CABLIVI subst sèche 10 mg c solv

Principi attivi

Flaconcino con polvere:

Caplacizumab*.

Sostanze ausiliarie

Flaconcino con polvere:

Saccarosio, acido citrico anidro, sodio citrato biidrato, polisorbato 80.

1 flaconcino contiene 1 mg di sodio.

* Caplacizumab è un nano anticorpo bivalente umanizzato ottenuto dall'Escherichia coli con la tecnologia del DNA ricombinante.

Siringa preriempita con solvente:

Acqua per preparazioni iniettabili.

Polvere e solvente per soluzione iniettabile (e.v., s.c.).

Flaconcino con polvere: 10 mg di caplacizumab sotto forma di polvere bianca liofilizzata.

Solvente: 1 ml di acqua per preparazioni iniettabili sotto forma di liquido limpido, incolore.

Dopo la ricostituzione con 1 ml di acqua per preparazioni iniettabili si ottiene una concentrazione di 10 mg/ml di caplacizumab.

Cablivi è indicato per il trattamento negli adulti e negli adolescenti a partire dai 12 anni e con un peso di almeno 40 kg degli episodi di porpora trombotica trombocitopenica (PTT) acquisita, in associazione a plasmaferesi e immunosoppressione.

Il trattamento a base di Cablivi deve essere avviato e seguito da medici con esperienza nella gestione di pazienti con microangiopatie trombotiche.

Al fine di garantire la tracciabilità dei medicamenti di produzione biotecnologica, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere documentati a ogni trattamento.

Posologia

Prima dose

Iniezione endovenosa di 10 mg di caplacizumab prima della plasmaferesi.

Dosi successive

Somministrazione giornaliera di 10 mg di caplacizumab per via sottocutanea dopo il completamento di ciascuna plasmaferesi per tutta la durata del trattamento plasmaferetico quotidiano, seguita da un'iniezione sottocutanea giornaliera di 10 mg di caplacizumab nei 30 giorni successivi all'interruzione del trattamento plasmaferetico quotidiano.

Se al termine di questo periodo si riscontrano evidenze di malattia immunologica non risolta, si raccomanda di ottimizzare il regime immunosoppressivo e continuare la somministrazione giornaliera di 10 mg di caplacizumab per via sottocutanea fino a quando i segni della malattia immunologica di base si risolvono (ad es. normalizzazione protratta nel tempo del livello di attività di ADAMTS13).

Nel programma di sviluppo clinico, caplacizumab è stato somministrato giornalmente fino a 71 giorni consecutivi. I dati su caplacizumab relativi al ritrattamento sono disponibili nella rubrica «Proprietà/effetti».

Dose dimenticata

La prima dose di Cablivi deve essere somministrata per via endovenosa prima della prima plasmaferesi. Se la somministrazione della prima dose di Cablivi per via endovenosa è saltata e la plasmaferesi ha già avuto luogo, si deve comunque somministrare la prima dose di Cablivi per via endovenosa, e la dose successiva deve essere somministrata per via sottocutanea il giorno successivo, secondo il consueto schema posologico. Il rispetto della somministrazione giornaliera e la continuità del trattamento sono fondamentali. Se, invece, la dose venisse dimenticata durante la fase di plasmaferesi, è necessario somministrarla il prima possibile.

Se una dose di Cablivi venisse saltata dopo la fase di plasmaferesi, può essere somministrata entro 12 ore. Se sono trascorse più di 12 ore dall'orario previsto per la somministrazione, NON somministrare la dose dimenticata e somministrare la dose successiva secondo il consueto schema posologico.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti affetti da insufficienza renale non è necessario alcun aggiustamento della dose (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti affetti da insufficienza epatica non è necessario alcun aggiustamento della dose (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»). Cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» per considerazioni specifiche in pazienti con grave insufficienza epatica.

Pazienti anziani

Sebbene l'esperienza sull'uso di caplacizumab negli anziani sia limitata, non vi sono evidenze che suggeriscano la necessità di un aggiustamento della dose o di precauzioni speciali nei pazienti anziani (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di caplacizumab negli adolescenti a partire dai 12 anni e con un peso di almeno 40 kg sono dimostrate. La posologia di Cablivi negli adolescenti a partire dai 12 anni e con un peso di almeno 40 kg è uguale a quella degli adulti (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»). Nessuna raccomandazione posologica per Cablivi può essere fatta per i pazienti pediatrici al di sotto dei 12 anni e/o con peso inferiore a 40 kg.

Modo di somministrazione

La prima dose di Cablivi deve essere somministrata mediante iniezione endovenosa.

Dopo la ricostituzione di Cablivi (cfr. la rubrica «Altre indicazioni»), la soluzione iniettabile può essere somministrata per via endovenosa collegando la siringa preparata a una connessione Luer Lock standard per linee e.v. o utilizzando un ago adeguato. Il lavaggio della linea si può eseguire con cloruro di sodio allo 0,9%.

Le dosi successive devono essere somministrate mediante iniezione sottocutanea in addome.

Evitare l'iniezione nell'area circostante l'ombelico e non somministrare iniezioni consecutive nello stesso quadrante addominale.

I pazienti, o le persone che li assistono, possono iniettare il medicinale dopo avere ricevuto un'adeguata formazione nella tecnica di iniezione sottocutanea.

Per le istruzioni sulla ricostituzione di Cablivi prima della somministrazione, cfr. la rubrica «Altre indicazioni».

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie in base alla composizione.

Sanguinamenti

Cablivi aumenta il rischio di sanguinamento (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).

Sono stati segnalati casi di emorragie gravi, comprese emorragie potenzialmente letali e letali in pazienti che hanno ricevuto Cablivi, soprattutto in quelli che fanno uso concomitante di agenti antipiastrinici o anticoagulanti. Cablivi deve essere utilizzato con prudenza nei pazienti che presentano patologie preesistenti che possono predisporli a un maggior rischio di sanguinamento.

Sanguinamento attivo clinicamente significativo

In caso di sanguinamento attivo clinicamente significativo, il trattamento con Cablivi deve essere interrotto. Se necessario, considerare l'uso di concentrati del fattore di von Willebrand per la correzione dell'emostasi. Riprendere il trattamento con Cablivi solo su consiglio di un medico con esperienza nella gestione delle microangiopatie trombotiche. Se riprende il trattamento con Cablivi, il paziente deve essere attentamente monitorato per rilevare eventuali segni di sanguinamento.

Aumento del rischio di sanguinamento

Nel contesto dell'uso concomitante di anticoagulanti orali, agenti antipiastrinici, medicamenti trombolitici o eparina

A causa del potenziale aumento del rischio di sanguinamento, l'avvio o la continuazione del trattamento con anticoagulanti orali, agenti antipiastrinici, medicamenti trombolitici quali urochinasi, attivatore tissutale del plasminogeno (t-PA) (ad es. alteplase) o eparina richiedono una valutazione del rapporto rischio/beneficio e un attento monitoraggio clinico.

Nel contesto dell'uso concomitante di agenti anti-aggreganti piastrinici e/o eparine a basso peso molecolare (EBPM)

Sebbene le sperimentazioni cliniche non abbiano dimostrato un aumento del rischio di sanguinamento, il trattamento concomitante con agenti anti-aggreganti piastrinici e/o EBPM richiede una valutazione del rapporto rischio/beneficio e un attento monitoraggio clinico.

Nei pazienti con coagulopatie

A causa del potenziale aumento del rischio di sanguinamento, nei pazienti con coagulopatie preesistenti (ad es. emofilia, altri deficit dei fattori della coagulazione) l'uso di Cablivi deve essere accompagnato da un attento monitoraggio clinico.

Nei pazienti che devono essere sottoposti a un intervento chirurgico

Se un paziente deve essere sottoposto a un intervento chirurgico elettivo, a una procedura odontoiatrica invasiva o a un intervento di altro tipo, deve essere avvertito della necessità di informare il medico o il dentista dell'uso di Cablivi e il trattamento dovrà essere interrotto almeno 7 giorni prima dell'intervento programmato. Il paziente deve inoltre informare il medico che supervisiona il trattamento con Cablivi della procedura pianificata. Non appena il rischio di sanguinamento chirurgico si è risolto e si riprende il trattamento con Cablivi, il paziente deve essere attentamente monitorato per rilevare eventuali segni di sanguinamento.

Qualora fosse necessario un intervento chirurgico d'urgenza, considerare l'uso di concentrati del fattore di von Willebrand per la correzione dell'emostasi.

Grave insufficienza epatica

Non è stato condotto alcuno studio formale di caplacizumab in pazienti con grave insufficienza epatica acuta o cronica e non sono disponibili dati sull'uso di caplacizumab in queste popolazioni. L'uso di Cablivi in questa popolazione richiede una valutazione del rapporto rischio/beneficio e un attento monitoraggio clinico.

Cablivi contiene sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè essenzialmente «senza sodio».

Non sono stati effettuati studi d'interazione per la valutazione dell'uso di caplacizumab con anticoagulanti orali (ad es. antagonisti della vitamina K o anticoagulanti orali diretti [DOAC] quali gli inibitori della trombina o gli inibitori del fattore Xa), gli agenti antipiastrinici, i medicamenti trombolitci quali l'urochinasi, il tPA (ad es. alteplase) o l'eparina (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali/Nel contesto dell'uso concomitante di anticoagulanti orali, agenti antipiastrinici, medicamenti trombolitici o eparina»).

Gravidanza

Non esistono dati relativi all'uso di caplacizumab in donne in gravidanza. Caplacizumab può aumentare il rischio di sanguinamenti nelle donne in gravidanza, nei feti o nei neonati. Le donne in gravidanza e i neonati devono essere monitorati per rilevare eventuali segni di gravi emorragie (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Studi sulle cavie non hanno dimostrato effetti di caplacizumab sulle femmine incinte o sui feti (cfr. la rubrica «Dati preclinici»). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l'uso di Cablivi durante la gravidanza.

Allattamento

Non sussistono dati riguardanti l'impiego di caplacizumab nelle donne che allattano. Non è noto se caplacizumab venga escreto nel latte materno. Non è possibile escludere un rischio per il bambino.

Occorre decidere se interrompere l'allattamento o se rinunciare al trattamento o interromperlo, tenendo conto sia dei benefici dell'allattamento per il bambino sia dei benefici della terapia per la donna.

Fertilità

Non sono noti gli effetti di caplacizumab sulla fertilità nell'uomo. In studi tossicologici su animali, non è stato osservato alcun effetto di caplacizumab sui parametri di fertilità maschile e femminile (cfr. la rubrica «Dati preclinici»).

Cablivi non ha effetti, o solamente effetti trascurabili, sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati più frequenti negli esami clinici sono stati epistassi (29%), cefalea (21%), sanguinamenti gengivali (16%), stanchezza (15%), orticaria (14%) e febbre (13%). L'effetto indesiderato grave più frequente è stato l'epistassi.

Elenco tabellare degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati elencati sono illustrati in base alla classificazione sistemica organica secondo MedDRA e alle categorie di frequenza definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1000), molto raro (<1/10 000); frequenza non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

* Eventi emorragici: cfr. la rubrica sotto

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Sanguinamenti

Cablivi aumenta il rischio di sanguinamento. In studi clinici, gravi eventi emorragici come epistassi, sanguinamenti gengivali, emorragie gastrointestinali superiori e metrorragia sono stati riportati nell'1% dei pazienti. Complessivamente nel 58% dei pazienti trattati con Cablivi sono stati osservati sanguinamenti a fronte del 43% dei pazienti trattati con placebo.

Sebbene in alcuni casi questi eventi fossero gravi e richiedessero cure mediche, la maggior parte di essi si è autolimitata e tutti si sono risolti. In caso di sanguinamento attivo clinicamente rilevante, devono essere prese in considerazione le misure descritte nelle sezioni «Avvertenze e misure precauzionali» e «Posologia eccessiva».

Informazioni di sicurezza raccolte durante uno studio di follow-up a lungo termine

La sicurezza di caplacizumab è stata valutata anche in uno studio di follow-up a lungo termine su 104 pazienti per un periodo di 36 mesi dopo lo studio principale. Questo studio ha valutato l'uso ripetuto di caplacizumab in pazienti con recidiva di PTT acquisita.

9 pazienti hanno ricevuto almeno un ciclo di ritrattamento di caplacizumab nello studio di follow-up a lungo termine, tra cui 5 pazienti che hanno ricevuto un totale di 3 cicli di caplacizumab e 1 paziente che ha ricevuto un totale di 7 cicli di caplacizumab in entrambi gli studi. Tra i pazienti che hanno ricevuto il ritrattamento, il profilo di sicurezza è stato generalmente simile a quello osservato negli studi clinici, con ulteriori effetti indesiderati al medicamento (ADR) osservati quali dolore in sede di iniezione (n=2) ed emorragia delle vie urinarie (n=1).

Bambini e adolescenti

La sicurezza di caplacizumab in pazienti di età ≤18 anni con PTT acquisita è stata oggetto di uno studio osservazionale retrospettivo (OBS17325) (vedere «Efficacia clinica»). Non sono stati segnalati eventi emorragici gravi. Gli eventi riportati più di frequente sono stati epistassi in 4 pazienti (13,3%) e tachicardia in 4 pazienti (13,3%). Il profilo di sicurezza della popolazione di OBS17325 è risultato simile a quello osservato negli adulti con PTT acquisita in studi clinici controllati.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

In caso di posologia eccessiva, l'effetto farmacologico di caplacizumab può aumentare il rischio di sanguinamento. Si raccomanda uno stretto monitoraggio per rilevare segni e sintomi di sanguinamento (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Codice ATC

B01AX07

Meccanismo d'azione

Caplacizumab è un nano anticorpo bivalente umanizzato costituito da due elementi identici umanizzati (PMP12A2hum1), geneticamente collegati da una tripletta di ananina, diretta contro il dominio A1 del fattore di von Willebrand e inibisce l'interazione tra il fattore di von Willebrand e i trombociti. Caplacizumab impedisce così l'adesione piastrinica mediata dal fattore di von Willebrand ad alto peso molecolare, caratteristica della PTT acquisita. Influisce anche sulla disponibilità del fattore di von Willebrand, determinando riduzioni temporanee dei livelli totali di antigene del fattore di von Willebrand e la contemporanea riduzione dei livelli del fattore VIII:C durante il trattamento.

Farmacodinamica

Inibizione del bersaglio (target)

L'effetto farmacologico di caplacizumab sull'inibizione del bersaglio è stato valutato utilizzando due biomarcatori per l'attività del fattore di von Willebrand, ovvero l'aggregazione piastrinica indotta da ristocetina (ristocetin-induced platelet aggregation, RIPA) e il cofattore di ristocetina (ristocetin cofactor, RICO). La completa inibizione dell'aggregazione piastrinica mediata dal fattore di von Willebrand dovuta a caplacizumab è indicata dalla riduzione dei livelli di RIPA e RICO al di sotto del 10% e del 20% rispettivamente. Tutti gli studi clinici con caplacizumab hanno mostrato una rapida riduzione dei livelli di RIPA e/o RICO dopo l'inizio del trattamento, con livelli che tornano ai livelli di base entro 7 giorni dall'interruzione del trattamento. La dose sottocutanea di 10 mg nei pazienti con PTT acquisita ha portato alla completa inibizione dell'aggregazione piastrinica mediata dal fattore di von Willebrand, dimostrata da livelli di RICO <20% nel corso dell'intero periodo di trattamento.

Disponibilità del bersaglio (target)

L'effetto farmacologico di caplacizumab sulla disponibilità del bersaglio è stato misurato utilizzando come biomarcatori l'antigene del fattore di von Willebrand e l'attività di coagulazione del fattore VIII (fattore VIII:C). Dopo la somministrazione ripetuta di caplacizumab, negli studi clinici è stata dimostrata una riduzione del 30-50% dei livelli dell'antigene del fattore di von Willebrand, che ha raggiunto il massimo entro 1-2 giorni di trattamento. Poiché il fattore di von Willebrand funge da trasportatore del fattore VIII, la riduzione dei livelli di antigene del fattore di von Willebrand ha determinato una riduzione simile dei livelli del fattore VIII:C. La riduzione dei livelli di antigene del fattore di von Willebrand e del fattore VIII:C è stata transitoria, pertanto all'interruzione del trattamento i livelli sono tornati ai valori basali.

Efficacia clinica e sicurezza

L'efficacia e la sicurezza di caplacizumab negli adulti che hanno manifestato un episodio di PTT acquisita sono state dimostrate in 2 studi randomizzati controllati, lo studio di fase III ALX0681-C301 «HERCULES», lo studio di fase II ALX-0681-2.1/10 «TITAN» e uno studio prospettico di follow-up ALX0681-C302 («Post-HERCULES») per i pazienti che hanno completato lo studio ALX0681-C301.

Efficacia clinica

Studio ALX0681-C301

In questo studio in doppio cieco, controllato con placebo, i pazienti con un episodio di PTT acquisita sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 e hanno ricevuto caplacizumab o placebo come complemento alla plasmaferesi quotidiana e all'immunosoppressione. I pazienti hanno ricevuto una singola iniezione endovenosa in bolo di 10 mg di caplacizumab o placebo prima della plasmaferesi iniziale nell'ambito dello studio. Sono poi seguite somministrazioni sottocutanee giornaliere di 10 mg di caplacizumab o placebo dopo il completamento di ogni plasmaferesi per la durata del trattamento aferetico giornaliero e nei 30 giorni successivi. Se alla fine di questo periodo di trattamento si riscontrava una persistente attività della malattia sottostante (indicativa di un rischio imminente di recidiva), il trattamento poteva essere esteso su base settimanale fino a un massimo di 4 settimane, con ottimizzazione dell'immunosoppressione. In caso di recidiva durante il trattamento con il prodotto in sperimentazione, i pazienti passavano a caplacizumab in aperto e venivano di nuovo trattati per la durata della plasmaferesi quotidiana e 30 nei giorni successivi. In caso di evidenza di una persistente attività della malattia di base al termine di questo periodo di trattamento, il trattamento in aperto con caplacizumab poteva essere esteso su base settimanale, per un massimo di 4 settimane, con ottimizzazione dell'immunosoppressione. Dopo l'interruzione del trattamento, i pazienti sono stati seguiti per 1 mese. In caso di recidiva durante il periodo di follow-up (ovvero, dopo che tutti i trattamenti farmacologici dello studio erano stati interrotti), il trattamento con il farmaco dello studio non veniva riavviato e la recidiva doveva essere trattata secondo il trattamento standard.

In questo studio sono stati randomizzati 145 pazienti che hanno sofferto di un episodio di PTT acquisita (72 con caplacizumab e 73 con placebo). I pazienti erano di età compresa tra i 18 e i 79 anni, con un'età media di 46 anni. La metà dei pazienti aveva manifestato un primo episodio di PTT acquisita. Le caratteristiche della malattia al basale erano tipiche della PTT acquisita.

La durata mediana del trattamento a base di caplacizumab nello studio in doppio cieco era di 35 giorni.

Il trattamento con caplacizumab ha determinato una riduzione statisticamente significativa del tempo di risposta piastrinica (p <0,01). I pazienti trattati con caplacizumab avevano una probabilità 1,55 volte superiore di ottenere una risposta piastrinica durante lo studio rispetto ai pazienti trattati con placebo.

Il trattamento con caplacizumab ha determinato una riduzione del 74% nell'endpoint composito della percentuale di pazienti in cui, durante il trattamento con il farmaco dello studio, si verificavano la morte correlata alla PTT acquisita (0/72; placebo: 3/73), un'esacerbazione della PTT acquisita (3/72; placebo: 28/73) o almeno un evento tromboembolico maggiore (6/72; placebo: 6/73) (p <0,0001). Durante il periodo di trattamento con il farmaco dello studio non si sono verificati decessi nel gruppo caplacizumab, mentre si sono verificati 3 decessi nel gruppo placebo.

La percentuale di pazienti con recidiva della PTT acquisita (riacutizzazione o ricaduta) nel periodo complessivo dello studio (incluso il follow-up di 28 giorni dopo l'interruzione del trattamento con il farmaco dello studio) è risultata del 67% inferiore nel gruppo caplacizumab (9/72; recidiva: 6/72) rispetto al gruppo placebo (28/73; recidiva: 0/73) (p <0,001).

Nessun paziente trattato con caplacizumab (0/72) è risultato refrattario al trattamento (condizione definita dall'assenza di raddoppio della conta piastrinica dopo 4 giorni di trattamento standard e da livelli di lattato deidrogenasi [LDH] elevati), rispetto a 3 pazienti trattati con placebo (3/73).

Durante la fase di trattamento dello studio con il preparato sperimentale, caplacizumab ha ridotto il numero medio di giorni di plasmaferesi, il volume di plasma utilizzato, la durata media della degenza in Unità di Terapia Intensiva e la durata media del ricovero in ospedale.

Cfr. la tabella seguente.

N: Numero di pazienti valutati; DS: Deviazione standard

Studio ALX0681-C302

Lo studio Post-HERCULES era uno studio per valutare gli esiti a lungo termine nonché la sicurezza e l'efficacia dell'uso ripetuto di caplacizumab nei pazienti che avevano manifestato una recidiva della PTT acquisita.

Le valutazioni della popolazione Efficacy Intent to Observe (ITO) hanno confrontato il gruppo di pazienti che non hanno mai ricevuto caplacizumab nello studio principale (N=29) con quelli che erano stati randomizzati a caplacizumab nello studio principale e non hanno avuto una recidiva di PTT acquisita in HERCULES o prima dello studio Post-HERCULES (N=49). Nella popolazione d'efficacia (ITO), una percentuale inferiore di pazienti ha riportato eventi correlati alla PTT acquisita (ovvero decesso correlato alla PTT acquisita, recidiva di PTT acquisita o almeno un evento tromboembolico maggiore) nel gruppo che ha ricevuto caplacizumab nello studio principale (4 [8,2%] pazienti) rispetto al gruppo che ha ricevuto il trattamento standard nello studio principale (11 [37,9%] pazienti). Vedere la tabella seguente.

** La maggior parte degli eventi tromboembolici maggiori erano recidive di PTT acquisita

Risultato e durata della recidiva di PTT acquisita

Nella popolazione con recidiva (che ha avuto almeno 1 recidiva nello studio Post-HERCULES), 19 pazienti hanno avuto almeno 1 recidiva di PTT acquisita. Un totale di 13 pazienti ha avuto una prima recidiva trattata con caplacizumab. Di questi, 6 pazienti hanno avuto una seconda recidiva trattata con caplacizumab, tra cui un paziente che aveva avuto 8 recidive. 9 pazienti hanno ripetuto l'uso di caplacizumab durante lo studio Post-HERCULES e sono tutti andati incontro a guarigione.

Studio OBS17325 (bambini e adolescenti)

L'efficacia di caplacizumab è stata valutata in 30 pazienti (≤18 anni) con PTT acquisita nell'ambito di uno studio osservazionale retrospettivo. L'età mediana all'inizio del trattamento era di 15 anni (range di età: 2‑18 anni). La maggior parte dei pazienti (70%) aveva più di 12 anni al momento della diagnosi di PTT acquisita. Il peso corporeo mediano era di 72,4 kg (range: 9‑130 kg) e la maggior parte dei pazienti (83,3%) aveva più di 12 anni o pesava ≥40 kg all'inizio del trattamento con caplacizumab. La durata mediana dello studio è stata di 0,31 anni. La durata mediana del trattamento con caplacizumab è stata di 31 giorni. 29 pazienti su 30 sono stati trattati con plasmaferesi, introdotta dopo l'inizio del trattamento con caplacizumab. In questi pazienti la durata mediana del trattamento con plasmaferesi è stata di 6 giorni. La maggior parte dei pazienti (90,0%) ha ricevuto una dose di caplacizumab di 10 mg/die all'inizio del trattamento.

Gli esiti primari di efficacia erano remissione clinica, risposta clinica, malattia refrattaria, ricaduta, risposta piastrinica e normalizzazione dei marcatori di danno d'organo.

Lo studio osservazionale retrospettivo ha dimostrato che caplacizumab è efficace nella popolazione pediatrica, come evidenziano l'alto tasso di risposta clinica del 96,7% (29/30), il tasso di remissione clinica dell'80,0% (24/30) e il basso tasso di ricaduta del 6,7% (2/30). Il tempo mediano di risposta piastrinica (conta piastrinica ≥150×10⁹/l con successiva cessazione della plasmaferesi giornaliera entro 5 giorni) è stato di 5 giorni. Il tempo mediano di normalizzazione della lattato deidrogenasi e della creatinina è stato rispettivamente di 2 giorni e 1 giorno. Per quanto riguarda i pazienti con attività dell'indice ADAMTS13, tutti (28/28) hanno raggiunto un'attività ADAMTS13 ≥20%, con il 92,9% (26/28) che ha raggiunto un valore ≥50% durante il periodo di studio. Alla maggior parte dei pazienti sono stati somministrati contemporaneamente corticosteroidi concomitanti (26/30) o rituximab (25/30) nell'ambito del loro trattamento della PTT acquisita.

La sicurezza e l'efficacia nei pazienti pediatrici in un contesto clinico reale è risultata equivalente a quella dei pazienti adulti in studi clinici controllati.

Immunogenicità

Per i pazienti trattati con caplacizumab, sono stati rilevati anticorpi anti-farmaco (anti-drug antibody, ADA) emergenti dal trattamento nell'8,6% dei pazienti in TITAN, nel 3,1% dei pazienti in HERCULES e nel 10,7% dei pazienti negli studi Post-HERCULES. Negli studi HERCULES e Post-HERCULES, gli ADA emergenti dal trattamento sono stati caratterizzati come potenziali neutralizzanti rispettivamente nel 4,1% e nel 2,7% dei pazienti. Non è stato osservato alcun impatto sull'efficacia o sulla sicurezza a causa dell'immunogenicità.

Bambini e adolescenti

L'uso di Cablivi negli adolescenti a partire dai 12 anni di età con un peso corporeo di almeno 40 kg è supportato dai dati di uno studio osservazionale retrospettivo e dai set di dati di modellazione e simulazione farmacocinetica/farmacodinamica.

Cfr. la rubrica «Posologia/impiego» per informazioni sull'uso nei bambini e negli adolescenti, «Farmacocinetica» per i risultati degli studi modellizzati e delle simulazioni nei pazienti pediatrici e le rubriche «Effetti indesiderati» ed «Efficacia clinica» per i risultati di uno studio osservazionale retrospettivo condotto su pazienti pediatrici.

La farmacocinetica di caplacizumab è stata studiata in soggetti sani dopo singole infusioni endovenose e dopo singole e ripetute iniezioni sottocutanee. La farmacocinetica nei pazienti con PTT acquisita è stata studiata dopo una singola iniezione endovenosa e ripetute iniezioni sottocutanee.

La farmacocinetica di caplacizumab appare non dose-proporzionale, dato che è mediata dalla disponibilità dell'antigene. Nei volontari sani che hanno ricevuto 10 mg di caplacizumab per via sottocutanea una volta al giorno, la concentrazione massima è stata osservata a 6-7 ore post-dose e lo stato stazionario è stato raggiunto dopo la prima somministrazione, con accumulo minimo.

Assorbimento

Dopo la somministrazione sottocutanea, caplacizumab viene assorbito rapidamente e quasi completamente (F stimata >0,901) nella circolazione sistemica.

Distribuzione

Dopo l'assorbimento, caplacizumab si lega al bersaglio e si distribuisce negli organi ben perfusi. Nei pazienti con PTT acquisita è stato stimato un volume di distribuzione centrale pari a 6,33 l.

Metabolismo

La farmacocinetica di caplacizumab dipende dall'espressione del fattore di von Willebrand bersaglio. Livelli maggiori di antigene del fattore di von Willebrand, come nei pazienti con PTT acquisita, aumentano la frazione del complesso farmaco-bersaglio mantenuta in circolo. Il t_1/2 di caplacizumab è quindi dipendente dalla concentrazione e dai livelli del bersaglio. Si presume che il caplacizumab legato al bersaglio venga catabolizzato nel fegato e quello non legato venga invece eliminato per via renale.

Eliminazione

Cfr. la rubrica «Metabolismo».

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

La farmacocinetica di caplacizumab è stata determinata mediante un'analisi della farmacocinetica di popolazione su dati farmacocinetici aggregati. Il peso corporeo è stato incluso nel modello in maniera allometrica. Sono state esaminate le differenze nelle diverse sottopopolazioni. Nelle popolazioni studiate, fattori quali sesso, età, gruppo sanguigno e razza non hanno influito sulla farmacocinetica di caplacizumab.

Disturbi della funzionalità epatica o renale

Non è stato condotto alcuno studio formale sugli effetti dell'insufficienza epatica o renale sulla farmacocinetica di caplacizumab. Nel modello della PK/PD di popolazione, la funzione renale (clearance della creatinina, ClCr) ha avuto un effetto statisticamente significativo, con un aumento limitato dell'esposizione prevista (area sotto la curva allo stato di equilibrio, AUCss) nell'insufficienza renale grave. Negli studi clinici su pazienti con PTT, quelli con insufficienza renale non hanno mostrato un ulteriore rischio di eventi avversi.

Bambini e adolescenti

Sulla base dei dati raccolti dagli studi clinici, è stato sviluppato un modello farmacocinetico-farmacodinamico (PK/PD) di popolazione che descrive l'interazione tra caplacizumab e l'antigene del fattore di von Willebrand (vWF:Ag) in diverse popolazioni di adulti dopo la somministrazione endovenosa e sottocutanea di caplacizumab a diversi dosaggi. Per i bambini di età compresa tra 2 anni e meno di 18 anni, sono state eseguite simulazioni basate su questo modello PK/PD prevedendo che l'esposizione e la soppressione di vWF:Ag fossero simili a quelle negli adulti quando il dosaggio per adulti (10 mg/giorno) è usato nei bambini con un peso corporeo ≥40 kg, e quando metà della dose (5 mg/giorno) è usata nei bambini con un peso corporeo inferiore a 40 kg.

In linea con il meccanismo d'azione, gli studi tossicologici su caplacizumab hanno dimostrato una maggiore tendenza al sanguinamento nelle cavie (tessuto sottocutaneo emorragico in sede di iniezione) e nel macaco cinomolgo (tessuto sottocutaneo emorragico in sede di iniezione, epistassi, sanguinamento mestruale esagerato, ematoma nelle sedi di manipolazione degli animali o di procedure sperimentali, sanguinamento prolungato nelle sedi di iniezione). Inoltre, sono state osservate diminuzioni correlate alla farmacologia dell'antigene del fattore di von Willebrand, e di conseguenza del fattore VIII:C, nel macaco cinomolgo e, in misura minore per il fattore VIII:C, nelle cavie.

È stato condotto uno studio sullo sviluppo embriofetale nelle cavie e non è stato segnalato alcun segno di tossicità. Uno studio di tossicocinetica di follow-up su cavie gravide ha valutato l'esposizione a caplacizumab nelle femmine e nei feti. I risultati hanno indicato l'esposizione a caplacizumab nelle femmine e, in misura minore, nei feti, ma non è stato segnalato alcun effetto sullo sviluppo fetale. L'esposizione del feto a caplacizumab nei primati e nell'uomo rimane incerta, poiché si ritiene che le proteine prive di una porzione Fc non possano probabilmente attraversare la barriera placentare.

Non sono stati condotti studi per valutare il potenziale mutageno di caplacizumab, in quanto tali test non sono rilevanti per i medicamenti biologici. Sulla base di una valutazione del rischio di cancerogenicità, non sono stati ritenuti necessari studi dedicati.

Non sono stati condotti studi specifici sugli animali per valutare gli effetti di caplacizumab sulla fertilità maschile e femminile. Nei test di tossicità a dosi ripetute condotti sul macaco cinomolgo, non è stato osservato alcun impatto di caplacizumab sui parametri di fertilità negli animali di sesso maschile (dimensione testicolare, funzione spermatica, analisi istopatologica dei testicoli e dell'epididimo) e femminile (analisi istopatologica degli organi riproduttivi, citologia vaginale periodica).

Incompatibilità

Poiché per questo medicamento non sono stati condotti studi di tolleranza, non lo si deve somministrare in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Soluzione ricostituita

La soluzione iniettabile ricostituita non si conserva. La stabilità chimica e fisica durante l'utilizzo è stata dimostrata per 4 ore a 25 °C. Per ragioni microbiologiche, eccetto qualora il metodo di ricostituzione sia avvenuto in condizioni controllate e asettiche, il preparato pronto all'uso deve essere utilizzato immediatamente dopo la ricostituzione. Qualora ciò non sia possibile, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore.

Cablivi può essere conservato a una temperatura non superiore a 25 °C per un solo periodo fino a 2 mesi, ma non oltre la data di scadenza. Non rimettere Cablivi in frigorifero dopo la conservazione a temperatura ambiente.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione, cfr. la rubrica «Stabilità».

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Indicazioni per la manipolazione

Per la somministrazione sia per via endovenosa che sottocutanea, ricostituire la polvere contenuta nel flaconcino utilizzando l'adattatore per flaconcino e tutto il solvente contenuto nella siringa preriempita. Il solvente deve essere aggiunto lentamente e miscelato delicatamente per evitare la formazione di schiuma nella soluzione. Lasciare il flaconcino con la siringa applicata su una superficie per 5 minuti a temperatura ambiente.

La soluzione ricostituita è limpida, incolore o leggermente giallastra. Deve essere ispezionata visivamente per presenza di particolato. Non usare soluzioni che presentino particolato.

Trasferire l'intero volume della soluzione ricostituita nella siringa di vetro e somministrare immediatamente l'intero volume della siringa (cfr. la rubrica «Stabilità»).

Cablivi è esclusivamente monouso. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

66792 (Swissmedic)

sanofi-aventis (svizzera) sa, 1214 Vernier

Novembre 2024.