FAMPYRA cpr ret 10 mg

Principi attivi

Fampridina.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: Ipromellosa, cellulosa microcristallina, silice colloidale anidra, magnesio stearato.

Rivestimento della compressa: Ipromellosa, biossido di titanio (E171), macrogol 400.

Compressa a rilascio prolungato da 10 mg di fampridina

Compressa biancastra, ovale, biconvessa di 13 x 8 mm, rivestita con film, con bordo piatto e contrassegnata dalla scritta A10 incisa su un lato.

Fampyra è un medicamento utilizzato per migliorare la deambulazione in persone adulte affette da sclerosi multipla (SM) con disabilità della deambulazione (EDSS 4,0–7,0).

Fampyra è un medicamento soggetto a prescrizione medica la cui somministrazione deve essere iniziata e sorvegliata da un medico esperto nel trattamento della sclerosi multipla.

Posologia abituale

La dose raccomandata è di una compressa a rilascio prolungato da 10 mg, due volte al giorno, a distanza di 12 ore (una compressa a rilascio prolungato al mattino e una alla sera). Fampyra non deve essere somministrato con una frequenza maggiore o in dosi più elevate di quelle raccomandate (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Le compresse a rilascio prolungato devono essere assunte a digiuno (vedere «Farmacocinetica»).

Inizio e valutazione del trattamento con Fampyra

• La prescrizione iniziale deve essere limitata a un periodo da due a quattro settimane di trattamento, perché in genere i benefici clinici dovrebbero essere identificati entro un periodo da due a quattro settimane dall'inizio del trattamento con Fampyra.
• Per valutare il miglioramento dopo due-quattro settimane è raccomandata una valutazione della capacità di deambulazione, p. es. il test di deambulazione T25FW (Timed 25 Foot Walk) o la Scala di deambulazione per la sclerosi multipla a 12 item (Twelve Item Multiple Sclerosis Walking Scale, MSWS-12). Se non si osserva alcun miglioramento, si deve interrompere la somministrazione di Fampyra.
• Il trattamento con Fampyra deve essere interrotto se i pazienti non riferiscono di trarne sufficiente beneficio.

Rivalutazione del trattamento con Fampyra

• Nel caso in cui si manifesti di nuovo una diminuzione della capacità di deambulazione, il medico deve considerare l'interruzione del trattamento e valutare nuovamente i benefici di Fampyra (vedere sopra). La rivalutazione deve includere l'interruzione di Fampyra e l'effettuazione di una valutazione della capacità di deambulazione.
• Nel caso in cui il paziente non riscontri più alcun beneficio nella deambulazione, la terapia con Fampyra deve essere sospesa.
• Qualora si verifichi un episodio di crisi epilettica durante il trattamento, la somministrazione di Fampyra deve essere interrotta (vedere «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali»).

Test di laboratorio utile per il monitoraggio dei pazienti

Si raccomanda l'esecuzione di un esame della funzione renale all'inizio della terapia.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi per valutare gli effetti della fampridina in pazienti con disturbi della funzionalità epatica. La fampridina viene eliminata principalmente attraverso i reni in forma di medicamento invariato e non si prevede che una compromissione del fegato influenzi significativamente la farmacocinetica della fampridina o il dosaggio raccomandato.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Fampyra è controindicato nei pazienti affetti da alterazione della funzione renale moderata e grave (clearance della creatinina <50 ml/min, vedere «Controindicazioni»).

Pazienti anziani

Prima di cominciare il trattamento con Fampyra nelle persone anziane occorre verificare le condizioni della funzionalità renale. Nelle persone anziane è raccomandato il monitoraggio regolare della funzionalità renale, onde verificare l'eventuale presenza di alterazioni (vedere «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali»).

Bambini e adolescenti

L'efficacia e la sicurezza della fampridina nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni finora non sono state esaminate. Non sono disponibili dati in merito. Un trattamento in questa popolazione di soggetti è sconsigliato.

Mancata assunzione

Il regime di dosaggio abituale deve essere sempre seguito. Non deve essere assunta una dose doppia per compensare la mancata assunzione della dose precedente.

Modo di somministrazione

Fampyra è destinato ad un uso esclusivamente orale. Le compresse a rilascio prolungato devono essere ingerite intere. Le compresse a rilascio prolungato non devono essere divise, frantumate, sciolte, succhiate o masticate.

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie, secondo la composizione.

Trattamento concomitante con altri medicamenti contenenti fampridina (4‑amminopiridina).

Pazienti con anamnesi o attuale manifestazione di crisi epilettiche.

Pazienti affetti da alterazione della funzione renale moderata o grave (clearance della creatinina <50 ml/min).

Uso di Fampyra in concomitanza con inibitori dell'OCT2 (trasportatore di cationi organici), per esempio cimetidina.

Fampyra non deve essere assunto in dosi più elevate di quelle raccomandate di 10 mg, due volte al giorno, a distanza di circa 12 ore.

Rischio di crisi epilettiche

Il trattamento con fampridina aumenta il rischio di crisi epilettiche (vedere «Controindicazioni», «Effetti indesiderati»).

Negli studi clinici con Fampyra è stato osservato un aumento dose-dipendente del rischio di crisi epilettiche in caso di assunzione di dosi più elevate rispetto a quella raccomandata di 10 mg, due volte al giorno. Pertanto non dovrebbe essere superata la dose giornaliera raccomandata di 10 mg, due volte al giorno, a distanza di 12 ore.

In presenza di fattori che potrebbero indurre un abbassamento della soglia convulsiva, Fampyra deve essere somministrato con cautela.

Qualora si verifichi un episodio di crisi epilettica durante il trattamento, la somministrazione di Fampyra deve essere sospesa.

Disturbi della funzionalità renale

Fampyra viene eliminato invariato principalmente dai reni. I pazienti affetti da insufficienza renale hanno una maggiore concentrazione plasmatica, che è associata ad un aumento delle reazioni avverse, in particolare a livello neurologico.

Si raccomanda di valutare la funzionalità renale prima di iniziare il trattamento e di monitorarla regolarmente durante la terapia in tutti i pazienti (in particolare nei pazienti anziani, che possono presentare una ridotta funzione renale). La clearance della creatinina potrà essere calcolata mediante la formula di Cockcroft-Gault. Fampyra non deve essere somministrato nei pazienti affetti da alterazione della funzione renale moderata o grave (clearance della creatinina <50 ml/min) (vedere «Controindicazioni»).

Fampyra va utilizzato con prudenza nei pazienti con alterazione della funzionalità renale lieve (clearance della creatinina da 50 a 80 ml/min) e si deve prendere in considerazione l'eventualità di un monitoraggio regolare della funzionalità renale.

Utilizzare con cautela in caso di somministrazione concomitante di Fampyra con prodotti che sono substrati dell'OCT2, come carvedilolo, propranololo e metformina.

Trattamento concomitante con altri medicamenti contenenti altre forme di fampridina (4‑amminopiridina)

Fampyra non può essere assunto in concomitanza con altre forme di 4‑amminopiridina (vedere rubrica «Controindicazioni»).

Reazioni di ipersensibilità

Nell'esperienza post-marketing, sono state segnalate gravi reazioni di ipersensibilità (compresa la reazione anafilattica); la maggior parte di questi casi si è verificata entro la prima settimana di trattamento. Particolare attenzione deve essere riservata ai pazienti con anamnesi di reazioni allergiche. Nel caso in cui si verifichi una reazione anafilattica o un'altra reazione allergica grave, la somministrazione di Fampyra deve essere sospesa e non più ripresa.

Ulteriori avvertenze e misure precauzionali

Fampyra deve essere somministrato con cautela nei pazienti affetti da sintomi cardiovascolari di anomalie del ritmo o da disturbi della conduzione senoatriale o atrioventricolare (effetti osservati in caso di sovradosaggio).

L'aumento dell'incidenza di capogiri e disturbi dell'equilibrio osservato durante il trattamento con Fampyra può provocare un aumento del rischio di cadute. Quindi i pazienti devono servirsi di supporti per la deambulazione in base alle necessità.

Negli studi clinici, nel 2,1% dei pazienti trattati con Fampyra è stata osservata una bassa conta leucocitaria, rispetto all'1,9% dei pazienti del gruppo placebo. Sono state osservate infezioni negli studi clinici (vedere «Effetti indesiderati»). Non è possibile escludere un aumento del tasso di infezione e una compromissione della risposta immunitaria.

Gli studi per la determinazione delle interazioni sono stati condotti solo su adulti.

Il trattamento concomitante con altri medicamenti contenenti fampridina (4‑amminopiridina) è controindicato (vedere «Controindicazioni»).

La fampridina è escreta attivamente in forma invariata dai reni (vedere «Farmacocinetica»). Esiste in teoria il rischio di un'interazione con altri medicamenti eliminati mediante la secrezione renale.

Influsso di altre sostanze sulla farmacocinetica del fampridina

Trasportatore di cationi organici 2 (OCT2)

La fampridina viene eliminata principalmente attraverso i reni, con una secrezione renale attiva corrispondente a circa il 60% (vedere «Farmacocinetica»). L'OCT2 è il trasportatore responsabile della secrezione attiva della fampridina. L'uso concomitante della fampridina con gli inibitori dell'OCT2 (p. es. cimetidina) è pertanto controindicato (vedere «Controindicazioni»), mentre il trattamento concomitante della fampridina con medicamenti che sono substrati dell'OCT2, come carvedilolo, propranololo e metformina, deve essere effettuato con cautela.

Gli studi in vitro hanno evidenziato che la fampridina è un substrato e un debole inibitore dell'OCT2 (IC₅₀ 67 µM).

Cimetidina

In uno studio clinico a singola dose, 23 soggetti sani sono stati sottoposti al regime di dosaggio di 400 mg di cimetidina, inibitore dell'OCT2, ogni 6 ore, somministrato in concomitanza con una singola dose di fampridina da 10 mg. Il rapporto test/riferimento per il valore AUC era di 125,1% (IC 90%: 120,5%, 129,8%), dovuto a una riduzione della clearance della fampridina. Questo aumento dell'esposizione sistemica non dovrebbe avere rilevanza clinica.

Influsso del fampridina sulla farmacocinetica di altre sostanze

CYP2E1

I dati supportano l'ipotesi di un'inibizione diretta del CYP2E1 ad opera della fampridina (inibizione al 12% circa) a una concentrazione di 30 μM, quantità che corrisponde a circa 100 volte la concentrazione plasmatica media della fampridina in seguito all'assunzione di una compressa a rilascio prolungato da 10 mg.

Interferone

La fampridina è stata somministrata in concomitanza con interferone beta e non sono emerse interazioni farmacocinetiche tra i medicamenti.

Baclofen

La fampridina è stata somministrata in concomitanza con baclofen e non sono emerse interazioni farmacocinetiche tra i medicamenti.

Trasportatore glicoproteina P

Gli studi in vitro hanno evidenziato che la fampridina non è un substrato né un inibitore del trasportatore glicoproteina P. È improbabile che la fampridina influisca sulla farmacocinetica di medicamenti che sono substrati del trasportatore glicoproteina P. È improbabile che la farmacocinetica della fampridina venga influenzata da medicamenti che sono inibitori del trasportatore glicoproteina P.

Gravidanza

Finora non sono disponibili esperienze sull'uso della fampridina nelle donne in gravidanza. Gli studi di sperimentazione sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedere «Dati preclinici»). In via precauzionale, è preferibile evitare l'uso di Fampyra durante la gravidanza o in pazienti in età fertile senza contraccezione, a meno che non sia strettamente necessario.

Allattamento

Non è noto se la fampridina sia escreta nel latte umano o animale. Non è raccomandato l'uso di Fampyra durante l'allattamento. Occorre decidere se interrompere l'allattamento o l'assunzione del medicamento, tenendo conto dell'importanza del medicamento per la madre.

Fertilità

Gli studi condotti sugli animali non hanno evidenziato alcun effetto sulla fertilità (vedere «Dati preclinici»).

Non sono stati effettuati studi riguardo agli effetti sulla capacità di guidare veicoli e la capacità di utilizzare macchine.

Poiché la capacità di guidare veicoli e la capacità di utilizzare macchine possono essere compromesse da effetti indesiderati correlati al SNC come sensazione di capogiro, vertigini e crisi epilettiche, si raccomanda cautela.

La sicurezza di Fampyra è stata valutata in studi clinici controllati randomizzati, in studi in aperto a lungo termine e nell'esperienza post-marketing.

La maggior parte degli effetti indesiderati osservati sono di tipo neurologico e comprendono crisi epilettiche, insonnia, ansia, disturbi dell'equilibrio, capogiri, parestesia, tremore, cefalea e astenia. Tale quadro è coerente con l'attività farmacologica della fampridina. Dalle sperimentazioni con controllo placebo effettuate su pazienti affetti da sclerosi multipla e sottoposti al regime di dosaggio raccomandato di Fampyra, emerge che l'effetto indesiderato con incidenza più elevata è l'infezione delle vie urinarie (osservata in circa il 12% dei pazienti).

Gli effetti indesiderati sono classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione:

«molto comune» (≥1/10),

«comune» (≥1/100, <1/10),

«non comune» (≥1/1000, <1/100),

«raro» (≥1/10 000, <1/1000),

«molto raro» (<1/10 000),

«non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

In ogni classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente.

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: Infezioni delle vie urinarie (12% fampridina 10 mg; 8,4% placebo).

Comune: Influenza¹, nasofaringite¹, infezione virale¹.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: Anafilassi, angioedema, ipersensibilità.

Disturbi psichiatrici

Comune: Insonnia, stati d'ansia.

Patologie del sistema nervoso

Comune: Sensazione di capogiro, cefalea, disturbi dell'equilibrio, parestesia, tremore, vertigine.

Non comune: Crisi epilettica, insorgenza ex novo o esacerbazione di una nevralgia del trigemino.

Patologie cardiache

Comune: Palpitazioni.

Non comune: Tachicardia.

Patologie vascolari

Non comune: Ipotensione².

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: Dispnea, dolore faringolaringeo.

Patologie gastrointestinali

Comune: Nausea, vomito, stitichezza, dispepsia.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: Eruzione cutanea, orticaria.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: Mal di schiena.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: Astenia.

Non comune: Fastidio al torace².

¹ Vedere «Avvertenze e misure precauzionali»

² Questi sintomi sono stati osservati nel contesto dell'ipersensibilità.

Effetti indesiderati provenienti dalla fase di post-marketing

Crisi epilettica

Nell'esperienza post-marketing vi sono state segnalazioni di crisi convulsive a insorgenza occasionale. Ulteriori informazioni sul rischio di crisi convulsive sono contenute nelle rubriche «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali».

L'esame degli eventi in pazienti dello studio 218MS401 successivo all'introduzione sul mercato, studio in cui è stata verificata la sicurezza in 4646 pazienti affetti da SM, tra cui pazienti con crisi convulsive nell'anamnesi, pazienti con alterazione della funzionalità renale lieve, pazienti che simultaneamente assumevano altre formulazioni di 4‑AP, inibitori dell'OCT2, substrati dell'OCT2, medicamenti che riducono la soglia convulsiva e antiepilettici/anticonvulsivanti, ha dimostrato che il tipo e l'entità degli eventi in questi sottogruppi rispecchiavano quasi completamente quelli dell'intera popolazione trattata con Fampyra per l'analisi della sicurezza.

Ipersensibilità

Nell'esperienza post-marketing sono stati segnalati casi di reazioni di ipersensibilità (compresa anafilassi) che si sono verificati con uno o più dei seguenti sintomi: dispnea, fastidio al torace, ipotensione, angioedema, eruzione cutanea e orticaria. Per ulteriori informazioni sulle reazioni di ipersensibilità, consultare «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali».

Pazienti anziani

L'analisi basata sullo studio 218MS401 successivo all'introduzione sul mercato, analisi in cui sono stati valutati i dati di 589 pazienti affetti da SM di età pari o superiore ai 65 anni e trattati con fampridina, rappresentativi complessivamente di 392,1 anni paziente, ha rivelato che i TEAE (Treatment Emergent Adverse Events; eventi indesiderati associati al trattamento) segnalati più spesso nei pazienti di età inferiore ai 65 anni e in quelli di età pari o superiore ai 65 anni erano più o meno analoghi ai TEAE segnalati più frequentemente dell'intera popolazione trattata con Fampyra per lo studio della sicurezza.

Popolazioni speciali

Nevralgia del trigemino

Nei pazienti con anamnesi di nevralgia del trigemino è stata segnalata post-marketing una esacerbazione della nevralgia del trigemino. Questo quadro si presenta nella maggior parte dei casi nel primo mese dopo l'inizio del trattamento. In seguito alla sospensione di Fampyra, i sintomi sono migliorati o scomparsi del tutto, indipendentemente da un trattamento farmacologico della nevralgia del trigemino. È stata segnalata anche l'insorgenza ex novo di nevralgia del trigemino.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

I sintomi acuti del sovradosaggio con Fampyra sono coerenti con un quadro di eccitazione del sistema nervoso centrale e comprendono sensazione di capogiro, stato confusionale, nervosismo, iperidrosi, crisi epilettiche e amnesia. La gravità dei sintomi è di norma strettamente correlata al grado di esposizione farmacocinetica.

Gli effetti indesiderati a carico del sistema nervoso centrale riscontrati a dosaggi elevati di 4‑amminopiridina comprendono stato confusionale, crisi epilettiche, stato epilettico, movimenti involontari e coreoatetoidi. Ulteriori effetti indesiderati in caso di dosaggio elevato sono aritmie cardiache (p. es. tachicardia sopraventricolare e bradicardia) e tachicardia ventricolare prodotta dal potenziale prolungamento dell'intervallo QT. Sono stati registrati inoltre casi di ipertensione.

Trattamento

I pazienti che incorrono in un sovradosaggio devono essere sottoposti a un trattamento di supporto. La manifestazione reiterata di crisi epilettiche deve essere trattata mediante benzodiazepine, fenitoina o altre terapie appropriate per le crisi epilettiche acute.

Codice ATC

N07XX07

Meccanismo d'azione

Fampyra è un bloccante del canale del potassio. Grazie alla sua azione bloccante, Fampyra riduce la perdita di corrente ionica che si verifica attraverso il canale del potassio, prolungando di conseguenza la ripolarizzazione e favorendo così la formazione del potenziale d'azione degli assoni demielinizzati e il rafforzamento della funzione neurologica. È presumibile che il rafforzamento della formazione del potenziale d'azione favorisca la conduzione di un maggior numero di impulsi nel sistema nervoso centrale.

Farmacodinamica

Vedere «Meccanismo d'azione».

Efficacia clinica

L'efficacia delle compresse di fampridina a rilascio prolungato (10 mg, due volte al giorno) nel miglioramento della deambulazione in pazienti con disabilità della deambulazione per tutte le forme di SM recidivante-remittenti e progressive è stata esaminata in tre studi di fase III di conferma randomizzati, in doppio cieco, con controllo placebo (MS‑F203, MS‑F204 e 218MS305). La percentuale di pazienti che mostravano un miglioramento della deambulazione, era indipendente da una terapia immunomodulatoria concomitante (comprendente interferoni, glatiramer acetato, fingolimod e natalizumab). Non sono state osservate differenze di efficacia in relazione al grado di disabilità di deambulazione, dell'età, del sesso o dell'indice di massa corporea. In genere, è stato possibile individuare i pazienti responder / non responder entro due-quattro settimane dall'inizio del trattamento.

Studi MS‑F203 e MS‑F204

L'endpoint primario negli studi MS‑F203 e MS‑F204 era il tasso di risposta in termini di velocità di deambulazione, valutata mediante il test di deambulazione T25FW (Timed 25-foot Walk). Si consideravano pazienti responder i soggetti che durante il periodo di trattamento in doppio cieco presentavano ad almeno tre delle quattro possibili visite una velocità di deambulazione costantemente più elevata rispetto alla velocità massima rilevata su cinque visite effettuate in assenza di trattamento.

Rispetto al placebo, sono stati considerati responder significativamente più pazienti tra quelli trattati con Fampyra 10 mg, due volte al giorno (MS‑F203: 34,8% vs. 8,3%, p<0,001; MS‑F204: 42,9% vs. 9,3%, p<0,001).

Nei pazienti che rispondevano a Fampyra, la velocità di deambulazione è aumentata in media del 26,3% vs. 5,3 % rispetto ai pazienti del gruppo placebo (p<0,001) (MS‑F203) e del 25,3% vs. 7,8% (p<0,001) (MS‑F204).

Il miglioramento si è manifestato rapidamente dopo l'inizio del trattamento con Fampyra (nell'arco di poche settimane).

La valutazione mediante Scala di deambulazione per la sclerosi multipla a 12 item (MSWS‑12) ha evidenziato la presenza di miglioramenti della deambulazione statisticamente e clinicamente significativi.

Tabella 1: Studi MS‑F203 e MS‑F204

Studio 218MS305

Lo studio 218MS305 è stato condotto in 636 soggetti affetti da sclerosi multipla e disabilità della deambulazione. La durata del trattamento in doppio cieco è stata di 24 settimane, con un follow-up post-trattamento di 2 settimane. L'endpoint primario era il miglioramento della capacità di deambulazione, misurata come percentuale di pazienti che raggiungevano un miglioramento medio di ≥8 punti, rispetto al punteggio MSWS‑12 al basale, nell'arco di 24 settimane. In questo studio, vi è stata una differenza statisticamente significativa fra i trattamenti, con una percentuale maggiore di pazienti trattati con Fampyra che dimostravano un miglioramento della capacità di deambulazione, rispetto ai pazienti di controllo che assumevano placebo (rischio relativo di 1,38 (IC al 95%: [1,06, 1,70]). I miglioramenti si sono manifestati in genere entro 2-4 settimane dall'inizio del trattamento e sono scomparsi entro 2 settimane dalla sua cessazione.

Inoltre i pazienti trattati con Fampyra hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo al test TUG (Timed Up and Go), un test per valutare l'equilibrio statico e dinamico e la mobilità fisica. In questo endpoint secondario, rispetto al placebo, una percentuale maggiore di pazienti trattati con Fampyra ha conseguito un miglioramento medio ≥15% della velocità al TUG al basale nell'arco di 24 settimane. La differenza rilevata con la scala BBS (Berg balance scale, una scala per valutare l'equilibrio statico) non è risultata statisticamente significativa.

Inoltre, i pazienti trattati con Fampyra hanno mostrato un miglioramento medio statisticamente significativo del punteggio fisico ottenuto con la MSIS‑29 (Multiple Sclerosis Impact Scale) rispetto ai pazienti del gruppo placebo (differenza secondo LSM -3,31, p<0,001).

Tabella 2: Studio 218MS305

* Popolazione Intent-to-Treat = 633; LSM = Least Square Mean

Figura 1: Variazione del punteggio MSWS‑12 nel tempo (LS Mean, ITT Population)

Per i punti dei dati mancati durante le visite post-basale è stato adottato il metodo dell'imputazione multipla, eccetto che per il FU dove sono stati utilizzati i dati osservati.

Avvertenze:

1. Il basale è definito come valore medio dello screening e visita del giorno 1.
2. Le linee continue indicano l'errore standard per la variazione media LS ad ogni visita. Per FU è stato riportato il valore medio.
3. La media LS e l'errore standard sono basati sul modello a effetti misti per misure ripetute (MMRM) utilizzando una normale struttura a matrice di varianza AR (1) e di varianza-covarianza. Nel modello sono state incluse come variabili esplicative il trattamento, il tempo e il trattamento dopo interazione temporale e corrette le covariate EDSS, MSWS‑12 al basale, velocità TUG al basale, età e precedente assunzione di amminopiridina.
4. Una variazione negativa indica un miglioramento della deambulazione.

Abbreviazioni: MSWS‑12 = Multiple Sclerosis Walking Scale‑12; MMRM = Mixed model for repeated measures; FU = 2 settimane di follow-up; LS = Least Squares.

Studio 218MS401

Sono state oggetto dello studio osservazionale multinazionale di fase IV 218MS401 la sicurezza e l'efficacia di Fampyra nel contesto della pratica medica quotidiana. La popolazione dello studio ha incluso 4646 pazienti affetti da SM (65,75% di sesso femminile; età mediana 52,6 anni). Complessivamente, il profilo di sicurezza osservato in questo studio (sicurezza a lungo termine per un periodo di tempo fino a 12 mesi) è risultato analogo a quello noto per Fampyra e non ne sono emerse nuove preoccupazioni concernenti la sicurezza.

L'analisi dei dati di efficacia dello studio 218MS401 successivo all'introduzione sul mercato ha mostrato che il trattamento a lungo termine con Fampyra (per un periodo fino a 12 mesi) apportava miglioramenti costanti delle quantificazioni del benessere fisico e psichico effettuate dai pazienti secondo il MSIS‑29 e della valutazione medica del CGI‑I relativo alla capacità di camminare.

Assorbimento

La fampridina somministrata per via orale viene assorbita rapidamente e in maniera completa dal tratto gastrointestinale. La fampridina è un principio attivo con un indice terapeutico ristretto. La biodisponibilità assoluta di Fampyra compresse a rilascio prolungato non è stata verificata; la biodisponibilità relativa (rispetto a una soluzione acquosa orale) è del 95%. Fampyra compresse a rilascio prolungato, rispetto alla formulazione in soluzione, ritarda l'assorbimento della fampridina. Ciò si manifesta mediante una maggiore lentezza nel raggiungimento di una concentrazione di picco più bassa, che non compromette in alcun modo la portata dell'assorbimento.

L'assunzione a stomaco pieno di Fampyra compresse a rilascio prolungato comporta una riduzione dell'area sotto la curva concentrazione plasmatica/tempo (AUC_0-∞) della fampridina di circa il 2‑7% (dose da 10 mg). Questa lieve riduzione dell'AUC non dovrebbe implicare un peggioramento dell'efficacia. L'aumento della C_max è compreso tra il 15 e il 23%. Poiché esiste un'evidente relazione tra la C_max e gli effetti collaterali, si raccomanda di assumere Fampyra a digiuno.

Distribuzione

La fampridina è un principio attivo liposolubile che attraversa facilmente la barriera ematoencefalica, in massima parte non è legata alle proteine plasmatiche (97‑99%) e ha un volume di distribuzione di circa 2,6 l/kg.

Metabolismo

La fampridina viene metabolizzata mediante ossidazione in 3‑idrossi-4‑amminopiridina e successivamente coniugata in 3‑idrossi-4‑amminopiridina solfato. All'analisi su canali di potassio selezionati in vitro, i metaboliti della fampridina non presentavano attività farmacologica.

La 3‑idrossilazione della fampridina in 3‑idrossi-4‑amminopiridina operata dai microsomi epatici umani è catalizzata da due o più enzimi con differente cinetica. Le analisi di correlazione, gli studi di inibizione chimica e l'incubazione con enzimi CYP umani ricombinanti hanno dimostrato che l'isoenzima 2E1 del citocromo P450 (CYP2E1) è il principale enzima responsabile della 3‑idrossilazione della fampridina.

Trattando epatociti umani in coltura con fampridina si rilevavano effetti minimi o assenti sull'induzione dell'attività enzimatica di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 e CYP3A4/5.

Eliminazione

La principale via di eliminazione della fampridina è l'escrezione renale, con circa il 90% della dose rilevata nell'urina come principio attivo invariato nell'arco di 24 ore. La clearance renale (CL_R 370 ml/min) è sensibilmente più elevata del tasso di filtrazione glomerulare a causa dell'azione combinata di filtrazione glomerulare ed escrezione attiva operata mediante il trasportatore renale OCT2. L'escrezione fecale è inferiore all'1% della dose somministrata.

Linearità/non linearità

Fampyra è caratterizzato da una farmacocinetica lineare (dose-dipendente) con un'emivita di eliminazione terminale di circa 6 ore. La concentrazione plasmatica massima (C_max) e, in misura minore, l'area sotto la curva concentrazione/tempo (AUC) aumentano proporzionalmente con l'aumentare della dose. Nei pazienti con funzione renale integra, l'assunzione delle dosi raccomandate non evidenzia alcun accumulo clinicamente rilevante di fampridina. I pazienti affetti da alterazione della funzione renale presentano gradi di accumulo dipendenti dalla gravità dell'alterazione.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disfunzioni renali

Poiché la fampridina viene eliminata principalmente attraverso i reni in forma di farmaco invariato, si deve monitorare la funzione renale nei pazienti con possibile compromissione di tale funzione. Presumibilmente i pazienti con alterazione della funzione renale lieve presenteranno concentrazioni di fampridina da 1,7 a 1,9 volte superiori a quelle rilevate nei pazienti con funzione renale normale. Fampyra non deve essere somministrata a pazienti affetti da alterazione della funzione renale moderata o grave (vedere «Controindicazioni»).

Pazienti anziani

Poiché Fampyra viene escreto invariato principalmente attraverso i reni, e la clearance della creatinina diminuisce notoriamente con l'età, nelle persone anziane è consigliabile considerare l'eventualità di monitorare la funzione renale (vedere «Posologia/impiego»).

Bambini e adolescenti

Non sono disponibili dati in merito.

Sesso

La farmacocinetica della popolazione ha mostrato che la concentrazione plasmatica della fampridina nelle pazienti donne è leggermente superiore rispetto ai pazienti uomini. Questa lieve differenza non richiede adeguamenti delle dosi.

Etnia

Non vi sono dati sufficienti sui pazienti non caucasici per valutare l'effetto dell'appartenenza etnica sulla farmacocinetica di Fampyra.

I dati preclinici degli studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità, tossicità per la riproduzione e lo sviluppo non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Farmacologia di sicurezza

La fampridina non evidenzia effetti rilevanti per la sicurezza del sistema cardiocircolatorio e delle funzioni respiratorie.

Uno studio di farmacocinetica (FC) e farmacodinamica (FD) condotto sui roditori ha analizzato mediante l'elettroencefalografia (EEG) la soglia d'azione della fampridina sull'attività del SNC. In questo esperimento il valore soglia di concentrazione plasmatica per la tossicità sul SNC era compreso tra 109 e 135 ng/ml, determinato mediante le potenziali variazioni subcliniche negli EEG indicanti convulsioni. Questo quadro corrisponde a un'esposizione di 3,4 a 4,2 volte alla dose massima raccomandata di 10 mg BID nell'uomo.

Tossicità per somministrazione ripetuta

Gli studi di tossicità con somministrazioni multiple fino a un anno hanno evidenziato come organi bersaglio il SNC nel ratto e nel cane e la vescica. Dopo la somministrazione orale della fampridina, gli effetti collaterali sono comparsi rapidamente e con maggior frequenza nelle prime due ore dopo la somministrazione. I segni clinici manifestatisi dopo dosi singole elevate o dosi ripetute più basse erano simili in tutte le specie studiate e comprendevano tremore, convulsioni, atassia, dispnea, midriasi, stato di prostrazione, vocalizzazione anomala, aumento della frequenza respiratoria ed eccesso di salivazione. Si osservavano inoltre anomalie della deambulazione e ipereccitabilità. Si tratta di segni clinici prevedibili, che corrispondono a un'azione farmacologica eccessiva della fampridina. Si sono inoltre osservati casi isolati di ostruzione letale delle vie urinarie nei ratti. La rilevanza clinica di tali risultati resta da chiarire, ma non è possibile escludere l'esistenza di una relazione causale con la somministrazione di fampridina. I margini di sicurezza sono stati di circa 1,2 volte per l'AUC_24h e di 1,5 volte per la C_max nei ratti nonché di 1,1 volte per l'AUC_24h e di 3,4 volte per la C_max nei cani.

Mutagenicità

I risultati per la fampridina in vitro [test di Ames, test della mutazione in avanti in cellule di linfoma murine, test di aberrazioni cromosomiche in cellule ovariche di criceto cinese (CHO)] e in vivo (test del micronucleo del midollo osseo murino, test del micronucleo su eritrociti) sono stati negativi. Pertanto la fampridina non ha mostrato alcun potenziale mutageno o clastogenico.

Cancerogenicità

Sono stati condotti studi di cancerogenicità di due anni nei topi e nei ratti. Le dosi somministrate ai topi (circa 2, 12,5 e 80 mg/kg/die) erano associate a un'esposizione fino a 11 volte la dose massima raccomandata di Fampyra nell'uomo. Non è stato osservato alcun potenziale cancerogeno.

Le dosi somministrate ai ratti (circa 2, 6 e 18 mg/kg/die) erano associate a un'esposizione fino a 9,7 volte la dose massima raccomandata di Fampyra nell'uomo. Con la dose di 18 mg/kg/die si è avuto un aumento di polipi uterini.

Tossicità per la riproduzione

Negli studi condotti sugli animali, la somministrazione della fampridina nei ratti non ha determinato la comparsa di effetti indesiderati sulla fertilità. Negli studi di tossicità riproduttiva condotti su ratti e conigli si è osservata una diminuzione del peso e della vitalità del feto e della prole quando il medicamento veniva somministrato in dosi tossiche per la madre. Non si è tuttavia registrato un aumento del rischio di malformazioni e quindi neanche un potenziale teratogeno. Non sono stati condotti studi per verificare se la fampridina sia escreta nel latte materno.

In relazione ai parametri riproduttivi, agli indici di copulazione e fertilità dopo somministrazione orale della fampridina fino a 9 mg/kg/die non sono stati osservati nei ratti effetti negativi legati alla fampridina (esposizione corrispondente a 6,9 volte la dose massima raccomandata di Fampyra nell'uomo). Per tutte le dosi di fampridina prese in esame negli studi, è stata osservata una tossicità materna dose-dipendente. La tossicità sistemica osservata comprendeva mortalità, segni clinici, risultati autoptici, riduzioni ponderali e assunzione di cibo a dosi di 1 mg/kg/die e inibiva l'aumento ponderale della madre a dosi di 3 mg/kg/die e 9 mg/kg/die e riduceva la vitalità della prole a dosi di 9 mg/kg/die.

La somministrazione della fampridina negli animali durante la gravidanza ha ridotto la vitalità e la crescita della prole a una dose corrispondente a 6,8 volte l'esposizione umana massima raccomandata di 20 mg/die.

Negli studi di riproduttività, ai ratti e ai conigli è stata somministrata per via orale fampridina in dosi fino a 10 mg/kg/die risp. 5 mg/kg/die durante l'organogenesi. Negli studi condotti con ratti e conigli non sono stati evidenziati segni di embriotossicità o anomalie di sviluppo, neanche a dosi materne tossiche.

Studi di tossicità in animali giovani

In uno studio i ratti hanno ricevuto la fampridina dal 7° giorno di gestazione fino al 21° giorno di lattazione. La sopravvivenza dei piccoli è risultata ridotta dal 1° al 4° giorno di gestazione. Dal 4° al 35° giorno postnatale è stato osservato un ridotto aumento ponderale dei piccoli. Tuttavia, questi effetti sono stati riscontrati soltanto all'elevata dose di 9 mg/kg/die (ridotta nella seconda settimana dello studio a 6 mg/kg/die). L'esposizione corrispondeva a 6,9 e 4,6 volte la dose massima raccomandata nell'uomo. Nelle svariate valutazioni comportamentali e di sviluppo dei piccoli F1 non sono stati osservati effetti legati al trattamento.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori ai 25 °C.

Conservare le compresse a rilascio prolungato nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce e dall'umidità.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Istruzioni per la manipolazione

Se Fampyra è confezionato in flaconi, si deve aprire un solo flacone alla volta.

Utilizzare il flacone entro 7 giorni dall'apertura.

Non ingerire l'essiccante e lasciarlo nel flacone aperto.

67139 (Swissmedic)

Merz Pharma (Svizzera) SA, 4123 Allschwil

Marzo 2025.