DULOXETIN NOBEL caps 60 mg

Principi attivi

Duloxetinum ut duloxetini hydrochloridum.

Sostanze ausiliarie

Contenuto della capsula:

Sacchari sphaerae, Saccharum (30 mg: max 65.57 o 60 mg: max 131.14 mg), Hypromellosum (E464), Talcum, Triethylis citras, Hypromellosi acetas succinas, Ammonii hydroxidum (E527), Titanii dioxidum (E171).

Involucro della capsula:

Gelatina, Aqua, Titanii dioxidum (E171), Indigocarminum (E132), Ferri oxidum flavum (E172) (capsula da 60 mg).

Capsule rigide gastroresistenti da 30 mg (bianco-blu) e da 60 mg (verde-blu) di duloxetina come duloxetina cloridrato.

Trattamento della depressione.

Prevenzione della ricaduta della depressione unipolare ricorrente (≥3 episodi di depressione) (dopo una risposta iniziale, prevenzione della ricorrenza di nuovi episodi depressivi).

Trattamento del dolore neuropatico diabetico.

Trattamento del disturbo d'ansia generalizzato.

Depressione

Posologia abituale

La dose di partenza e di mantenimento raccomandata di duloxetina è di 60 mg una volta al giorno indipendentemente dall'assunzione di cibo. Sebbene studi clinici abbiano dimostrato l'efficacia e la sicurezza in un intervallo di dosaggio compreso tra 60 e 120 mg di duloxetina/giorno, non è stato possibile dimostrare un beneficio significativo aggiuntivo da dosi superiori a 60 mg di duloxetina/giorno. Inoltre, dosi superiori a 60 mg di duloxetina/giorno sono state tollerate con maggiore difficoltà.

È necessario effettuare una valutazione clinica nei pazienti che non reagiscono adeguatamente a 60 mg una volta al giorno. Poiché le concentrazioni plasmatiche di duloxetina presentano un'ampia variabilità interindividuale, singoli pazienti potrebbero trarre beneficio da una dose più elevata.

Durata della terapia

La risposta terapeutica si osserva abitualmente dopo 2−4 settimane di trattamento.

Dopo consolidamento della risposta antidepressiva, si raccomanda di continuare il trattamento per diversi mesi, al fine di evitare una ricaduta.

Prevenzione della ricaduta di disturbi depressivi unipolari

Posologia abituale

Nei pazienti che rispondono alla duloxetina e che hanno già avuto episodi ripetuti (≥3) di disturbi depressivi unipolari, può essere preso in considerazione un trattamento a lungo termine con un dosaggio di 60−120 mg di duloxetina/giorno. Si tratta normalmente degli stessi dosaggi utilizzati nel trattamento acuto. Il rapporto benefici/rischi della prevenzione della ricaduta deve essere regolarmente verificato e occorre considerare che sussistono anche altre possibilità di prevenire la ricaduta di episodi depressivi unipolari.

Durata della terapia

In uno studio clinico è stato dimostrato che l'efficacia persiste per una durata del trattamento fino a un anno. Al termine del trattamento, la dose di Duloxetina NOBEL va ridotta gradualmente su diverse settimane per evitare sintomi da sospensione.

Disturbo d'ansia generalizzato

Posologia abituale

La dose di partenza raccomandata di duloxetina è di 30 mg una volta al giorno indipendentemente dall'assunzione di cibo. Nei pazienti che presentano una risposta insufficiente il dosaggio deve essere aumentato a 60 mg una volta al giorno, che corrisponde alla dose di mantenimento abituale nella maggior parte dei pazienti.

Nei pazienti con co-morbilità per il disturbo depressivo maggiore, la dose di partenza e di mantenimento è 60 mg una volta al giorno (vedere anche le raccomandazioni sul dosaggio sopra riportate).

Negli studi clinici, dosaggi fino a 120 mg al giorno hanno dimostrato di essere efficaci e sono stati valutati in modo circostanziato dal punto di vista della sicurezza. Per dosaggio superiori a 60 mg non è stato possibile, tuttavia, dimostrare alcun beneficio aggiuntivo.

È necessario effettuare una valutazione clinica nei pazienti che non reagiscono adeguatamente a 30 mg una volta al giorno. Poiché le concentrazioni plasmatiche di duloxetina presentano un'ampia variabilità interindividuale, singoli pazienti potrebbero trarre beneficio da una dose più elevata.

Durata della terapia

Dopo consolidamento della risposta, si raccomanda di continuare il trattamento per diversi mesi, al fine di prevenire un aggravamento dei sintomi.

I dati a lungo termine fino a 12 mesi sono limitati.

Verificare regolarmente il beneficio nel caso di un trattamento a lungo termine.

Dolore neuropatico diabetico

Posologia abituale

La dose di partenza e di mantenimento raccomandata di duloxetina è di 60 mg una volta al giorno indipendentemente dall'assunzione di cibo. Sebbene studi clinici abbiano dimostrat l'efficacia e la sicurezza in un intervallo di dosaggio compreso tra 60 e 120 mg di duloxetina/giorno, non è stato possibile dimostrare un beneficio significativo aggiuntivo da dosi superiori a 60 mg di duloxetina/giorno. Inoltre, dosi superiori a 60 mg di duloxetina/giorno sono state tollerate con maggiore difficoltà.

È necessario effettuare una valutazione clinica nei pazienti che non reagiscono adeguatamente a 60 mg una volta al giorno. Poiché le concentrazioni plasmatiche di duloxetina presentano un'ampia variabilità interindividuale, singoli pazienti potrebbero trarre beneficio da una dose più elevata.

Durata della terapia

La risposta al trattamento con duloxetina deve essere valutata dopo 2 mesi.

Dopo questo periodo di tempo, nei pazienti con risposta iniziale inadeguata è improbabile una risposta tardiva.

Il beneficio terapeutico deve essere valutato regolarmente (almeno ogni 3 mesi) (vedere «Proprietà/effetti»).

Istruzioni posologiche speciali

Sospensione del trattamento

Quando si interrompe il trattamento con duloxetina dopo un periodo di assunzione superiore a una settimana, si consiglia in generale di ridurre gradualmente la dose su un periodo di almeno 1 a 2 settimane per ridurre il rischio di comparsa di reazioni da sospensione (vedere «Effetti indesiderati»).

Durante questo periodo, si consiglia generalmente di ridurre la dose della metà o di passare a un'assunzione alternata un giorno su due. Il regime scelto deve tuttavia essere adeguato alla situazione del singolo paziente, tenendo conto p. es. della durata del trattamento, della dose raggiunta al momento della sospensione ecc.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Duloxetina non deve essere usata nei pazienti con epatopatia con alterazione della funzionalità epatica (vedere «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con alterazione della funzionalità renale lieve o moderata (clearance della creatinina da 30 a 80 ml/min.) non è necessario un aggiustamento del dosaggio. Per i pazienti con alterazione grave della funzionalità renale, vedere «Controindicazioni».

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani non è necessario un aggiustamento del dosaggio unicamente in base all'età. Tuttavia, come per qualsiasi medicamento, occorre usare cautela, specialmente nel caso di disturbi depressivi maggiori trattati con Duloxetina NOBEL 120 mg al giorno, dato che sono disponibili dati limitati.

Bambini e adolescenti

Duloxetina non è indicato nei pazienti di età inferiore a 18 anni.

Ipersensibilità alla duloxetina o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

L'uso contemporaneo di duloxetina con gli inibitori della monoamino ossidasi (inibitori MAO) irreversibili, come la selegilina, è controindicato (vedere «Interazioni»).

Epatopatia con alterazione della funzionalità epatica (vedere «Farmacocinetica»).

Duloxetina NOBEL non deve essere usato in associazione con inibitori del CYP1A2 quali fluvoxamina, ciprofloxacina o enoxacina, poiché tale associazione determina concentrazioni plasmatiche elevate di duloxetina (vedere «Interazioni»).

Alterazione grave della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min).

L'inizio del trattamento con Duloxetina NOBEL è controindicato nei pazienti con ipertensione non controllata, che potrebbe esporre i pazienti a un potenziale rischio di crisi ipertensiva (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati»).

Utilizzo in associazione con altri antidepressivi

Si richiede cautela in caso di utilizzo della duloxetina in associazione con altri antidepressivi. In particolare, si sconsiglia l'associazione di duloxetina con inibitori MAO reversibili come moclobemide o l'antibiotico linezolid (inibitori MAO irreversibili: vedere «Controndicazioni»).

Erba di San Giovanni: le reazioni avverse possono essere più comuni durante l'uso di Duloxetina NOBEL in associazione con preparazioni a base di piante medicinali contenenti Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum).

Mania e convulsioni

Duloxetina deve essere usata con cautela nei pazienti con episodi maniacali pregressi o una diagnosi di disturbo bipolare e/o crisi convulsive.

Glaucoma ad angolo chiuso

Poiché in associazione con duloxetina è stata riportata midriasi, occorre usare cautela quando duloxetina viene prescritta a pazienti con aumentata pressione intraoculare o a rischio di glaucoma acuto ad angolo chiuso.

Malattie cardiache, pressione arteriosa e ECG

L'utilizzo di duloxetina è associato a un aumento medio della pressione arteriosa di 1−2 mm Hg. Sono stati riportati casi di crisi ipertensive, soprattutto in pazienti con ipertensione pre-esistente. Nei pazienti con ipertensione e/o altra patologia cardiaca si raccomanda un monitoraggio pressorio regolare. Va usata cautela nei pazienti con una patologia di base che potrebbe risultare aggravata da un aumento della pressione arteriosa. Duloxetina non ha determinato alterazioni clinicamente rilevanti della frequenza cardiaca o dell'ECG.

Nel quadro di studi clinici della durata di 8 settimane per il trattamento di episodi depressivi maggiori sono stati effettuati elettrocardiogrammi in 1139 pazienti trattati con duloxetina e in 777 pazienti trattati con placebo. Sono inoltre stati effettuati elettrocardiogrammi in 528 pazienti trattati con duloxetina e 205 trattati con placebo nell'ambito di studi clinici della durata di 13 settimane per il trattamento del dolore neuropatico diabetico. Gli intervalli QT, corretti in funzione della frequenza cardiaca, dei pazienti trattati con duloxetina non erano diversi da quelli osservati nei pazienti trattati con placebo. Non sono state osservate differenze clinicamente significative fra i pazienti trattati con duloxetina e quelli trattati con placebo per le misurazioni del QT, PR, QRS, QTcB.

Disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con grave alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min.) che necessitano di emodialisi, le concentrazioni plasmatiche di duloxetina risultano aumentate. Per i pazienti con grave alterazione della funzionalità renale, vedere «Controindicazioni». Per informazioni sui pazienti con lieve o moderata alterazione della funzionalità renale, vedere «Posologia/impiego».

Pensieri e comportamenti suicidari

Nei pazienti in trattamento antidepressivo può insorgere un incremento di pensieri suicidari, autolesionismo e comportamento suicidario.

In linea di massima questo rischio persiste, quand'anche siano ravvisabili segni di un miglioramento, fino a quando non si verifica una remissione significativa.

I pazienti trattati con antidepressivi devono pertanto essere strettamente monitorati al fine di individuare eventuali segni di un peggioramento del disturbo depressivo maggiore, in particolare di comportamento suicidario, nonché di agitazione e/o acatisia (irrequietezza interna, agitazione psicomotoria), soprattutto all'inizio del trattamento e in concomitanza con variazioni di dosaggio. Ad ogni variazione, compresa anche la cessazione del trattamento, i pazienti devono essere ben monitorati per individuare l'eventuale insorgenza dei sintomi menzionati, potendosi trattare tanto di sintomi di una sospensione quanto di una ricaduta incipiente.

Tale monitoraggio riguarda in particolare anche i pazienti con pregressi tentativi di suicidio o con pensieri suicidari all'inizio del trattamento. Occorre richiamare l'attenzione dei pazienti e delle persone che se ne occupano sulla possibile insorgenza di pensieri/comportamenti suicidari nell'ambito di una terapia antidepressiva e sulla necessità di contattare o consultare con urgenza un medico in casi del genere.

I medici devono incoraggiare i pazienti a riferire qualsiasi pensiero o sensazione di angoscia in qualsiasi momento.

Duloxetina non è indicato nei pazienti di età inferiore a 18 anni. Esistono analisi di studi aggregati sull'utilizzo di antidepressivi nelle patologie psichiatriche in cui rispetto al placebo è stato evidenziato un aumento dei pensieri e/o comportamenti suicidari nei pazienti pediatrici e adolescenti (<25 anni). Finora non è stato dimostrato un nesso causale con la duloxetina.

Acatisia

In caso di acatisia nelle prime settimane di trattamento la dose non deve essere aumentata.

Sanguinamenti

Con l'assunzione di inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI o Selective Serotonin Reuptake Inhibitor) e di inibitori della ricaptazione della serotonina/noradrenalina (SNRI o Serotonin/Norepinephrine Reuptake Inhibitor), duloxetina inclusa, sono state segnalate manifestazioni emorragiche come ecchimosi, porpora ed emorragia gastrointestinale e postparto.

Si consiglia cautela nei pazienti che stanno assumendo anticoagulanti e/o medicamenti noti per avere effetti sulla funzionalità piastrinica (ad es. farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) o acido acetilsalicilico) e nei pazienti con accertate tendenze al sanguinamento.

Iposodiemia

Durante la somministrazione di duloxetina sono stati riportati rari casi di iposodiemia (inclusi casi con sodiemia inferiore a 110 mmol/L). La maggioranza dei casi è stata osservata negli anziani, in particolare in associazione con episodi recenti di alterazioni dell'equilibrio elettrolitico o con una predisposizione a tali alterazioni.

Una iposodiemia può manifestarsi in segni e sintomi aspecifici quali ad es. vertigini, debolezza, nausea, vomito, confusione, sonnolenza e letargia. Nei casi più gravi sono insorti anche sincope, cadute o crampi.

Si richiede cautela nei pazienti ad aumentato rischio di iposodiemia, ad es. nei pazienti anziani, cirrotici o disidratati, o nei pazienti in trattamento con farmaci diuretici. Una iposodiemia può essere la conseguenza della sindrome da inappropriata secrezione di ADH (SIADH).

Epatite/aumentati valori degli enzimi epatici

Nei pazienti trattati con duloxetina sono stati riportati casi di danno epatico, con marcati aumenti dei valori degli enzimi epatici (>10 volte il limite normale superiore), epatite e ittero (vedere «Effetti indesiderati»). La maggior parte dei casi si è verificata nel primo mese di trattamento. Il tipo di danno epatico è stato essenzialmente epatocellulare. Duloxetina non deve essere usata nei pazienti che soffrono di una patologia epatica o in trattamento con altri medicamenti che possono provocare un danno epatico (vedere «Controindicazioni»).

Sindrome serotoninergica/Sindrome neurolettica maligna

Come con altri medicinali serotoninergici, una sindrome serotoninergica o sindrome neurolettica maligna (Neuroleptic malignant syndrome, NMS) potenzialmente pericolosa per la vita può verificarsi durante il trattamento con duloxetina, in particolare con il contemporaneo uso di altri medicinali serotoninergici (inclusi gli SSRI, SNRI, antidepressivi triciclici o i triptani), e di medicinali che alterano il metabolismo della serotonina come gli IMAO, di antipsicotici o di altri antagonisti della dopamina che possono influenzare i sistemi neurotrasmettitoriali serotoninergici (vedere «Controindicazioni» e «Interazioni»).

I sintomi della sindrome serotoninergica possono includere alterazioni dello stato mentale (ad es. agitazione, allucinazioni, coma), disturbi del sistema nervoso autonomo (ad es. tachicardia, pressione arteriosa instabile, ipertermia), anomalie neuromuscolari (ad es, iperriflessia, incoordinazione), e/o sintomi gastrointestinali (ad es. nausea, vomito, diarrea). La sindrome serotoninergica nella sua forma più grave può simulare la NMS, che comprende ipertermia, rigidità muscolare, livelli elevati di creatinchinasi sierica, instabilità autonomica con possibile rapida fluttuazione dei segni vitali e cambiamenti dello stato mentale.

Se un trattamento concomitante con duloxetina e altri medicinali serotoninergici/neurolettici che possono influenzare i sistemi neurotrasmettitoriali serotoninergici e/o dopaminergici è clinicamente giustificato, si consiglia un'attenta osservazione del paziente, in particolare all'inizio del trattamento e quando si aumenta la dose.

Disfunzioni sessuali

Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI) possono provocare disfunzioni sessuali. Sono stati riportati casi di prolungata disfunzione sessuale in cui i sintomi persistevano anche dopo la sospensione dell'assunzione di SSRI e SNRI.

Medicamenti che contengono duloxetina:

Duloxetina viene usata per differenti indicazioni (disturbo depressivo maggiore, disturbo d'ansia generalizzato, trattamento del dolore neuropatico diabetico). L'uso addizionale concomitante del principio attivo duloxetina per il trattamento di diverse indicazioni deve essere evitato.

Sostanze ausiliarie

Intolleranza al saccarosio: Le capsule rigide gastroresistenti di Duloxetina NOBEL contengono di saccarosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio/galattosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio, o da insufficienza di sucrasi isomaltasi, non devono assumere questo medicamento.

Poiché duloxetina si lega fortemente alle plasmaproteine, la somministrazione di duloxetina in pazienti che assumono già un altro medicamento anch'esso fortemente legato alle plasmaproteine (ad es. anticoagulanti orali, digitossina) può determinare alterazioni della concentrazione plasmatica, che a loro volta possono provocare reazioni indesiderate.

Medicamenti per il SNC: il rischio legato all'assunzione di duloxetina in associazione con altri medicamenti attivi sul SNC non è stato valutato in maniera sistematica, ad eccezione dei casi descritti in questo paragrafo. Pertanto, si consiglia cautela quando duloxetina viene assunto in associazione con altri medicamenti o altre sostanze che agiscono a livello del sistema nervoso centrale, inclusi l'alcool ed i medicinali sedativi (ad es. benzodiazepine, morfinomimetici, antipsicotici, fenobarbital, antistaminici sedativi).

Inibitori della monoamino ossidasi (IMAO): a causa del rischio di comparsa della sindrome serotoninergica, duloxetina non deve essere usata in associazione con gli IMAO irreversibili o nei primi 14 giorni immediatamente successivi alla sospensione del trattamento con un IMAO. Tenuto conto dell'emivita di duloxetina, si devono attendere almeno 5 giorni dopo la sospensione di duloxetina prima di iniziare il trattamento con un IMAO (vedere «Controindicazioni»).

Con gli IMAO reversibili (ad es. moclobemide o l'antibiotico linezolid) il rischio di una sindrome serotoninergica è inferiore. L'assunzione contemporanea di duloxetina e IMAO reversibili non è consigliato (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sindrome serotoninergica: rari casi di sindrome serotoninergica sono stati descritti in pazienti trattati con SSRI in associazione con medicamenti serotoninergici. Si consiglia cautela se duloxetina viene assunta in associazione ad antidepressivi serotoninergici quali SSRI, antidepressivi triciclici quali clomipramina o amitriptilina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), litio, venlafaxina o triptani, tramadolo, buprenorfina e triptofano.

Se si sospetta una sindrome serotoninergica, duloxetina e gli altri farmaci serotoninergici devono essere immediatamente sospesi e deve essere iniziato un trattamento sintomatico.

Effetti di duloxetina su altri medicamenti

Medicamenti metabolizzati dal CYP1A2: in uno studio clinico la farmacocinetica della teofillina, un substrato del CYP1A2, non è risultata significativamente alterata dalla somministrazione contemporanea con duloxetina (60 mg due volte al giorno).

Medicamenti metabolizzati dal CYP2D6: la somministrazione contemporanea di duloxetina aumenta del 71% l'AUC allo steady-state di tolterodina (2 mg due volte al giorno) ma non influenza la farmacocinetica del suo metabolita attivo 5-idrossile e non si raccomanda un aggiustamento del dosaggio. L'AUC della desipramina (50 mg) è moltiplicata per 3 durante il trattamento con duloxetina. Si consiglia cautela se duloxetina è somministrata in associazione con medicamenti che sono prevalentemente metabolizzati dal CYP2D6 (ad es. nortriptilina, amitriptilina, imipramina, fenotiazine, propafenone), in particolare se questi hanno un basso indice terapeutico.

Contraccettivi orali e altri agenti steroidei: i risultati di studi in vitro dimostrano che duloxetina non induce l'attività catalitica del CYP3A. Non sono stati effettuati studi specifici sull'interazione del medicamento in vivo.

Effetti di altri medicamenti su duloxetina

Antiacidi e antagonisti dei recettori H₂: la somministrazione di duloxetina in associazione con antiacidi contenenti alluminio e magnesio o di duloxetina con famotidina non ha avuto un effetto significativo sulla velocità o sull'entità dell'assorbimento di duloxetina dopo somministrazione di una dose orale di 40 mg.

Benzodiazepine: in condizioni steady-state duloxetina non ha alcun effetto sulla cinetica di lorazepam e lorazepam non ha alcun effetto sulla cinetica di duloxetina. L'associazione di duloxetina e lorazepam ha determinato un incremento della sedazione rispetto al solo lorazepam.

Inibitori del CYP1A2: poiché CYP1A2 è coinvolto nel metabolismo di duloxetina, è probabile che l'uso di duloxetina in associazione con potenti inibitori del CYP1A2 determini concentrazioni più alte di duloxetina. La fluvoxamina (100 mg una volta al giorno), un potente inibitore del CYP1A2, ha diminuito la clearance plasmatica apparente di duloxetina di circa il 77% e ha aumentato di sei volte l'AUC. Pertanto, duloxetina non deve essere somministrata in associazione con potenti inibitori del CYP1A2 come la fluvoxamina (vedere «Controindicazioni»).

Induttori del CYP1A2: come nel caso di altri psicofarmaci, nei fumatori possono notoriamente registrarsi concentrazioni plasmatiche inferiori. Studi farmacocinetici basati sulla popolazione hanno dimostrato che l'esposizione a duloxetina nei fumatori è inferiore di quasi il 50% rispetto ai non fumatori.

Inibitori del CYP2D6: poiché CYP2D6 è coinvolto nella metabolizzazione di duloxetina, l'uso di duloxetina in associazione con potenti inibitori del CYP2D6 determina concentrazioni più alte di duloxetina. È così che paroxetina (20 mg una volta al giorno) ha aumentato del 60% la concentrazione di duloxetina (40 mg una volta al giorno).

Anticoagulanti e agenti antipiastrinici: la somministrazione di duloxetina in associazione con anticoagulanti orali o con agenti antipiastrinici può aumentare il rischio di sanguinamento attribuibile a una interazione farmacodinamica.

Warfarin: in caso di somministrazione concomitante di duloxetina e warfarin sono stati riferiti valori di coagulazione (INR) elevati. Ciononostante, in uno studio di farmacologia clinica condotto in volontari sani, l'uso concomitante di duloxetina e warfarin non ha determinato, in condizioni di steady-state, una variazione clinicamente significativa degli INR rispetto al basale o alla farmacocinetica di warfarin R o S. Non sono stati condotti studi con i derivati cumarinici disponibili in Svizzera.

Gravidanza

Non ci sono dati sufficienti sull'uso di duloxetina nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva in presenza di una tossicità materna nel caso di esposizione sistemica a duloxetina (AUC) inferiore all'esposizione clinica massima (vedere «Dati preclinici»).

Il rischio potenziale per l'essere umano non è noto.

Dati epidemiologici hanno suggerito che l'uso degli inibitori selettivi di ricaptazione della serotonina (SSRI) in gravidanza, specialmente nelle fasi avanzate di quest'ultima, può aumentare il rischio di ipertensione polmonare persistente nel neonato (PPHN). Sebbene non siano stati condotti studi sulla relazione tra il trattamento con SNRI e l'insorgenza di PPHN, questo rischio potenziale non può essere escluso con duloxetina, considerando il meccanismo d'azione (inibizione della ricaptazione della serotonina).

Come con altri medicamenti serotoninergici, possono verificarsi sintomi da sospensione nel neonato dopo un uso materno in prossimità del parto. Sintomi da sospensione osservati nei neonati le cui madri avevano assunto duloxetina includono ipotonia, tremore, nervosismo, difficoltà nell'allattamento, difficoltà respiratoria e convulsioni. La maggior parte dei casi si sono verificati sia alla nascita sia entro pochi giorni dalla nascita.

Dati osservazionali hanno fornito evidenza di un rischio aumentato (meno del doppio) di emorragia postparto a seguito dell'esposizione a duloxetina poco prima del parto.

In uno studio osservazionale, l'esposizione materna alla duloxetina durante la gravidanza è risultata associata con un aumento del rischio di nascita pretermine (meno del doppio). La maggior parte delle nascite pretermine è avvenuta tra la 35esima e la 36esima settimana di gravidanza.

Duloxetina non deve essere usata durante la gravidanza salvo nel caso in cui sia chiaramente necessaria. Le donne devono essere informate della necessità di segnalare al loro medico una gravidanza o l'intenzione di intraprendere una gravidanza durante la terapia.

Allattamento

Duloxetina viene escreta nel latte materno. Calcolata in mg/kg, la dose infantile stimata corrisponde a circa lo 0.14% della dose assunta dalla madre. Poiché la tolleranza di duloxetina nei neonati e nei bambini non è nota, l'uso di duloxetina durante l'allattamento non è raccomandato.

Sebbene negli studi controllati con duloxetina non siano state dimostrate compromissioni delle capacità psicomotorie e cognitive o mnemoniche, l'assunzione di duloxetina può essere accompagnata da sedazione o vertigini. Pertanto i pazienti devono essere avvertiti della necessità di usare cautela quando guidano veicoli o usano macchinari pericolosi.

Sono riportate reazioni avverse da segnalazioni spontanee e da studi clinici controllati con placebo (complessivamente 9454 pazienti, di cui 5703 pazienti hanno ricevuto duloxetina e 3751 placebo) per il trattamento di disturbo depressivo maggiore, disturbo d'ansia generalizzato e dolore neuropatico diabetico.

Nei pazienti trattati con duloxetina le reazioni avverse più comunemente riportate sono state cefalea, nausea, secchezza della bocca e sonnolenza. Tuttavia, la maggioranza delle reazioni avverse osservate era di intensità da lieve a moderata. Generalmente si sono verificate all'inizio del trattamento e sono per lo più scomparse con il proseguimento della terapia.

Gli effetti indesiderati sono classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione:

«molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1000), «molto raro» (<1/10'000), «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni

Non comune: laringite.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: reazioni anafilattiche¹, reazione di ipersensibilità.

Patologie endocrine

Raro: ipotiroidismo.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: diminuzione dell'appetito, perdita di peso.

Non comune: aumento di peso, iperglicemia (riportata specialmente nei pazienti diabetici).

Raro: Disidratazione, iposodiemia, SIADH (sindrome da inappropriata secrezione di ADH)¹.

Disturbi psichiatrici

Comune: insonnia, ansia, diminuzione della libido, orgasmo anormale, agitazione, sogni anormali (compresi incubi).

Non comune: ideazione suicidaria² (durante terapia con duloxetina o subito dopo la sospensione del trattamento, vedere «Avvertenze e misure precauzionali»), disturbo del sonno, bruxismo, disorientamento, apatia.

Raro: comportamento suicidario² (durante terapia con duloxetina o subito dopo la sospensione del trattamento, vedere «Avvertenze e misure precauzionali»), mania, allucinazioni, comportamento aggressivo e ira (in particolare all'inizio del trattamento e anche dopo la sospensione).

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (13.7%), sonnolenza (10.0%).

Comune: capogiro, letargia, tremore, parestesia.

Non comune: mioclono, acatisia², nervosismo, disturbo dell'attenzione, disgeusia, discinesia, scarsa qualità del sonno, sindrome delle gambe senza riposo, disturbi della deambulazione.

Raro: sindrome serotoninergica¹, convulsioni (riportate anche dopo la sospensione del trattamento), sintomi extrapiramidali¹, irrequietezza psicomotoria¹.

Patologie dell'occhio

Comune: visione offuscata.

Non comune: midriasi, deterioramento visivo, secchezza oculare.

Raro: glaucoma.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Comune: tinnito (riportato anche dopo la sospensione del trattamento).

Non comune: vertigine, otalgia.

Patologie cardiache

Comune: palpitazioni.

Non comune: tachicardia, aritmia sopraventricolare, principalmente fibrillazione atriale.

Frequenza non nota: cardiomiopatia da stress (cardiomiopatia di Tako-Tsubo).

Patologie vascolari

Comune: aumento della pressione sanguigna (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»), vampata.

Non comune: ipertensione² (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»), estremità fredde; ipotensione ortostatica e sincope specialmente all'inizio della terapia.

Raro: crisi ipertensive¹ (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dolori orofaringei, sbadiglio.

Non comune: costrizione alla gola.

Raro: malattia polmonare interstiziale, polmonite eosinofila

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (23.0%), secchezza della bocca (12.7%).

Comune: stipsi, diarrea, dolore addominale, vomito, dispepsia, flatulenza.

Non comune: emorragia gastrointestinale², eruttazione, gastroenterite, gastrite, disfagia.

Raro: stomatite, alitosi, ematochezia.

Molto raro: colite microscopica.

Patologie epatobiliari

Non comune: enzimi epatici elevati (ALT, AST, fosfatasi alcalina), epatite (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»), danno epatico acuto.

Raro: ittero e insufficienza epatica¹.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: aumentata sudorazione, eruzione cutanea, prurito.

Non comune: sudorazioni notturne, orticaria, dermatite da contatto, reazioni di fotosensibilità, sudorazione fredda, aumentata tendenza a sviluppare lividi.

Raro: angioedema e sindrome di Stevens-Johnson¹.

Molto raro: ecchimosi, vasculite cutanea (talvolta correlata a coinvolgimento sistemico).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolore muscoloscheletrico, spasmo muscolare.

Non comune: rigidità muscolare, contrazione muscolare.

Raro: trisma.

Patologie renali e urinarie

Comune: disuria, pollachiuria.

Non comune: nicturia, difficoltà ad iniziare la minzione, ritenzione urinaria, poliuria, ridotto flusso urinario.

Raro: odore alterato delle urine.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comune: disfunzione erettile, disturbi dell'eiaculazione, eiaculazione ritardata.

Non comune: disfunzioni di natura sessuale, dolore testicolare, emorragie a carico dell'apparato riproduttivo femminile, disturbo mestruale.

Raro: sintomi della menopausa, galattorrea, iperprolattinemia.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: affaticamento, cadute (più comuni nei soggetti anziani ≥65 anni).

Non comune: dolore toracico², sensazione di calore, sensazione di freddo, malessere, sete, brividi di freddo, sensazione di anormalità.

Esami diagnostici

Non comune: aumento della creatinina fosfochinasi ematica, aumento della potassiemia.

Raro: aumento della colesterolemia.

¹ Frequenza stimata delle reazioni avverse riportate dopo l'introduzione sul mercato, non osservate negli studi clinici controllati con placebo

² Statisticamente non significativamente diverso rispetto a placebo.

Una volta terminata l'assunzione di duloxetina sono stati riportati sintomi da sospensione. I sintomi più frequentemente riportati (specialmente in caso di brusca sospensione), sono capogiro, iperidrosi, nausea, vomito, diarrea, disturbi del sonno (inclusi insonnia, incubi e sogni vividi), affaticamento, sonnolenza, cefalea, mialgia, disturbi del sensorio (incluse parestesie o sensazioni tipo scossa elettrica), irritabilità e ansia (vedere «Posologia/impiego»).

In tre studi clinici con duloxetina per il trattamento dei dolori di una neuropatia diabetica, il diabete sussisteva in media da circa dodici anni, il livello medio di glicemia a digiuno all'inizio dello studio era di 176 mg/dl e il valore medio di HbA_1C era del 7.81%. In questi studi, alla settimana 12 e l'esame di routine dopo 52 settimane sono stati osservati lievi aumenti della glicemia a digiuno nei pazienti trattati con duloxetina rispetto al gruppo trattato con placebo, e come pure un aumento del valore di HbA_1C alla settimana 52 con una differenza dello 0.3% rispetto al gruppo placebo.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Successivamente all'immissione sul mercato sono stati riportati decessi dovuti a sovradosaggio, essenzialmente sovradosaggio in associazione con altri medicamenti, ma anche con duloxetina in monoterapia a una dose di circa 1000 mg.

Segni e sintomi

Segni e sintomi di sovradosaggio (con duloxetina in monoterapia o in associazione ad altri medicamenti) comprendevano sonnolenza, coma, sindrome serotoninergica, tachicardia, vomito e convulsioni cerebrali.

Trattamento

Non si conosce un antidoto specifico per duloxetina, ma in caso di comparsa di segni e sintomi di sindrome serotoninergica può essere preso in considerazione un trattamento specifico (come quello con ciproeptadina e/o il controllo della temperatura). In tal caso deve essere assicurata la pervietà delle vie aeree. Si raccomanda un monitoraggio dei parametri vitali e cardiaci oltre ad adeguate misure sintomatiche e di supporto. Una lavanda gastrica può essere opportuna se effettuata poco dopo l'assunzione o in pazienti sintomatici. Il carbone attivo può essere utile nel ridurne l'assorbimento. Dato che duloxetina ha un ampio volume di distribuzione, la diuresi forzata, l'emoperfusione e la perfusione a scambio (dialisi peritoneale) possono dimostrarsi inefficaci.

Codice ATC

N06AX21

Meccanismo d'azione

Duloxetina è un inibitore combinato della ricaptazione di serotonina (5-HT) e noradrenalina (NA). Duloxetina inibisce leggermente la ricaptazione della dopamina e non ha affinità significativa per i ricettori istaminergici, dopaminergici, colinergici e adrenergici. Duloxetina aumenta in maniera dose-dipendente i livelli extracellulari di serotonina e di noradrenalina in varie aree cerebrali degli animali.

Farmacodinamica

Studi neurochimici e comportamentali condotti su animali da laboratorio hanno evidenziato un aumento della neurotrasmissione di serotonina e di noradrenalina nel SNC. Inoltre, duloxetina ha normalizzato la soglia del dolore in vari modelli preclinici di dolore neuropatico e infiammatorio e ha attenuato il comportamento del dolore in un modello di dolore persistente.

Efficacia clinica

Trattamento della depressione

Si ipotizza che nel trattamento dei sintomi emotivi e somatici della depressione il meccanismo d'azione della duloxetina si basi sull'inibizione della captazione neuronale della serotonina e della noradrenalina, con conseguente potenziamento della neurotrasmissione serotoninergica e noradrenergica nel SNC.

Duloxetina è stato studiato in un programma clinico comprendente 2951 pazienti (1259 anni-paziente di esposizione) che rispondevano ai criteri del DSM-IV per la depressione.

L'efficacia di duloxetina al dosaggio raccomandato di 60 mg una volta al giorno è stata dimostrata in entrambi gli studi clinici in acuto a dosaggio fisso, randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo effettuati su pazienti ambulatoriali adulti con depressione.

Complessivamente, l'efficacia di duloxetina è stata dimostrata con dosaggi giornalieri compresi tra 60 e 120 mg in quattro su sei studi clinici in acuto a dosaggio fisso, randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo effettuati su pazienti ambulatoriali adulti con depressione.

Duloxetina ha dimostrato una superiorità statistica significativa rispetto al placebo misurata come miglioramento del punteggio totale della Hamilton Depression Rating Scale (HAMD₁₇) a 17 item (che comprende sia i sintomi somatici che quelli emotivi della depressione).

Anche i tassi di risposta e di remissione si sono dimostrati statisticamente e significativamente più alti con duloxetina rispetto al placebo. Solo una piccola parte dei pazienti compresi negli studi clinici principali soffriva di una grave depressione (HAM-D >25) all'inizio della terapia.

In uno studio di prevenzione della ricaduta, i pazienti che rispondevano a un trattamento acuto a 12 settimane con duloxetina a 60 mg una volta al giorno sono stati randomizzati a ricevere duloxetina 60 mg una volta al giorno o placebo per un ulteriore periodo di 6 mesi. Duloxetina 60 mg una volta al giorno ha dimostrato una superiorità statisticamente significativa rispetto al placebo (p = 0.004) per quanto concerne l'esito principale, ossia la prevenzione della ricaduta depressiva, misurata come tempo intercorso fino alla ricaduta. L'incidenza della ricaduta durante il periodo di 6 mesi di follow-up in doppio cieco è stata, rispettivamente, del 17% e del 29% per duloxetina e placebo.

In uno studio di prevenzione delle ricadute in doppio cieco controllato con placebo, pazienti con depressione unipolare ricorrente (≥3 episodi depressivi) senza sintomi psicotici trattati con duloxetina hanno avuto un periodo libero da sintomi significativamente più lungo (p<0.001) rispetto ai pazienti randomizzati a placebo.

Tutti i pazienti avevano precedentemente risposto alla duloxetina durante un trattamento in aperto (da 28 a 34 settimane) alla dose da 60 a 120 mg al giorno. Durante la fase di trattamento di 52 settimane in doppio cieco controllato con placebo, il 14.4% dei pazienti trattati con duloxetina e il 33.1% dei pazienti trattati con placebo presentavano una ricomparsa dei sintomi depressivi (p<0.001).

Disturbo d'ansia generalizzato

Duloxetina ha dimostrato una superiorità statisticamente significativa nei confronti del placebo in cinque su cinque studi comprendenti quattro studi in acuto randomizzati, in doppio cieco controllati con placebo e uno studio di prevenzione delle ricadute in pazienti adulti con disturbo d'ansia generalizzato. In questi studi sono state testate diverse posologie. La più bassa dose efficace era di 20 mg, quella più alta di 120 mg, ossia a dosi comprese tra 20 mg e 120 mg una volta al giorno, duloxetina ha dimostrato una superiorità statisticamente significativa rispetto al placebo misurata come miglioramento del punteggio totale alla Hamilton Anxiety Scale (HAM-A) e del punteggio totale relativo al deficit di funzionamento globale alla Sheehan Disability Scale (SDS). In termini di efficacia negli studi fra le posologie di 60 mg e 120 mg non sono state evidenziate differenze.

Anche le percentuali di risposta e di remissione sono state più alte con duloxetina rispetto al placebo. duloxetina ha mostrato risultati di efficacia comparabili a venlafaxina in termini di miglioramento del punteggio totale della HAM-A.

In uno studio a lungo termine, i pazienti che rispondevano ad un trattamento in acuto con duloxetina in aperto a sei mesi sono stati randomizzati a ricevere duloxetina o placebo per un ulteriore periodo di sei mesi. Duloxetina da 60 mg a 120 mg una volta al giorno ha dimostrato una superiorità statisticamente significativa rispetto al placebo (p<0.001), misurata come tempo intercorso fino al deterioramento (misurata con la scala HAM-A). L'incidenza delle ricadute durante il periodo di 6 mesi di follow-up in doppio cieco è stata del 14% con duloxetina e del 42% con placebo.

Trattamento del dolore neuropatico diabetico

Si ipotizza che l'azione inibitrice di duloxetina sul dolore sia il risultato di un potenziamento delle vie discendenti inibitrici del dolore all'interno del sistema nervoso centrale.

L'efficacia di duloxetina come trattamento per il dolore neuropatico diabetico è stata accertata in due studi randomizzati di 12 settimane, in doppio cieco, controllati con placebo, a dose fissa in pazienti adulti (da 22 a 88 anni) affetti da dolore neuropatico diabetico da almeno sei mesi. Nello studio 1 i pazienti sono stati randomizzati a ricevere duloxetina 20 mg una volta al giorno, duloxetina 60 mg una volta al giorno, duloxetina 60 mg due volte al giorno o placebo. Nello studio 2 i pazienti sono stati randomizzati a ricevere duloxetina 60 mg una volta al giorno, duloxetina 60 mg due volte al giorno o placebo. Nei pazienti di questo studio il trattamento è stato sospeso gradualmente dopo 12 settimane. Sono stati esclusi da questi studi i pazienti che soddisfacevano i criteri diagnostici per un disturbo depressivo maggiore. In entrambi gli studi l'outcome primario è stata la media settimanale del dolore medio su 24 ore, misurato con la scala di Likert di 11 punti in un diario compilato giornalmente dai pazienti.

In entrambi gli studi, duloxetina 60 mg una volta al giorno e 60 mg due volte al giorno ha ridotto significativamente il dolore rispetto al placebo. Il miglioramento dei pazienti è proseguito per l'intera durata dello studio e l'effetto sui dolori era visibile già alla prima visita settimanale. La differenza nel miglioramento medio tra i due bracci attivi del trattamento non è risultata significativa. Il 50% dei pazienti trattati con duloxetina ha segnalato una riduzione del dolore di almeno il 50% rispetto a circa il 26% di quelli trattati con placebo.

Nell'ambito di uno studio in aperto non controllato a lungo termine, nei pazienti che avevano risposto all'ottava settimana del trattamento in acuto con duloxetina 60 mg in un'unica somministrazione giornaliera la riduzione del dolore, misurato in base alla variazione del dolore medio nelle 24 ore del questionario «Brief Pain Inventory» (BPI), si è mantenuta per ulteriori 6 mesi.

Duloxetina viene somministrata come singolo enantiomero ed è ampiamente metabolizzata dai sistemi enzimatici di ossidazione (CYP1A2 e il polimorfo CYP2D6), seguiti da quelli di coniugazione. La farmacocinetica di duloxetina dimostra un'ampia variabilità interindividuale (generalmente del 50-60%), in parte dovuta a sesso, età, abitudine al fumo e dallo status di metabolizzatore CYP2D6.

Assorbimento

Duloxetina è ben assorbita dopo somministrazione orale con una C_max che viene raggiunta 6 ore dopo la dose. La biodisponibilità orale assoluta di duloxetina varia dal 32% all'80% (in media del 50%; n = 8 soggetti). Il cibo rallenta da 6 a 10 ore il tempo per raggiungere il picco di concentrazione e diminuisce marginalmente l'entità dell'assorbimento (circa l'11%). Queste variazioni non hanno alcuna rilevanza clinica.

Distribuzione

Duloxetina si lega alle proteine plasmatiche umane in misura >90%. Duloxetina si lega sia all'albumina che all'alfa₁ glicoproteina acida. Il legame con le proteine non è influenzato dall'alterazione della funzionalità renale o epatica.

Metabolismo

Duloxetina viene estensivamente metabolizzata e i metaboliti vengono eliminati principalmente nell'urina. Entrambi i citocromi P450-CYP2D6 e P450-CYP1A2 catalizzano la formazione dei due maggiori metaboliti, il glucuronide coniugato di 4-idrossi duloxetina e il solfato coniugato del 5-idrossi 6-metossi duloxetina. In base a studi condotti in vitro, i metaboliti circolanti di duloxetina sono considerati farmacologicamente inattivi. La farmacocinetica di duloxetina nei pazienti che sono metabolizzatori lenti del CYP2D6 non è stata studiata in maniera specifica. Dati limitati suggeriscono che in questi pazienti i livelli plasmatici di duloxetina sono più elevati.

Eliminazione

L'emivita di eliminazione di duloxetina varia da 8 a 17 ore (in media 12 ore). Dopo una dose orale la clearance plasmatica apparente di duloxetina varia da 33 a 261 L/ora (in media 101 L/ora).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Sesso

Sebbene siano state identificate lievi differenze farmacocinetiche fra uomini e donne (la clearance plasmatica è di circa il 50% inferiore nelle donne), l'entità di tale differenza non è sufficiente a giustificare un aggiustamento del dosaggio in base al sesso.

Disturbi della funzionalità epatica

L'epatopatia di grado moderato (di classe B secondo la classificazione di ChildPugh) influenza le proprietà farmacocinetiche di duloxetina. Nei pazienti con epatopatia di grado moderato la clearance plasmatica apparente di duloxetina risulta essere più bassa del 79%, l'emivita terminale apparente è 2.3 volte più lunga e l'AUC 3.7 volte più elevata. La farmacocinetica di duloxetina e dei suoi metaboliti non è stata studiata nei pazienti con alterazione della funzionalità epatica di grado lieve o grave. Di conseguenza le epatopatie che determinano un'alterazione della funzionalità epatica rappresentano una controindicazione.

Disturbi della funzionalità renale

I pazienti con patologie renali allo stadio terminale in terapia dialitica hanno valori della C_max e dell'AUC 2 volte più elevati rispetto ai soggetti sani. Nei pazienti con alterazione della funzionalità renale lieve o moderata i dati di farmacocinetica della duloxetina sono limitati. Gravi alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 mL/min.) rappresentano una controindicazione.

Pazienti anziani

Differenze farmacocinetiche sono state riscontrate tra le donne più giovani e quelle più anziane (≥65 anni) (nelle donne anziane l'AUC aumenta di circa il 25% e l'emivita di circa il 25%), tuttavia l'entità di queste variazioni non è sufficiente a giustificare un aggiustamento del dosaggio.

Mutagenicità/Cancerogenicità

Duloxetina non si è rivelata genotossica in una serie di test standard e non si è rivelata cancerogena nei ratti. In studi di cancerogenesi su ratto, cellule multinucleate sono state osservate nel fegato in assenza di altre modificazioni istopatologiche. Il meccanismo sottostante e l'importanza clinica sono sconosciuti.

Topi femmina riceventi duloxetina per 2 anni hanno presentato un'aumentata incidenza di adenomi e carcinomi epatocellulari soltanto con il dosaggio più alto (144 mg/kg/giorno), ma questi sono stati ritenuti secondari all'induzione del sistema microsomiale epatico. La rilevanza per l'uomo di questi dati sul topo è sconosciuta.

Tossicità per la riproduzione

Ratti femmina in trattamento con duloxetina prima e durante l'accoppiamento e le fasi iniziali di gravidanza hanno avuto una diminuzione del consumo di cibo materno e del peso corporeo, un'interruzione del ciclo estrale, una diminuzione degli indici di vitalità alla nascita e di sopravvivenza della progenie e un ritardo di crescita della progenie per livelli di esposizione sistemica ritenuti almeno uguali ai livelli di esposizione clinica massima (AUC).

In uno studio di embriotossicità effettuato nel coniglio, è stata osservata una più alta incidenza di malformazioni cardiovascolari e scheletriche per livelli di esposizione sistemica inferiori all'esposizione clinica massima (AUC). In un altro studio effettuato per testare una dose più alta di un sale diverso di duloxetina non sono state osservate malformazioni. In uno studio di tossicità pre-natale e post-natale effettuato sul ratto, duloxetina ha indotto effetti comportamentali avversi nella prole per livelli di esposizione sistemica inferiori all'esposizione clinica massima (AUC).

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 25 °C, nella confezione originale, protetto dall'umididà e fuori dalla portata dei bambini.

67645 (Swissmedic)

NOBEL Pharma Schweiz AG, Risch.

Dicembre 2024.