TIMOPTIC gtt opht 0.5 %

Principi attivi

Timololo (in forma di maleato di timololo).

Sostanze ausiliarie

Benzalconio cloruro 0,1 mg/ml, sodio fosfato monobasico diidrato (E339) e sodio fosfato dibasico dodecaidrato (E339), (contiene 12.5 mg/ml fosfato), idrossido di sodio (E524) (per la regolazione del pH) e acqua.

Collirio

Timoptic 0,25%: 2,5 mg/ml di timololo in forma di maleato di timololo.

Timoptic 0,5%: 5 mg/ml di timololo in forma di maleato di timololo.

Il colliro Timoptic è una soluzione limpida, da incolore a leggermentegiallastra.

Riduzione della pressione endoculare in caso di:

• pazienti con ipertensione oculare;
• pazienti con glaucoma cronico ad angolo aperto;
• pazienti afachici con glaucoma;
• alcuni pazienti con glaucoma secondario;
• pazienti con angolo stretto e con episodi precedenti di chiusura d'angolo, spontanea o iatrogena, nell'occhio controlaterale, in cui è necessario ridurre la pressione endoculare (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Timoptic è anche indicato come terapia concomitante nel glaucoma pediatrico, che sia inadeguatamente controllato con altre terapie antiglaucoma.

La terapia iniziale raccomandata è una goccia di soluzione allo Timoptic 0,25% nell'occhio o negli occhi affetti due volte al giorno. Se la risposta clinica non è adeguata, la posologia può essere variata somministrando una goccia allo Timoptic 0,5% nell'occhio o negli occhi affetti due volte al giorno.

Se necessario è possibile prescrivere in concomitanza una terapia con miotici, adrenalina e inibitori della carboanidrasi somministrati per via sistemica.

Non è raccomandata l'applicazione di due sostanze beta-adrenerg bloccanti per uso topico (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Poiché in alcuni pazienti la riduzione della pressione intraoculare con Timoptic si stabilizza nell'arco di alcune settimane, dopo circa 4 settimane di trattamento con Timoptic si deve misurare la pressione intraoculare, prima di valutare l'effetto del preparato.

Se la pressione endoculare si mantiene a livelli soddisfacenti, per molti pazienti la terapia può essere proseguita con un'unica somministrazione giornaliera.

Quando si usa il medicinale in presenza di occlusione nasolacrimale o si chiudono le palpebre per 2 minuti, l'assorbimento sistemico è ridotto. Questo può portare a un aumento dell'attività locale.

Quando un paziente viene trasferito da un altro preparato locale di beta-bloccante per uso Timoptic, questo, dopo un dosaggio appropriato, deve essere sospeso per un giorno prima di iniziare il giorno successivo il trattamento con Timoptic: una goccia di Timoptic 0,25% nell'occhio affetto due volte al giorno. Se la risposta clinica è inadeguata, si può aumentare la dose ad una goccia di Timoptic 0,5% due volte al giorno.

Quando un paziente viene trasferito da un singolo agente antiglaucoma, diverso dai beta-bloccanti per uso topico, proseguire il farmaco e aggiungere una goccia di Timoptic 0,25% in ogni occhio affetto due volte al giorno. Dal giorno successivo, sospendere il farmaco antiglaucoma precedentemente usato e proseguire con Timoptic. Se è richiesta una posologia maggiore di Timoptic sostituire con una goccia di soluzione 0,5% in ogni occhio affetto due volte al giorno.

Bambini e adolescenti

La dose iniziale abituale è di una goccia di Timoptic 0,25%, da applicare in aggiunta ad altre terapie antiglaucomatose ogni 12 ore nell'occhio o negli occhi malati. Se necessario, la posologia può essere aumentata ad una goccia di soluzione 0,5% ogni 12 ore nell'occhio o negli occhi malati. L'uso di Timoptic collirio non è raccomandato negli neonati e infantile.

Modo di somministrazione

Il paziente deve essere informato di evitare che la estremità del contagocce venga a contatto con l'occhio o con le zone circostanti.

Il paziente deve essere informato che le soluzioni oftalmiche, se usate impropriamente, possono essere contaminate da batteri comuni che notoriamente causano infezione oculare. L'uso di soluzioni infette può causare gravi danni all'occhio e conseguente perdita della visione.

Timoptic è controindicato in pazienti con:

• Patologia reattiva delle vie aeree compresa l'asma bronchiale o un'anamnesi di asma bronchiale, grave malattia polmonare cronica ostruttiva.
• Bradicardia sinusale, sindrome del seno malato, incluso blocco seno-atriale, blocco atrioventricolare di secondo e terzo grado non controllato con pace-maker, insufficienza cardiaca conclamata, shock cardiogeno.
• Ipersensibilità al principio attivo o a uno degle sostanze ausiliarie secondo la composizione

Come altri agenti oftalmici per uso topico, il timololo è assorbito per via sistemica. A causa della componente beta-adrenergica, timololo, possono verificarsi gli stessi tipi di reazioni avverse cardiovascolari, polmonari e le altre reazioni avverse viste con gli agenti di blocco beta-adrenergico sistemici. L'incidenza di reazioni avverse sistemiche dopo somministrazione oftalmica per via topica è più bassa rispetto alla somministrazione sistemica. Per ridurre l'assorbimento sistemico, vedere «Posologia / impiego»

Patologie cardiache

L'insufficienza cardiaca deve essere adeguatamente controllata prima di iniziare la terapia con Timoptic. I pazienti con una storia di malattia cardiovascolari , (ad es. cardiopatia coronarica, angina di Prinzmetal, ipotensione) compresa l'insufficienza cardiaca, devono essere monitorati per l'insorgenza di segni di peggioramento e la loro frequenza cardiaca deve essere monitorata e deve essere presa in considerazione la terapia con altri principi attivi.

I pazienti con malattie cardiache devono essere generalmente tenuti sotto osservazione per l'insorgenza di segni di peggioramento di queste malattie e di reazioni avverse.

A causa del loro effetto negativo sul tempo di conduzione, i beta-bloccanti devono essere somministrati solo con cautela nei pazienti con blocco cardiaco di primo grado.

In seguito alla somministrazione di timololo sono state segnalate reazioni cardiache, inclusa, raramente, morte associata ad insufficienza cardiaca.

Patologie respiratorie

In seguito alla somministrazione di Timoptic sono state riportate reazioni respiratorie, incluso il decesso dovuto a broncospasmo in pazienti asmatici. Queste sono possibili complicanzi di una terapia con Timoptic.

Timoptic deve essere usato con cautela nei pazienti con malattia polmonare cronica ostruttiva (BPCO) lieve/moderata e soltanto se il potenziale beneficio è superiore al potenziale rischio.

Patologie vascolari

Pazienti con gravi disturbi/patologie circolatorie periferici e menomazioni e (ad es. gravi forme di malattia di Raynaud o di sindrome di Raynaud) devono essere trattati con cautela.

Mascheramento di sintomi ipoglicemici nei pazienti con diabete mellito

I beta-bloccanti adrenergici devono essere somministrati con cautela nei pazienti soggetti a ipoglicemia spontanea o nei pazienti con diabete (in particolare quelli con diabete labili) che ricevono l'insulina o il medicamenti orali contro l'iperglicemia, perché i beta-bloccanti adrenergico possono mascherare i segni e i sintomi dell'ipoglicemia acuta.

Mascheramento della tireotossicosi

I bloccanti beta-adrenergici potrebbero mascherare determinati segni clinici di ipertiroidismo (ad es. tachicardia). I pazienti nei quali si sospetta lo sviluppo di tireotossicosi devono essere monitorati attentamente per evitare una brusca interruzione dei bloccanti beta-adrenergici, il che potrebbe indurre una crisi tireotossica.

Anestesia in contesto operatorio

La necessità o il bisogno di interrompere i bloccanti beta-adrenergici prima di un intervento di chirurgia maggiore sono controversi. Se necessario, durante l'intervento è possibile neutralizzare l'azione dei bloccanti beta-adrenergici con sufficienti dosi di agonisti adrenergici.

Patologie corneali

I beta-bloccanti oftalmici possono indurre secchezza degli occhi. I pazienti con malattie corneali devono essere trattati con cautela.

Altri

L'effetto sulla pressione endoculare o gli effetti noti del beta-blocco sistemico possono essere potenziati quando il Timoptic è somministrato a pazienti già in terapia con un agente beta-bloccante sistemico.

Non è raccomandata l'applicazione di due agenti di blocco beta-adrenergico bloccanti per uso topico (vedere «Interazioni»).

Nei pazienti con glaucoma ad angolo chiuso, l'obiettivo immediato del trattamento è la riapertura dell'angolo. Questo richiede il restringimento della pupilla con un miotico. Timoptic ha scarso o nessun effetto sulla pupilla.

Quando Timoptic è usato per ridurre la pressione intraoculare elevata nel glaucoma ad angolo chiuso deve essere impiegato con un miotico. e non da solo.

Il distacco della coroide è stato riportato con la somministrazione di terapia che riduce l'umor acqueo (per es. timololo, acetazolamide) in seguito a procedure filtranti.

Come con altri farmaci antiglaucoma, in alcuni pazienti dopo la terapia prolungata è stata osservata una ridotta responsività al Timoptic. D'altra parte, studi clinici in cui 164 pazienti sono stati seguiti per almeno 3 anni, dopo la stabilizzazione iniziale non sono state osservate differenze significative della pressione intraoculare media.

Durante l'assunzione di beta-bloccanti, i pazienti con un'anamnesi di atopia o con un'anamnesi di grave reazione anafilatticha verso una varietà di allergeni possono presentare una reattività maggiore alla stimolazione ripetuta con tali allergeni e possono non rispondere alla dose di adrenalina normalmente usata per il trattamento delle reazioni anafilattiche.

Uso di lenti a contatto

Timoptic è stato prescritto anche a pazienti affetti da glaucoma che portano lenti a contatto rigide convenzionali ed è stato generalmente ben tollerato. In pazienti con lenti a contatto in materiali diversi dal polimetilmetacrilato, Timoptic non è stato esaminato.

Timoptic contiene come conservante il cloruro di benzalconio. Questo conservante può essere assorbito dalle lenti a contatto morbide e può portare al cambiamento del loro colore. Di conseguenza, Timoptic non deve essere applicato mentre si portano lenti a contatto morbide.

Le lenti a contatto morbide devono essere tolte prima dell'instillazione delle gocce Timoptic e rimesse solo dopo 15 minuti.

Sono stati riportati casi di irritazione agli occhi, occhio secco, alterazione del film e della superficie corneali a seguito di somministrazione oftalmica di benzalconio cloruro. Da usare con cautela nei pazienti con occhio secco e con compromissione della cornea.

I pazienti devono essere monitorati in caso di uso prolungato.

Con Timoptic non sono stati effettuati studi specifici di interazione farmacologica .

Sebbene Timoptic abbia un effetto scarso o nullo sul diametro pupillare, occasionalmente è stata riportata midriasi risultante dall'uso concomitante di Timoptic e adrenalina.

Durante il trattamento combinato con inibitori del CYP2D6 (per es. chinidina,SSRIs) e timololo è stato riportato un potenziamento del beta-blocc sistemico (per es. riduzione della frequenza cardiaca, depressione).

Esiste la possibilità di effetti additivi che danno luogo a ipotensione e/o bradicardia marcata quando la soluzione oftalmica di beta-bloccanti viene somministrata insieme a calcio antagonisti per os, medicinali che causano deplezione delle catecolamine, antiaritmici (incluso l'amiodarone), glicosidi digitalici, parasimpaticomimetici, guanetidina o agenti di blocco beta-adrenergico.

L'uso concomitante di agenti di beta bloccanti e digitalitale con diltiazem o verapamil può avere effetti additivi sul prolungamento del tempo di conduzione AV.

I beta–bloccanti per via orale possono esacerbare l'ipertensione di rimbalzo che può far seguito alla sospensione della clonidina.

Gravidanza

Per l'utilizzo in gravidanza si raccomanda cautela.

Non ci sono dati adeguati per supportare l'uso del timololo nelle donne in gravidanza. Il timololo non deve essere usato durante la gravidanza a meno che non sia assolutamente necessario.

Studi epidemiologici non hanno rivelato malformazioni, ma hanno manifestato un rischio di ritardo di crescita intrauterina quando i beta-bloccanti vengono somministrati per via orale. Inoltre, segni e sintomi di beta-bloccanti (ad es. bradicardia, ipotensione, distress respiratorio e ipoglicemia) sono stati osservati nei neonati quando i beta-bloccanti sono stati somministrati fino al parto. Se questo medicinale viene somministrato fino al parto, il neonato deve essere attentamente monitorato durante i primi giorni di vita.

Per ridurre l'assorbimento sistemico, vedere «Posologia / impiego».

Allattamento

Timololol sono escreti nel latte materno. A causa delle potenziali reazioni indesiderate serie causate dal timololo nei neonati allattati al seno, si deve decidere se sospendere il farmaco o l'allattamento, tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre.

Per ridurre l'assorbimento sistemico, vedere «Posologia / impiego».

Ci sono effetti indesiderati associati con l'uso di Timoptic, che possono interferire in alcuni pazienti sulla capacità di guidare veicoli e/o usare macchinari (vedere «Effetti indesiderati»).

Come altri preparati oculari a somministrazione locale, questo medicamento può essere assorbito per via sistemica. Con la somministrazione locale possono manifestarsi gli stessi effetti indesiderati che si presentano con la somministrazione sistemica di beta-bloccanti.

L'incidenza di reazioni avverse sistemiche dopo somministrazione oftalmica per via topica è più bassa rispetto alla somministrazione sistemica. Le reazioni avverse elencate comprendono reazioni viste all'interno della classe dei beta-bloccanti oftalmici.

A seguito della somministrazione di Timoptic, sono state osservate reazioni respiratorie e cardiache, tra cui decessi in seguito a broncospasmo in soggetti asmatici e raramente decesso per insufficienza cardiaca.

Seguenti effetti collaterali sono stati osservati con Timoptic nell'ambito di studi clinici o dopo l'introduzione sul mercato:

La frequenza dei possibili effetti collaterali è indicata come segue: «molto comune» (≥1/10), «comune» (<1/10, ≥1/100), «non comune» (<1/100, ≥1/1000), «raro» (<1/1000, ≥1/10'000), «in singoli casi» (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: Lupus eritematoso sistemico.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: Reazioni allergiche sistemiche, inclusi reazione anafilattica, angioedema, orticaria, eruzione cutanee localizzata e generalizzata.

In singoli casi: Prurito.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

In singoli casi: Ipoglicemia.

Disturbi psichiatrici

Non comune: Depressione.

Raro: Insonnia, incubi, perdita di memoria.

In singoli casi: allucinazione.

Patologie del sistema nervoso

Comune: Mal di testa.

Non Comune: Vertigini.

Raro: Aumento dei segni e dei sintomi di miastenia grave, parestesia, accidente cerebrovascolare.

Patologie dell'occhio

Comune: Segni e sintomi di irritazione oculare incluso blefarite, cheratite, diminuita sensibilità corneale e secchezza oculare.

Non Comune: Disturbi visivi, incluse variazioni di rifrazione (dovute in alcuni casi alla sospensione della terapia miotica).

Raro: Diplopia, ptosi, distacco della coroide a seguito di chirurgia filtrante (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

In singoli casi: Bruciore e dolore puntorio, congiuntivite, prurito, lacrimazione, arrossamento degli occhi, visione offuscata, erosione della cornea.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Raro: Tinnito.

Patologie cardiache

Non comune: Bradicardia.

Raro: Aritmia, blocco cardiaco, insufficienza cardiaca congestizia, palpitazione, arresto cardiaco, edema, dolore toracico.

In singoli casi: Blocco atrioventricolare.

Patologie vascolari

Non comune: Sincope.

Raro: Ipotensione, ischemia cerebrale, claudicatio, fenomeno di Raynaud, mani e piedi freddi.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: Dispnea.

Raro: Broncospasmo (soprattutto in pazienti con preesistente broncospastica), insufficienza respiratoria, tosse.

Patologie gastrointestinali

Non comune: Nausea, dispepsia.

Raro: Diarrea, bocca secca.

In singoli casi: Disgeusia, dolore addominale, vomito.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Raro: Alopecia, eruzione cutanea simile a psoriasi o esacerbazione della psoriasi.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

In singoli casi: Mialgia.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Raro: Malattia di Pyronie, riduzione della libido.

In singoli casi: Disfunzione sessuale.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non comune: Astenia, stanchezza.

Effetti indesiderati potenziali

Molto raramente sono stati riportati casi di calcificazione della cornea associati all'uso di colliri contenenti fosfati in pazienti con cornea significativamente danneggiata.

Gli effetti indesiderati riportati negli studi clinici con il timololo maleato orale possono essere considerati come potenziali effetti indesiderati del timololo maleato per uso oftalmico.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Sono stati riportati casi di sovradosaggio involontario con timololo collirio, che hanno comportato effetti sistemici simili a quelli osservati con agenti di blocco beta-adrenergico somministrati per via sistemica, quali capogiro, cefalea, respiro corto, bradicardia, broncospasmo ed arresto cardiaco.

Trattamento

Devono essere prese in considerazione le seguenti misure terapeutiche:

1. Bradicardia sintomatica:

Per indurre un blocco vagale, occorre somministrare atropina solfato a una dose compresa tra 0,25 e 2 mg per via endovenosa. Se la bradicardia continua, somministrare con cautela isoprenalina cloridrato per via endovenosa. In casi refrattari può essere necessario l'uso di un pacemaker.

2. Blocco cardiaco (2° o 3° grado):

Utilizzare isoprenalina cloridrato o un pacemaker cardiaco transvenoso.

3. Ipotensione:

Utilizzare una terapia con medicamenti simpaticomimetici che innalzano la pressione sanguigna, ad es. dopamina, dobutamina o levarterenolo. In casi refrattari si è dimostrato utile il glucagone cloridrato.

4. Insufficienza cardiaca acuta:

Avviare immediatamente la terapia abituale con digitale, diuretici e ossigeno. In casi refrattari, si raccomanda la somministrazione endovenosa di aminofillina, se necessario, seguita da glucagone cloridrato, che si è dimostrato utile.

5. Broncospasmo:

Somministrare isoprenalina cloridrato, in via aggiuntiva eventualmente aminofillina.

Gli studi hanno mostrato che il timololo non viene facilmente dializzabile.

Codice ATC

S01ED01

Meccanismo d'azione

Timoptic collirio riduce la pressione endoculare elevata e normale, sia in presenza che in assenza di glaucoma.

Timololo maleato è un bloccante dei recettori beta non selettivo, privo di significativa attività simpaticomimetica intrinseca, come pure di effetto deprimente diretto a livello miocardico e di effetto anestetico locale (stabilizzante di membrana).

Al momento l'esatto meccanismo d'azione mediante il quale Timoptic determina una riduzione della pressione intraoculare non è stato chiarito. Tuttavia, uno studio con fluoresceina e studi tonografici indicano che tale riduzione potrebbe spiegarsi principalmente con una ridotta produzione di umore acqueo. In alcuni studi è stato però osservato anche un lieve aumento del deflusso di umore acqueo.

A differenza dei miotici, Timoptic riduce la pressione endoculare con poco o nessun effetto sulla accomodazione o sul diametro pupillare.Quando i pazienti passano dai miotici a Timoptic, può essere necessario correggere la refrazione una volta che l'effetto miotico è ridotto.

Osservazioni ripetute in un arco di tempo di tre anni indicano che l'azione di Timoptic nel ridurre la pressione endoculare è ben mantenuta.

Farmacodinamica

Vedere «Meccanismo d'azione»

Efficacia clinica

Vedere «Meccanismo d'azione»

L'inizio d'azione del timololo maleato è in genere rapido, verificandosi circa 20 minuti dopo l'instillazione sull'occhio. La riduzione massima della pressione endoculare con Timoptic si verifica in 1-2 ore.

Un abbassamento significativo della pressione endoculare può persistere fino a 24 ore sia con 0,25% o allo 0,5% di timololo maleato. Questa prolungata durata d'azione permette il controllo della pressione intraoculare durante le ore notturne.

Come altri medicinali oftalmici somministrati per via locale, il timololo maleato può essere riassorbito nel circolo sistemico. Le concentrazioni plasmatiche sono basse (nell'ordine di ng/ml) o non rilevabili, ma ciò nonostante possono provocare una reazione cardiovascolare o respiratoria in alcuni pazienti.

In uno studio su 6 soggetti sulle concentrazioni plasmatiche del farmaco, l'esposizione sistemica al timololo è stata determinata dopo la somministrazione topica due volte al giorno di soluzione oftalmica allo 0,5% di timololo maleato. La concentrazione plasmatica massima media era di 0,46 ng/ml dopo la dose mattutina e di 0,35 ng/ml dopo la dose serale.

Assorbimento

Non applicabile.

Distribuzione

Non applicabile.

Metabolismo

Non applicabile.

Eliminazione

Non applicabile.

Mutagenicità

Il timololo si è mostrato privo di potenziale mutagenico quando valutato in vivo (topo) mediante test del micronucleo e analisi citogenetiche (dosi fino a 800 mg/kg/die) e in vitro mediante analisi di trasformazione neoplastica della cellula (fino a 100 mcg/ml). Un aumento statisticamente significativo (p <0,05) delle reversioni osservato al test di Ames con il ceppo TA 100 alle concentrazioni massime utilizzate di timololo, ovvero 5 o 10 mg/piastra, è stato considerato come biologicamente non rilevante.

Cancerogenicità

Durante uno studio della durata di 2 anni sulla somministrazione orale di timololo nei ratti, si è verificato un aumento statisticamente significativo (p <0,05) dell'incidenza di feocromocitoma surrenale nei ratti maschi trattati con 300 mg/kg/die (corrispondente a 42'000 volte l'esposizione sistemica a seguito della dose massima oftalmologica raccomandata nell' umano). Nei ratti, a un'esposizione pari a 14'000 volte l'esposizione umana corrispondente, non si sono verificate simili alterazioni.

In uno studio su topi con somministrazione orale per l'intera durata della vita, si è verificato un aumento statisticamente significativo (p<0,05) dell'incidenza complessiva di tumori polmonari benigni e maligni, polipi uterini benigni ed adenocarcinoma mammario nei topi femmine a dosaggi di 500 mg/kg/die (corrispondente a circa 71'000 volte l'esposizione sistemica a seguito della dose massima oftalmologica raccomandata nell'essere umano) ma non a dosi di 5 o 50 mg/kg/die (corrispondente a 700-7'000 volte l'esposizione umana).

La più frequente insorgenza di adenocarcinomi mammari è stata associata ad aumentati livelli di prolattina sierica, riscontrati in femmine di topo trattate con 500 mg/kg di peso corporeo/giorno di timololo, ma non al di sotto di 5 o 50 mg/kg di peso corporeo/giorno. Un aumento della frequenza degli adenocarcinomi mammari nei roditori è stato associato con l'utilizzo di diversi preparati che aumentato il livello di prolattina sierica; nell'essere umano non è stata tuttavia riscontrata alcuna correlazione tra l'aumento dei livelli di prolattina sierica e i tumori della mammella. In donne adulte trattate con dosi orali di timololo fino a 60 mg, la dose massima orale raccomandata nell'essere umano, non sono state riscontrate variazioni clinicamente significative della prolattina sierica.

Tossicità per la riproduzione

Studi sulla fertilità e sulla riproduzione nei ratti non hanno mostrato effetti indesiderati sulla fertilità maschile o femminile.

Studi di teratogenicità con timololo nei topi, ratti e conigli a dosi fino a 50 mg/kg/die (corrispondente a circa 7'000 volte l'esposizione sistemica a seguito della dose massima oftalmologica) non hanno mostrato segni di malformazioni fetali.

Sebbene a questi dosaggi si fosse osservato un ritardo dell'ossificazione fetale nei ratti, non si sono osservati effetti indesiderati sullo sviluppo postnatale della prole.

Dosi di 1000 mg/kg/die (corrispondente a circa 142'000 volte l'esposizione sistemica a seguito della dose massima oftalmologica raccomandata nell'uomo) si sono dimostrate materno-tossiche nei topi ed hanno causato un aumento del numero di aborti fetali.

Ciò è stato anche osservato nei conigli trattati con dosi a 14'000 volte l'esposizione sistemica a seguito della dose massima oftalmologica nell'uomo, in questo caso senza apparente materno-tossicità.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura:

Dopo l'apertura del flacone contagocce, il contenuto non può essere utilizzato per più di 4 settimane

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Conservare al riparo della luce e a temperatura ambiente (15-25°C). Tenere ben chiuso il contenitore.

Indicazioni per la manipolazione

Contenitore bianco traslucido in polietilene a bassa densità (LDPE), punta contagocce trasparente e tappo bianco. Il sigillo di protezione è costituito da una fascetta di sicurezza sull'etichetta del flacone.

41634 (Swissmedic)

Santen SA, Ginevra

Giugno 2020