SLENYTO cpr ret 1 mg

Principi attivi

Melatonina

Sostanze ausiliarie

Slenyto 1 mg compressa a rilascio prolungato

Nucleo della compressa:

8.32 mg di lattosio (come lattosio monoidrato)

Ammonio metacrilato copolimero (tipo B) (Ph. Eur.)

Calcio idrogeno fosfato diidrato

Biossido di silicio colloidale

Talco

Magnesio stearato (Ph. Eur.)

Pellicola di rivestimento

Carmellosa sodica (Ph. Eur.) (E466) (contiene max 54.6 mcg di sodio)

Maltodestrina

0.157 mg di glucosio monoidrato (Ph. Eur.)

Lecitina (E322)

Titanio diossido (E171)

Ossido di ferro(III) (E172)

Ossi-idrossido di ferro(III) x H₂O (E172)

Slenyto 5 mg compressa a rilascio prolungato

Nucleo della compressa

8.86 mg di lattosio (come lattosio monoidrato)

Ammonio metacrilato copolimero (tipo A) (Ph. Eur.)

Calcio idrogeno fosfato diidrato

Biossido di silicio colloidale

Magnesio stearato (Ph. Eur.)

Pellicola di rivestimento

Carmellosa sodica (Ph. Eur.) (E466) (contiene max 54.6 mcg di sodio)

Maltodestrina

0.157 mg di glucosio monoidrato (Ph. Eur.)

Lecitina (E322)

Titanio diossido (E171)

Ossi-idrossido di ferro(III) x H₂O (E172)

Compresse a rilascio prolungato

Slenyto 1 mg compresse a rilascio prolungato

Compresse rivestite con film di colore rosa, rotonde, di forma biconvessa, di 3 mm di diametro e senza scritte.

Ciascuna compressa a rilascio prolungato contiene 1 mg di melatonina.

Slenyto 5 mg compresse a rilascio prolungato

Compresse rivestite con film di colore giallo, rotonde, di forma biconvessa, di 3 mm di diametro e senza scritte.

Ciascuna compressa a rilascio prolungato contiene 5 mg di melatonina.

Slenyto è indicato per

• il trattamento dei disturbi del sonno (insonnia) nei bambini e adolescenti di età compresa tra 2 e 18 anni affetti da disturbi dello spettro autistico (DSA) e/o disturbi neurogenetici con secrezione diurna aberrante di melatonina e/o risvegli notturni, quando le misure di igiene del sonno non sono sufficienti.
• il trattamento dei disturbi del sonno (insonnia) nei bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni affetti da disturbo da deficit di attenzione/iperattività (ADHD), quando le misure di igiene del sonno non sono sufficienti.

Aggiustamento della dose / titolazione

Disturbi del sonno (insonnia) nei bambini e adolescenti di età compresa tra 2 e 18 anni affetti da disturbi dello spettro autistico (DSA) e/o disturbi neurogenetici con secrezione diurna aberrante di melatonina e/o risvegli notturni

La dose iniziale raccomandata è di 2 mg. In caso di risposta insufficiente la dose deve essere incrementata a 5 mg. La dose massima è di 10 mg.

Disturbi del sonno (insonnia) nei bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni affetti da ADHD

La dose iniziale raccomandata è di 1-2 mg. A prescindere dall'età del bambino, la dose può essere aumentata a 5 mg su base individuale. Se clinicamente necessario, la dose massima può essere aumentata a 10 mg. Deve essere assunta la dose minima efficace per il minor tempo possibile.

Durata della terapia

Disturbi del sonno (insonnia) nei bambini e adolescenti di età compresa tra 2 e 18 anni affetti da disturbi dello spettro autistico (DSA) e/o disturbi neurogenetici con secrezione diurna aberrante di melatonina e/o risvegli notturni

Sono disponibili dati su trattamenti di durata fino a 2 anni. Il paziente deve essere controllato a intervalli regolari (almeno ogni 6 mesi) per verificare se Slenyto è ancora il trattamento più adeguato. Dopo almeno 3 mesi di trattamento, il medico deve verificare l'efficacia della terapia e – qualora non si osservino effetti clinicamente rilevanti – valutare se interrompere il trattamento. Nel caso in cui in seguito alla titolazione a una dose più alta si osservi una minore efficacia terapeutica, il medico prescrittore deve prendere in considerazione l'impiego di una dose più bassa prima di decidere di interrompere del tutto il trattamento.

Disturbi del sonno (insonnia) nei bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni affetti da ADHD

Dopo circa 3 mesi di trattamento, il medico deve verificare l'efficacia della terapia e – qualora non si osservino effetti clinicamente rilevanti – valutare se interrompere il trattamento. Il paziente deve essere controllato a intervalli regolari (almeno ogni 6 mesi) per verificare se Slenyto è ancora il trattamento più adeguato. Durante il trattamento continuo, soprattutto se l'efficacia del trattamento è incerta, devono essere effettuati regolarmente (almeno una volta all'anno) tentativi di interruzione del medicamento.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono disponibili esperienze sull'uso di melatonina nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica. Pertanto l'impiego di melatonina nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica è sconsigliato (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

L'influenza di disfunzioni renali di qualsiasi entità sulle proprietà farmacocinetiche della melatonina non è stata esaminata. Si raccomanda cautela in caso di impiego di melatonina nei pazienti con disturbi della funzionalità renale.

Bambini e adolescenti

Bambini sotto i 6 anni di età con ADHD

Slenyto non è omologato per l'uso in bambini sotto i 6 anni di età con ADHD.

Bambini sotto i 2 anni di età con DSA e/o disturbi neurogenetici con secrezione diurna aberrante di melatonina

Slenyto non è omologato per l'uso in bambini sotto i 2 anni di età con DSA e/o disturbi neurogenetici con secrezione diurna aberrante di melatonina.

Somministrazione ritardata della dose

Se il paziente dimentica di assumere la compressa all'ora prevista, può assumerla prima di andare a letto. Dopo essere andati a letto non si devono assumere altre compresse prima della successiva dose programmata.

Modo di somministrazione

Da ingerire. Le compresse devono essere ingerite intere. La compressa non deve essere spezzata, frantumata o masticata perché il meccanismo di rilascio prolungato verrebbe compromesso.

Slenyto deve essere assunto una volta al giorno, da mezz'ora a un'ora prima di andare a letto, con o senza un pasto.

Le compresse possono essere somministrate con alimenti come yogurt, succo d'arancia o gelato per facilitare la deglutizione e migliorare la compliance. Se le compresse vengono mischiate con alimenti o bibite, la miscela deve essere consumata immediatamente e non può essere conservata.

Ipersensibilità al principio attivo o uno degli altri componenti elencati nella rubrica «Composizione».

Sonnolenza

La melatonina può provocare sonnolenza e possono verificarsi effetti collaterali come la stanchezza diurna. Questi effetti devono essere tenuti in particolare considerazione nei bambini e negli adolescenti con ADHD, poiché possono aggravare sintomi quali la disattenzione, l'iperattività o i disturbi del comportamento durante il giorno. Occorre prestare attenzione ai sintomi di stanchezza diurna, aggiustando di conseguenza la posologia o interrompendo il trattamento qualora tali effetti compromettano il funzionamento quotidiano.

Il medicamento deve essere utilizzato con particolare cautela quando gli effetti della sonnolenza possono rappresentare un rischio per la sicurezza (cfr. rubrica «Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine»).

Malattie autoimmuni

Non sono disponibili dati clinici sull'uso di melatonina nelle persone affette da malattie autoimmuni. Pertanto l'impiego di melatonina nei pazienti affetti da malattie autoimmuni è sconsigliato.

Epilessia

È stato riportato che la melatonina aumenta, riduce o non influisce sulla frequenza delle crisi epilettiche. Data l'incertezza circa l'effetto della melatonina sulle crisi epilettiche, la melatonina deve essere utilizzata con cautela nei soggetti epilettici.

Diabete mellto

Dati limitati indicano che la melatonina, assunta a breve distanza di tempo da pasti ricchi di carboidrati, può compromettere il controllo della glicemia. Ciò va tenuto in considerazione in soggetti con ridotta tolleranza al glucosio o diabete mellito.

Interazioni con altri medicamenti

L'impiego concomitante di fluvoxamina, alcool, benzodiazepine/ipnotici non benzodiazepinici, tioridazina e imipramina è sconsigliato (cfr. «Interazioni»).

Lattosio, glucosio

Slenyto contiene lattosio e glucosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Sodio

Slenyto contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa a rilascio prolungato ed è quindi quasi «privo di sodio».

Gli studi per la determinazione delle interazioni sono stati condotti solo su adulti.

In assenza di studi specifici nei bambini, le interazioni note negli adulti sono elencate di seguito.

La metabolizzazione della melatonina è prevalentemente mediata dagli enzimi CYP1A. Pertanto possono verificarsi interazioni tra la melatonina e altri principi attivi dovute ai loro effetti sugli enzimi CYP1A.

Impiego concomitante sconsigliato

L'impiego concomitante dei seguenti medicamenti è sconsigliato (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Fluvoxamina

Fluvoxamina incrementa i livelli di melatonina (AUC 17 volte più elevata e concentrazione sierica massima (C_max) 12 volte più elevata) inibendone il metabolismo da parte degli isoenzimi citocromo P450 (CYP) epatici CYP1A2 e CYP2C19. Tale combinazione deve essere evitata.

Alcool

Non si deve assumere alcool insieme a melatonina, perché l'alcool riduce gli effetti della melatonina sul sonno.

Benzodiazepine/ipnotici non benzodiazepinici

La melatonina può potenziare le proprietà sedative delle benzodiazepine e degli ipnotici non benzodiazepinici come zaleplon, zolpidem e zopiclone. In uno studio clinico è stata osservata chiaramente un'interazione farmacodinamica transitoria tra melatonina e zolpidem un'ora dopo la somministrazione concomitante. Rispetto all'uso di zolpidem da solo, l'impiego concomitante ha portato a una maggiore compromissione dell'attenzione, della memoria e della coordinazione. L'associazione con benzodiazepine e ipnotici non benzodiazepinici deve essere evitata.

Tioridazina e imipramina

La melatonina è stata utilizzata in alcuni studi insieme a tioridazina e imipramina, principi attivi che influenzano il sistema nervoso centrale. In nessun caso sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative. Tuttavia, l'uso concomitante di melatonina ha portato, rispetto all'uso di imipramina da sola, a un eccessivo senso di rilassamento e a difficoltà nello svolgimento di compiti e – rispetto all'uso di tioridazina da sola – a un aumento del senso di stordimento. L'associazione con tioridazina e imipramina deve essere evitata.

Combinazioni per le quali è richiesta prudenza

In caso di assunzione concomitante dei seguenti medicamenti è richiesta prudenza:

5- o 8-metossipsoralene

Si raccomanda cautela nei pazienti trattati con 5- o 8-metossipsoralene (5- o 8-MOP), perché questi principi attivi aumentano i livelli di melatonina inibendone il metabolismo.

Cimetidina

Si raccomanda cautela nei pazienti trattati con cimetidina – un potente inibitore di alcuni enzimi del citocromo P450 (CYP450), soprattutto CYP1A2 – perché aumenta i livelli plasmatici di melatonina inibendone la degradazione.

Estrogeni

Si raccomanda cautela nei pazienti trattati con estrogeni (p. es. contraccettivi o terapia ormonale sostitutiva), perché possono aumentare i livelli di melatonina attraverso l'inibizione del metabolismo da parte di CYP1A1 e CYP1A2.

Inibitori di CYP1A2

Gli inibitori di CYP1A2, come i chinoloni (ciprofloxacina e norfloxacina), possono portare a una maggiore esposizione alla melatonina.

Induttori di CYP1A2

Gli induttori di CYP1A2, come carbamazepina e rifampicina, possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di melatonina. Pertanto, se la melatonina viene utilizzata in concomitanza con induttori di CYP1A2 può essere necessario un aggiustamento della dose.

Fumo

È noto che il fumo induce il metabolismo mediato da CYP1A2. Pertanto, se il paziente smette di fumare o inizia a fumare durante il trattamento con melatonina può essere necessario un aggiustamento della dose.

FANS (antinfiammatori e antireumatici non steroidei)

Gli inibitori della sintesi delle prostaglandine (FANS), come acido acetilsalicilico e ibuprofene, se utilizzati la sera possono ridurre i livelli endogeni di melatonina anche del 75 % nella prima parte della notte. Se possibile, si deve evitare l'uso di FANS alla sera.

Beta bloccanti

I beta-bloccanti possono sopprimere il rilascio di melatonina endogena durante la notte; quindi devono essere utilizzati la mattina.

Gravidanza

Finora non sono disponibili esperienze sull'uso di melatonina nelle donne in gravidanza.

Gli studi sugli animali non hanno fornito indicazioni di una tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»). Per motivi precauzionali, l'utilizzo di melatonina durante la gravidanza deve essere evitato.

Allattamento

La melatonina endogena è stata rilevata nel latte materno umano. È quindi probabile che la melatonina esogena sia escreta nel latte umano. I dati degli studi sugli animali indicano un passaggio della melatonina al feto o al lattante attraverso la placenta o il latte materno. L'effetto della melatonina sui neonati/lattanti non è noto.

Si deve decidere se interrompere l'allattamento o interrompere/astenersi dalla terapia con melatonina tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la madre.

Fertilità

In studi su animali adulti e giovani la melatonina non ha avuto alcun impatto sulla fertilità maschile o femminile (cfr. «Dati preclinici»).

Slenyto ha un effetto moderato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

La melatonina può provocare sonnolenza, quindi il medicamento deve essere utilizzato con cautela quando gli effetti della sonnolenza possono rappresentare un pericolo per la sicurezza.

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti collaterali di Slenyto segnalati più comunemente negli studi clinici sono stati sonnolenza, spossatezza, sbalzi d'umore, cefalea, irritabilità, aggressività e stanchezza mattutina in 1:100–1:10 bambini.

Elenco degli effetti collaterali

Le reazioni indesiderate sono elencate sulla base della classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e per categoria di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite in base alla seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, < 1/10); non comune (≥1/1'000, < 1/100); raro (≥1/10'000, < 1/1'000); molto raro (< 1/10'000); frequenza non nota (non è possibile stimare la frequenza sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ogni gruppo di frequenza gli effetti collaterali sono riportati in ordine di gravità decrescente.

Disturbi psichiatrici

Comuni: sbalzi d'umore, aggressività, irritabilità

Patologie del sistema nervoso

Comuni: sonnolenza, cefalea, attacchi di sonno improvvisi

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comuni: sinusite

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comuni: spossatezza, stanchezza mattutina

I seguenti effetti collaterali (frequenza non nota) sono stati segnalati durante l'uso off label della forma di somministrazione per adulti (melatonina 2 mg compresse a rilascio prolungato): epilessia, disturbi visivi, dispnea, epistassi, costipazione, riduzione dell'appetito, gonfiore del viso, lesioni cutanee, sensazioni anomale, comportamento anomalo e neutropenia.

Inoltre, nei bambini con disturbi dello spettro autistico (DSA) e bambini con malattie neurogenetiche trattati con 2–6 mg della formulazione per adulti nell'ambito di un programma di raccomandazione temporanea per l'uso (RTU) in Francia (n = 926), sono state riportate le seguenti reazioni avverse aggiuntive (frequenza non comune): depressione, incubi, agitazione e dolore addominale.

La segnalazione del sospetto di effetti collaterali in seguito all'omologazione è di grande importanza e permette un monitoraggio costante del rapporto rischio/beneficio del medicamento. Gli appartenenti alle professioni sanitarie sono invitati a notificare ogni sospetto di effetti collaterali nuovi o gravi attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sono disponibili su www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

In caso di sovradosaggio si può prevedere l'insorgenza di sonnolenza. L'eliminazione del principio attivo dovrebbe avvenire entro 12 ore dall'assunzione.

Trattamento

Non sono necessari speciali trattamenti.

Codice ATC

N05CH01

Gruppo farmacoterapeutico: psicolettici, antagonisti del recettore della melatonina.

Meccanismo d'azione

Farmacodinamica

Si ritiene che l'attività della melatonina sui recettori della melatonina (MT1, MT2 e MT3) contribuisca alle sue proprietà di induzione del sonno, visto che questi recettori (soprattutto MT1 e MT2) sono coinvolti nella regolazione del ritmo circadiano e del sonno.

Efficacia clinica

Efficacia clinica e sicurezza nei bambini e negli adolescenti

DSA e sindrome di Smith-Magenis

L'efficacia e la sicurezza sono stati esaminati in uno studio randomizzato, controllato con placebo su bambini affetti da DSA e disturbi dello sviluppo neurologico causati dalla sindrome di Smith-Magenis che non avevano mostrato alcun miglioramento in seguito all'impiego di una terapia comportamentale standard per i disturbi del sonno. Il trattamento è stato somministrato per un massimo di due anni.

Lo studio comprendeva 5 fasi: 1) fase pre-studio (4 settimane), 2) fase basale con placebo in singolo cieco (2 settimane), 3) fase di trattamento randomizzato controllato con placebo (13 settimane), 4) fase di trattamento in aperto (91 settimane) e 5) fase run out in singolo cieco (2 settimane di placebo).

Complessivamente, sono stati randomizzati 125 bambini (età 2–17.0 anni, età media 8.7 +/- 4.15 anni; 96.8 % DSA, 3.2 % sindrome di Smith-Magenis [SMS]) il cui sonno non era migliorato con il solo impiego di interventi comportamentali di igiene del sonno. Sono disponibili risultati relativi a un periodo di 112 settimane. Prima dell'inizio dello studio, al 28.8 % dei pazienti era stato diagnosticato un ADHD e il 77 % dei pazienti aveva un punteggio SDQ anormale per iperattività/attenzione (≥7).

Risultati della fase di trattamento randomizzato controllato con placebo (13 settimane)

Lo studio ha raggiunto gli obiettivi per l'endpoint primario, mostrando dopo 13 settimane di trattamento in doppio cieco – rispetto al basale – effetti statisticamente significativi con Slenyto 2 mg/5 mg rispetto al placebo in termini di variazione del tempo di sonno totale (total sleep time, TST) medio, calcolato mediante diario del sonno (Sleep and Nap Diary, SND). Inizialmente il TST medio era di 457.2 minuti nel gruppo Slenyto e di 459.9 minuti nel gruppo placebo. Dopo 13 settimane di trattamento in doppio cieco, i partecipanti trattati con Slenyto dormivano mediamente 57.5 minuti in più a notte, quelli trattati con placebo 9.14 minuti in più. La differenza media corretta tra il trattamento con Slenyto e il trattamento con placebo è stata di 33.11 minuti nella popolazione comprendente tutti i pazienti randomizzati (all randomised set); imputazione multipla (MI) (p = 0.026).

Inizialmente il tempo medio di latenza del sonno (SL) era di 95.2 minuti nel gruppo Slenyto e di 98.8 minuti nel gruppo placebo. Alla fine della fase di trattamento di 13 settimane, i bambini trattati con Slenyto si addormentavano in media 39.6 minuti prima e quelli trattati con placebo 12.5 minuti prima (differenza media corretta tra i gruppi: -25.31 minuti nella popolazione comprendente tutti i pazienti randomizzati; MI (p = 0.012)), senza che questo provocasse un risveglio più precoce. La percentuale di pazienti con una risposta clinicamente rilevante in termini di TST (aumento di 45 minuti rispetto al valore iniziale) e/o SL (riduzione di 15 minuti rispetto al valore iniziale) è stata significativamente più elevata nel gruppo Slenyto che nel gruppo placebo (68.9 % contro 39.3 %; p = 0.001).

Oltre alla riduzione dell'SL è stato osservato un aumento della durata del periodo di sonno più lungo (LSE) – periodo di sonno ininterrotto – rispetto al placebo. Alla fine della fase in doppio cieco di 13 settimane, la durata media dell'LSE è aumentata mediamente di 77.93 minuti nel gruppo trattato con Slenyto e di 25.45 minuti nel gruppo trattato con placebo. La differenza stimata corretta tra i trattamenti è stata di 43.20 minuti nella popolazione comprendente tutti i pazienti randomizzati (MI, p = 0.039). L'orario di risveglio è rimasto invariato; dopo 13 settimane, l'orario di risveglio dei pazienti trattati con Slenyto era lievemente posticipato di 0.09 ore (0.215) (5.4 minuti) rispetto al gruppo placebo.

Il trattamento con Slenyto 2 mg/5 mg ha portato a un significativo miglioramento rispetto al placebo dei comportamenti di esternalizzazione del bambino (iperattività/attenzione + punteggi di comportamento) – valutati mediante Strength and Difficulties Questionnaire (SDQ) – dopo 13 settimane di trattamento in doppio cieco (p = 0.021). Nel punteggio SDQ totale è stata osservata una tendenza a favore di Slenyto dopo 13 settimane di trattamento in doppio cieco (p = 0.077). Per quanto riguarda il funzionamento sociale (CGAS), la differenza tra Slenyto e placebo è stata limitata e statisticamente non significativa (tabella 1).

*Analisi MMRM IC = intervallo di confidenza; SDQ = Strength and Difficulties Questionnaire; CGAS = Children's Global Assessment Scale; SE = errore standard

L'effetto del trattamento sulle variabili correlate al sonno è stato associato a un maggiore benessere dei genitori. Sono stati osservati miglioramenti significativi rispetto al placebo nel Composite Sleep Disturbance Index (CSDI)/soddisfazione misurata dei genitori per il ritmo di sonno del bambino (p = 0.005) e nel benessere del personale di assistenza misurato mediante indice WHO-5 dopo 13 settimane di trattamento in doppio cieco (p = 0.01) (tabella 2).

*Analisi MMRM IC = intervallo di confidenza; WHO-5 = indice di benessere dell'Organizzazione mondiale della sanità; CSDI = Composite Sleep Disturbance Index; SE = errore standard

Risultati della fase di trattamento in aperto (91 settimane)

I pazienti (51 del gruppo Slenyto e 44 del gruppo placebo, età media 9 ± 4.24 anni, intervallo 2–17.0 anni) hanno ricevuto Slenyto 2 mg/5 mg – a seconda della dose alla fine della fase in doppio cieco – in aperto per 91 settimane, con aggiustamento opzionale della dose a 2, 5 o 10 mg al giorno dopo le prime 13 settimane della fase di follow-up. 74 pazienti hanno proseguito il trattamento con Slenyto per 104 settimane, 39 pazienti per 2 anni e 35 pazienti per 21 mesi. I miglioramenti del tempo di sonno totale (TST), della latenza del sonno (SL) e della durata del sonno ininterrotto (LSE; periodo di sonno più lungo) osservati nella fase in doppio cieco sono stati mantenuti durante la fase di follow-up di 39 settimane.

Due settimane dopo il passaggio al placebo è stata osservata una riduzione descrittiva nella maggior parte dei parametri, sebbene i valori fossero ancora sensibilmente migliori rispetto ai valori basali, senza segni di un effetto rebound.

ADHD

Nello studio su Slenyto sopra descritto, 36 partecipanti presentavano, oltre a un DSA, anche una diagnosi di ADHD. L'analisi degli effetti di Slenyto sull'endpoint primario, il TST, ha mostrato lo stesso livello di miglioramento nei partecipanti con e senza comorbilità da ADHD.

Il trattamento con melatonina è stato esaminato nell'ambito di uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di quattro settimane, condotto su 105 bambini di età compresa tra 6 e 12 anni con ADHD e insonnia cronica da difficoltà di addormentamento che non avevano ricevuto medicamenti per l'ADHD o interventi comportamentali (van der Heijden KB et al. 2007). In questo studio è stata utilizzata l'integrazione di melatonina a rilascio immediato alla dose di 3 mg o 6 mg per quattro settimane. Il trattamento con melatonina ha migliorato il ritmo circadiano del ciclo sonno-veglia e ha ridotto la latenza del sonno nei bambini con ADHD e insonnia cronica da difficoltà di addormentamento. La latenza media del sonno è diminuita di 21,3 minuti nel gruppo melatonina ed è aumentata di 3 minuti nel gruppo placebo. La durata complessiva del sonno è aumentata di 19.8 minuti nel gruppo melatonina ed è diminuita di 13.6 minuti nel gruppo placebo. La melatonina a rilascio immediato non ha mostrato effetti sui disturbi del comportamento, sulle prestazioni cognitive o sulla qualità della vita.

Assorbimento

In una popolazione pediatrica di 16 bambini e adolescenti di età compresa tra 7 e 15 anni affetti da DSA che soffrivano di disturbi del sonno, la concentrazione di melatonina in seguito a somministrazione di Slenyto 2 mg (2 mini-compresse da 1 mg) dopo una colazione standard ha raggiunto il picco entro 2 ore dall'assunzione ed è rimasta più elevata per le 6 ore successive, con una C_max (SD) di 410 pg/ml (210) nella saliva.

Negli adulti, in seguito a somministrazione di Slenyto 5 mg (1 mini-compressa da 5 mg) dopo un pasto, la concentrazione di melatonina ha raggiunto il picco entro 3 ore dall'assunzione; la C_max (SD) è stata di 3.57 ng/ml (3.64) nel plasma. A digiuno, la C_max è stata inferiore (1.73 ng/ml) e il t_max più breve (entro 2 ore), con un effetto limitato sull'AUC_∞, lievemente ridotta rispetto alla condizione postprandiale (-14 %).

L'assorbimento della melatonina assunta per via orale è completo negli adulti e può essere fino al 50 % più basso nei pazienti anziani. La cinetica della melatonina ha un andamento lineare nell'intervallo di dosaggio 2–8 mg.

I dati ottenuti con compresse a rilascio prolungato di melatonina 2 mg e con mini-compresse da 1 mg e 5 mg indicano che in seguito a somministrazione ripetuta non si ha un accumulo di melatonina. Questa osservazione è compatibile con la breve emivita della melatonina negli esseri umani.

La biodisponibilità è nell'ordine del 15 %. L'effetto di primo passaggio è significativo, con un metabolismo stimato di primo passaggio dell'85 %.

Distribuzione

In vitro, il legame della melatonina alle proteine plasmatiche è di circa il 60 %. La melatonina è legata prevalentemente all'albumina, all'alfa-1-glicoproteina acida e alle lipoproteine ad alta densità.

Metabolismo

La melatonina è soggetta a un rapido metabolismo di primo passaggio e viene metabolizzata prevalentemente dagli enzimi CYP1A e – probabilmente – CYP2C19 del sistema del citocromo P450, con un'emivita di eliminazione di circa 40 minuti. Nei bambini e negli adolescenti prepuberali la melatonina è metabolizzata più rapidamente che negli adulti. Nel complesso, la metabolizzazione della melatonina diminuisce all'aumentare dell'età, con una metabolizzazione prepuberale e puberale più rapida che in età adulta. Il principale metabolita è la 6-sulfatossimelatonina (6-SMT), che è inattiva. La sede di biotrasformazione è il fegato. L'eliminazione del metabolita è completata entro 12 ore dall'assunzione.

La melatonina non induce in vitro a concentrazioni superiori a quelle terapeutiche gli enzimi CYP1A2 o CYP3A.

Eliminazione

L'emivita terminale (t½) è di 3.5–4 ore. Due vie metaboliche dipendenti dal fegato contribuiscono per circa il 90 % alla metabolizzazione della melatonina. La via metabolica predominante è l'idrossilazione in C6 a 6-idrossimelatonina mediata dal sistema microsomiale epatico P450. La seconda via, meno importante, è la 5-demetilazione a N-acetilserotonina, un precursore fisiologico della melatonina. Sia la 6-idrossimelatonina che la N-acetilserotonina vengono quindi coniugate con solfato e acido glucuronico ed eliminate nelle urine rispettivamente come derivati 6-sulfatossi e 6-glucuronide.

L'eliminazione avviene attraverso l'escrezione renale dei metaboliti, con l'89 % del principio attivo eliminato sotto forma di coniugati solfatati e glucuronidati della 6-idrossimelatonina (oltre l'80 % come 6-sulfatossimelatonina) e il 2 % sotto forma di melatonina (principio attivo inalterato).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Sesso

Nelle donne è stato osservato un aumento di 3–4 volte della C_max rispetto agli uomini. È stata osservata anche una variabilità di cinque volte della C_max tra individui dello stesso sesso. Tuttavia, nonostante la differenza in termini di concentrazioni ematiche, non sono state riscontrate differenze farmacodinamiche tra uomini e donne.

Disturbi della funzionalità epatica

Il fegato è la sede primaria di metabolizzazione della melatonina. Pertanto, una riduzione della funzionalità epatica determina un aumento dei livelli endogeni di melatonina.

La concentrazione plasmatica della melatonina durante il giorno è significativamente incrementata nei pazienti cirrotici.

I pazienti presentavano un'escrezione totale di 6-sulfatossimelatonina significativamente ridotta rispetto ai gruppi di controllo.

Non sono disponibili esperienze sull'uso di melatonina in bambini e adolescenti con disturbi della funzionalità epatica. I dati pubblicati indicano livelli di melatonina endogena notevolmente più elevati durante il giorno a causa di una minore clearance nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica (cfr. «Posologia/impiego").

Disturbi della funzionalità renale

Non sono disponibili esperienze sull'uso di melatonina in bambini e adolescenti con disturbi della funzionalità renale (cfr. «Posologia/impiego»). Tuttavia, poiché la melatonina viene eliminata prevalentemente mediante metabolizzazione nel fegato e il metabolita 6-SMT è inattivo, è improbabile che una compromissione della funzionalità renale influisca sulla clearance della melatonina.

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta, tossicità per la riproduzione e lo sviluppo, genotossicità e potenziale cancerogeno non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Un effetto limitato sulla crescita postnatale e la vitalità è stato osservato nei ratti solo a dosi molto elevate, equivalenti a circa 2000 mg/giorno nell'uomo.

Incompatibilità

Non pertinente.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

67422 (Swissmedic).

Neurim Pharmaceuticals AG

6312 Steinhausen.

Giugno 2025