostrato un'attività almeno 10 volte inferiore all'attività di DRV nei confronti di HIV wild-type.

Cobicistat. Cobicistat viene metabolizzato da CYP3A, e in misura minore da CYP2D6, e non è glucuronidato. Dopo la somministrazione orale di [¹⁴C]-cobicistat, il 99% della radioattività circolante nel plasma era riconducibile a cobicistat immodificato. Basse concentrazioni di metaboliti sono rilevabili nelle urine e nelle feci e non contribuiscono all'attività inibitoria di cobicistat nei confronti di CYP3A.

Emtricitabina. Dopo la somministrazione di ¹⁴C-FTC, l'intera dose di FTC è stata escreta nelle urine (~ 86%) e nelle feci (~ 14%). Il 13% della dose era presente nelle urine sotto forma di tre presunti metaboliti. La biotrasformazione di FTC comprende l'ossidazione della porzione tiolica a diastereoisomeri 3'-sulfossido (~ 9% della dose) e la coniugazione con acido glucuronico a 2'-O-glucuronide (~ 4% della dose). Non sono stati identificati altri metaboliti.

Tenofovir alafenamide. Nell'uomo, >80% della dose orale di TAF viene eliminata attraverso il metabolismo, che è quindi una delle principali vie di eliminazione di questa sostanza. Studi in vitro hanno dimostrato che TAF è metabolizzato a tenofovir (metabolita principale) nelle PBMC (inclusi linfociti e altre cellule bersaglio dell'HIV) e nei macrofagi dalla catepsina A, e negli epatociti dalla carbossilesterasi-1. In vivo, TAF viene idrolizzato all'interno delle cellule a tenofovir (metabolita principale), che viene poi convertito mediante fosforilazione nel metabolita attivo tenofovir difosfato. Negli studi clinici sull'uomo, una dose orale di 10 mg di TAF ha portato a concentrazioni di tenofovir difosfato nelle PBMC >4 volte superiori e a concentrazioni di tenofovir nel plasma >90% inferiori rispetto a una dose orale di TDF di 300 mg.

In vitro, TAF non viene metabolizzato da CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6. TAF è metabolizzato in misura minima da CYP3A4. La somministrazione concomitante di efavirenz – un moderato induttore di CYP3A – in funzione di sonda non ha modificato significativamente l'esposizione a TAF.

Eliminazione

Darunavir. Dopo una dose di 400/100 mg di ¹⁴C‑DRV/rtv, circa il 79,5% della dose somministrata era rilevabile nelle feci e circa il 13,9% nelle urine. Nelle feci e nelle urine, la forma inalterata di DRV era pari rispettivamente a circa il 41,2% e il 7,7% della dose somministrata. La clearance endovenosa è stata di 32,8 l/h per DRV da solo (150 mg) e di 5,9 l/h in presenza di ritonavir a basso dosaggio. L'emivita terminale di eliminazione di DRV dopo la somministrazione di Symtuza è di circa 5,5 ore.

Cobicistat. Dopo la somministrazione orale di ¹⁴C‑cobicistat, circa l'86% della dose era rilevabile nelle feci e circa l'8,2% nelle urine. L'emivita terminale di eliminazione di cobicistat dopo la somministrazione di Symtuza è di circa 3,6 ore.

Emtricitabina. L'emtricitabina viene eliminata principalmente attraverso i reni; la dose viene escreta per intero nelle urine (~ 86%) e nelle feci (~ 14%). Il tredici per cento della dose di emtricitabina è stato rinvenuto nelle urine sotto forma di tre metaboliti. Nelle feci, la sostanza madre costituiva il 96% della radioattività totale rinvenuta. La clearance sistemica di emtricitabina era mediamente di 307 ml/min.

L'emivita di eliminazione di FTC dopo la somministrazione di Symtuza è di circa 17 ore.

Tenofovir alafenamide. TAF viene eliminato principalmente attraverso il metabolismo dopo la conversione in tenofovir. L'emivita di eliminazione terminale di TAF dopo la somministrazione di Symtuza è di circa 0,3 ore. Tenofovir è eliminato dai reni mediante filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. Tenofovir ha un'emivita mediana di eliminazione plasmatica di circa 32 ore. L'eliminazione renale di TAF in forma immodificata ha un ruolo secondario, in quanto meno dell'1% della dose è escreto nelle urine. Il metabolita farmacologicamente attivo tenofovir difosfato ha un'emivita di eliminazione di circa 150-180 ore nelle PBMC.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica:

La farmacocinetica di Symtuza non è stata studiata nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica. Tuttavia, sono disponibili dati sui componenti di Symtuza.

Darunavir. Darunavir viene metabolizzato ed escreto principalmente attraverso il fegato. Uno studio a dosi multiple con darunavir/ritonavir (600/100 mg) due volte al giorno ha dimostrato che le concentrazioni plasmatiche totali di darunavir nei partecipanti allo studio con disfunzioni epatiche lievi (classe Child-Pugh A, n = 8) o moderate (classe Child-Pugh B, n = 8) erano paragonabili a quelle dei partecipanti allo studio sani. Le concentrazioni di darunavir non legato erano invece di circa il 55% (classe Child-Pugh A) e il 100% (classe Child-Pugh B) più elevate. La rilevanza clinica di questo aumento non è chiara, quindi darunavir/ritonavir deve essere usato con cautela. Gli effetti di una grave disfunzione epatica sulla farmacocinetica di darunavir non sono stati studiati (cfr. «Posologia/impiego», «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Cobicistat. Cobicistat viene metabolizzato ed eliminato principalmente nel fegato. È stato effettuato uno studio sulla farmacocinetica di cobicistat in pazienti con disfunzioni epatiche di entità moderata (classe Child‑Pugh B) non affetti da HIV-1. Non sono state riscontrate differenze clinicamente rilevanti in termini di farmacocinetica di cobicistat tra i pazienti con disfunzioni epatiche moderate e i soggetti sani. Nei pazienti con disfunzioni epatiche lievi o moderate non sono necessari aggiustamenti della dose di cobicistat. Gli effetti di una grave disfunzione epatica (classe Child-Pugh C) sulla farmacocinetica di cobicistat non sono stati studiati.

Emtricitabina. La farmacocinetica di FTC non è stata studiata nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica. Tuttavia, la FTC non viene metabolizzata dagli enzimi epatici in misura significativa, quindi gli effetti di una disfunzione epatica dovrebbero essere limitati.

Tenofovir alafenamide. Nei pazienti con disfunzioni epatiche non sono state osservate variazioni clinicamente rilevanti della farmacocinetica di tenofovir; nei pazienti con disfunzioni epatiche da lievi a moderate non è necessario aggiustare la dose di tenofovir alafenamide. Gli effetti di una grave disfunzione epatica (classe Child-Pugh C) sulla farmacocinetica di tenofovir alafenamide non sono stati studiati.

Disturbi della funzionalità renale:

La farmacocinetica di Symtuza non è stata studiata nei pazienti con disturbi della funzionalità renale. Tuttavia, sono disponibili dati sui componenti di Symtuza.

Darunavir. I risultati di uno studio di bilancio di massa con ¹⁴C‑DRV/rtv hanno dimostrato che circa il 7,7% della dose di DRV somministrata viene escreto inalterato nelle urine. Sebbene non siano stati effettuati studi con DRV in pazienti con disturbi della funzionalità renale, un'analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato che la farmacocinetica di DRV non era significativamente alterata nei pazienti affetti da HIV con una moderata disfunzione renale (eGFR_CG di 30‑60 ml/min, n = 20).

Cobicistat. È stato effettuato uno studio sulla farmacocinetica di cobicistat in pazienti con grave disfunzione renale (eGFR_CG <30 ml/min) non affetti da HIV-1. Non sono state riscontrate differenze significative in termini di farmacocinetica di cobicistat tra i pazienti con gravi disfunzioni renali e i soggetti sani; questo risultato è correlato alla ridotta clearance renale di cobicistat.

Emtricitabina. I dati di studi precedenti con emtricitabina hanno mostrato che l'esposizione sistemica media a emtricitabina era più alta (33,7 µg•h/ml) nei pazienti con gravi disfunzioni renali (CrCl <30 ml/min) che nei pazienti con funzione renale normale (11,8 µg•h/ml).

Tenofovir alafenamide. Negli studi con TAF non sono state riscontrate differenze clinicamente rilevanti in termini di farmacocinetica di TAF o tenofovir tra i soggetti sani e i pazienti con gravi disfunzioni renali (eGFR_CG <30 ml/min)). Negli studi con E/C/F/TAF, l'esposizione sistemica media a tenofovir alafenamide e tenofovir è stata rispettivamente di 0,51 e 2,07 µg•h/ml nei pazienti con gravi disfunzioni renali (CrCl <30 ml/min) e di 0,27 e 0,34 µg•h/ml nei pazienti con funzione renale normale. Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica di TAF nei pazienti con eGFR_CG <15 ml/min.

Pazienti anziani

Sono disponibili solo dati limitati per questa popolazione. Analisi farmacocinetiche di popolazione su pazienti con infezione da HIV hanno mostrato che la farmacocinetica di DRV non presenta variazioni nella fascia di età esaminata (da 18 a 75 anni).

Non sono state riscontrate differenze clinicamente rilevanti legate all'età nella farmacocinetica di cobicistat, emtricitabina o tenofovir alafenamide.

Bambini e adolescenti

Pazienti pediatrici (fino a 17 anni di età)

Symtuza non è stato studiato nei pazienti pediatrici. Tuttavia, i dati disponibili sulla farmacocinetica dei diversi componenti di Symtuza indicano che, negli adolescenti a partire dai 12 anni con un peso di almeno 40 kg, 800 mg di darunavir, 150 mg di cobicistat, 200 mg di emtricitabina e 10 mg di tenofovir alafenamide determinano esposizioni simili a quelle degli adulti.

Sesso

Darunavir

Un'analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato che nelle donne con infezione da HIV l'esposizione a darunavir era leggermente più elevata (16,8%) che negli uomini. Questa differenza non è clinicamente rilevante.

Coinfezione con virus dell'epatite B e/o C

Non sono disponibili dati clinici sufficienti sulla farmacocinetica dei componenti di Symtuza per determinare gli effetti dell'infezione da virus dell'epatite B e/o C sulla farmacocinetica di Symtuza.

Gravidanza e fase post-partum

L'esposizione a darunavir totale in seguito all'assunzione di darunavir/cobicistat 800/150 mg una volta al giorno come compressa con combinazione a dose fissa è stata significativamente minore nel secondo e nel terzo trimestre di gravidanza rispetto a 6-12 settimane dopo il parto (cfr. tabella 8).

La riduzione dei parametri farmacocinetici (C_max e AUC_24h) relativi a darunavir non legato (cioè attivo) è stata meno pronunciata durante la gravidanza, in confronto a quella rilevata dopo il parto e rispetto a darunavir totale.

Tabella 8: risultati farmacocinetici per darunavir totale dopo la somministrazione di darunavir/cobicistat 800/150 mg una volta al giorno nell'ambito di una terapia antiretrovirale nel 2° trimestre di gravidanza, nel 3° trimestre di gravidanza e dopo il parto

Nelle donne che assumevano darunavir/cobicistat 800/150 mg una volta al giorno, i valori intraindividuali di C_max, AUC_24h e C_min per darunavir totale durante il secondo trimestre di gravidanza erano inferiori rispettivamente del 49%, 56% e 92% rispetto alla fase post-partum; nel terzo trimestre di gravidanza i valori di C_max, AUC_24h e C_min per darunavir totale erano inferiori rispettivamente del 37%, 50% e 89% rispetto alla fase post-partum.

Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica di emtricitabina e tenofovir alafenamide durante la gravidanza.

Non sono stati effettuati studi di farmacologia di sicurezza e tossicologici con Symtuza. Sono invece disponibili studi con le singole sostanze.

Tossicologia

Darunavir. Sono stati effettuati studi tossicologici su topi, ratti e cani con DRV da solo e su ratti e cani con DRV in combinazione con ritonavir. Negli studi tossicologici a lungo termine su ratti e cani, il trattamento con DRV ha prodotto solo effetti limitati. Nel ratto, gli organi bersaglio affetti sono stati il sistema ematopoietico, il sistema di coagulazione del sangue, il fegato e la tiroide. Effetti tossici sono stati osservati a partire da 100 mg/kg/giorno e ad esposizioni al di sotto dei livelli clinici. È stata osservata una riduzione variabile ma limitata dei parametri eritrocitari, insieme ad un aumento del tempo di tromboplastina parziale attivata (PTT). Le alterazioni riscontrate nella tiroide e nel fegato rappresentavano probabilmente una risposta adattativa all'induzione enzimatica nel ratto e non un effetto indesiderato. Negli studi di tossicità sui ratti con combinazioni contenenti ritonavir non sono stati identificati altri organi bersaglio con tossicità. Nel cane non sono stati identificati effetti tossici gravi o organi bersaglio principali con dosi fino a 120 mg/kg/giorno ed esposizioni corrispondenti all'esposizione clinica alla dose raccomandata.

Cobicistat. I dati preclinici degli studi convenzionali di tossicità per somministrazione ripetuta non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano. Studi ex vivo sui conigli e studi in vivo sui cani suggeriscono che, a concentrazioni medie del principio attivo almeno 10 volte superiori all'esposizione umana alla dose raccomandata di 150 mg al giorno, cobicistat presenti un basso potenziale di prolungamento del QT e possa prolungare leggermente l'intervallo PR e ridurre la funzione ventricolare sinistra.

Nei ratti, cobicistat ha determinato alterazioni ematologiche (riduzione dei livelli di emoglobina, globuli rossi ed ematocrito e aumento dei livelli di trombociti) a concentrazioni che non garantiscono un margine di sicurezza rispetto alle esposizioni attese nell'uomo.

Emtricitabina. I dati preclinici degli studi convenzionali di farmacologia di sicurezza e tossicità per somministrazione ripetuta con emtricitabina non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Tenofovir alafenamide. Negli studi preclinici su ratti e cani, i principali organi bersaglio in termini di tossicità sono stati le ossa e i reni. La tossicità ossea era rappresentata da una riduzione della densità ossea.

Cancerogenicità/mutagenicità

Darunavir. DRV è risultato non mutageno e non genotossico in una serie di test in vitro e in vivo, inclusi il test di mutazione inversa nei batteri (Ames), il test di aberrazione cromosomica nei linfociti umani e il test dei micronuclei in vivo nei topi. Il potenziale cancerogeno è stato valutato nei topi e nei ratti mediante somministrazione orale di DRV tramite sonda gastrica per un massimo di 104 settimane. Ai topi sono state somministrate dosi di 150, 450 e 1000 mg/kg al giorno, ai ratti dosi di 50, 150 e 500 mg/kg al giorno. Negli animali maschi e femmine di entrambe le specie sono stati osservati aumenti dose-dipendenti dell'incidenza di adenomi e carcinomi epatocellulari. Nei ratti maschi sono insorti adenomi follicolari tiroidei. La somministrazione di DRV non ha portato ad un aumento statisticamente significativo dell'incidenza di altre neoplasie benigne o maligne nei topi o nei ratti. I reperti epatocellulari nei roditori sono ritenuti poco rilevanti per l'uomo. Nei ratti, la somministrazione ripetuta di DRV ha portato all'induzione di enzimi microsomiali epatici e ad una maggiore eliminazione degli ormoni tiroidei, che predispone i ratti, ma non gli esseri umani, allo sviluppo di neoplasie tiroidee. Alle dosi più alte testate, le esposizioni sistemiche a DRV (sulla base dell'AUC) erano pari a 0,5-0,6 volte (nei topi) o 0,9 volte (nei ratti) l'esposizione umana dopo la somministrazione della dose terapeutica raccomandata.

Cobicistat. Cobicistat è risultato non genotossico nel test di mutazione inversa nei batteri (Ames), nel test del linfoma murino e nel test dei micronuclei nei ratti. Nei ratti, dopo il trattamento con cobicistat sono stati osservati adenomi e carcinomi della tiroide e ipertrofie centrolobulari nel fegato. È probabile che tale effetto sia specifico per i ratti e irrilevante per l'uomo. Uno studio di cancerogenicità a lungo termine sui topi non ha mostrato alcun potenziale cancerogeno.

Emtricitabina. Nei test di genotossicità convenzionali, FTC non ha mostrato alcuna attività mutagena o clastogena. Studi di cancerogenicità a lungo termine con FTC nei ratti e nei topi non hanno mostrato alcun potenziale cancerogeno.

Tenofovir alafenamide. Nei test di genotossicità convenzionali, TAF non ha mostrato alcuna attività mutagena o clastogena. Poiché nei ratti e nei topi l'esposizione a tenofovir dopo la somministrazione di TAF è più bassa di quella rilevata dopo la somministrazione di TDF, gli studi di cancerogenicità sono stati effettuati solo con TDF. TDF non ha mostrato alcun potenziale cancerogeno in uno studio di cancerogenicità a lungo termine dopo somministrazione orale nei ratti. Uno studio a lungo termine di cancerogenicità dopo somministrazione orale nei topi ha rilevato una bassa incidenza di tumori duodenali. È stata ipotizzata una possibile associazione con alte concentrazioni locali nell'apparato gastrointestinale dovute alla somministrazione di una dose elevata di 600 mg/kg/giorno. Il meccanismo di formazione dei tumori nei topi e la potenziale rilevanza per l'uomo non sono noti.

Tossicità per la riproduzione

Darunavir. In uno studio sui ratti non sono stati osservati effetti sull'accoppiamento e la fertilità con dosi di DRV fino a 1'000 mg/kg/giorno ed esposizioni al di sotto dell'intervallo terapeutico nell'uomo (0,6 volte l'AUC) alla dose clinicamente raccomandata. Agli stessi dosaggi non sono stati riscontrati effetti teratogeni, né in caso di somministrazione in ratti e conigli di DRV da solo, né in caso di combinazione con ritonavir nei topi. Le esposizioni erano in tutti i casi al di sotto dell'intervallo terapeutico nell'uomo alla dose clinica raccomandata. Nei ratti trattati con la combinazione darunavir/ritonavir è stato riscontrato un ritardo nello sviluppo viscerale e scheletrico con esposizioni a darunavir pari a circa 2 volte l'esposizione terapeutica, e che hanno generato segni di tossicità nelle madri.

In uno studio sullo sviluppo pre- e postnatale nei ratti, DRV con e senza ritonavir ha portato a una riduzione transitoria dell'aumento di peso corporeo nella prole prima dello svezzamento. Questo effetto è stato attribuito all'assorbimento del principio attivo attraverso il latte. Dopo lo svezzamento non sono stati osservati disturbi funzionali causati dal trattamento con DRV da solo o in combinazione con ritonavir.

Cobicistat. Cobicistat non ha avuto alcun effetto sulla fertilità nei ratti maschi e femmine a un'esposizione giornaliera (AUC) circa 4 volte superiore all'esposizione nell'uomo alla dose giornaliera raccomandata di 150 mg. Ratti esposti quotidianamente – da prima della nascita (in utero) fino alla maturità sessuale – a circa 1,7 volte l'esposizione (AUC) nell'uomo alla dose giornaliera raccomandata di 150 mg, hanno avuto una prole con fertilità normale. Nei ratti, a una dose di cobicistat di 125 mg/kg/giorno (circa 7 volte l'esposizione nell'uomo), sono stati osservati aumento delle perdite fetali post-impianto e riduzione del peso fetale, associati a una significativa diminuzione del peso corporeo materno.

Emtricitabina. Sono stati condotti studi riproduttivi in ratti, topi e conigli. Gli studi sugli animali (con esposizioni da 68 a 138 volte superiori all'esposizione nell'uomo) non hanno mostrato indizi di effetti nocivi di FTC su fertilità, gestazione/gravidanza, parametri fetali, parto/nascita o sviluppo postnatale.

Tenofovir alafenamide. Studi sugli animali non hanno mostrato alcun segno di teratogenicità o effetti sulla funzione riproduttiva. Nella prole di ratti e conigli femmine trattati con TAF durante la gravidanza, non sono stati riscontrati effetti tossicologicamente significativi sugli endpoint dello sviluppo. Tuttavia, in uno studio peri-/postnatale con TDF, la vitalità e il peso dei cuccioli a dosi tossiche per la madre erano ridotti.

Tossicità giovanile

In ratti giovani trattati direttamente con 20-1'000 mg/kg di DRV fino al 23-26° giorno di vita sono stati osservati mortalità e, in alcuni animali, convulsioni. In questa fascia di età, le esposizioni nel plasma, nel fegato e nel cervello erano significativamente più elevate, sulla base della dose e dell'età, di quelle nei ratti adulti. Queste maggiori esposizioni sono state attribuite all'ontogenesi degli enzimi CYP450 epatici coinvolti nel metabolismo di DRV e all'immaturità della barriera emato-encefalica. Nei ratti giovani trattati con 1'000 mg/kg di DRV (dose singola) nel 26° giorno di vita o con 500 mg/kg (dosi multiple) dal 23° al 50° giorno di vita, non è stata osservata alcuna mortalità legata al trattamento, e il profilo di esposizione e di tossicità era paragonabile a quello dei ratti adulti. A causa delle incertezze relative al grado di sviluppo della barriera emato-encefalica e degli enzimi epatici negli esseri umani, DRV non deve essere utilizzato nei pazienti pediatrici sotto i 3 anni di età.

Incompatibilità

Non pertinente.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Periodo d'utilizzo dopo l'apertura del flacone: 6 settimane.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a 15-30°C.

Conservare il contenitore nella scatola originale insieme con l'essiccante nel contenitore per proteggere il contenuto dall'umidità. Tenere ben chiuso il contenitore. Le compresse possono essere conservate per un massimo di 7 giorni fuori dalla confezione originale.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Non sono necessarie misure speciali.

66779 (Swissmedic).

Janssen-Cilag AG, Zugo.

Marzo 2026.