EZETIMIB SIMVASTATIN Zentiva cpr 10/80 mg (nc 07/19)

Principi attivi

Ezetimibe e simvastatina.

Sostanze ausiliarie

Lactosum monohydricum (10/10 mg: 51.631, 10/20 mg: 113.262 mg; 10/40 mg: 236.524 mg; 10/80 mg: 483.048 mg), Hypromellosum, Carmellosum natricum conexum, Cellulosum microcristallinum, Acidum ascorbicum, Acidum citricum anhydricum, Butylhydroxyanisolum (E 320), Propylis gallas (E 310), Magnesii stearas (E470b), Ferri oxidum flavum (E 172), Ferri oxidum rubrum (E 172), Ferri oxidum nigrum (E 172)

Una compressa di 10/10 mg Ezetimib Eimvastatin Zentiva contiene un massimo di 0,54 mg di sodio.

Una compressa di 10/20 mg Ezetimib Simvastatin Zentiva contiene un massimo di 1.08 mg di sodio.

Una compressa di 10/40 mg Ezetimib Simvastatin Zentiva contiene un massimo di 2.16 mg di sodio.

Una compressa di 10/80 mg Ezetimib Simvastatin Zentiva contiene un massimo di 4.32 mg di sodio.

Vedere «Avvertenze e misure precauzionali».

Compresse da 10 mg di ezetimibe e rispettivamente da 10 mg (Ezetimib Simvastatin Zentiva 10/10), 20 mg (Ezetimib Simvastatin Zentiva 10/20), 40 mg (Ezetimib Simvastatin Zentiva 10/40) o 80 mg (Ezetimib Simvastatin Zentiva 10/80) di simvastatina.

Ipercolesterolemia primaria

Ezetimib Simvastatin Zentiva, in concomitanza ad un regime alimentare controllato, abbassa i valori elevati di colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B, trigliceridi e colesterolo non-HDL e aumenta il colesterolo HDL in pazienti con ipercolesterolemia primaria (familiare eterozigote e non familiare) o con iperlipidemia mista.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

Ezetimib Simvastatin Zentiva abbassa i valori elevati di colesterolo totale e colesterolo LDL in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote. I pazienti possono ricevere ulteriori terapie concomitanti (come ad es. aferesi delle LDL).

Prima di iniziare il trattamento con Ezetimib Simvastatin Zentiva il paziente dovrebbe seguire un adeguato regime alimentare ipolipemizzante che dovrebbe proseguire anche nel corso della terapia con Ezetimib Simvastatin Zentiva.

Posologia in pazienti con ipercolesterolemia primaria

La posologia dovrebbe essere determinata individualmente per ciascun paziente sulla base dei valori iniziali di colesterolo LDL, degli obiettivi terapeutici raccomandati e della risposta alla terapia.

Ezetimib Simvastatin Zentiva dovrebbe essere assunto in singola dose alla sera indipendentemente dall'assunzione di cibo.

L'intervallo posologico è compreso tra 10/10 mg al giorno e 10/80 mg al giorno. La dose raccomandata a inizio terapia è di 10/10 mg al giorno. Dopo l'inizio della terapia o effettuata titolazione di Ezetimib Simvastatin Zentiva, i valori lipidici vanno controllati dopo 2-4 settimane e, se necessario, la dose può essere aggiustata a massimo 10/40 mg al giorno in caso di nuove impostazioni. Per via dell'aumentato rischio di miopatie, inclusa la rabdomiolisi, la posologia di 10/80 mg resta riservata ai pazienti che assumono in via cronica la posologia di Ezetimib Simvastatin Zentiva 10/80 mg senza segni di tossicità muscolare.

Dato questo rischio, i pazienti nei quali con 10/40 mg non viene raggiunto un calo sufficiente del colesterolo LDL non dovrebbero passare a Ezetimib Simvastatin Zentiva 10/80 mg, bensì a una terapia alternativa per ridurre il colesterolo LDL che determini un più forte calo del valore di colesterolo LDL. In linea di principio, il rischio di miopatia è un effetto di classe noto, dipendente dalla dose, di tutte le statine (vedere «Avvertenze e misure precauzionali», Miopatia/Rabdomiolisi).

Posologia in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote

La dose raccomandata per i pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote è Ezetimib Simvastatin Zentiva 10/40 mg al giorno. In questi pazienti, Ezetimib Simvastatin Zentiva dovrebbe essere usato in via complementare con altri trattamenti ipolipemizzanti (ad es. aferesi delle LDL) o qualora questi trattamenti non siano disponibili.

In pazienti che assumono in concomitanza lomitapide e Ezetimib Simvastatin Zentiva non si dovrebbe superare la dose di Ezetimib Simvastatin Zentiva 10/40 mg al giorno (vedere «Avvertenze e misure precauzionali», Miopatia/Rabdomiolisi e «Interazioni»).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti anziani

Poiché l'età avanzata (≥65 anni) rappresenta un fattore predisponente per la miopatia, Ezetimib Simvastatin Zentiva dovrebbe essere usato con cautela nei pazienti anziani. In uno studio clinico nel quale i pazienti sono stati trattati con 80 mg di simvastatina al giorno, i pazienti di età ≥65 anni hanno presentato un aumentato rischio di miopatia rispetto ai pazienti di età <65 anni.

Bambini e adolescenti

L'uso di Ezetimib Simvastatin Zentiva nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni non è raccomandato.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono necessari aggiustamenti della dose per i pazienti con insufficienza epatica lieve (punteggio di Child-Pugh pari a 5 o 6). Il trattamento con Ezetimib Simvastatin Zentiva non è indicato per i pazienti con insufficienza epatica moderata (punteggio di Child-Pugh 7-9) o grave (punteggio di Child-Pugh >9) (vedere «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica», Cinetica di gruppi di pazienti speciali).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono necessari aggiustamenti della dose per i pazienti con disturbi moderati della funzionalità renale. Qualora sia considerato necessario un trattamento di pazienti con disturbi gravi della funzionalità renale (clearance della creatinina ≤30 ml/min), si consiglia cautela nella prescrizione di posologie superiori a 10/10 mg al giorno (vedere «Farmacocinetica», Cinetica di gruppi di pazienti speciali).

Somministrazione concomitante con altri medicamenti

L'assunzione di Ezetimib Simvastatin Zentiva dovrebbe avvenire almeno 2 ore prima o quantomeno 4 ore dopo l'assunzione di uno scambiatore anionico (vedere «Interazioni», Colestiramina).

In caso di somministrazione concomitante di Ezetimib Simvastatin Zentiva con verapamil o diltiazem non si deve superare una dose di Ezetimib Simvastatin Zentiva di 10/10 mg al giorno.

In caso di somministrazione concomitante di Ezetimib Simvastatin Zentiva con amiodarone, amlodipina o ranolazina, non si dovrebbe superare la dose di Ezetimib Simvastatin Zentiva 10/20 mg al giorno (vedere «Avvertenze e misure precauzionali», Miopatia/Rabdomiolisi e «Interazioni»).

La tollerabilità e l'efficacia di ezetimibe in combinazione con fibrati (ad eccezione del fenofibrato) non sono state esaminate. L'uso concomitante di Ezetimib Simvastatin Zentiva e fibrati non è dunque raccomandato (vedere «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali», Miopatia/Rabdomiolisi e «Interazioni»).

La tollerabilità e l'efficacia di Ezetimib Simvastatin Zentiva in combinazione con medicamenti contenenti elbasvir o grazoprevir non sono state esaminate, tuttavia l'uso concomitante può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di simvastatina. Non si raccomanda pertanto l'uso concomitante (vedere «Avvertenze e misure precauzionali», Miopatia/Rabdomiolisi e «Interazioni»).

• Ipersensibilità a uno dei principi attivi o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.
• Patologia epatica attiva o aumento persistente e di natura indeterminata delle transaminasi sieriche.
• Gravidanza e allattamento (vedere «Gravidanza, allattamento»).
• Uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (ad es. itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV, boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone e medicamenti contenenti cobicistat) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali», Miopatia/Rabdomiolisi e «Interazioni»).
• Uso concomitante di gemfibrozil, ciclosporina o danazolo (vedere «Avvertenze e misure precauzionali», Miopatia/Rabdomiolisi e «Interazioni»).

Miopatia/Rabdomiolisi

Come altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, la simvastatina causa occasionalmente miopatia, che si manifesta con dolore, sensibilità o debolezza muscolari associati a un aumento della creatinchinasi (CK, a 10 volte il limite superiore della norma).

La miopatia può talvolta presentarsi come rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria, raramente con esito fatale. Il rischio di miopatia è aumentato nel caso di un'elevata attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma (ovvero con concentrazioni plasmatiche elevate di simvastatina e simvastatina acida), che possono essere dovuti, in parte, a medicamenti interagenti che interferiscono con il metabolismo della simvastatina e/o le sue vie di trasportatori (vedere «Interazioni»).

In uno studio clinico randomizzato nell'ambito del quale oltre 9000 pazienti con malattia renale cronica hanno ricevuto Ezetimib Simvastatin Zentiva 10/20 mg al giorno (n=4650) o placebo (n=4620) (durata mediana di osservazione: 4,9 anni), l'incidenza di miopatia/rabdomiolisi è risultata pari allo 0,2% con Ezetimib Simvastatin Zentiva e allo 0,1% con placebo.

I medici dovrebbero usare cautela nel prescrivere medicamenti contenenti statine a pazienti con fattori predisponenti a una rabdomiolisi. Prima di iniziare un trattamento con medicamenti contenenti statine, un valore della creatinchinasi dovrebbe essere determinato nelle seguenti situazioni:

• compromissione della funzionalità renale
• ipotiroidismo non controllato
• anamnesi personale o familiare di disturbi muscolari ereditari
• anamnesi di tossicità muscolare con una statina o un fibrato
• dipendenza da alcol
• persone anziane (≥65 anni): in presenza di altri fattori predisponenti a una rabdomiolisi si dovrebbe considerare la necessità di tale misurazione
• sesso femminile

In tali situazioni si dovrebbe considerare il rischio di un trattamento rispetto al possibile beneficio e si raccomanda un monitoraggio clinico.

Se i valori di CK al basale risultano significativamente aumentati (>5 volte il limite superiore della norma, ULN), il trattamento non deve essere avviato.

Tutti i pazienti che iniziano un trattamento con Ezetimib Simvastatin Zentiva o per i quali si deve aumentare la dose di Ezetimib Simvastatin Zentiva dovrebbero essere informati del rischio di miopatia e incoraggiati a segnalare immediatamente il presentarsi di eventuali segni quali dolore muscolare di natura non chiara, sensibilità muscolare o debolezza muscolare.

In caso di diagnosi o sospetto di miopatia, la terapia con Ezetimib Simvastatin Zentiva dovrebbe essere interrotta immediatamente. Questi sintomi e un valore di CK >10 volte l'ULN sono indice di miopatia. Se la terapia viene interrotta all'istante, nella maggioranza dei casi i sintomi muscolari e i valori di CK regrediscono (vedere «Effetti indesiderati»).

In pazienti che iniziano un trattamento con Ezetimib Simvastatin Zentiva o per i quali si deve aumentare la dose, si devono prendere in considerazione determinazioni periodiche di CK. Si raccomandano determinazioni periodiche di CK nei pazienti per i quali viene effettuata la titolazione alla posologia di 10/80 mg. Non vi è tuttavia alcuna certezza di poter evitare in questo modo l'insorgenza di miopatia.

La CK non dovrebbe essere misurata dopo uno sforzo fisico o in presenza di qualsiasi altro fattore causale plausibile responsabile di un aumento di CK, in quanto ciò complica l'interpretazione dei risultati della misurazione. Se i valori di CK al basale risultano significativamente aumentati (>5 volte l'ULN), la misurazione dovrebbe essere ripetuta nei 5-7 giorni successivi per confermare i risultati.

Qualora durante il trattamento con Ezetimib Simvastatin Zentiva i pazienti manifestino dolori, debolezza o crampi muscolari, si dovrebbero determinare i loro valori di CK. Se questi valori risultano significativamente aumentati (>5 volte l'ULN), il trattamento dovrebbe essere interrotto.

Se i sintomi muscolari sono gravi e causano fastidio su base quotidiana, anche se i valori di CK risultano aumentati nell'intervallo ≤5 volte l'ULN, si dovrebbe prendere in considerazione un'interruzione del trattamento.

Se i sintomi si risolvono completamente e i valori di CK si normalizzano, è possibile considerare una ripresa del trattamento con Ezetimib Simvastatin Zentiva o un trattamento con un altro medicamento contenente una statina alla dose minima tenendo il paziente sotto stretto monitoraggio.

Molti pazienti che hanno sviluppato una rabdomiolisi durante la terapia con simvastatina presentavano fattori aggravanti in anamnesi, inclusa insufficienza renale, perlopiù a causa di un diabete mellito in corso da lungo tempo. Questi pazienti necessitano di un più stretto monitoraggio. Il trattamento con Ezetimib Simvastatin Zentiva dovrebbe essere interrotto temporaneamente alcuni giorni prima di un intervento elettivo di chirurgia maggiore come pure nel caso in cui insorga una condizione medica o chirurgica importante.

Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi è dipendente dalla dose.

In un database di studi clinici con 41'413 pazienti trattati con simvastatina, di cui 24'747 pazienti (circa il 60%) inclusi in studi con follow-up mediano di almeno 4 anni, l'incidenza di miopatia è risultata rispettivamente di circa lo 0,03% con 20 mg/giorno, lo 0,08% con 40 mg/giorno e lo 0,61% con 80 mg/giorno. I pazienti di questi studi sono stati monitorati attentamente e sono stati esclusi alcuni medicamenti interagenti.

In uno studio clinico nel quale pazienti con un'anamnesi di infarto miocardico sono stati trattati con simvastatina 80 mg al giorno (follow-up medio di 6,7 anni), l'incidenza di miopatia è risultata pari a circa l'1,0% rispetto allo 0,02% per i pazienti trattati con 20 mg al giorno. Circa la metà dei casi di miopatia si è verificata durante il primo anno di trattamento. L'incidenza di miopatia a ogni successivo anno di trattamento è stata di circa lo 0,1%.

In pazienti in trattamento con 80 mg di simvastatina il rischio di miopatia è maggiore rispetto ad altre terapie a base di statine con efficacia analoga nel ridurre il colesterolo LDL. Pertanto, la posologia di 10/80 mg di Ezetimib Simvastatin Zentiva dovrebbe essere usata solo in pazienti che assumono Ezetimib Simvastatin Zentiva 10/80 mg in via cronica senza segni di tossicità muscolare. Nei pazienti in terapia con Ezetimib Simvastatin Zentiva 10/80 mg, per i quali si deve usare un principio attivo interagente, si dovrebbe usare un trattamento alternativo a base di statina-ezetimibe con un minor numero di potenziali interazioni (vedere sotto, «Posologia/Impiego», «Controindicazioni»).

In uno studio clinico nel quale pazienti ad alto rischio di malattia cardiovascolare sono stati trattati con simvastatina 40 mg al giorno (follow-up medio di 3,9 anni), l'incidenza di miopatia è risultata pari a circa lo 0,05% per i pazienti non cinesi (n=7367) rispetto allo 0,24% per i pazienti cinesi (n=5468). Poiché in questo studio clinico i cinesi sono stati l'unica popolazione asiatica inclusa, si dovrebbe usare cautela nel prescrivere Ezetimib Simvastatin Zentiva a pazienti asiatici e si dovrebbe usare la dose necessaria minima.

Miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM)

In casi molto rari, durante o dopo il trattamento con alcune statine è stata riferita miopatia necrotizzante immuno-mediata (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM). Le caratteristiche cliniche di una IMNM sono debolezza muscolare prossimale persistente e valori elevati di creatinchinasi sierica, che permangono nonostante l'interruzione del trattamento con statine.

Ridotta funzionalità delle proteine di trasporto

La ridotta funzionalità delle proteine di trasporto OATP epatiche può aumentare l'esposizione sistemica alla simvastatina acida e accrescere il rischio di miopatia e rabdomiolisi. La ridotta funzionalità può derivare da un'inibizione dovuta a medicamenti interagenti (ad es. ciclosporina) o interessare pazienti portatori del genotipo SLCO1B1 c.521T>C.

I pazienti portatori dell'allele c.521T>C del gene SLCO1B1 che codifica per una proteina OATP1B1 meno attiva hanno un'aumentata esposizione sistemica alla simvastatina acida e un aumentato rischio di miopatia. Il rischio di miopatia correlato a simvastatina ad alto dosaggio (80 mg) è, in assenza di test genetici, generalmente dell'1%. Sulla base dei risultati dello studio SEARCH, i portatori omozigoti dell'allele C (noto anche come CC) trattati con 80 mg hanno un rischio del 15% di sviluppare miopatia entro un anno, mentre il rischio nei portatori eterozigoti dell'allele C (CT) è dell'1,5%. I pazienti con il genotipo più comune (TT) presentano a riguardo un rischio dello 0,3% (vedere «Farmacocinetica»). Nell'ambito della valutazione del profilo beneficio-rischio per i singoli pazienti si dovrebbe considerare, se disponibile, una genotipizzazione per rilevare la presenza dell'allele C prima di prescrivere simvastatina 80 mg ed evitare dosi elevate nei portatori individuati del genotipo CC. Tuttavia, l'assenza di questo gene nella genotipizzazione non esclude che possa insorgere una miopatia.

Interazioni con medicamenti

Poiché Ezetimib Simvastatin Zentiva contiene simvastatina, il rischio di miopatia/rabdomiolisi può risultare aumentato in caso di trattamento concomitante con i seguenti medicamenti (vedere «Interazioni»):

Medicamenti controindicati

Potenti inibitori del CYP3A4: l'uso concomitante di medicamenti che a dosi terapeutiche esplicano un potente effetto inibitorio sul CYP3A4 (ad es. itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell'HIV, boceprevir, telaprevir, nefazodone o medicamenti contenenti cobicistat) è controindicato. Se il trattamento a breve termine con potenti inibitori del CYP3A4 è inevitabile, la terapia con Ezetimib Simvastatin Zentiva dovrebbe essere sospesa per la durata del trattamento (vedere «Controindicazioni», «Interazioni», «Farmacocinetica»).

Gemfibrozil, ciclosporina o danazolo: l'uso concomitante di Ezetimib Simvastatin Zentiva con questi medicamenti è controindicato (vedere «Controindicazioni», «Interazioni», «Farmacocinetica»).

Altri medicamenti

Acido fusidico: gli inibitori della HMG-CoA-reduttasi (statine), incluso Ezetimib Simvastatin Zentiva, non devono essere usati assieme a preparati a base di acido fusidico per via sistemica. Casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni decessi) sono stati riferiti in pazienti che hanno ricevuto preparati a base di acido fusidico per via sistemica in combinazione con statine (vedere «Interazioni»). Nel corso di una terapia sistemica imprescindibile con acido fusidico, il trattamento con Ezetimib Simvastatin Zentiva deve essere interrotto. I pazienti dovrebbero essere informati che devono consultare immediatamente un medico se notano segni di debolezza, dolori o sensibilità muscolari. La terapia con statine può essere reintrodotta 7 giorni dopo l'ultima dose di acido fusidico. In situazioni eccezionali, qualora sia necessario un trattamento sistemico continuo con acido fusidico, l'uso concomitante di Ezetimib Simvastatin Zentiva e acido fusidico dovrebbe essere considerato soltanto caso per caso e sotto stretto monitoraggio medico.

Fibrati: la sicurezza e l'efficacia dell'uso di Ezetimib Simvastatin Zentiva con fibrati (ad esclusione del fenofibrato) non sono state verificate. Non si raccomanda pertanto l'uso concomitante di Ezetimib Simvastatin Zentiva con fibrati. L'uso concomitante di gemfibrozil è controindicato (vedere «Controindicazioni»).

Amiodarone: nel 6% dei pazienti che nell'ambito di uno studio clinico hanno ricevuto 80 mg di simvastatina è stata riferita miopatia (vedere «Interazioni»). In caso di uso concomitante con amiodarone non si dovrebbe superare una dose di 10/20 mg di Ezetimib Simvastatin Zentiva al giorno.

Calcio-antagonisti

Verapamil o diltiazem: un aumentato rischio di miopatia è emerso in pazienti che nell'ambito di uno studio clinico hanno ricevuto 80 mg di simvastatina e diltiazem. In pazienti cui viene somministrato in concomitanza verapamil o diltiazem non si dovrebbe superare la posologia di Ezetimib Simvastatin Zentiva 10/10 mg al giorno (vedere «Interazioni», Altre interazioni).

Amlodipina: in uno studio clinico i pazienti in trattamento con amlodipina e simvastatina 80 mg hanno mostrato un rischio lievemente aumentato di miopatia (vedere «Interazioni», Altre interazioni). In pazienti cui viene somministrata in concomitanza amlodipina non si dovrebbe superare la posologia di Ezetimib Simvastatin Zentiva 10/20 mg al giorno.

Lomitapide: in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote che ricevono in concomitanza medicamenti contenenti lomitapide, non si dovrebbe superare la posologia di Ezetimib Simvastatin Zentiva 10/40 mg al giorno (vedere «Interazioni»).

Inibitori moderati del CYP3A4: i pazienti cui vengono somministrati medicamenti che esplicano un effetto inibitorio moderato sul CYP3A4 in concomitanza con Ezetimib Simvastatin Zentiva, in particolare se Ezetimib Simvastatin Zentiva viene somministrato a posologie elevate, possono presentare un aumentato rischio di miopatia. In caso di uso concomitante di Ezetimib Simvastatin Zentiva con un inibitore moderato del CYP3A4 potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose.

Inibitori della Breast Cancer Resistance Protein (BCRP): la somministrazione concomitante di medicamenti che sono inibitori di BCRP (ad es. elbasvir e grazoprevir) può portare a un aumento delle concentrazioni plasmatiche di simvastatina e a un aumentato rischio di miopatia. La somministrazione concomitante di elbasvir e grazoprevir con simvastatina non è stata esaminata; non si raccomanda pertanto l'uso concomitante di Ezetimib Simvastatin Zentiva con medicamenti contenenti elbasvir o grazoprevir (vedere «Interazioni», Altre interazioni).

Anticoagulanti: in caso di trattamento concomitante con warfarin o con altri antagonisti della vitamina K (come ad es. Marcoumar, Sintrom) si devono effettuare strette determinazioni del tempo di Quick e dell'INR (vedere «Interazioni»).

Niacina (≥1 g/giorno): casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati osservati con l'uso concomitante di simvastatina con niacina a posologie in grado di modificare il profilo lipidico (≥1 g/giorno). In uno studio clinico (follow-up medio di 3,9 anni) sono stati inclusi pazienti ad alto rischio di malattia cardiovascolare che avevano raggiunto un livello di C-LDL ben controllato con simvastatina 40 mg al giorno con o senza ezetimibe 10 mg. L'aggiunta di niacina a posologie in grado di modificare il profilo lipidico (≥1 g/giorno) non ha avuto benefici aggiuntivi in termini di eventi cardiovascolari. Pertanto si dovrebbe valutare attentamente il beneficio dell'uso combinato di simvastatina con niacina rispetto ai potenziali rischi di una combinazione. Inoltre, in questo studio l'incidenza di miopatia è risultata di circa lo 0,24% nei pazienti cinesi trattati con simvastatina 40 mg o con ezetimibe/simvastatina 10/40 mg rispetto all'1,24% dei pazienti cinesi trattati con simvastatina 40 mg o con ezetimibe/simvastatina 10/40 mg che hanno ricevuto in concomitanza niacina/laropiprant 2 g/40 mg a rilascio ritardato di principio attivo. Poiché in questo studio clinico i cinesi erano la sola popolazione asiatica inclusa e il rischio di miopatia nei cinesi è maggiore rispetto a pazienti non cinesi, nei pazienti asiatici non si raccomanda la somministrazione concomitante di Ezetimib Simvastatin Zentiva con niacina a posologie in grado di modificare il profilo lipidico (≥1 g/giorno) (vedere «Interazioni», Altre interazioni).

Daptomicina: casi di miopatia e/o rabdomiolisi sono stati osservati con la somministrazione di inibitori della HMG-CoA-reduttasi in concomitanza con daptomicina. Si consiglia cautela nella prescrizione di inibitori della HMG-CoA-reduttasi con daptomicina, in quanto entrambi i medicamenti, somministrati singolarmente, possono provocare miopatia e/o rabdomiolisi. In linea generale, si raccomanda di interrompere temporaneamente Ezetimib Simvastatin Zentiva in pazienti trattati con daptomicina (vedere «Interazioni», Altre interazioni).

Ticagrelor: l'assunzione concomitante di Ezetimib Simvastatin Zentiva di più di 10/40 mg al giorno con ticagrelor non è raccomandata.

Succo di pompelmo

I pazienti dovrebbero essere istruiti a non bere succo di pompelmo a causa di possibili interazioni (inibizione del CYP3A4) (vedere «Interazioni», Altre interazioni).

Miastenia gravis e miastenia oculare

In pochi casi è stato segnalato che le statine inducono de novo o aggravano la miastenia gravis o la miastenia oculare preesistenti (Effetti indesiderati). In caso di peggioramento dei sintomi Ezetimib Simvastatin Zentiva deve essere interrotto. Sono state segnalate recidive quando è stata (ri)somministrata la stessa statina o una statina diversa.

Enzimi epatici

In studi controllati, dopo somministrazione di ezetimibe in combinazione con una statina sono stati osservati aumenti delle transaminasi (≥3 volte l'ULN).

In uno studio clinico randomizzato controllato, nell'ambito del quale oltre 9000 pazienti con malattia renale cronica hanno ricevuto Ezetimib Simvastatin Zentiva 10/20 mg al giorno (n=4650) o placebo (n=4620) (durata mediana di osservazione: 4,9 anni), l'incidenza di aumenti consecutivi dei valori delle transaminasi (>3 volte l'ULN) è risultata dello 0,7% con Ezetimib Simvastatin Zentiva e dello 0,6% con placebo.

Si raccomandano controlli della funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento e successivamente ogni qualvolta clinicamente indicato. Nel caso di pazienti con terapia instaurata a una dose di 10/80 mg dovrebbe essere effettuata un'ulteriore determinazione prima e 3 mesi dopo l'aumento della dose a 10/80 mg e successivamente a intervalli regolari (ad es. ogni 6 mesi) durante il primo anno di trattamento. Nei pazienti che sviluppano aumenti dei valori delle transaminasi sieriche, la determinazione dovrebbe essere ripetuta immediatamente e in seguito a intervalli ravvicinati. Se gli aumenti delle transaminasi dovessero avanzare, in particolare se aumentano e si mantengono a valori fino a tre volte il limite superiore della norma, il medicamento dovrebbe essere sospeso. Si dovrebbe tenere presente che l'ALT può avere origine dal muscolo, per cui un aumento dell'ALT assieme alla CK può essere indicativo di miopatia (vedere «Avvertenze e misure precauzionali», Miopatia/Rabdomiolisi).

Dopo l'introduzione sul mercato, raramente sono stati segnalati casi di insufficienza epatica fatale o non fatale in pazienti che assumevano statine, compresa la simvastatina. La terapia con Ezetimib Simvastatin Zentiva deve essere sospesa immediatamente se durante il trattamento si manifestano grave lesioni epatiche con sintomi clinici e/o iperbilirubinemia o ittero. La terapia con Ezetimib Simvastatin Zentiva non deve essere ripresa se non si riscontrano altre cause di malattia.

Ezetimib Simvastatin Zentiva dovrebbe essere usato con cautela nei pazienti che consumano alcol in grande quantità e/o con patologie epatiche in anamnesi. Malattie epatiche acute o aumenti delle transaminasi persistenti di natura indeterminata costituiscono controindicazioni.

Insufficienza epatica

Poiché i dati sugli effetti di una maggiore esposizione a ezetimibe per pazienti con insufficienza epatica moderata o grave sono insufficienti, Ezetimib Simvastatin Zentiva non è raccomandato per questi pazienti (vedere «Farmacocinetica» e «Controindicazioni»).

Diabete mellito

Vi sono alcune indicazioni che, come effetto di classe, le statine aumentano i livelli del glucosio ematico. In alcuni pazienti ad alto rischio di sviluppare il diabete in futuro, ciò può portare a un grado di iperglicemia che rende necessario un adeguato trattamento antidiabetico. Tuttavia, ciò non dovrebbe essere un motivo per cessare il trattamento con statine, poiché la riduzione del rischio vascolare nel corso del trattamento con statine è superiore al rischio di diabete. I pazienti a rischio (valore del glucosio a digiuno 5,6-6,9 mmol/l, IMC >30 kg/m², trigliceridi aumentati, ipertensione) dovrebbero essere monitorati sotto il profilo sia clinico che biochimico (vedere «Effetti indesiderati»).

Occhi

In assenza di terapie farmacologiche, a causa del processo di invecchiamento, ci si deve attendere con il tempo, un'aumentata prevalenza dell'opacizzazione del cristallino. I dati correnti di studi clinici controllati a lungo termine condotti con la simvastatina non indicano effetti avversi di simvastatina sul cristallino nell'uomo.

Sostanze ausiliare di particolare interesse

Pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Diversi meccanismi possono contribuire a potenziali interazioni con gli inibitori della HMG-CoA reduttasi. I medicamenti o le sostanze fitoterapeutiche che inibiscono determinati enzimi (ad es. CYP3A4) e/o le vie dei trasportatori (ad es. OATP1B) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di simvastatina e simvastatina acida, aumentando così il rischio di miopatia/rabdomiolisi.

Consultare le Informazioni professionali di tutti i medicamenti concomitanti per maggiori dettagli sulle loro potenziali interazioni con simvastatina e/o sulle potenziali alterazioni degli enzimi o dei trasportatori nonché sui possibili aggiustamenti della dose e dei regimi.

Medicamenti controindicati

È controindicata la somministrazione concomitante dei seguenti medicamenti:

Potenti inibitori del CYP3A4

La simvastatina viene metabolizzata tramite il CYP3A4 ma non ha effetti di inibizione sul CYP3A4. Pertanto non ci si attende neppure che influenzi i livelli plasmatici di altri medicamenti metabolizzati tramite il CYP3A4. I seguenti potenti inibitori del CYP3A4 possono aumentare il rischio di miopatia a causa di una ridotta eliminazione di una percentuale di simvastatina presente in Ezetimib Simvastatin Zentiva: la somministrazione concomitante di medicamenti che a dosi terapeutiche esplicano un potente effetto di inibizione sul CYP3A4 è controindicata (ad es. itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell'HIV, boceprevir, telaprevir, nefazodone, medicamenti contenenti cobicistat) (vedere «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali», Miopatia/Rabdomiolisi, «Farmacocinetica»).

Gemfibrozil, ciclosporina o danazolo: vedere «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali», Miopatia/Rabdomiolisi, «Farmacocinetica».

Interazioni farmacocinetiche

Le raccomandazioni per la prescrizione di medicamenti interagenti sono riassunte nella seguente tabella (ulteriori dettagli sono inclusi nel testo, vedere «Posologia/Impiego», «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Interazioni associate a un aumentato rischio di miopatia/rabdomiolisi

Altre interazioni

Fibrati (vedere anche Medicamenti controindicati in questa rubrica)

L'uso concomitante di fenofibrato ha aumentato a ca. 1,5 volte la concentrazione di ezetimibe totale. La sicurezza e l'efficacia di Ezetimib Simvastatin Zentiva quando usato in concomitanza con fibrati non sono state esaminate. Non si raccomanda l'uso di Ezetimib Simvastatin Zentiva insieme a fibrati.

Preparati sistemici a base di acido fusidico

Casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni decessi) sono stati riferiti in pazienti che hanno ricevuto preparati a base di acido fusidico per via sistemica in combinazione con statine, incluso Ezetimib Simvastatin Zentiva (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Il meccanismo di questa interazione non è noto. Nel corso di una terapia sistemica imprescindibile con acido fusidico, il trattamento con Ezetimib Simvastatin Zentiva deve essere interrotto. Il trattamento con Ezetimib Simvastatin Zentiva può riprendere sette giorni dopo l'ultima dose di acido fusidico.

Amiodarone

Il rischio di miopatia/rabdomiolisi risulta aumentato in caso di terapia concomitante di amiodarone con Ezetimib Simvastatin Zentiva (vedere «Posologia/Impiego», «Avvertenze e misure precauzionali», Miopatia/Rabdomiolisi). In uno studio clinico è stata segnalata miopatia nel 6% dei pazienti trattati con 80 mg di simvastatina e amiodarone. La dose di Ezetimib Simvastatin Zentiva somministrata in combinazione con amiodarone non dovrebbe quindi superare i 10/20 mg al giorno.

Calcio-antagonisti

Verapamil: il rischio di miopatia/rabdomiolisi risulta aumentato in caso di uso concomitante di verapamil con Ezetimib Simvastatin Zentiva 10/40 mg o 10/80 mg (vedere «Avvertenze e misure precauzionali», Miopatia/Rabdomiolisi). In uno studio farmacocinetico, un uso concomitante di simvastatina e verapamil ha determinato un aumento di 2,3 volte dell'esposizione alla simvastatina acida, il che è presumibilmente in parte riconducibile a un'inibizione del CYP3A4. La dose di Ezetimib Simvastatin Zentiva somministrata in combinazione con verapamil non dovrebbe quindi superare i 10/10 mg al giorno.

Diltiazem: il rischio di miopatia/rabdomiolisi risulta aumentato in caso di uso concomitante di diltiazem con Ezetimib Simvastatin Zentiva 10/80 (vedere «Avvertenze e misure precauzionali», Miopatia/Rabdomiolisi). In uno studio farmacocinetico, l'uso concomitante di simvastatina e diltiazem ha determinato un aumento di 2,7 volte dell'esposizione alla simvastatina acida, il che è presumibilmente in parte riconducibile a un'inibizione del CYP3A4. La dose di Ezetimib Simvastatin Zentiva somministrata in combinazione con diltiazem non dovrebbe quindi superare i 10/10 mg al giorno.

Amlodipina: i pazienti trattati con amlodipina in concomitanza con Ezetimib Simvastatin Zentiva 10/80 presentano un aumentato rischio di miopatia (vedere «Avvertenze e misure precauzionali», Miopatia/Rabdomiolisi). Il rischio di miopatia nei pazienti trattati con 40 mg di simvastatina non è aumentato con la somministrazione concomitante di amlodipina. In uno studio farmacocinetico, l'uso concomitante con amlodipina ha determinato un aumento dell'esposizione alla simvastatina acidapari a 1,6 volte. La dose di Ezetimib Simvastatin Zentiva somministrata in combinazione con amlopidina non dovrebbe quindi superare i 10/20 mg al giorno.

Lomitapide: il rischio di miopatia/rabdomiolisi può risultare aumentato in caso di uso concomitante di lomitapide (vedere «Posologia/Impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali», Miopatia/Rabdomiolisi).

Inibitori moderati del CYP3A4:

I pazienti cui vengono somministrati medicamenti che esplicano un effetto inibitorio moderato sul CYP3A4 in concomitanza con Ezetimib Simvastatin Zentiva, in particolare se Ezetimib Simvastatin Zentiva viene somministrato a posologie elevate, possono presentare un aumentato rischio di miopatia (vedere «Avvertenze e misure precauzionali», Miopatia/Rabdomiolisi).

Inibitori della proteina di trasporto OATP1B1:

Simvastatina acida è un substrato della proteina di trasporto OATP1B1. L'uso concomitante di medicamenti che sono inibitori della proteina di trasporto OATP1B1 (ad es. ciclosporina) può portare a un aumento delle concentrazioni plasmatiche di simvastatina acida e a un possibile aumento del rischio di miopatia e rabdomiolisi (vedere «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali», Miopatia/Rabdomiolisi).

Inibitori della Breast Cancer Resistance Protein (BCRP):

Simvastatina è un substrato del trasportatore di efflusso BCRP. La somministrazione concomitante di medicamenti che sono inibitori di BCRP (ad es. elbasvir e grazoprevir) può portare a un aumento delle concentrazioni plasmatiche di simvastatina e a un aumentato rischio di miopatia. L'uso concomitante di Ezetimib Simvastatin Zentiva con prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir non è raccomandato (vedere «Posologia/Impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali», Miopatia/Rabdomiolisi).

Colestiramina:

L'uso concomitante di colestiramina ha ridotto l'area sotto la curva (AUC) media di ezetimibe totale (ezetimibe e ezetimibe glucuronidato) di circa il 55% (vedere «Posologia/Impiego»).

Colchicina:

Con l'uso concomitante di colchicina e simvastatina sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi in pazienti con insufficienza renale. Si raccomanda uno stretto monitoraggio di questi pazienti che assumono la combinazione di colchicina e simvastatina.

Succo di pompelmo:

Il succo di pompelmo inibisce il CYP3A4. Il consumo di grandi quantità di succo di pompelmo (oltre 1 litro al giorno) in caso di uso concomitante con simvastatina ha determinato un aumento di 7 volte dell'esposizione alla simvastatina acida. Anche il consumo di 240 ml di succo di pompelmo al mattino e l'assunzione di simvastatina alla sera ha determinato un aumento di 1,9 volte. Durante il trattamento con Ezetimib Simvastatin Zentiva si dovrebbe quindi evitare di consumare succo di pompelmo.

Niacina (acido nicotinico):

In uno studio con 15 adulti sani, l'uso concomitante di Ezetimib Simvastatin Zentiva (10/20 mg al giorno per 7 giorni) e di niacina a rilascio ritardato (1000 mg per 2 giorni e 2000 mg per 5 giorni, sempre seguita da una colazione a ridotto contenuto calorico) ha portato a un piccolo aumento dell'AUC media della niacina (22%) e dell'acido nicotinurico (19%). Nello stesso studio, l'uso concomitante di niacina ha determinato un leggero aumento dell'AUC media di ezetimibe (9%), ezetimibe totale (26%), simvastatina (20%) e simvastatina acida (35%). Con la somministrazione concomitante di simvastatina con niacina a posologie in grado di modificare il profilo lipidico (≥1 g/giorno) sono stati osservati casi di miopatia/rabdomiolisi (vedere «Avvertenze e misure precauzionali», Miopatia/Rabdomiolisi).

Daptomicina:

Il rischio di miopatia e/o rabdomiolisi può risultare aumentato per la somministrazione concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi e daptomicina (vedere «Avvertenze e misure precauzionali», Miopatia/Rabdomiolisi).

Derivati cumarinici:

Quando la simvastatina è stata somministrata in concomitanza con anticoagulanti cumarinici nell'ambito di studi clinici, l'INR è risultato leggermente aumentato. In uno studio con 12 soggetti maschi adulti, l'uso concomitante di ezetimibe (10 mg al giorno) non ha avuto alcun effetto significativo sulla biodisponibilità di warfarin e sul tempo di protrombina. Per contro, vi sono state segnalazioni post-marketing di un aumento dell'INR in pazienti che hanno ricevuto ezetimibe e warfarin. Pertanto, nei pazienti che assumono derivati cumarinici il tempo di protrombina dovrebbe essere determinato all'inizio di una terapia con Ezetimib Simvastatin Zentiva e in seguito a intervalli ravvicinati, al fine di rilevare variazioni significative del tempo di protrombina. Una volta stabilizzati i valori, si raccomanda di effettuare le successive determinazioni del tempo di protrombina a intervalli consueti per i pazienti in terapia con derivati cumarinici. Se la dose di Ezetimib Simvastatin Zentiva viene modificata o se la somministrazione di Ezetimib Simvastatin Zentiva viene interrotta, si dovrebbe osservare la stessa procedura. In pazienti non in terapia con anticoagulanti, il trattamento con simvastatina non è stato associato a sanguinamento o alterazioni del tempo di protrombina.

Antiacidi:

L'uso concomitante di antiacidi ha ridotto il tasso di assorbimento di ezetimibe senza tuttavia influenzarne la biodisponibilità. Al ridotto tasso di assorbimento non viene attribuita alcuna rilevanza clinica.

Digossina:

L'uso concomitante di simvastatina e digossina in volontari sani ha determinato un piccolo aumento del livello di digossina (meno di 0,3 ng/ml misurato con dosaggio radioimmunologico), mentre ciò non è stato osservato in caso di uso concomitante di placebo e digossina.

Gravidanza

Ezetimib Simvastatin Zentiva è controindicato per l'uso in gravidanza. Pertanto, Ezetimib Simvastatin Zentiva non deve essere assunto da donne durante una gravidanza o che pianificano o sospettano una gravidanza. Il trattamento con Ezetimib Simvastatin Zentiva deve essere interrotto fino al termine della gravidanza o fino a quando non sia stata esclusa una gravidanza (vedere «Controindicazioni»).

Nell'ambito di studi sullo sviluppo embrionale/fetale in femmine di ratto gravide non sono stati osservati effetti teratogeni con l'uso concomitante di ezetimibe e simvastatina. In femmine di coniglio gravide è stato osservato un numero limitato di malformazioni scheletriche (vedere «Dati preclinici»).

In rari casi sono state segnalate anomalie congenite a seguito di un'esposizione intrauterina agli inibitori della HMG-CoA reduttasi. Un'analisi delle esperienze a oggi disponibili con ca. 200 donne che avevano assunto simvastatina o un inibitore della HMG-CoA reduttasi strutturalmente correlato durante il primo trimestre di gravidanza non ha mostrato alcun aumento del rischio di anomalie congenite rispetto alla popolazione generale.

Allattamento

Ezetimib Simvastatin Zentiva è controindicato durante l'allattamento. Studi su ratti femmina hanno mostrato che ezetimibe passa nel latte materno. Non è noto se nell'essere umano i principi attivi di Ezetimib Simvastatin Zentiva vengano escreti nel latte materno. Pertanto, Ezetimib Simvastatin Zentiva non deve essere assunto durante il periodo dell'allattamento (vedere «Controindicazioni»).

Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sulla capacità di usare macchinari. Per via dei possibili effetti indesiderati, la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di usare attrezzi o macchinari possono essere ridotte.

Gli effetti indesiderati sono elencati secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA e secondo la frequenza in base alla seguente convenzione:

«molto comune» (≥1/10)

«comune» (≥1/100, <1/10),

«non comune» (≥1/1000, <1/100)

«raro» (≥1/10000, <1/1000)

«molto raro» (<1/10 000)

«non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

e sono stati osservati con Ezetimib Simvastatin Zentiva (n=2404) e con un'incidenza più elevata rispetto a placebo (n=1340), e/o con Ezetimib Simvastatin Zentiva (n=9595) con un'incidenza più elevata rispetto al trattamento con sole statine (n=8883):

Valori di laboratorio

In studi di somministrazione concomitante, l'incidenza di aumenti clinicamente significativi delle transaminasi sieriche (ALT e/o AST ≥3 volte l'ULN in misurazioni seriate) con Ezetimib Simvastatin Zentiva è stata dell'1,7%. Questi aumenti sono stati generalmente asintomatici, non associati a colestasi e sono tornati al valore basale una volta interrotta la terapia o nel corso del trattamento (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Nello 0,2% dei pazienti trattati con Ezetimib Simvastatin Zentiva sono stati osservati aumenti clinicamente significativi di CK (≥10 volte l'ULN).

Diabete mellito: la frequenza dipende dalla presenza o dall'assenza di fattori di rischio (glucosio ematico a digiuno ≥5,6 mmol/l, IMC >30 kg/m², trigliceridi aumentati, ipertensione in anamnesi) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Esperienza post-marketing

Finora, gli effetti indesiderati che si sono verificati durante il trattamento con Ezetimib Simvastatin Zentiva sono compatibili con quelli già noti per il trattamento con ezetimibe e/o simvastatina.

Ulteriori informazioni sui singoli principi attivi

Oltre ai suddetti effetti collaterali del prodotto di combinazione, anche con Ezetimib Simvastatin Zentiva possono verificarsi altri effetti collaterali già segnalati per i singoli componenti nell'ambito di studi clinici e/o dopo l'introduzione sul mercato.

Ezetimibe:

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto raro: trombocitopenia.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non nota: tosse.

Patologie gastrointestinali

Molto raro: pancreatite.

Non nota: stipsi.

Patologie epatobiliari

Raro: epatite.

Molto raro: colelitiasi, colecistite, ittero.

Non nota: lesione epatica farmaco-indotta.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Raro: reazioni di ipersensibilità inclusa eruzione cutanea, orticaria e in casi molto rari anafilassi e angioedema.

Molto raro: eritema multiforme.

Non nota: lichen planus, reazioni avverse cutanee gravi (Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCARs), tra cui sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto raro: rabdomiolisi, miosite.

Patologie vascolari

Non comune: vampate di calore.

Simvastatina:

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: anemia.

Disturbi del sistema immunitario

In rari casi è stata riferita una manifesta sindrome da ipersensibilità accompagnata da uno o più dei seguenti sintomi: edema angioneurotico, sindrome simil-lupoide, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento della velocità di eritrosedimentazione, artrite e artralgia, orticaria, fotosensibilità, febbre, vampate al viso, dispnea e malessere generale.

Patologie del sistema nervoso

Raro: neuropatia periferica.

Molto raro: compromissione della memoria.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Singoli casi: malattia polmonare interstiziale.

Patologie gastrointestinali

Raro: stipsi, pancreatite.

Patologie epatobiliari

Raro: epatite/ittero.

Molto raro: insufficienza epatica fatale e non fatale.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Raro: rabdomiolisi.

Casi isolati di fastidi al tendine d'Achille, raramente associati a rottura del tendine d'Achille.

Non nota: miopatia necrotizzante immuno-mediata (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Effetti indesiderati con statine

Casi molto rari di miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM) sono stati segnalati nel corso della terapia con statine. L'IMNM è caratterizzata da debolezza muscolare prossimale e da un aumento dei livelli sierici di creatinchinasi, che persistono nonostante l'interruzione del trattamento con statine. Gli esami della muscolatura evidenziano una miopatia necrotizzante senza infiammazione significativa ed immunosoppressori inducono un miglioramento (vedere «Avvertenze e misure precauzionali», Miopatia/Rabdomiolisi).

Dopo l'introduzione sul mercato, in rari casi durante la terapia con statine è stata segnalata compromissione cognitiva (ad es. perdita di memoria, dimenticanza, amnesia, compromissione della memoria, confusione). Questi disturbi cognitivi sono stati segnalati per tutte le statine. I casi segnalati non sono generalmente gravi e risultano reversibili dopo l'interruzione della statina, con un intervallo di tempo variabile per l'insorgenza (da 1 giorno ad anni) e la scomparsa (mediana di 3 settimane) dei sintomi.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non esistono particolari raccomandazioni terapeutiche per un sovradosaggio da Ezetimib Simvastatin Zentiva. In caso di sovradosaggio devono essere impiegate misure sintomatiche e di supporto.

Codice ATC

C10BA02

Meccanismo d'azione

Ezetimib Simvastatin Zentiva

Il colesterolo nel plasma proviene dall'assorbimento intestinale e dalla sintesi endogena. Ezetimib Simvastatin Zentiva contiene ezetimibe e simvastatina, due sostanze ipolipemizzanti con meccanismi d'azione complementari. Ezetimib Simvastatin Zentiva abbassa i valori elevati di colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B, trigliceridi, colesterolo non-HDL e aumenta il valore del colesterolo HDL tramite la doppia inibizione dell'assorbimento e della sintesi del colesterolo.

Ezetimibe

Ezetimibe inibisce l'assorbimento intestinale del colesterolo. Ezetimibe è efficace dopo assunzione orale; il suo meccanismo d'azione è differente da quello delle altre classi di sostanze ipocolesterolemizzanti (ad es. statine, scambiatori anionici [resine], derivati dell'acido fibrico e fitosteroli). Ezetimibe si lega alla proteina di trasporto degli steroli, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), che è responsabile dell'assorbimento del colesterolo e dei fitosteroli nell'intestino tenue.

Ezetimibe si deposita sull'orletto a spazzola dell'intestino tenue e inibisce l'assorbimento del colesterolo, diminuendo il trasporto del colesterolo dall'intestino al fegato. Le statine riducono la sintesi del colesterolo nel fegato, e questi due distinti meccanismi d'azione inducono insieme una riduzione complementare del colesterolo.

Simvastatina

Dopo assunzione orale, la simvastatina, un lattone inattivo, viene idrolizzata nel fegato nel suo corrispondente attivo beta-idrossiacido, che inibisce la 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA)-reduttasi. Questo enzima catalizza la conversione di HMG-CoA in mevalonato, un passaggio precoce e limitante la velocità nella biosintesi del colesterolo.

Farmacodinamica

Non pertinente.

Efficacia clinica

In studi clinici controllati, ezetimibe simvastatina ha determinato una riduzione significativa dei valori di colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B, trigliceridi e colesterolo non-HDL e un aumento del colesterolo HDL nei pazienti con ipercolesterolemia.

Ipercolesterolemia primaria

In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, un numero significativamente maggiore di pazienti con ipercolesterolemia trattati con ezetimibe più simvastatina ha raggiunto il livello target di colesterolo LDL (2,6-4,1 mmol/l) (76%) secondo il National Cholesterol Education Program (NCEP) a fine studio rispetto ai pazienti trattati con placebo più simvastatina (21,5%). Le differenze nelle rispettive riduzioni del colesterolo LDL sono risultate significative (27% vs 3%). Inoltre, ezetimibe in aggiunta a una terapia in corso con statine ha ridotto significativamente i livelli di colesterolo totale, apolipoproteina B e trigliceridi rispetto a placebo.

Uno studio multicentrico, in doppio cieco, ha incluso pazienti con diabete mellito di tipo 2 che sono stati trattati con tiazolidinedioni per almeno 3 mesi e con 20 mg di simvastatina per almeno 6 settimane e che presentavano un valore di colesterolo LDL mediamente pari a 93 mg/dl. Ezetimibe simvastatina 10/20 è risultato significativamente più efficace del raddoppio della dose di simvastatina a 40 mg nel ridurre ulteriormente i livelli di colesterolo LDL (-21% vs 0), colesterolo totale (-14% vs -1%), apolipoproteina B (-14% vs -2%) e colesterolo non-HDL (-20% vs -2%) rispetto alle riduzioni già ottenute con 20 mg di simvastatina. I risultati per i valori del colesterolo HDL e dei trigliceridi non mostrano differenze significative tra i due gruppi di trattamento. I risultati non sono stati influenzati dalla scelta del tiazolidinedione.

In uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato sono stati esaminati pazienti con CHD nota o con fattori di rischio corrispondenti per la CHD e un valore di colesterolo LDL ≥130 mg/dl. Dopo 5 settimane, le riduzioni dei valori del colesterolo LDL ottenute con ezetimibe simvastatina 10/10 (-47%), 10/20 (-53%) o 10/40 (-59%) sono risultate significativamente superiori a quelle ottenute con 20 mg di simvastatina (-38%). Inoltre, dopo 5 settimane, un numero significativamente maggiore di pazienti ha raggiunto il valore target prestabilito di colesterolo LDL con ezetimibe simvastatina 10/10 (75%), 10/20 (83%) o 10/40 (88%) rispetto a 20 mg di simvastatina (46%). I risultati a fine studio (settimana 23) sono risultati coerenti con quelli a 5 settimane in termini di riduzione del valore di colesterolo LDL e percentuale di pazienti che hanno raggiunto il valore target prestabilito di colesterolo LDL.

In uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, pazienti con ipercolesterolemia hanno ricevuto ezetimibe simvastatina (10/10, 10/20, 10/40 e 10/80) o simvastatina (10 mg, 20 mg, 40 mg o 80 mg). Rispetto a simvastatina, ezetimibe simvastatina ha determinato una riduzione significativamente maggiore dei seguenti valori (dati aggregati di tutte le dosi di ezetimibe simvastatina vs tutte le dosi di simvastatina): colesterolo totale (-38% vs -26%), colesterolo LDL (-53% vs -38%), apolipoproteina B (-42% vs -29%), trigliceridi (-28% vs -15%), colesterolo non-HDL (-49% vs -34%) e proteina C reattiva (-33% vs -9%). Gli effetti di ezetimibe simvastatina sui valori del colesterolo HDL sono risultati paragonabili ai valori osservati con simvastatina (+8,2% vs +7,6%). Un'ulteriore analisi ha mostrato che ezetimibe simvastatina ha aumentato in misura significativa i valori di colesterolo HDL rispetto a placebo.

In due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, della durata di 12 settimane sono stati esaminati 1719 pazienti con ipercolesterolemia primaria. Ezetimibe 10 mg ha ridotto significativamente i valori di colesterolo totale (-13%), colesterolo LDL (-19%), apolipoproteina B (-14%) e trigliceridi (-8%) e ha aumentato i valori di colesterolo HDL (+3%) rispetto a placebo. Inoltre, ezetimibe non ha avuto alcun effetto sulle concentrazioni plasmatiche delle vitamine liposolubili A, D ed E né sul tempo di protrombina e, come altri medicamenti ipolipemizzanti, non ha compromesso la produzione di corticosteroidi a livello surrenale.

Due ampi studi clinici controllati con placebo hanno esaminato gli effetti della simvastatina in pazienti a rischio cardiovascolare (CHD, diabete, malattie vascolari periferiche o anamnesi di ictus o di un altro evento cerebrovascolare). Il trattamento con simvastatina ha dato prova di ridurre il rischio di mortalità globale attraverso la riduzione dei decessi per CHD, il rischio d'infarto miocardico non fatale e di ictus nonché della necessità di interventi di rivascolarizzazione coronarica e non coronarica.

Sono tuttora in corso studi per dimostrare l'efficacia di ezetimibe simvastatina nella prevenzione delle complicanze dell'aterosclerosi.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, sono stati esaminati pazienti con una diagnosi clinica e/o genotipica di ipercolesterolemia familiare omozigote. Sono stati analizzati i dati di un sottogruppo di pazienti (n=14) che a inizio studio ricevevano 40 mg di simvastatina. Un aumento della dose da 40 mg a 80 mg di simvastatina (n=5) ha determinato una diminuzione del colesterolo LDL del 13% rispetto al basale registrato con 40 mg di simvastatina. Una somministrazione concomitante di ezetimibe e simvastatina corrispondente a ezetimibe simvastatina (10/40 e 10/80 su base aggregata, n=9) ha determinato una diminuzione del colesterolo LDL del 23% rispetto al basale registrato con 40 mg di simvastatina. Nei pazienti che hanno ricevuto ezetimibe e simvastatina corrispondente a ezetimibe simvastatina (10/80, n=5) ciò ha determinato una riduzione del valore del colesterolo LDL del 29% rispetto al basale con 40 mg di simvastatina.

Assorbimento

Ezetimibe

Dopo somministrazione orale, ezetimibe viene assorbito rapidamente e coniugato in ampia misura a un glucuronide fenolico farmacologicamente attivo (ezetimibe-glucuronide). La concentrazione plasmatica media di picco (C_max) viene raggiunta dopo 1-2 ore per il ezetimibe-glucuronide e dopo 4-12 ore per ezetimibe. La biodisponibilità assoluta di ezetimibe non può essere determinata poiché la sostanza è praticamente insolubile in soluzioni acquose adatte per l'iniezione.

Un'assunzione concomitante di cibo (pasti ad alto contenuto di grassi o pasti senza grassi) non ha avuto alcun effetto sulla biodisponibilità orale di ezetimibe somministrato sotto forma di compresse da 10 mg.

Simvastatina

Dopo somministrazione orale, meno del 5% della dose somministrata è disponibile per via sistemica sotto forma di beta-idrossiacido (metabolita), il che è coerente con il marcato effetto del primo passaggio nel fegato. Nel plasma umano, il metabolita beta-idrossiacido e altri 4 metaboliti attivi si ritrovano come principali metaboliti della simvastatina.

I risultati di studi farmacocinetici con somministrazione singola e multipla di simvastatina hanno dimostrato che la somministrazione ripetuta del medicamento non determina accumulo. Negli studi di farmacocinetica indicati, le concentrazioni inibitorie plasmatiche massime sono state raggiunte in un intervallo compreso tra 1,3 e 2,4 ore dopo l'assunzione.

Il profilo plasmatico degli inibitori attivi e degli inibitori totali non è stato influenzato rispetto alla condizione a digiuno, quando simvastatina è stata assunta immediatamente prima di un pasto di prova.

Distribuzione

Ezetimibe

Nell'essere umano, ezetimibe e ezetimibe-glucuronide sono legati alle proteine plasmatiche rispettivamente per il 99,7% e per l'88-92%.

Simvastatina

Nell'essere umano, la simvastatina e il beta-idrossiacido sono legati alle proteine plasmatiche (95%).

Metabolismo

Ezetimibe

Ezetimibe viene metabolizzato principalmente nell'intestino tenue e nel fegato attraverso la coniugazione a glucuronide (una reazione di fase II) e successivamente viene escreto per via biliare. In tutte le specie esaminate, è stato osservato un metabolismo ossidativo minimo (una reazione di fase I). Ezetimibe e il ezetimibe-glucuronide sono le sostanze principalmente ritrovate nel plasma, con ezetimibe che rappresenta ca. il 10-20% e il ezetimibe-glucuronide ca. l'80-90% della concentrazione totale del plasma.

Ezetimibe e il ezetimibe-glucuronide vengono eliminati lentamente dal plasma, a indicare un significativo ricircolo enteroepatico. L'emivita di ezetimibe e del ezetimibe-glucuronide è di ca. 22 ore.

Simvastatina

La simvastatina viene metabolizzata tramite il CYP3A4, ma non ha alcuna attività inibitoria sul CYP3A4. Pertanto, non si prevedono effetti sui livelli plasmatici di altri medicamenti metabolizzati tramite il CYP3A4. I potenti inibitori del CYP3A4 possono aumentare il rischio di miopatia riducendo l'eliminazione della simvastatina.

La simvastatina è un lattone inattivo che viene idrolizzato rapidamente in vivo nel corrispondente beta-idrossiacido, un inibitore efficace della HMG-CoA reduttasi.

Eliminazione

Ezetimibe

Dopo somministrazione orale di una dose radiomarcata di 20 mg di [¹⁴C]-ezetimibe a volontari, ca. il 93% della radioattività totale era presente nel plasma come ezetimibe totale. Su un periodo di osservazione di 10 giorni, ca. il 78% della dose radioattiva somministrata è stato ritrovato nelle feci e l'11% nelle urine. Dopo 48 ore non era più rilevabile nel plasma alcuna radioattività.

Simvastatina

Dopo somministrazione orale di simvastatina radiomarcata a volontari, entro 96 ore il 13% della radioattività è stata ritrovata nelle urine e il 60% nelle feci. Quest'ultima quantità include sia le percentuali assorbite, escrete per via biliare, sia la sostanza non assorbita. Solo mediamente lo 0,3% di una dose e.v. è stato eliminato nelle urine sotto forma di inibitori dopo iniezione endovenosa del metabolita beta-idrossiacido. L'emivita del metabolita beta-idrossiacido dopo iniezione endovenosa è stata mediamente di 1,9 ore.

Simvastatina acidaviene assorbita attivamente negli epatociti attraverso il trasportatore OATP1B1.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Bambini e adolescenti

Ezetimibe

L'assorbimento e il metabolismo di ezetimibe nei bambini e negli adolescenti (10-18 anni) sono simili a quelli degli adulti. Non vi sono differenze tra adolescenti e adulti nella farmacocinetica di ezetimibe totale. Non sono disponibili dati di farmacocinetica per i bambini sotto i 10 anni. Le esperienze cliniche nel trattamento di bambini e adolescenti (9-17 anni) sono limitate ai pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote o sitosterolemia.

Simvastatina

Non sono disponibili dati clinici nei bambini sotto i 10 anni.

Pazienti anziani

Ezetimibe

Le concentrazioni plasmatiche di ezetimibe totale nei pazienti anziani (≥65 anni) sono circa il doppio rispetto a quelle dei pazienti giovani (18-45 anni). Tuttavia, la riduzione del valore del colesterolo LDL e il profilo di sicurezza sono comparabili nei soggetti anziani e giovani trattati con ezetimibe. Pertanto, non sono necessari aggiustamenti della dose per i pazienti anziani, ma non sono stati effettuati studi specifici nei pazienti anziani con insufficienza epatica o renale.

Simvastatina

Uno studio farmacocinetico ha evidenziato un aumento del livello plasmatico medio dell'attività delle statine pari a ca. il 45% nei pazienti anziani (70-78 anni) rispetto ai pazienti di 18-30 anni.

Disturbi della funzionalità epatica

Ezetimibe

A seguito di una singola dose di 10 mg di ezetimibe in pazienti con insufficienza epatica lieve (punteggio di Child Pugh 5 o 6), l'AUC per ezetimibe totale è risultata ca. 1,7 volte superiore a quella di volontari sani. In uno studio di 14 giorni con somministrazioni multiple (10 mg al giorno) a pazienti con insufficienza epatica moderata (punteggio di Child Pugh 7-9), l'AUC media per ezetimibe totale al giorno 1 e al giorno 14 è risultata ca. 4 volte superiore a quella dei volontari sani. Per i pazienti con insufficienza epatica lieve non sono normalmente necessari aggiustamenti della dose. Poiché in pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (punteggio di Child Pugh >9) le conseguenze di un'aumentata esposizione a ezetimibe totale non sono note, ezetimibe non è raccomandato in questi pazienti (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Simvastatina

Non sono disponibili informazioni farmacocinetiche sulla simvastatina in pazienti con insufficienza epatica.

Disturbi della funzionalità renale

Ezetimibe

Dopo una singola dose da 10 mg di ezetimibe in pazienti (n=8) con grave insufficienza renale (clearance media della creatinina ≤30 ml/min), la AUC media per ezetimibe totale è aumentata di circa 1,5 volte rispetto a quella di volontari sani (n=9).

In questo studio, un paziente (post-trapianto renale, in terapia con molteplici medicamenti tra cui ciclosporina) ha evidenziato un'esposizione a ezetimibe totale superiore di 12 volte.

Simvastatina

In uno studio clinico, dopo una singola dose di un inibitore della HMG-CoA reduttasi correlato in pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min) sono stati osservati livelli plasmatici di inibitori totali circa due volte superiori a quelli di volontari sani.

Sesso

Ezetimibe

La concentrazione plasmatica di ezetimibe totale è leggermente superiore (<20%) nelle donne rispetto agli uomini. La riduzione dei valori del colesterolo LDL e il profilo di sicurezza sono risultati comparabili negli uomini e nelle donne trattati con ezetimibe. Pertanto, non è necessario un aggiustamento della dose in base al sesso.

Etnia

Ezetimibe

La meta-analisi degli studi farmacocinetici non ha mostrato differenze farmacocinetiche tra neri e caucasici.

Polimorfismo SLCO1B1

Simvastatina

I portatori dell'allele c.521T>C del gene SLCO1B1 presentano un'attività di OATP1B1 ridotta. La biodisponibilità media (AUC) del principale metabolita attivo, simvastatina acida, è del 120% nei portatori eterozigoti (CT) dell'allele C e del 221% nei portatori omozigoti (CC) in rapporto a quella dei pazienti con il genotipo più comune (TT). L'allele C è presente con una frequenza del 18% nella popolazione europea. Nei pazienti con polimorfismo SLCO1B1 sussiste il rischio di una maggiore esposizione alla simvastatina acida, che può determinare un maggior rischio di rabdomiolisi (vedere «Avvertenze e misure precauzionali», Miopatia/Rabdomiolisi).

In studi di somministrazione concomitante di ezetimibe con simvastatina, sono stati sostanzialmente osservati gli effetti tossici tipici del trattamento con statine. Alcuni effetti tossici sono risultati più marcati rispetto alla monoterapia con statine. Ciò viene attribuito alle interazioni farmacocinetiche e/o farmacodinamiche che si verificano con il trattamento concomitante. Tali interazioni non si sono verificate negli studi clinici.

Le miopatie hanno interessato i ratti solo se esposti a dosi diverse volte superiori la dose terapeutica raccomandata per l'uomo (circa 20 volte la concentrazione di AUC per la simvastatina e 1800 volte la concentrazione di AUC per il metabolita attivo). Non vi sono evidenze di un effetto della somministrazione concomitante di ezetimibe sul potenziale miotossico di simvastatina.

La somministrazione concomitante di ezetimibe e simvastatina non è risultata teratogena nei ratti. In femmine di coniglio gravide è stato osservato un piccolo numero di malformazioni scheletriche (sternebre fuse, formazione di vertebra a blocco nella regione caudale, diminuzione del numero di vertebre caudali). Questi esemplari hanno ricevuto ezetimibe (1000 mg/kg; ≥146 volte l'esposizione terapeutica per l'uomo con 10 mg/giorno, sulla base dell'AUC_{0-24 h} per ezetimibe totale) con simvastatina (5 mg/kg e 10 mg/kg).

In una serie di test in vivo e in vitro, ezetimibe da solo o in combinazione con simvastatina non ha mostrato alcun potenziale genotossico.

Ezetimibe

Ezetimibe è risultato ben tollerato in topi, ratti e cani. In studi a lungo termine, non è stata riscontrata alcuna tossicità specifica per gli organi. In una serie di studi in vivo e in vitro, ezetimibe non ha mostrato alcun potenziale teratogeno, genotossico o cancerogeno.

Simvastatina

In studi convenzionali di farmacodinamica, tossicologia a dosi multiple, genotossicità e cancerogenicità condotti sugli animali non sono stati osservati ulteriori rischi per i pazienti ad eccezione di quelli attesi a fronte dei meccanismi farmacologici. Alle dosi massime tollerate nei ratti e nei conigli, simvastatina non ha indotto malformazioni fetali né ha avuto effetti sulla fertilità, sulla riproduzione o sullo sviluppo neonatale.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservi nell'imballaggio originale, ad una temperatura non maggiore de 25 °C e fuori della portata dei bambini.

67242 (Swissmedic)

Helvepharm AG, Frauenfeld

Marzo 2024