TIMOPTIC-XE gtt opht 0.25 %

Principi attivi

Timololo (in forma di maleato di timololo)

Sostanze ausiliarie

Bromuro di benzododecinio. gomma gellano (Gelrite^®), trometamolo, mannitolo e aqua.

Collirio.

Timoptic-XE 0,25%: 2,5 mg/ml di timololo in forma di maleato di timololo.

Timoptic-XE 0,5%: 5 mg/ml di timololo in forma di maleato di timololo.

Il colliro Timoptic-XE è una soluzione oftalmica acquosa sterile, da incolore a leggermente colorata, leggermente iridescente, leggermente viscosa, acquosa.

Riduzione della pressione intraoculare in caso di:

• pazienti con ipertensione oculare;
• pazienti con glaucoma cronico ad angolo aperto;
• pazienti afachici con glaucoma;
• alcuni pazienti con glaucoma secondario;
• pazienti con angolo stretto e con episodi precedenti di chiusura d'angolo, spontanea o iatrogena, nell'occhio controlaterale, in cui è necessario ridurre la pressione endoculare (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Adulti

La terapia iniziale è in genere una goccia di Timoptic-XE 0,25% nell'occhio o negli occhi affetti una volta al giorno. Se la risposta clinica non è adeguata, la posologia può essere variata somministrando una goccia di Timoptic-XE 0,5% nell'occhio o negli occhi affetti una volta al giorno.

Il flaconcino chiuso deve essere capovolto prima di ogni applicazione e agitato energicamente una volta.

Se necessario è possibile prescrivere in concomitanza una terapia con miotici, adrenalina e inibitori della carboanidrasi somministrati per via sistemica. Quest'altro medicamento dovrebbe essere somministrato almeno 10 minuti prima di Timoptic-XE.

Modo di somministrazione

Quando si usa il medicinale in presenza di occlusione nasolacrimale o si chiudono le palpebre per 2 minuti, l'assorbimento sistemico è ridotto. Questo può contribuire a un aumento dell'attività locale.

Quando un paziente viene trasferito da Timoptic a Timoptic-XE, Timoptic deve essere sospeso dopo l'ultima dose giornaliera appropriato ed iniziare il giorno successivo con Timoptic-XE alla stessa concentrazione.

Quando un paziente viene trasferito da un altro agente beta-bloccante per uso Timoptic-XE, questo, dopo un dosaggio appropriato, deve essere sospeso per un giorno, prima di iniziare il giorno successivo il trattamento con Timoptic-XE 0,25% una goccia nell'occhio affetto una volta al giorno. Se la risposta clinica è inadeguata, si può aumentare la dose ad una goccia di Timoptic-XE 0,5% una volta al giorno.

Quando un paziente viene trasferito da un singolo altro agente antiglaucoma per uso Timoptic-XE, diverso dai beta-bloccanti oftalmici per uso topico, proseguire il farmaco e aggiungere una goccia di Timoptic-XE 0,25 % in ogni occhio affetto una volta al giorno. Dal giorno successivo, sospendere il farmaco antiglaucoma precedentemente usato e proseguire con Timoptic-XE. Se è richiesta una posologia maggiore di Timoptic-XE, sostituire con una goccia di Timoptic-XE 0,5% in ogni occhio affetto una volta al giorno.

Istruzioni per l'uso

Il paziente deve essere informato di evitare che la estremità del contagocce venga a contatto con l'occhio o con le zone circostanti.

Il paziente deve essere informato che le soluzioni oftalmiche, se usate impropriamente, possono essere contaminate da batteri comuni che notoriamente causano infezione oculare. L'uso di soluzioni infette può causare gravi danni all'occhio e conseguente perdita della visione.L'uso di soluzioni infette può causare gravi danni all'occhio e conseguente perdita della visione.

Bambini e adolescenti

L'uso e la sicurezza di Timoptic-XE gocce oftalmiche nei bambini e negli adolescenti finora non sono stati esaminati.

Timoptic-XE è controindicato in pazienti con:

• Patologia reattiva delle vie aeree compresa l'asma bronchiale o un'anamnesi di asma bronchiale, grave malattia polmonare cronica ostruttiva cronica.
• Bradicardia sinusale, sindrome del seno malato incluso blocco seno-atriale, blocco atrioventricolare di secondo e terzo grado non controllato con pace-maker, insufficienza cardiaca conclamata, shock cardiogeno.
• Ipersensibilità ad uno dei componenti del medicamento.

Come altri agenti oftalmici per uso topico, il timololo è assorbito per via sistemica. A causa della componente beta-adrenergica, timololo, possono verificarsi gli stessi tipi di reazioni avverse cardiovascolari, polmonari e le altre reazioni avverse viste con gli agenti di blocco beta-adrenergico sistemici. L'incidenza di reazioni avverse sistemiche dopo somministrazione oftalmica per via topica è più bassa rispetto alla somministrazione sistemica. Per ridurre l'assorbimento sistemico, vedere «Posologia / impiego»

Patologie cardiache

L'insufficienza cardiaca deve essere adeguatamente controllata prima di iniziare la terapia con Timoptic. I pazienti con una storia di malattia cardiovascolari, (ad es. cardiopatia coronarica, angina di Prinzmetal, ipotensione), compresa l'insufficienza cardiaca, devono essere monitorati per l'insorgenza di segni di peggioramento e la loro frequenza cardiaca deve essere monitorata e deve essere presa in considerazione la terapia con altri principi attivi.

I pazienti con malattie cardiache devono essere generalmente tenuti sotto osservazione per l'insorgenza di segni di peggioramento di queste malattie e di reazioni avverse.

A causa del loro effetto negativo sul tempo di conduzione, i beta-bloccanti devono essere somministrati solo con cautela nei pazienti con blocco cardiaco di primo grado.

In seguito alla somministrazione di timololo sono state segnalate reazioni cardiache, inclusa, raramente, morte associata ad insufficienza cardiaca.

Patologie respiratorie

In seguito alla somministrazione di Timoptic-XE sono state riportate reazioni respiratorie, incluso il decesso dovuto a broncospasmo in pazienti asmatici. Queste sono possibili complicanze di una terapia con Timoptic-XE.

Timoptic-XE deve essere usato con cautela nei pazienti con malattia polmonare cronica ostruttiva (BPCO) lieve/moderata e soltanto se il potenziale beneficio è superiore al potenziale rischio.

Patologie vascolari

Pazienti con gravi disturbi/patologie circolatorie periferici e menomazioni (ad es. gravi forme di malattia di Raynaud o di sindrome di Raynaud) devono essere trattati con cautela.

Mascheramento di sintomi ipoglicemici nei pazienti con diabete mellito

I bloccanti beta-adrenergici devono essere somministrati con cautela nei pazienti soggetti a ipoglicemia spontanea o nei pazienti con diabete (in particolare quelli con diabete labile) che ricevono insulina o medicamenti orali contro l'iperglicemia. I bloccanti beta-adrenergici potrebbero mascherare i segni e i sintomi dell'ipoglicemia acuta.

Mascheramento della tireotossicosi

I bloccanti beta-adrenergici potrebbero mascherare determinati segni clinici di ipertiroidismo (ad es. tachicardia). I pazienti nei quali si sospetta lo sviluppo di tireotossicosi devono essere monitorati attentamente per evitare una brusca interruzione dei bloccanti beta-adrenergici, il che potrebbe indurre una crisi tireotossica.

Anestesia in contesto operatorio

La necessità o il bisogno di interrompere i bloccanti beta-adrenergici prima di un intervento di chirurgia maggiore sono controversi. Se necessario, durante l'intervento è possibile neutralizzare l'azione dei bloccanti beta-adrenergici con sufficienti dosi di agonisti adrenergic.

Patologie corneali

I beta-bloccanti oftalmici possono indurre secchezza degli occhi. I pazienti con malattie corneali devono essere trattati con cautela.

Altri

L'effetto sulla pressione endoculare o gli effetti noti del beta-blocco sistemico possono essere potenziati quando il Timoptic-XE è somministrato a pazienti già in terapia con un agente beta-bloccante sistemico. Non è raccomandata l'applicazione di due beta-adrenergico bloccanti per uso topico (vedere «Interazioni»).

Nei pazienti con glaucoma ad angolo chiuso, l'obiettivo immediato del trattamento è la riapertura dell'angolo. Questo richiede il restringimento della pupilla con un miotico. Timoptic-XE ha scarso o nessun effetto sulla pupilla.

Quando Timoptic-XE è usato per ridurre la pressione intraoculare elevata nel glaucoma ad angolo chiuso deve essere impiegato con un miotico e non da solo.

Il distacco della coroide è stato riportato con la somministrazione di terapia che riduce l'umor acqueo (per es. timololo, acetazolamide) in seguito a procedure filtranti.

Come con altri farmaci antiglaucoma, in alcuni pazienti dopo la terapia prolungata è stata osservata una ridotta responsività al timololo maleato. D'altra parte, studi clinici in cui 164 pazienti sono stati seguiti per almeno 3 anni, dopo la stabilizzazione iniziale non sono state osservate differenze significative della pressione endoculare media. Questo indica che l'effetto ipotensivo del timololo maleato sulla pressione endoculare viene mantenuto.

Durante l'assunzione di beta-bloccanti, i pazienti con un'anamnesi di atopia o con un'anamnesi di grave reazione anafilatticha verso una varietà di allergeni possono presentare una reattività maggiore alla stimolazione ripetuta con tali allergeni e possono non rispondere alla dose di adrenalina normalmente usata per il trattamento delle reazioni anafilattiche.

Sebbene Timoptic-XE da solo abbia un effetto scarso o nullo sul diametro pupillare, occasionalmente è stata riportata midriasi risultante dall'uso concomitante di Timoptic-XE ed adrenalina.

Occasionalmente è stata riportata midriasi risultante dall'uso concomitante di beta-bloccanti oftalmici e adrenalina.

Esiste la possibilità di effetti additivi che danno luogo a ipotensione e/o bradicardia marcata quando Timoptic-XE viene somministrata insieme a calcio antagonisti per os, medicinali che causano deplezione delle catecolamine, antiaritmici (incluso l'amiodarone), glicosidi digitalici, parasimpaticomimetici, guanetidina o altri beta-bloccanti (vedere «Interazioni»).

Uso nei bambini e negli adolescenti

Timoptic-XE non è stato studiato nei bambini e negli adolescenti con età inferiore a 18 anni.

Uso di lenti a contatto

Timoptic-XE non è stato studiato nei pazienti portatori di lenti a contatto. In uno studio clinico, il tempo impiegato per eliminare il 50% della soluzione gelificante dall'occhio è stato fino a 30 minuti.

Con il timololo non sono stati effettuati studi specifici di interazione farmacologica.

Medicamenti che inducono una deplezione delle riserve di catecolamine

Si raccomanda di tenere il paziente sotto stretta osservazione quando un beta-bloccante viene somministrato a pazienti che ricevono medicinali che causano deplezione delle catecolamine, come la reserpina, a causa di possibili effetti additivi e dell'insorgenza di ipotensione e/o bradicardia marcata, che possono dar luogo a vertigine, sincope o ipotensione posturale.

Calcio-antagonisti

I calcio antagonisti per os possono essere usati in associazione con agenti di beta-bloccanti quando la funzione cardiaca è normale, ma si deve evitarne l'uso in pazienti con compromissione della funzione cardiaca.

I calcio antagonisti per via endovenosa devono essere usati con cautela in pazienti che ricevono agenti dibeta-bloccanti.

Esiste la possibilità che ipotensione, disturbi di conduzione atrioventricolare (AV) e insufficienza cardiaca ventricolare sinistra insorgano in pazienti che ricevono un agente beta-bloccante quando al regime di trattamento viene aggiunto un calcio antagonista per os. La natura di qualsiasi tipo di effetto cardiovascolare tende a dipendere dal tipo di calcio antagonista usato. I derivati diidropiridinici, come la nifedipina, possono dar luogo a ipotensione, mentre il verapamil o il diltiazem hanno una maggiore propensione a dar luogo a disturbi della conduzione AV o ad insufficienza cardiaca ventricolare sinistra quando vengono usati con un beta-bloccante.

Digitale

L'uso concomitante di agenti a beta-bloccanti e digitale con diltiazem o verapamil può avere effetti additivi sul prolungamento del tempo di conduzione AV.

Durante il trattamento combinato con inibitori del CYP2D6 (per es. chinidina, SSRI) e timololo è stato riportato un potenziamento del beta-blocco sistemico (per es. riduzione della frequenza cardiaca, depressione miocardica).

I beta–bloccanti (per via orale) possono esacerbare l'ipertensione di rimbalzo che può far seguito alla sospensione della clonidina.

Gravidanza

Per l'utilizzo in gravidanza si raccomanda cautela.

Non ci sono dati adeguati per supportare l'uso del timololo nelle donne in gravidanza. Il timololo non deve essere usato durante la gravidanza a meno che non sia assolutamente necessario.

Studi epidemiologici non hanno rivelato malformazioni, ma hanno manifestato un rischio di ritardo di crescita intrauterina quando i beta-bloccanti vengono somministrati per via orale. Inoltre, segni e sintomi di beta-bloccanti (ad es. bradicardia, ipotensione, distress respiratorio e ipoglicemia) sono stati osservati nel neonato quando i beta-bloccanti sono stati somministrati fino al parto. Se questo medicinale viene somministrato fino al parto, il neonato deve essere attentamente monitorato durante i primi giorni di vita.

Per ridurre l'assorbimento sistemico, vedere «Posologia / impiego».

Allattamento

Timololo sono escreti nel latte materno. A causa delle potenziali reazioni indesiderate serie causate dal timololo nei neonati allattati al seno, si deve decidere se sospendere il farmaco o l'allattamento, tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre.

Per ridurre l'assorbimento sistemico, vedere «Posologia / impiego».

Ci sono effetti indesiderati associati con l'uso di Timoptic-XE sulla capacità di guidare veicoli e/o usare macchinari (vedere «Effetti indesiderati»).

Come altri medicinali oftalmici somministrati per via locale, questo medicamento può essere assorbito per via sistemica. Con la somministrazione locale possono manifestarsi gli stessi effetti indesiderati che si presentano con la somministrazione sistemica di beta-bloccanti.

L'incidenza di reazioni avverse sistemiche dopo somministrazione oftalmica per via topica è più bassa rispetto alla somministrazione sistemica. Le reazioni avverse elencate comprendono reazioni viste all'interno della classe dei beta-bloccanti oftalmici.

Nell'ambito di studi clinici, l'effetto indesiderato più comune di Timoptic-XE è stato un annebbiamento della vista (6,0%), di durata variabile tra 30 secondi e 5 minuti dopo l'instillazione.

Le seguenti reazioni avverse sono state segnalate con Timoptic-XE durante gli studi clinici o durante l'esperienza post-marketing.

La frequenza è indicata come seguente: «molto comune» (≥1/10), «comune» (<1/10, ≥1/100,), «non comune» (<1/100, ≥1/1000), «raro» (<1/1000, ≥1/10'000), «in singoli casi» (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: Lupus eritematoso sistemico.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: Reazioni allergiche sistemiche, inclusi reazione anafilattica, angioedema, orticaria, eruzione cutanee localizzata e generalizzata.

In singoli casi: Prurito.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

In singoli casi: Ipoglicemia.

Disturbi psichiatrici

Non comune: Depressione.

Raro: Insonnia, incubi, perdita di memoria.

In singoli casi: allucinazione.

Patologie del sistema nervoso

Comune: Mal di testa.

Non Comune: Vertigini.

Raro: Aumento dei segni e dei sintomi di miastenia grave, parestesia, accidente cerebrovascolare.

Patologie dell'occhio

Comune: Visione offuscata, segni e sintomi di irritazione oculare incluso blefarite, cheratite, diminuita sensibilità corneale e secchezza oculare.

Non comune: Disturbi visivi, incluse variazioni di rifrazione (dovute in alcuni casi alla sospensione della terapia miotica).

Raro: Diplopia, ptosi, distacco della coroide a seguito di chirurgia filtrante (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

In singoli casi: Bruciore e dolore puntorio, congiuntivite, secrezione, sensazione di corpo estraneo, prurito, lacrimazione, arrossamento degli occhi, erosione della cornea.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Raro: Tinnito.

Patologie cardiache

Non comune: Bradicardia.

Raro: Aritmia, blocco cardiaco, insufficienza cardiaca congestizia, palpitazione, arresto cardiaco, edema, dolore toracico.

In singoli casi: Blocco atrioventricolare.

Patologie vascolari

Non comune: Sincope.

Raro: Ipotensione, ischemia cerebrale, claudicatio, fenomeno di Raynaud, mani e piedi freddi.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: Dispnea.

Raro: Broncospasmo (soprattutto in pazienti con preesistente malattia broncospastica), insufficienza respiratoria, tosse.

Patologie gastrointestinali

Non comune: Nausea, dispepsia.

Raro: Diarrea, bocca secca.

In singoli casi: Disgeusia, dolore addominale, vomito.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Raro: Alopecia, eruzione cutanea simile a psoriasi o esacerbazione della psoriasi.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

In singoli casi: Mialgia.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Raro: Malattia di Pyronie, riduzione della libido.

In singoli casi: Disfunzione sessuale.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non comune: Astenia, stanchezza.

Effetti indesiderati potenziali

Gli effetti indesiderati riportati negli studi clinici con il timololo maleato orale possono essere considerati come potenziali effetti indesiderati del timololo maleato per uso oftalmico.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Sono stati riportati casi di sovradosaggio involontario con timololo collirio, che hanno comportato effetti sistemici simili a quelli osservati con agenti di blocco beta-adrenergico somministrati per via sistemica, quali capogiro, cefalea, respiro corto, bradicardia, broncospasmo ed arresto cardiaco.

Trattamento

Devono essere prese in considerazione le seguenti misure terapeutiche:

1. Bradicardia sintomatica:

Per indurre un blocco vagale, occorre somministrare atropina solfato a una dose compresa tra 0,25 e 2 mg per via endovenosa. Se la bradicardia continua, somministrare con cautela isoprenalina cloridrato per via endovenosa. In casi refrattari può essere necessario l'uso di un pacemaker.

2. Blocco cardiaco ( 2° o 3° grado):

Utilizzare isoprenalina cloridrato o un pacemaker cardiaco transvenoso.

3. Ipotensione:

Utilizzare una terapia con medicamenti simpaticomimetici che innalzano la pressione sanguigna, ad es. dopamina, dobutamina o levarterenolo. In casi refrattari si è dimostrato utile il glucagone cloridrato.

4. Insufficienza cardiaca acuta:

Avviare immediatamente la terapia abituale con digitale, diuretici e ossigeno. In casi refrattari, si raccomanda la somministrazione endovenosa di aminofillina, se necessario, seguita da glucagone cloridrato, che si è dimostrato utile.

5. Broncospasmo:

Somministrare isoprenalina cloridrato, in via aggiuntiva eventualmente aminofillina.

Il timololo non è facilmente dializzabile.

Codice ATC

S01ED01

Meccanismo d'azione

Timoptic XE è una formulazione innovativa di Timoptic contenente una soluzione acquosa Gelrite^® come mezzo di trasporto. Gelrite è il nome commerciale di un eteropolisaccaride anionico, altamente purificato, derivato dalla gomma di cellulosa.In presenza di cationi, le soluzioni acquose di Gelrite formano un gel trasparente chiaro a basse concentrazioni polimeriche. Quando Timoptic-XE viene a contatto con il sottile strato lacrimale precorneale si trasforma in gel.

Gli studi clinici hanno mostrato che l'effetto ipotensivo sulla pressione endoculare di Timoptic-XE in una somministrazione giornaliera è equivalente a Timoptic somministrato due volte al giorno.

Il veicolo di Timoptic-XE, la Gelrite, aumenta il tempo di contatto del principio attivo sull'occhio.

Timoptic-XE collirio riduce la pressione endoculare elevata e normale sia in presenza che in assenza di glaucoma.

Il timololo meleato è un farmaco bloccante i recettori ß-adrenergici, non selettivo, privo di significativa attività simpaticomimetica intrinseca, come pure di effetto deprimente diretto a livello miocardico e di effetto anestetico locale (stabilizzante di membrana).

Timoptic-XE ha un profilo di sicurezza simile a quello di Timoptic. La bradicardia è stata riportata meno frequentemente con Timoptic-XE che con Timoptic. In tre studi di confronto fra Timoptic-XE 0,5% una volta al giorno e Timoptic 0,5% due volte al giorno, Timoptic-XE non ha abbassato la frequenza cardiaca media quanto Timoptic.

Nel complesso (24 ore dopo l'applicazione di Timoptic-XE, 12 ore dopo la somministrazione di Timoptic), la riduzione media della frequenza cardiaca riscontrata con Timoptic-XE è risultata di 0,8 battiti al minuto e di 3,6 battiti al minuto per Timoptic. Per contro, a 2 ore dalla somministrazione di Timoptic, la riduzione media della frequenza cardiaca è risultata comparabile (3,8 battiti al minuto per Timoptic-XE e 5 battiti al minuto per Timoptic). Un transitorio annebbiamento della vista si è manifestato più frequentemente nei pazienti dopo l'applicazione di Timoptic-XE.

Al momento l'esatto meccanismo d'azione mediante il quale Timoptic-XE determina una riduzione della pressione intraoculare non è stato chiarito. Uno studio con fluoresceina e studi di tonografica indicano tuttavia che tale riduzione potrebbe spiegarsi principalmente con una ridotta produzione dell'umore acqueo. In alcuni studi è stato però osservato anche un lieve aumento del deflusso dell'umore acqueo.

A differenza dei miotici, il Timoptic-XE riduce la pressione endoculare con scarso o nessun effetto sulla accomodazione o sul diametro pupillare. Quando i pazienti passano dai miotici a Timoptic-XE, può essere necessario una correzione della refrazione una volta esauriti gli effetti del miotico.

Meccanismo d'azione

Vedere «Meccanismo d'azione».

Farmacodinamica

Vedere «Meccanismo d'azione».

Efficacia clinica

Vedere «Meccanismo d'azione».

L'inizio d'azione del timololo maleato è in genere rapido, verificandosi circa 20 minuti dopo l'instillazione sull'ochhio. La riduzione massima della pressione endoculare con Timoptic XE si verifica in 2-4 ore. Con entrambe le formulazioni di Timoptic XE, 0,25% e 0,5%, una significativa riduzione della pressione endoculare è stata mantenuta fino a 24 ore.

Come altri medicinali oftalmici somministrati per via locale, il timololo maleato può essere riassorbito nel circolo sistemico.

Le concentrazioni plasmatiche sono basse (nell'ordine di ng/ml) o non rilevabili, ma ciò nonostante possono provocare una reazione cardiovascolare o respiratoria in alcuni pazienti.

In uno studio su 6 soggetti sulle concentrazioni plasmatiche del farmaco, l'esposizione sistemica al timololo è stata determinata dopo la somministrazione topica una volte al giorno (al mattino) di Timoptic-XE allo 0,5% di timololo maleato. La concentrazione plasmatica media al picco dopo la dose del mattino è stata di 0,28 ng/ml.

Assorbimento

Non applicabile.

Distribuzione

Non applicabile.

Metabolismo

Non applicabile.

Eliminazione

Non applicabile.

Mutagenicità

Il timololo si è mostrato privo di potenziale mutageno quando valutato in vivo (topo) mediante test del micronucleo e analisi citogenetiche (dosi fino a 800 mg/kg/die) e in vitro mediante analisi di trasformazione neoplastica della cellula (fino a 100 mcg/ml). Un aumento statisticamente significativo (p <0,05) delle reversioni osservato al test di Ames con il ceppo TA 100 alle concentrazioni massime utilizzate di timololo, ovvero 5 o 10 mg/piastra, è stato considerato come biologicamente non rilevante.

Cancerogenicità

Durante uno studio della durata di 2 anni sulla somministrazione orale di timololo nei ratti , si è verificato un aumento statisticamente significativo (p<0,05) dell'incidenza di feocromocitoma surrenale nei ratti maschi trattati con 300 mg/kg/die (corrispondente a 42'000 volte l'esposizione sistemica a seguito della dose massima oftalmologica raccomandata nell'uomo). Nei ratti, a un'esposizione pari a 14'000 volte l'esposizione umana corrispondente, non si sono verificate simili alterazioni.

In uno studio su topi con somministrazione orale per l'intera durata della vita, si è verificato un aumento statisticamente significativo (p<0,05) dell'incidenza complessiva di tumori polmonari benigni e maligni, polipi uterini benigni e adenocarcinoma mammario nei topi femmine a dosaggi di 500 mg/kg/die (corrispondente a circa 71'000 volte l'esposizione sistemica a seguito della dose massima oftalmologica raccomandata nell' umano), ma non a dosi di 5 o 50 mg/kg/die (corrispondente a 700-7'000 volte l'esposizione umana).

La più frequente insorgenza di adenocarcinomi mammari è stata associata ad aumentati livelli di prolattina sierica, riscontrati in femmine di topo trattate con 500 mg/kg di peso corporeo/giorno di timololo, ma non al di sotto di 5 o 50 mg/kg di peso corporeo/giorno. Un aumento della frequenza degli adenocarcinomi mammari nei roditori è stato associato con l'utilizzo di diversi preparati che aumentato il livello di prolattina sierica; nell'essere umano non è stata tuttavia riscontrata alcuna correlazione tra l'aumento dei livelli di prolattina sierica e i tumori della mammella. In donne adulte trattate con dosi orali di timololo fino a 60 mg, la dose massima orale raccomandata nell'essere umano, non sono state riscontrate variazioni clinicamente significative della prolattina sierica.

Tossicità per la riproduzione

Studi sulla fertilità e sulla riproduzione nei ratti non hanno mostrato effetti indesiderati sulla fertilità nel maschile o femminile.

Studi di teratogenicità con timololo nei topi, ratti e conigli a dosi fino a 50 mg/kg/die (corrispondente a circa 7'000 volte l'esposizione sistemica a seguito della dose massima oftalmologica) non hanno mostrato segni di malformazioni fetali.

Sebbene a questi dosaggi si fosse osservato un ritardo dell'ossificazione fetale nei ratti, non si sono osservati effetti indesiderati sullo sviluppo postnatale della prole.

Dosi di 1000 mg/kg/die (corrispondente a circa 142'000 volte l'esposizione sistemica a seguito della dose massima oftalmologica raccomandata nell'uomo) si sono dimostrate materno-tossiche nei topi ed hanno causato un aumento del numero di aborti fetali.

Ciò è stato anche osservato nei conigli trattati con dosi a 14'000 volte l'esposizione sistemica a seguito della dose massima oftalmologica nell'uomo, in questo caso senza apparente materno-tossicità.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura:

Dopo l'apertura del flacone contagocce, il contenuto non può essere utilizzato per più di 4 settimane.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Il flacone contagocce di Timoptic-XE deve essere chiuso bene dopo ogni utilizzo.

Conservare al riparo della luce e a temperatura ambiente (15-25°C). Conservare il flacone contagocce nella scatola originale.

Indicazioni per la manipolazione

Contenitore bianco traslucido in polietilene a bassa densità (LDPE), punta contagocce trasparente e tappo bianco. Il sigillo di protezione è costituito da una fascetta di sicurezza sull'etichetta del flacone.

52509 (Swissmedic)

Santen SA, Ginevra

Giugno 2020