ESPEROCT subst sèche 1000 UI c solv

Principio attivo

Turoctocogum alfa pegolum* (fattore VIII della coagulazione umano (rDNA), pegilato).

*Prodotto in cellule di ovaio di criceto cinese (CHO) mediante tecnologia del DNA ricombinante, coniugato con legame covalente a polietilenglicole (PEG) da 40 kDa.

Sostanze ausiliarie

Polvere: Natrii chloridum (corrispondente a 14,16 mg di sodio), L-Histidinum, Saccharum, Polysorbatum 80, L‑Methioninum, Calcii chloridum dihydricum, Natrii hydroxidum (per la regolazione del pH), Acidum hydrochloridum (per la regolazione del pH).

Solvente: Natrii chloridum (corrispondente a 14,16 mg di sodio), Aqua ad iniectabile ad 4 ml.

Polvere e solvente per soluzione iniettabile (applicazione endovenosa)

Ciascun flaconcino contiene, in base alla dichiarazione, 500 UI, 1000 UI, 1500 UI, 2000 UI, 3000 UI, 4000 UI o 5000 UI di turoctocog alfa pegol.

Dopo la ricostituzione della soluzione, 1 ml di Esperoct contiene, rispettivamente, circa 125 UI, 250 UI, 375 UI, 500 UI, 750 UI, 1000 UI o 1250 UI di turoctocog alfa pegol.

La polvere è di colore da bianco a bianco sporco.

Il solvente è limpido e incolore.

Il titolo (UI) viene determinato per mezzo di un test cromogenico della Farmacopea Europea. L'attività specifica di Esperoct è in media 9500 UI/mg di proteina.

Trattamento e profilassi di episodi emorragici in pazienti affetti da emofilia A (deficit congenito di fattore VIII).

Esperoct non contiene quantità farmacologicamente efficaci di fattore di von Willebrand, quindi non è adatto al trattamento della sindrome di von Willebrand Jürgens.

Il trattamento deve essere iniziato sotto il controllo di un medico esperto nel trattamento dell'emofilia.

Al fine di garantire la tracciabilità dei medicamenti di produzione biotecnologica, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere documentati a ogni trattamento.

Posologia abituale

Monitoraggio del trattamento

Nel corso del trattamento, si consiglia di determinare in modo appropriato i livelli del fattore VIII per adeguare la dose e la frequenza di somministrazione di Esperoct. I singoli pazienti possono rispondere in modo diverso al fattore VIII, mostrando emivite e recuperi incrementali differenti. In particolare, in caso di interventi chirurgici maggiori è indispensabile eseguire un attento monitoraggio della terapia sostitutiva con fattore VIII misurando l'attività plasmatica del fattore VIII.

L'attività del fattore VIII di Esperoct può essere misurata in modo affidabile usando i test convenzionali del fattore VIII, come i test di coagulazione one-stage e il test cromogenico.

Alcuni reagenti a base di silice (ad es. APTT-SP, STA-PTT, Triniclot) non devono essere usati quando si utilizza il test di coagulazione one-stage per determinare l'attività del fattore VIII, in quanto possono causare una sottostima. Ciò è importante in particolare quando si cambia il laboratorio o i reagenti utilizzati nel test.

Posologia

La dose, l'intervallo di somministrazione e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravità del deficit di fattore VIII, dalla sede e dall'entità dell'emorragia, dal livello di attività individuato del fattore VIII e dalle condizioni cliniche del paziente. Il numero di unità di fattore VIII somministrato è espresso in Unità Internazionali (UI), riferite all'attuale standard di concentrazione dell'OMS per i prodotti contenenti il fattore VIII. L'attività plasmatica del fattore VIII è espressa sia in percentuale (riferita al livello normale plasmatico umano) sia in Unità Internazionali per dl (riferite all'attuale standard internazionale per il fattore VIII nel plasma).

Trattamento al bisogno e trattamento degli episodi emorragici

Il calcolo della dose richiesta di fattore VIII si basa sulla considerazione empirica che 1 Unità Internazionale (UI) di fattore VIII per kg di peso corporeo aumenta l'attività plasmatica del fattore VIII di 2 UI/dl.

La dose necessaria viene determinata con la seguente formula:

Unità richieste (UI) = peso corporeo (kg) x aumento di fattore VIII desiderato (%) (UI/dl) × 0,5 (UI/kg per UI/dl)

I pazienti possono differire nella risposta farmacocinetica (ad es. emivita, recupero in vivo) e nella risposta clinica. La posologia e la frequenza di somministrazione di Esperoct devono essere basate sulla risposta clinica individuale.

I valori guida per la posologia di Esperoct nel trattamento al bisogno e nel trattamento degli episodi emorragici sono riportati nella Tabella 1. Prestare attenzione al mantenimento dell'attività del fattore VIII in corrispondenza o al di sopra dei livelli plasmatici dichiarati (in UI/dl o in % rispetto ai livelli normali). La frequenza di somministrazione e la durata del trattamento devono essere adattate alla risposta clinica ottimale del singolo caso.

Tabella 1: Guida per il trattamento degli episodi emorragici con Esperoct

^a La dose necessaria è determinata con la seguente formula:

Unità richieste (UI) = peso corporeo (kg) x aumento di fattore VIII desiderato (%) (UI/dl) x 0,5 (UI/kg per UI/dl)

Gestione perioperatoria

Il livello di dose e gli intervalli di somministrazione per gli interventi chirurgici dipendono dalla procedura e dalla prassi locale. La frequenza della somministrazione e la durata del trattamento devono essere basate sulla risposta clinica individuale.

La Tabella 2 contiene raccomandazioni generali sulla posologia di Esperoct nell'ambito della gestione perioperatoria. È opportuno mantenere un'attività di fattore VIII uguale o superiore all'intervallo target.

Tabella 2: Guida per il dosaggio di Esperoct nel trattamento perioperatorio

^a La dose necessaria è determinata con la seguente formula:

Unità richieste (UI) = peso corporeo (kg) x aumento di fattore VIII desiderato (%) (UI/dl) x 0,5 (UI/kg per UI/dl)

Profilassi di routine con Esperoct

Adulti e adolescenti (dai 12 anni): la dose iniziale raccomandata è di 50 UI di Esperoct per kg di peso corporeo ogni 4 giorni. Successivamente, il regime posologico può essere aggiustato a 50 UI/kg ogni 3-4 giorni o 75 UI/kg ogni 7 giorni in base alla risposta del paziente (tasso di sanguinamenti basso, ossia 0-2 episodi emorragici negli ultimi 6 mesi) e a discrezione del medico curante.

Bambini (sotto i 12 anni): somministrare una dose di 65 UI (50-75 UI) Esperoct per kg di peso corporeo due volte alla settimana.

Modo di somministrazione

Uso endovenoso.

Esperoct deve essere somministrato mediante iniezione endovenosa (circa 2 minuti) dopo la ricostituzione della polvere liofilizzata con 4 ml di solvente cloruro di sodio allo 0,9% (fornito).

Esperoct non deve essere miscelato con altri medicamenti o ricostituito con altre soluzioni iniettabili diverse dal solvente cloruro di sodio fornito.

Non somministrare Esperoct ricostituito tramite gli stessi tubicini e contenitori di altri farmaci.

Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicamento prima della somministrazione, vedere «Indicazioni per la manipolazione» nella rubrica «Altre indicazioni»).

Se la somministrazione deve essere effettuata dal paziente o da una persona che lo assiste, è necessario garantire una formazione adeguata.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno degli eccipienti elencati nella composizione.

Reazione allergica nota alle proteine di criceto.

Ipersensibilità

Il trattamento con Esperoct può portare a reazioni di ipersensibilità tipiche delle allergie. Il prodotto contiene tracce di proteine di criceto, che in alcuni pazienti possono causare reazioni allergiche. Se insorgono sintomi di ipersensibilità, i pazienti devono interrompere immediatamente l'uso di Esperoct e contattare il medico. I pazienti devono essere informati circa i primi segni di reazioni da ipersensibilità (eruzione cutanea, orticaria generalizzata, costrizione toracica, dispnea, ipotensione e anafilassi).

In caso di shock devono essere seguite le procedure mediche standard per il trattamento dello shock.

Inibitori

La formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori) contro il fattore VIII rappresenta una complicanza nota nel trattamento di soggetti affetti da emofilia A. Tali inibitori sono generalmente immunoglobuline (IgG) dirette contro l'attività pro-coagulante del fattore VIII, quantificati in Unità Bethesda (UB) utilizzando il test Bethesda modificato. Il rischio di sviluppare inibitori è correlato alla gravità della malattia e al tempo di esposizione al fattore VIII; tale rischio è maggiore nei primi 20 giorni di esposizione. Raramente gli inibitori possono svilupparsi dopo i primi 100 giorni di esposizione.

Casi di ricorrenza degli inibitori (a basso titolo) sono stati osservati a seguito del passaggio da un prodotto a base di fattore VIII a un altro, in pazienti già trattati con più di 100 giorni di esposizione e con una storia pregressa di sviluppo di inibitori. Perciò si raccomanda di monitorare attentamente tutti i pazienti in funzione della ricomparsa di inibitori dopo il passaggio da un prodotto all'altro.

La rilevanza clinica dello sviluppo degli inibitori dipende dal titolo degli stessi; quelli a basso titolo, presenti solo temporaneamente o che rimangono permanentemente bassi comportano un minor rischio che la risposta clinica sia insufficiente rispetto agli inibitori ad alto titolo.

In generale, tutti i pazienti trattati con fattore VIII della coagulazione devono essere sottoposti ad attento monitoraggio per lo sviluppo di inibitori mediante adeguati controlli clinici e test di laboratorio. Se non si raggiungono i livelli previsti di attività plasmatica del fattore VIII o se l'emorragia non è controllata con un dosaggio appropriato, deve essere eseguito il test per la rilevazione dell'inibitore del fattore VIII. Nei pazienti con elevati livelli di inibitori, la terapia con il fattore VIII può non essere efficace. In tal caso, devono essere prese in considerazione altre possibilità di trattamento. La gestione di questi pazienti deve essere guidata da un medico esperto nella cura dell'emofilia e negli inibitori del fattore VIII.

Diminuzione dell'attività del fattore VIII in pazienti precedentemente trattati

In pazienti precedentemente trattati, nelle segnalazioni post-marketing è stata riportata una diminuzione dell'attività del fattore VIII in assenza di inibitori del fattore VIII rilevabili. La diminuzione dell'attività del fattore VIII è stata notata al momento del passaggio a Esperoct e può, in alcuni casi, essere stata associata ad anticorpi anti-PEG. Si deve considerare la possibilità di determinare l'attività del fattore VIII con misure appropriate al momento del passaggio.

Risposta al trattamento in pazienti precedentemente non trattati (PUP)

In alcuni pazienti precedentemente non trattati (PUP), è stata osservata una riduzione del recupero incrementale (Incremental-Recovery, IR) del fattore VIII senza che fossero rilevabili inibitori del fattore VIII. La riduzione dell'IR del fattore VIII si è verificata dopo poche esposizioni a Esperoct ed è stata generalmente transitoria. In tutti i pazienti (PUP senza inibitori del fattore VIII rilevabili), la riduzione dell'IR è stata osservata in ogni caso insieme all'aumento dei titoli di IgG anti-PEG. Si raccomanda il monitoraggio dei pazienti PUP, compreso il monitoraggio dell'attività del fattore VIII dopo la somministrazione.

Eventi cardiovascolari

Nei pazienti con fattori di rischio cardiovascolare pre-esistenti, la terapia sostitutiva del fattore VIII può aumentare il rischio cardiovascolare.

Complicanze correlate all'uso del catetere

Se è richiesto l'uso di un dispositivo di accesso venoso centrale (CVC), deve essere considerato il rischio di complicanze associate al CVC, tra cui infezioni locali, batteriemia e trombosi nel sito del catetere.

Considerazioni relative alle sostanze ausiliarie

Dopo ricostituzione questo medicamento contiene 28,32 mg di sodio per flaconcino, equivalente a 1,4% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2,0 g di sodio per un adulto.

Bambini e adolescenti

Le avvertenze e misure precauzionali elencate si applicano sia agli adulti che ai bambini.

Non sono state segnalate interazioni di preparati a base di fattore VIII della coagulazione (rDNA) con altri medicamenti.

Non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale con Esperoct. Sulla base dei rari casi di emofilia A nelle donne, non sono disponibili dati riguardanti l'impiego di Esperoct durante la gravidanza e l'allattamento. Pertanto, durante la gravidanza e l'allattamento, Esperoct deve essere usato solo se chiaramente indicato.

Esperoct non ha effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Riassunto del profilo di sicurezza

Sono state osservate reazioni di ipersensibilità e/o reazioni allergiche (come ipersensibilità, eritema, eruzione cutanea e prurito) che in alcuni casi possono trasformarsi in grave anafilassi (incluso shock anafilattico).

Molto raramente sono state osservate reazioni di ipersensibilità causate dalla formazione di anticorpi contro le proteine di criceto.

Lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti (inibitori) può verificarsi in pazienti affetti da emofilia A trattati con fattore VIII, incluso Esperoct. Se si verifica la formazione di tali inibitori, i pazienti manifesteranno un'insufficiente risposta clinica al trattamento. In questi casi si raccomanda di rivolgersi a un centro specializzato per l'emofilia.

Tabella degli effetti indesiderati:

Le categorie di eventi indesiderati elencate nelle tabelle 3 e 4 corrispondono alla classificazione sistemico-organica MedDRA (SOC e livello di termini preferiti). Le frequenze sono ordinate secondo la seguente convenzione:

«molto comune» (≥1/10)

«comune» (≥1/100, <1/10),

«non comune» (≥1/1000, <1/100)

«raro» (≥1/10'000, <1/1000)

«molto raro» (<1/10'000)

«non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Pazienti precedentemente trattati

Nella Tabella 3 è riportata la frequenza degli effetti indesiderati osservati in 270 soggetti in cinque studi clinici prospettici multicentrici, condotti su pazienti precedentemente trattati (PTP) con emofilia A grave (<1% di attività endogena del fattore VIII) e senza precedenti di comparsa di inibitori.

Tabella 3: Frequenza degli effetti indesiderati riportati nelle sperimentazioni cliniche con PTPs*

* PTP: pazienti precedentemente trattati (Previously Treated Patients).

** Le «Reazioni nella sede di iniezione» comprendono: reazioni nella sede di iniezione, ematoma nella sede di puntura del vaso, reazione nella sede di infusione, eritema nella sede di iniezione, eruzione cutanea nella sede di iniezione, dolore nella sede di puntura del vaso e gonfiore nella sede di iniezione.

*** Frequenza basata su studi con tutti i prodotti FVIII, compresi i pazienti con emofilia A grave.

**** Sulla base delle segnalazioni post-marketing.

Pazienti precedentemente non trattati

La frequenza degli effetti collaterali osservati in 81 soggetti singoli è elencata nella tabella 4.

Tabella 4: Frequenza degli effetti indesiderati riportati nelle sperimentazioni cliniche con PUPs*

* PUP: pazienti precedentemente non trattati (Previously Untreated Patients).

** Comprende i pazienti con inibitore del fattore VIII confermato nella popolazione di pazienti a rischio (con almeno 10 giorni di esposizione).

*** Il termine preferito «Reazioni nella sede di iniezione» comprende: gonfiore nella sede di iniezione ed ematoma nella sede di iniezione vascolare.

Popolazione pediatrica

Pazienti precedentemente trattati: non sono state osservate differenze nel profilo di sicurezza di Esperoct tra bambini, adolescenti e adulti precedentemente trattati.

Nota sulla notifica di effetti indesiderati

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

In studi clinici con Esperoct non è stato riportato alcun sovradosaggio di Esperoct a dosi fino a 114 UI/kg. Non sono stati riportati sintomi clinici associati al sovradosaggio di Esperoct.

Codice ATC

B02BD02

Meccanismo d'azione / Farmacodinamica

Esperoct è un fattore VIII ricombinante (rFVIII) umano purificato con polietilenglicole (PEG) da 40 kDa coniugato alla proteina. Il PEG è legato in posizione O al glicano del dominio B troncato di rFVIII (turoctocog alfa). Il meccanismo d'azione di Esperoct si basa sulla sostituzione del fattore VIII in pazienti con insufficiente quantità o assenza dello stesso, affetti da emofilia A.

Quando Esperoct viene attivato dalla trombina nella sede del danno, il dominio B contenente la frazione di PEG e la regione a3 si separano, dando origine al fattore VIII ricombinante attivato (rFVIIIa), strutturalmente simile al fattore VIIIa nativo.

Con la terapia sostitutiva vengono aumentati i livelli di fattore VIII nel plasma così da permettere una correzione transitoria della carenza di fattore VIII e della tendenza al sanguinamento.

Efficacia clinica

Efficacia clinica nella profilassi e nel trattamento degli episodi emorragici

L'efficacia clinica di Esperoct nella prevenzione e nel trattamento dei sanguinamenti è stata valutata in cinque studi clinici prospettici multicentrici con pazienti pretrattati (PTP) affetti da emofilia A grave. L'effetto emostatico è stato confermato negli adulti/adolescenti e nei bambini.

Profilassi di routine negli adulti/adolescenti

L'effetto profilattico di Esperoct è stato dimostrato in 175 pazienti adulti/adolescenti (dai 12 anni) alla dose di 50 UI per kg di peso corporeo ogni 3-4 giorni. La mediana del tasso annuale di sanguinamenti (ABR) in adulti e adolescenti trattati con Esperoct ogni 3-4 giorni era di 1,18 (scarto interquartile IQR: 0,00; 4,25), mentre l'ABR spontaneo era 0,00 (IQR: 0,00; 1,82), l'ABR traumatico era 0,00 (IQR: 0,00; 1,74) e l'ABR articolare era 0,85 (IQR; 0,00; 2,84). Dei 175 adulti/adolescenti in profilassi, 70 (40%) non hanno avuto sanguinamenti.

Gli adulti/adolescenti con tasso di sanguinamenti basso (0-2 episodi emorragici negli ultimi 6 mesi) che avevano ricevuto almeno 50 dosi di Esperoct hanno avuto l'opzione di essere randomizzati per il trattamento profilattico con 75 UI/kg ogni 7 giorni o 50 UI/kg ogni 4 giorni. In totale, 55 pazienti idonei hanno scelto di essere randomizzati (17 per la somministrazione ogni 4 giorni e 38 per 75 UI ogni 7 giorni). Nel complesso, i partecipanti allo studio che sono stati trattati ogni 7 giorni sono stati in grado di mantenere un tasso di sanguinamenti basso con una dose più elevata di trattamento profilattico a intervalli più lunghi. La mediana del tasso di sanguinamenti annualizzato era di 0,00 per i pazienti trattati ogni 4 giorni (IQR: 0,00; 2,23) e 0,00 per i pazienti trattati ogni 7 giorni (IQR: 0,00; 2,36).

Non sono state riscontrate differenze evidenti negli ABR tra le varie fasce di età.

Profilassi di routine nei bambini (età inferiore ai 12 anni)

In totale, 68 bambini sotto i 12 anni hanno ricevuto due volte alla settimana un trattamento profilattico con Esperoct alla dose di 65 UI per kg di peso corporeo (50-75 UI/kg). L'effetto profilattico di Esperoct è stato dimostrato in tutti i bambini al di sotto dei 12 anni con una mediana del tasso di sanguinamenti annualizzato di 1,95 (IQR: 0,00; 2,79), mentre l'ABR spontaneo è stato di 0,00 (IQR: 0,00; 0,00; 0,00), l'ABR traumatico 0,00 (IQR: 0,00; 2,03) e l'ABR articolare 0,00 (IQR: 0,00; 1,95). In 29 (42,6%) dei 68 pazienti pediatrici non si è verificata alcuna emorragia durante il trattamento profilattico con Esperoct alla dose di 65 UI/kg (50-75 UI/kg).

10 dei 13 pazienti con 17 articolazioni target al basale non hanno avuto emorragie in 14 delle articolazioni target durante la fase di trattamento di 12 mesi.

Se si includono i dati della fase di estensione dello studio con esposizione media di 3,4 anni, la mediana del tasso di sanguinamenti annualizzato è di 0,98 (IQR: 0,27; 1,44).

Profilassi nei pazienti precedentemente non trattati (previously untreated patients, PUP) (sotto i 6 anni)

L'efficacia e la sicurezza di Esperoct sono state valutate in uno studio di fase 3 multinazionale, non randomizzato, in aperto. La pre-profilassi (trattamento facoltativo al bisogno per gli episodi di sanguinamento e/o la somministrazione di 60 UI/kg a intervalli superiori a una settimana fino a quando il soggetto ha raggiunto i 20 giorni di esposizione (exposure day, EDs) o i 24 mesi di età) e il trattamento profilattico dei sanguinamenti sono stati valutati in 81 PUP di età inferiore a 6 anni con emofilia A severa. Degli 81 pazienti totali, 55 pazienti hanno iniziato la pre-profilassi e 42 di questi pazienti sono poi passati alla profilassi. In totale 69 pazienti hanno ricevuto un trattamento di profilassi con un dosaggio di 60 UI per kg di peso corporeo (50-75 UI/kg) due volte alla settimana.

L'effetto profilattico di Esperoct nei PUP di età inferiore a 6 anni con emofilia A severa è stato dimostrato con una mediana e una media stimata del tasso annuale di sanguinamento rispettivamente di 1,35 e 2,27 (IC 95%: 1,71; 3,01).

Da notare che il tasso annuo di sanguinamenti (ABR) non è confrontabile tra diversi concentrati di fattori e tra diversi studi clinici.

Nel trattamento degli episodi emorragici, il tasso di successo della risposta emostatica per i 69 PUP sotto i 6 anni in profilassi è stato del 92,5%.

Efficacia clinica di Esperoct nel trattamento degli episodi emorragici e durante il trattamento al bisogno.

L'efficacia di Esperoct nel trattamento degli episodi emorragici è stata dimostrata in tutte le fasce di età. La grande maggioranza delle emorragie trattate con Esperoct erano lievi/moderate.

Nel gruppo di pazienti trattati al bisogno, 1126 emorragie sono state trattate in 12 pazienti di età superiore ai 18 anni, con una dose di trattamento media per emorragia lieve/moderata pari a 38,1 UI/kg. L'86,9% delle 1126 emorragie è stato trattato efficacemente con 1 iniezione di Esperoct. Il 96,8% delle 1126 emorragie è stato trattato efficacemente con 1-2 iniezioni di Esperoct.

Il tasso di successo complessivo del trattamento è stato rispettivamente dell'87,7% e del 94,4% per tutti i sanguinamenti trattati con una o due iniezioni.

Efficacia clinica di Esperoct in interventi chirurgici maggiori

Esperoct è stato efficace nel mantenimento dell'emostasi in interventi chirurgici maggiori con un tasso di successo del 95,6% in tutti gli interventi chirurgici maggiori effettuati (in 43 casi su 45 l'efficacia è stato valutata «eccellente» o «buona»).

Sicurezza clinica: vedere le rubriche «Controindicazioni», «Effetti indesiderati», «Avvertenze e misure precauzionali», «Interazioni» e «Posologia eccessiva».

In totale sono stati valutati 129 profili di farmacocinetica (PK) di dosi singole di Esperoct in 86 pazienti (inclusi 24 pazienti pediatrici di età compresa tra 0 e meno di 12 anni).

Tutti gli studi farmacocinetici con Esperoct sono stati condotti in pazienti precedentemente trattati affetti da emofilia A severa (fattore VIII <1%). I pazienti hanno ricevuto una dose singola di 50 UI/kg e sono stati prelevati campioni di sangue prima della somministrazione e in diversi momenti fino a 96 ore dopo la somministrazione. La farmacocinetica di Esperoct è stata paragonata con prodotti a base di fattore VIII non modificato, sia ricombinante sia derivato dal plasma. L'emivita di Esperoct negli adulti è stata 1,6 volte più lunga paragonata ai prodotti con fattore VIII non modificato.

I campioni di plasma sono stati esaminati per verificare l'attività del fattore VIII utilizzando il test di coagulazione cromogenico e one-stage. I parametri farmacocinetici risultanti dai due test erano comparabili.

Assorbimento/Distribuzione/Metabolismo/Eliminazione

Sono stati valutati un totale di 108 profili farmacocinetici di dosi singole di 50 UI/kg di Esperoct in 69 pazienti. I parametri farmacocinetici di una dose singola sono paragonabili tra i bambini piccoli (di età compresa tra 0 a meno di 6 anni) e i bambini più grandi (di età compresa tra 6 e 12 anni), e tra adolescenti (di età compresa tra 12 e 17 anni) e adulti (di età pari o superiore ai 18 anni).

Come previsto, nei bambini il recupero incrementale si è dimostrato più basso e la clearance in rapporto al peso corporeo più alta nei confronti di adolescenti e adulti. In generale, il recupero incrementale tendeva ad aumentare e la clearance (ml/h/kg) a diminuire con l'età. Ciò corrisponde a un volume più alto di distribuzione per chilo di peso corporeo nei bambini a confronto con gli adulti (Tabella 5).

I parametri farmacocinetici di una dose singola determinati dopo 28 settimane di trattamento profilattico con Esperoct erano coerenti con i parametri farmacocinetici iniziali.

Tabella 5: Parametri farmacocinetici di Esperoct per fascia d'età in bambini, adolescenti e adulti dopo una dose singola di 50 UI/kg, determinati con test cromogenico (media geometrica [CV%])

Abbreviazioni: AUC = area sotto la curva attività/tempo del fattore VIII (profilo); t_1/2 = emivita terminale; MRT = tempo medio di permanenza, (Mean Residence Time); CL = clearance; Vss = volume di distribuzione allo steady-state; IR = recupero incrementale (Incremental Recovery).

^a Il recupero incrementale e il fattore VIII sono stati determinati 30 minuti post-somministrazione per i pazienti di 12 anni e più e 60 minuti post-somministrazione (primo campione) per i bambini sotto i 12 anni.

^b Calcolo su 67 profili.

L'attività plasmatica media allo steady-state del fattore VIII prima della somministrazione durante il trattamento profilattico con dosi di Esperoct da 50 UI/kg ogni 4 giorni era 3,0 UI/dl (IC 95%: 2,6; 3,4) nei pazienti dai 12 anni.

Per i pazienti sotto i 12 anni che hanno ricevuto 60 UI/kg (50-75 UI/kg) due volte alla settimana, l'attività plasmatica media allo steady state del fattore VIII prima della somministrazione durante il trattamento profilattico era di 1,5 UI/dl (IC 95%: 1,2; 1,9).

Durata prevista di un'attività del fattore VIII superiore al 5%.

I profili di attività del fattore VIII allo steady-state sono stati simulati utilizzando un modello a un compartimento con cinetica di eliminazione di primo ordine con i parametri PK per la clearance (CL) e il volume di distribuzione (Vss) allo steady-state.

Secondo le previsioni farmacocinetiche, i pazienti trattati ogni 3-4 giorni avrebbero un'attività del fattore VIII perlopiù (nel 72-95% del tempo) superiore al 5% (cioè emofilia lieve). I pazienti trattati con 75 UI/kg ogni 7 giorni beneficerebbero secondo le previsioni di un'attività superiore al 5% nel 57% del tempo.

Esperoct è stato somministrato in uno studio di tossicità con dosi ripetute a ratti immunodeficienti (50-1200 UI/kg/4 giorni per 52 settimane). Non si sono riscontrate alterazioni istopatologiche legate al trattamento o reperti indesiderati. Non è stato possibile rilevare il PEG nel tessuto cerebrale (incluso il plesso coroideo) usando la colorazione immunoistochimica specifica per il PEG.

Non sono stati osservati effetti sugli endpoint farmacologici di sicurezza (funzioni cardiovascolari, renali, respiratorie e centrali) in macachi di Giava maschi ai quali è stato somministrato Esperoct fino a 2500 UI/kg/3 giorni.

Non sono stati effettuati studi a lungo termine sugli animali per valutare il potenziale cancerogeno di Esperoct né studi per determinare gli effetti di Esperoct su genotossicità, fertilità, sviluppo o riproduzione. È stata effettuata una valutazione del potenziale cancerogeno di Esperoct e non è stato riscontrato alcun rischio in tal senso.

Incompatibilità

Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, questo medicamento non deve essere miscelato con altri farmaci.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Flaconcino non aperto: (prima della ricostituzione)

Stabilità: Fino alla fine del termine di conservazione se conservato in frigorifero (2-8°C). Durante il periodo di conservazione, il preparato può inoltre essere conservato come segue:

• a temperatura ambiente (≤30°C) per non più di 12 mesi

o

• al di sopra della temperatura ambiente (>30°C - 40°C) non più di 3 mesi

Se il prodotto è stato conservato al di fuori del frigorifero, non può più essere conservato in frigorifero nuovamente.

Annotare l'inizio e la temperatura di conservazione fuori dal frigorifero nel posto appositamente indicato sulla confezione.

Tenere il flaconcino nell'imballaggio originale per proteggerlo dalla luce.

Stabilità dopo apertura

Dopo la ricostituzione (500 UI, 1000 UI, 1500 UI, 2000 UI, 3000 UI)

La stabilità chimico-fisica in-uso del prodotto è stata dimostrata per:

• 24 ore se conservato in frigorifero (2-8°C) o
• 4 ore conservato ≤30°C o
• 2 ore se conservato tra >30°C e 40°C per prodotti che prima della ricostituzione sono stati conservati non più di 3 mesi a temperature sopra la temperatura ambiente (>30°C - 40°C)

Dopo la ricostituzione (4000 UI, 5000 UI)

La stabilità chimico-fisica in-uso del prodotto è stata dimostrata per:

• 24 ore se conservato in frigorifero (2-8°C) o
• 4 ore conservato ≤30°C

Per ragioni microbiologiche, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente dopo la ricostituzione. Se il prodotto non viene utilizzato immediatamente, il tempo di conservazione durante l'uso e le condizioni di conservazione precedenti l'uso del prodotto sono sotto la responsabilità dell'utilizzatore. Si consiglia di non conservare il preparato ricostituito per un periodo maggiore di quanto indicato sopra, a meno che la ricostituzione non sia stata effettuata in condizioni sterili controllate e validate.

Il preparato ricostituito deve essere conservato nel flaconcino.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Conservare in frigorifero (2-8°C). Non congelare.

Conservare il flaconcino nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Applicabile per 500 UI, 1000 UI, 1500 UI, 2000 UI, 3000 UI

Per la conservazione a temperatura ambiente (≤30°C) o fino a 40°C e le condizioni di conservazione del medicamento dopo la ricostituzione (≤30°C) of fino a 40°C, vedere «Altre indicazioni: Stabilità o Stabilità dopo apertura».

Applicabile per 4000 UI, 5000 UI

Per la conservazione a temperatura ambiente (≤30°C) o fino a 40°C e le condizioni di conservazione del medicamento dopo la ricostituzione (≤30°C), vedere «Altre indicazioni: Stabilità o Stabilità dopo apertura».

Indicazioni per la manipolazione

Esperoct deve essere somministrato per via endovenosa dopo la ricostituzione della polvere con il solvente contenuto nella siringa. Dopo la ricostituzione la soluzione appare limpida e incolore, priva di particelle visibili. Il medicinale ricostituito deve essere ispezionato visivamente prima della somministrazione alla ricerca di particelle e alterazioni del colore. La soluzione deve essere limpida e incolore. Non usare soluzioni che appaiono torbide o presentano depositi.

Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicamento prima della somministrazione, vedere il foglio illustrativo.

La velocità di somministrazione di circa 2 minuti deve essere determinata in base al comfort del paziente.

Per la somministrazione sono necessari anche un set di infusione (ago a farfalla con tubicino), tamponi sterili imbevuti di alcool, garze e cerotti. Questi accessori non sono compresi nella confezione di Esperoct.

Utilizzare sempre in condizioni asettiche.

Smaltimento

Dopo l'iniezione, smaltire in modo sicuro la siringa con il set di infusione e il flaconcino con l'adattatore.

Smaltire il prodotto inutilizzato e gli altri materiali di scarto in conformità alle normative locali.

67156 (Swissmedic).

Novo Nordisk Pharma AG, Kloten

Domicilio: Zürich

Novembre 2024