KANJINTI subst sèche 440 mg c solv

Principi attivi

Trastuzumab (prodotto con tecnologia genetica utilizzando cellule CHO [Chinese Hamster Ovary]).

Sostanze ausiliarie

Flaconcino di KANJINTI:

L-istidina-idrocloruro monoidrato, L-istidina, α,α-trealosio diidrato, polisorbato 20.

Flaconcino da 20 ml di solvente (acqua batteriostatica per preparazioni iniettabili):

Alcool benzilico (E1519) (220 mg), aqua ad iniectabile.

Polvere bianca per concentrato per la preparazione di una soluzione per infusione.

Flaconcino monodose con 150 mg di trastuzumab.

Flaconcini per dosi multiple con 440 mg di trastuzumab.

Il concentrato ricostituito di KANJINTI contiene 21 mg/ml di trastuzumab.

Carcinoma mammario

Prima dell'inizio del trattamento con KANJINTI, la sovraespressione di HER2 deve essere dimostrata nei tessuti tumorali del paziente mediante immunoistochimica (punteggio 3+) o tecniche di biologia molecolare [amplificazione del gene HER2 dimostrata mediante ibridazione in situ a fluorescenza (FISH) o ibridazione in situ cromogenica (CISH)].

Carcinoma mammario metastatico

KANJINTI è indicato per il trattamento di pazienti affetti da carcinoma mammario metastatico quando il tumore sovraesprime HER2:

1. in monoterapia, per il trattamento di pazienti che hanno già ricevuto una o più chemioterapie per la malattia metastatica;
2. in combinazione con paclitaxel o docetaxel per il trattamento di pazienti che non hanno ancora ricevuto una chemioterapia per la malattia metastatica;
3. in combinazione con un inibitore dell'aromatasi, per il trattamento di pazienti in post-menopausa con carcinoma mammario metastatico positivo per i recettori ormonali che non hanno ancora ricevuto una chemioterapia per la malattia metastatica.

Non sono disponibili dati su pazienti affetti da carcinoma mammario che hanno ricevuto trastuzumab come trattamento adiuvante nella fase iniziale della malattia.

Carcinoma mammario in fase iniziale

KANJINTI è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo in fase iniziale

• dopo un intervento chirurgico, una chemioterapia (adiuvante o neoadiuvante) e (se applicabile) una radioterapia;
• dopo una chemioterapia adiuvante con doxorubicina e ciclofosfamide, in combinazione con paclitaxel o docetaxel;
• in combinazione con una chemioterapia adiuvante con docetaxel e carboplatino;
• in combinazione con una chemioterapia neoadiuvante, seguita da un trattamento adiuvante con KANJINTI, nel carcinoma mammario localmente avanzato (anche infiammatorio) o nei tumori di diametro >2 cm.

Carcinoma metastatico dello stomaco o della giunzione gastroesofagea

KANJINTI in combinazione con capecitabina o con 5-fluorouracile per via endovenosa e cisplatino è indicato per il trattamento di pazienti affetti da adenocarcinoma metastatico HER2-positivo dello stomaco o della giunzione gastroesofagea che non hanno ricevuto una chemioterapia per la malattia metastatica. KANJINTI deve essere utilizzato solo nei pazienti affetti da carcinoma gastrico metastatico con sovraespressione di HER2; la sovraespressione è definita come punteggio 2+ all'IHC confermato da un referto positivo alla FISH o all'ibridazione in situ argentica (SISH) o come punteggio 3+ all'IHC determinato mediante un test convalidato.

La terapia con KANJINTI deve essere iniziata esclusivamente sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento di pazienti oncologici.

Prima dell'inizio della terapia è obbligatorio eseguire un test HER2 convalidato (cfr. «Proprietà/effetti»).

Per evitare errori terapeutici è importante controllare le etichette dei flaconcini per assicurarsi che il medicamento che si sta per preparare e somministrare sia KANJINTI (trastuzumab) e non un medicamento contenente il principio attivo trastuzumab emtansine.

Al fine di garantire la tracciabilità dei medicamenti di produzione biotecnologica, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere documentati a ogni trattamento.

Carcinoma mammario metastatico - somministrazione settimanale

KANJINTI deve essere somministrato mediante infusione endovenosa. Non somministrare mediante iniezione endovenosa in bolo.

Per la monoterapia e per il trattamento combinato con una chemioterapia si consigliano le seguenti dosi iniziali e di mantenimento:

Monoterapia

Dose iniziale

La dose iniziale consigliata è di 4 mg di KANJINTI per kg di peso corporeo e deve essere somministrata come infusione endovenosa della durata di 90 minuti.

Dosi successive

La dose di mantenimento settimanale consigliata è di 2 mg di KANJINTI per kg di peso corporeo. Se la dose iniziale è stata ben tollerata, la dose di mantenimento può essere somministrata come infusione della durata di 30 minuti.

Terapia di combinazione con paclitaxel o docetaxel

La posologia di KANJINTI nella terapia combinata è la stessa utilizzata per la monoterapia. Paclitaxel o docetaxel viene somministrato nel giorno successivo alla prima dose di KANJINTI. Successivamente, paclitaxel o docetaxel può essere somministrato ogni 3 settimane subito dopo la dose di KANJINTI, nel caso in cui la precedente somministrazione di KANJINTI sia stata ben tollerata. Per la posologia di paclitaxel o docetaxel consultare le rispettive informazioni professionali.

Terapia di combinazione con un inibitore dell'aromatasi

La posologia di KANJINTI nella terapia combinata è la stessa utilizzata per la monoterapia. Nello studio di omologazione, trastuzumab e anastrozolo sono stati somministrati nel primo giorno. In caso di somministrazione concomitante non vi sono limitazioni riguardo ai tempi relativi di impiego. Per la posologia di anastrozolo consultare la relativa informazione professionale. Se il paziente riceve tamoxifene, questo deve essere interrotto almeno un giorno prima dell'inizio della terapia combinata.

Carcinoma mammario metastatico - somministrazione ogni 3 settimane

Monoterapia e terapia combinata

Come alternativa alla somministrazione settimanale si consiglia, per la monoterapia e la combinazione con paclitaxel, docetaxel o con un inibitore dell'aromatasi, il seguente schema con somministrazione ogni 3 settimane.

La dose iniziale è di 8 mg di KANJINTI per kg di peso corporeo, seguita da 6 mg/kg di peso corporeo 3 settimane dopo. Le successive dosi di KANJINTI da 6 mg/kg di peso corporeo vengono somministrate a intervalli di 3 settimane. La somministrazione avviene mediante infusione della durata di circa 90 minuti.

Se la dose iniziale è stata ben tollerata, la dose di mantenimento può essere somministrata come infusione della durata di 30 minuti.

Carcinoma mammario in fase iniziale

KANJINTI viene somministrato secondo i seguenti schemi posologici fino all'insorgenza di una recidiva o per un totale di 52 settimane.

Uso settimanale

In caso di impiego settimanale, la dose iniziale è di 4 mg/kg di peso corporeo, seguita da 2 mg/kg di peso corporeo ogni settimana.

Uso ogni 3 settimane

In caso di impiego ogni 3 settimane, la dose iniziale consigliata di KANJINTI è di 8 mg/kg di peso corporeo. La dose di mantenimento consigliata di KANJINTI in caso di impiego ogni 3 settimane è di 6 mg/kg di peso corporeo; la somministrazione comincia 3 settimane dopo la dose iniziale.

Quando dopo un trattamento combinato con KANJINTI e chemioterapia si continua a somministrare il solo KANJINTI, con lo schema di somministrazione ogni 3 settimane la dose è di 6 mg/kg di peso corporeo.

Per informazioni relative agli studi su trastuzumab in combinazione con una chemioterapia consultare il paragrafo «Proprietà/effetti, Efficacia clinica, Carcinoma mammario in fase iniziale».

Carcinoma avanzato gastrico o della giunzione gastroesofagea - somministrazione ogni 3 settimane

La dose iniziale è di 8 mg/kg di peso corporeo, seguita da 6 mg/kg di peso corporeo 3 settimane dopo. Le successive dosi di KANJINTI da 6 mg/kg di peso corporeo vengono somministrate a intervalli di 3 settimane. La somministrazione avviene mediante infusione della durata di circa 90 minuti. Se la dose iniziale è stata ben tollerata, la dose di mantenimento può essere somministrata come infusione della durata di 30 minuti.

Durata della terapia

I pazienti con carcinoma mammario metastatico o carcinoma avanzato dello stomaco o della giunzione gastroesofagea devono essere trattati con KANJINTI fino alla progressione della malattia o all'insorgenza di una tossicità non gestibile. I pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale devono essere trattati per 1 anno o fino a recidiva della malattia o insorgenza di una tossicità non gestibile, a seconda di quale evento si verifica prima. Nel carcinoma mammario in fase iniziale un trattamento di durata superiore a un anno è sconsigliato (cfr. paragrafo «Proprietà/effetti, Efficacia clinica»).

Adeguamento della dose a causa di effetti indesiderati

Se il paziente sviluppa una reazione correlata all'infusione (IRR) si deve ridurre la velocità di infusione di KANJINTI e.v. o interrompere l'infusione, e il paziente deve essere monitorato fino alla scomparsa di tutti i sintomi osservati (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Negli studi clinici non sono state applicate riduzioni della dose di trastuzumab. Nei periodi di mielosoppressione reversibile indotta dalla chemioterapia il trattamento con KANJINTI può continuare, ma in queste fasi i pazienti devono essere sottoposti ad accurati controlli per rilevare eventuali complicanze della neutropenia. Bisogna tenere conto delle indicazioni specifiche per la riduzione della dose o il prolungamento dell'intervallo tra le dosi della chemioterapia.

Se la frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) si riduce di ≥10 punti percentuali rispetto al valore iniziale o scende al di sotto del 50%, si deve interrompere il trattamento ed effettuare una nuova misurazione della LVEF entro 3 settimane. Se la LVEF non migliora o continua a diminuire o si sviluppa un'insufficienza cardiaca congestizia (ICC) sintomatica, bisogna prendere seriamente in considerazione una sospensione del trattamento con KANJINTI, a meno che non si ritenga che i benefici per il singolo paziente siano superiori ai rischi. Questi pazienti devono essere indirizzati a un cardiologo per accertamenti e tenuti sotto osservazione.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti anziani

Sulla base dei dati si ritiene che la disponibilità di trastuzumab non dipenda dall'età (cfr. «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Negli studi clinici i pazienti ≥65 anni non hanno ricevuto dosi ridotte di trastuzumab.

Bambini e adolescenti

L'uso e la sicurezza di trastuzumab nei bambini e negli adolescenti di età <18 anni finora non sono stati esaminati.

Somministrazione ritardata della dose

Se il paziente ha saltato una dose di KANJINTI ed è trascorsa al massimo una settimana dalla data di somministrazione programmata, bisogna somministrare il prima possibile (senza aspettare il successivo ciclo programmato) la normale dose di mantenimento (con somministrazione settimanale; 2 mg/kg di peso corporeo; con somministrazione ogni 3 settimane: 6 mg/kg peso corporeo). Le successive dosi di mantenimento di KANJINTI devono essere somministrate 7 o 21 giorni dopo, a seconda dello schema posologico utilizzato.

Se il paziente ha saltato una dose di KANJINTI ed è trascorsa più di una settimana dalla data di somministrazione programmata, bisogna somministrare il prima possibile una nuova dose iniziale di KANJINTI (con somministrazione settimanale; 4 mg/kg di peso corporeo; con somministrazione ogni 3 settimane: 8 mg/kg peso corporeo) sotto forma di infusione della durata di circa 90 minuti. Le successive dosi di mantenimento di KANJINTI (con somministrazione settimanale; 2 mg/kg; con somministrazione ogni 3 settimane: 6 mg/kg) devono essere somministrate 7 o 21 giorni dopo, a seconda dello schema posologico utilizzato.

KANJINTI è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota a trastuzumab, alle proteine di criceto (cellule CHO) o una delle sostanze ausiliarie del medicamento o del solvente.

Nel carcinoma mammario metastatico e nell'ambito di un trattamento adiuvante KANJINTI non deve essere somministrato in concomitanza con antracicline. Nel trattamento neoadiuvante, la somministrazione di KANJINTI in concomitanza con antracicline richiede prudenza, e deve essere effettuata solo nei pazienti che non hanno ricevuto in precedenza una chemioterapia.

KANJINTI è controindicato nei pazienti che presentano una dispnea a riposo dovuta alla malattia maligna in fase avanzata o a comorbidità.

KANJINTI per dosi multiple (alcool benzilico)

Il solvente per KANJINTI 440 mg (acqua batteriostatica per preparazioni iniettabili) contiene come conservante 220 mg di alcool benzilico/20 ml. L'alcool benzilico può provocare reazioni allergiche. L'alcool benzilico è stato messo in relazione con il rischio di effetti indesiderati gravi, inclusi problemi respiratori (il cosiddetto «respiro agonico»), nei bambini piccoli. Il preparato non deve essere usato nei neonati e nei bambini piccoli. Se KANJINTI deve essere somministrato a pazienti con ipersensibilità nota all'alcool benzilico, la polvere di KANJINTI deve essere ricostituita solo con acqua per preparazioni iniettabili, e dal flaconcino deve essere prelevata solo una dose di KANJINTI. I residui non utilizzati devono essere eliminati.

L'acqua sterile per preparazioni iniettabili utilizzata per ricostituire il contenuto dei flaconcini di KANJINTI per dose singola da 150 mg non contiene alcool benzilico.

Reazioni associate all'infusione

Reazioni associate all'infusione (sintomi tipici sono p. es. dispnea, ipotensione, nausea, febbre, broncospasmo, tachicardia, riduzione della saturazione dell'ossigeno, orticaria e esantema), talvolta di grave entità, sono state osservate nei pazienti in trattamento con trastuzumab. Questi effetti indesiderati possono insorgere nel contesto di una reazione associata all'infusione o come reazioni tardive. Per ridurre il rischio di insorgenza di reazioni associate all'infusione può essere somministrato un pretrattamento.

I pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio delle reazioni associate all'infusione. Una sospensione dell'infusione può aiutare a controllare questi sintomi. L'infusione può essere ripresa quando i sintomi si attenuano. Questi sintomi possono essere trattati con un analgesico/antipiretico come petidina o paracetamolo o con un antistaminico come difenidramina. Le reazioni gravi sono state trattate con successo con una terapia sintomatica, per esempio con la somministrazione di ossigeno, beta-agonisti e corticosteroidi. In casi rari queste reazioni sono associate a un decorso clinico che può avere un esito fatale. I pazienti che presentano una dispnea a riposo dovuta alla malattia maligna in fase avanzata o a comorbidità potrebbero essere esposti a un maggior rischio di reazioni letali durante l'infusione. Pertanto, questi pazienti non devono essere trattati con KANJINTI (cfr. «Controindicazioni»).

Dal punto di vista clinico, le reazioni associate all'infusione sono difficilmente distinguibili dalle reazioni di ipersensibilità.

Cardiotossicità

Indicazioni generali

Nei pazienti in trattamento con trastuzumab sussiste un rischio elevato di sviluppare insufficienza cardiaca congestizia di classe NYHA II‑IV o disfunzioni cardiache asintomatiche. Tale rischio è stato riscontrato quando trastuzumab in monoterapia o in combinazione con taxani è stato somministrato dopo una terapia con antracicline (doxorubicina, epirubicina). L'insufficienza cardiaca può essere da moderata a grave e avere un esito fatale (cfr. «Effetti indesiderati»). Il trattamento deve essere somministrato con prudenza nei pazienti con rischio cardiaco elevato (p. es. ipertensione, cardiopatia coronarica comprovata, insufficienza cardiaca congestizia, disfunzione diastolica, età avanzata).

Nel carcinoma mammario metastatico e nell'ambito di un trattamento adiuvante KANJINTI non deve essere somministrato in concomitanza con antracicline. Nel trattamento neoadiuvante, la somministrazione di KANJINTI in concomitanza con antracicline richiede prudenza, e deve essere effettuata solo nei pazienti che non hanno ricevuto in precedenza una chemioterapia (cfr. «Controindicazioni»). La dose cumulativa massima della terapia a basso dosaggio con antracicline non deve superare i 180 mg/m² (doxorubicina) o i 360 mg/m² (epirubicina). Se i pazienti hanno ricevuto una terapia neoadiuvante con antracicline a basso dosaggio in combinazione con KANJINTI, dopo l'intervento non deve essere somministrata un'altra chemioterapia citotossica. L'esperienza clinica con la terapia neoadiuvante/adiuvante nei pazienti sopra i 65 anni di età è limitata.

Indipendentemente dal regime utilizzato, la maggior parte degli effetti collaterali cardiaci sintomatici è insorta entro i primi 18 mesi. L'incidenza cumulativa non è aumentata dopo i 3 anni. La maggioranza dei casi di disfunzione ventricolare sinistra è migliorata dopo l'interruzione della terapia con trastuzumab e/o l'avvio di una terapia farmacologica cardiaca.

Le simulazioni basate su modelli farmacocinetici di popolazione indicano che trastuzumab può essere rilevato nel circolo sanguigno fino a 7 mesi dopo l'interruzione di un trattamento con trastuzumab somministrato per via endovenosa o sottocutanea (cfr. «Farmacocinetica»). Probabilmente anche i pazienti che ricevono antracicline dopo l'interruzione di trastuzumab sono esposti a un maggior rischio di cardiotossicità.

Laddove possibile, la somministrazione di antracicline va evitata per 7 mesi dopo l'interruzione di KANJINTI.

Prima del trattamento con KANJINTI, in particolare se il paziente ha ricevuto una precedente terapia con antracicline, bisogna effettuare una valutazione della funzionalità cardiaca che includa anamnesi ed esame obiettivo nonché ECG, ecocardiogramma e/o scansione MUGA. Per il riconoscimento precoce dei pazienti che sviluppano una disfunzione cardiaca è necessario effettuare un monitoraggio – con una valutazione della funzionalità cardiaca simile a quella condotta all'inizio del trattamento – ogni 3 mesi durante il trattamento e ogni 6 mesi dopo la fine del trattamento, fino a 24 mesi dopo l'ultima somministrazione di KANJINTI. Nei pazienti che hanno ricevuto una chemioterapia contenente antracicline si raccomanda un ulteriore monitoraggio, che va effettuato con cadenza annuale per 5 anni dopo l'ultima somministrazione di KANJINTI o per un periodo più lungo, se si osserva una riduzione costante della LVEF.

Se la LVEF si riduce di almeno 10 punti percentuali rispetto al valore iniziale o scende al di sotto del 50%, si deve sospendere temporaneamente la somministrazione di KANJINTI ed effettuare una nuova misurazione della LVEF entro 3 settimane. Nel caso in cui la LVEF nel frattempo non sia migliorata o sia ulteriormente diminuita, o si sia sviluppata un'insufficienza cardiaca clinicamente significativa, bisogna prendere urgentemente in considerazione un'interruzione di KANJINTI, a meno che i benefici non siano considerati superiori ai rischi nel caso specifico. I pazienti che sviluppano una disfunzione cardiaca asintomatica devono essere sottoposti a controlli più frequenti (p. es. ogni 6‑8 settimane). Se il paziente mostra una riduzione persistente della funzione ventricolare sinistra ma rimane asintomatico, il medico deve valutare un'interruzione del trattamento, a meno che non ritenga che i benefici per il singolo paziente siano superiori ai rischi. Questi pazienti devono essere indirizzati a un cardiologo per accertamenti e tenuti sotto osservazione.

La sicurezza della continuazione o della ripresa del trattamento con trastuzumab nei pazienti in cui è insorta una disfunzione cardiaca non è stata valutata prospetticamente. Se durante la terapia con KANJINTI insorge un'insufficienza cardiaca sintomatica, questa deve essere trattata con medicamenti standard per l'insufficienza cardiaca. Negli studi cardine, le condizioni della maggior parte dei pazienti che avevano sviluppato un'insufficienza cardiaca o una disfunzione cardiaca asintomatica sono migliorate in seguito al trattamento con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, bloccanti del recettore dell'angiotensina e beta-bloccanti.

Trattamento adiuvante e neoadiuvante

I pazienti con anamnesi di infarto del miocardio, angina pectoris che richiede un trattamento farmacologico, insufficienza cardiaca congestizia (classe NYHA II‑IV) pregressa o in atto, altre cardiomiopatie, aritmie cardiache che richiedono un trattamento farmacologico, valvulopatie clinicamente significative, ipertensione non adeguatamente controllata (esclusi i casi di ipertensione controllata con medicamenti standard) e versamento pericardico con alterazioni emodinamiche sono stati esclusi dagli studi con trastuzumab nel trattamento adiuvante del carcinoma mammario.

Nei pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale è stato osservato un aumento dell'incidenza di eventi cardiaci sintomatici e asintomatici quando trastuzumab è stato somministrato dopo una chemioterapia contenente antracicline rispetto alla somministrazione dopo un trattamento non contenente antracicline, p. es. a base di docetaxel o carboplatino. L'incidenza è stata più elevata quando trastuzumab è stato somministrato in concomitanza con i taxani invece che sequenzialmente dopo i taxani. Indipendentemente dal regime terapeutico utilizzato, la maggior parte degli effetti collaterali cardiaci sintomatici è insorta entro i primi 18 mesi.

I fattori di rischio per l'insorgenza di effetti collaterali cardiaci sono stati: età avanzata (>50 anni), bassa LVEF iniziale e calo della LVEF (<55%), bassa LVEF prima o dopo l'inizio del trattamento con paclitaxel, un trattamento con trastuzumab e assunzione pregressa o concomitante di medicamenti antipertensivi. Nei pazienti che hanno ricevuto trastuzumab dopo la fine della chemioterapia adiuvante, il rischio di disfunzioni cardiache era associato a una dose cumulativa più elevata delle antracicline somministrate prima del trattamento con trastuzumab e a un Body Mass Index più elevato (BMI >25 kg/m²).

Reazioni polmonari

Dopo l'introduzione sul mercato sono stati riferiti durante il trattamento con trastuzumab gravi effetti indesiderati polmonari (cfr. «Effetti indesiderati»). Questi casi hanno avuto occasionalmente un esito fatale e sono insorti nell'ambito di una reazione correlata all'infusione o come reazioni tardive. Inoltre sono stati segnalati pneumopatia interstiziale inclusa infiltrazione polmonare, sindrome da distress respiratorio acuto, infiammazione polmonare, polmonite, effusioni pleuriche, disturbi respiratori, edema polmonare acuto e insufficienza respiratoria.

Tra i fattori di rischio per una pneumopatia interstiziale vi sono altre terapie antineoplastiche somministrate in concomitanza o in precedenza per le quali è nota l'associazione con pneumopatia interstiziale, per esempio taxani, gemcitabina, vinorelbina e radioterapia. Nei pazienti che presentano una dispnea a riposo dovuta a complicanze della malattia maligna in fase avanzata e a comorbidità può sussistere un rischio più elevato di eventi polmonari. Pertanto, questi pazienti non devono essere trattati con KANJINTI.

Non sono stati condotti studi formali di interazione con trastuzumab negli esseri umani. Non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti tra trastuzumab e i medicamenti associati utilizzati negli studi clinici.

Interazioni farmacocinetiche

Dati in vivo

Negli studi in cui trastuzumab è stato somministrato a dosi terapeutiche in combinazione con docetaxel, carboplatino o anastrozolo, né la farmacocinetica di questi medicamenti né quella di trastuzumab sono state alterate.

Le concentrazioni di paclitaxel e doxorubicina [e dei loro principali metaboliti 6-α-idrossil-paclitaxel (POH) e doxorubicinolo (DOL)] sono rimaste inalterate in presenza di trastuzumab. Tuttavia, trastuzumab può incrementare l'esposizione totale a uno dei metaboliti della doxorubicina [7-deossi-13-diidro-doxorubicinone (D7D)]. L'attività biologica di D7D e gli effetti clinici dell'aumento di questo metabolita non sono noti. In presenza di paclitaxel e doxorubicina non sono state osservate alterazioni delle concentrazioni di trastuzumab.

I risultati di un sottostudio di interazione tra medicamenti per la valutazione della farmacocinetica di capecitabina e cisplatino in caso di impiego con e senza trastuzumab indicano che l'esposizione ai metaboliti attivi (p. es. 5-FU) della capecitabina non è influenzata dalla concomitante somministrazione di cisplatino o cisplatino più trastuzumab. Per quanto riguarda la capecitabina stessa, però, le concentrazioni sono più elevate e l'emivita più lunga in caso di combinazione con trastuzumab. I dati indicano anche che la farmacocinetica di cisplatino non è influenzata dalla concomitante somministrazione di capecitabina o capecitabina più trastuzumab.

Gravidanza

Le donne in età fertile devono utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento con KANJINTI e per 7 mesi dopo la fine del trattamento (cfr. «Farmacocinetica»).

Il medicamento ha effetti farmacologici dannosi sulla gravidanza e/o sul feto e/o sul neonato.

KANJINTI non deve essere utilizzato durante la gravidanza, a meno che non ciò non sia inequivocabilmente necessario, ossia che il potenziale beneficio per la madre superi il potenziale rischio per il feto.

Dopo l'introduzione sul mercato del medicamento sono state segnalati in donne in gravidanza trattate con trastuzumab casi di compromissione della crescita renale (p. es. ipoplasia renale) e/o della funzionalità renale del feto con oligoidramnios, alcuni dei quali associati a un'ipoplasia polmonare del feto con esito fatale. Le donne che restano incinte devono essere informate della possibilità di danni al feto. Se una donna in gravidanza viene trattata con KANJINTI o se una paziente resta incinta durante il trattamento con KANJINTI o entro 7 mesi dopo la somministrazione dell'ultima dose di KANJINTI è consigliabile un attento monitoraggio da parte di un'equipe multidisciplinare.

Allattamento

In uno studio nel quale scimmie cynomolgus hanno ricevuto, dal giorno 120 al giorno 150 della gravidanza, dosi corrispondenti a 25 volte la dose di mantenimento settimanale nell'uomo di 2 mg/kg di trastuzumab e.v., è stato dimostrato che trastuzumab passa nel latte in fase post partum. L'esposizione a trastuzumab in utero e la presenza di trastuzumab nel siero di scimmie giovani allattate non sono state correlate con effetti indesiderati sulla loro crescita né sullo sviluppo tra la nascita e l'età di 1 mese.

Non è noto se trastuzumab passi nel latte materno negli esseri umani. Tuttavia, poiché le IgG umane passano dal siero nel latte materno e il potenziale rischio per il lattante non è noto, durante la terapia con KANJINTI si deve evitare di allattare.

Fertilità

Non è noto se trastuzumab sia in grado di compromettere la capacità riproduttiva in caso di somministrazione a donne in gravidanza.

Studi sulla riproduzione sono stati condotti nelle scimmie cynomolgus con dosi fino a 25 volte la dose di mantenimento settimanale negli esseri umani di 2 mg di trastuzumab per kg di peso corporeo. È stato dimostrato che trastuzumab attraversa la placenta durante il periodo di sviluppo fetale precoce (dal 20 al 50 giorno di gestazione) e tardivo (dal 120 al 150 giorno di gestazione). Tuttavia, negli studi non sono stati rilevati danni ai feti o compromissione della fertilità.

Trastuzumab ha un effetto limitato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Durante il trattamento con KANJINTI si possono manifestare capogiro e sonnolenza (cfr. «Effetti indesiderati»). Bisogna avvertire i pazienti che presentano sintomi correlati all'infusione (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali») di non mettersi alla guida di veicoli né di utilizzare macchine fino a quando i sintomi non siano completamente regrediti.

Gli effetti indesiderati più gravi e/o più comuni segnalati durante il trattamento con trastuzumab sono cardiotossicità, reazioni all'infusione, ematotossicità (soprattutto neutropenia), infezioni ed eventi indesiderati polmonari.

La cardiotossicità (insufficienza cardiaca) di classe NYHA II‑IV è un effetto indesiderato comune durante il trattamento con trastuzumab e può avere in alcuni casi un esito fatale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Secondo le stime, il 49‑54% (MBC) e il 18‑54% (EBC) dei pazienti trattati con trastuzumab sviluppa reazioni correlate all'infusione di qualsiasi tipo. Tuttavia, la maggior parte di questi effetti indesiderati associati all'infusione è di entità lieve o moderata (secondo i criteri NCI-CTC) e insorge soprattutto durante i primi trattamenti, specialmente durante le prime tre infusioni, con una frequenza decrescente nelle infusioni successive. Le reazioni comprendono, tra gli altri, sintomi come brividi, febbre, nausea, orticaria, esantema, dispnea, broncospasmo, tachicardia e ipotensione (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Le reazioni anafilattiche di grave entità che richiedono un trattamento supplementare immediato sono molto rare, e insorgono solitamente durante la prima o la seconda infusione di trastuzumab (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Leucopenia, neutropenia febbrile, anemia e trombocitopenia sono molto comuni. Uno degli eventi indesiderati comuni è la neutropenia. La frequenza di insorgenza di ipoprotrombinemia non è nota.

Effetti indesiderati polmonari di grave entità insorgono molto raramente durante il trattamento con trastuzumab, ma sono stati associati occasionalmente con esiti fatali. Alcuni di essi sono: infiltrazione polmonare, sindrome da distress respiratorio acuto, infiammazione polmonare, polmonite, versamento pleurico, dispnea, edema polmonare acuto e insufficienza respiratoria (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Elenco degli effetti indesiderati

Le categorie di frequenza utilizzate nell'elenco sono conformi alla terminologia MedDRA: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000), frequenza non nota (non è possibile stimare la frequenza sulla base dei dati disponibili).

Di seguito sono elencati gli effetti indesiderati del medicamento e gli eventi indesiderati riferiti negli studi clinici di omologazione e dopo l'introduzione sul mercato in associazione con l'uso di trastuzumab per via endovenosa, da solo o in combinazione con una chemioterapia.

Le frequenze riportate indicano la massima frequenza percentuale dell'effetto indesiderato osservata negli studi clinici di omologazione.

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezione (24%), rinofaringite (17%).

Comune: cistite, influenza, faringite, infezione cutanea, sinusite, rinite, infezione delle vie respiratorie superiori, infezione delle vie urinarie, sepsi neutropenica.

Frequenza non nota: meningite, bronchite.

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Frequenza non nota: progressione di tumore maligno, progressione tumorale.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: neutropenia (47%), anemia (28%), neutropenia febbrile (23%), trombocitopenia (16%), leucopenia (15%).

Frequenza non nota: ipoprotrombinemia, leucemia, trombocitopenia immune.

Disturbi del sistema immunitario

Comune: ipersensibilità.

Raro: reazione anafilattica, shock anafilattico.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: anoressia (46%), perdita di peso (23%), riduzione dell'appetito (20%), aumento di peso (15%).

Frequenza non nota: iperpotassiemia, sindrome da lisi tumorale.

Disturbi psichiatrici

Molto comune: insonnia (11%).

Comune: depressione, ansia.

Frequenza non nota: letargia, degenerazione cerebellare paraneoplastica.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: parestesia (50%), cefalea (25%), vertigini (21%), disgeusia (19%), ipoestesia (11%), ^$tremore.

Comune: alterazione del gusto, aumento del tono muscolare (ipertonia muscolare), neuropatia periferica, capogiro, sonnolenza.

Frequenza non nota: letargia, coma, disturbi cerebrovascolari.

Patologie dell'occhio

Molto comune: congiuntivite (38%), aumento della lacrimazione (21%).

Comune: secchezza oculare.

Frequenza non nota: papilledema, emorragie retiniche, madarosi.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: sordità.

Patologie cardiache*

Molto comune: riduzione della frazione di eiezione (11%), ^$flutter cardiaco, ^$battito cardiaco irregolare.

Comune: ^$tachiaritmia sopraventricolare, insufficienza cardiaca (congestizia), cardiomiopatia, ^$palpitazioni.

Non comune: versamento pericardico.

Frequenza non nota: shock cardiogeno, ritmo di galoppo, tachicardia.

Patologie vascolari

Molto comune: vampate di calore (17%), linfedema (11%).

Comune: ^$ipotensione, ^$ipertensione, vasodilatazione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: epistassi (18%), rinorrea (18%), tosse (16%), dolore orofaringeo (15%), dispnea (14%).

Comune: asma, pneumopatia, versamento pleurico, infiammazione polmonare.

Non comune: polmonite, ^$respiro sibilante.

Frequenza non nota: pneumopatia interstiziale inclusa infiltrazione polmonare, fibrosi polmonare, insufficienza respiratoria, arresto respiratorio, edema polmonare acuto, dispnea acuta, broncospasmo, edema laringeo, ortopnea, dispnea da sforzo, singhiozzo, sindrome da distress respiratorio acuto, sindrome dispnoica, riduzione della saturazione dell'ossigeno, ipossia, respiro di Cheyne-Stokes.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (78%), diarrea (50%), vomito (50%), stomatite (40%), costipazione (27%), dolore addominale (20%), dispepsia (14%), ^$gonfiore delle labbra.

Comune: secchezza delle fauci, emorroidi.

Non comune: pancreatite.

Frequenza non nota: gastrite.

Patologie epatobiliari

Comune: danno epatocellulare, epatite, dolorabilità epatica.

Raro: ittero.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: alopecia (94%), eritrodisestesia palmo-plantare (26%), rash (24%), eritema (23%), disturbi delle unghie (17%), tossicità ungueale (11%), ^$edema del viso.

Comune: acne, dermatite, secchezza della cute, emorragia sottocutanea, iperidrosi, rash maculopapulare, prurito, onicoclasia.

Non comune: orticaria.

Frequenza non nota: angioedema, onicorressi, sindrome di Stevens-Johnson.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: mialgia (35%), artralgia (28%), ^$tensione muscolare.

Comune: artrite, dolore alla schiena, dolore osseo, spasmi muscolari, dolore alla nuca, dolore alle estremità, dolore muscolo-scheletrico.

Patologie renali e urinarie

Comune: disturbi renali.

Frequenza non nota: glomerulonefrite membranosa, glomerulonefropatia, insufficienza renale, disuria.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comune: infiammazione del seno/mastite, dolore mammario.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: reazioni associate all'infusione (74%), affaticamento (53%), astenia (51%), sindrome simil-influenzale (23%), mucosite (23%), edema periferico (17%), brividi (15%), dolore (12%), febbre (12%), dolore toracico (11%).

Comune: edema, malessere.

^$ L'incidenza riportata è la somma delle incidenze di vari termini. Le percentuali di incidenza dei singoli effetti indesiderati non sono disponibili.

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

Dopo l'introduzione sul mercato sono stati osservati rari casi di una grave trombocitopenia immune con emorragia, che può insorgere entro poche ore dopo l'infusione.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Immunogenicità

In uno studio nel contesto neoadiuvante/adiuvante (BO22227), nell'ambito di un follow-up mediano di più di 70 mesi sono stati riscontrati anticorpi contro trastuzumab (insorti o aumentati durante il trattamento) nel 10,1% (30/296) dei pazienti. In 2 dei 30 pazienti trattati con trastuzumab sono stati trovati anticorpi neutralizzanti in campioni prelevati dopo l'inizio dello studio. La rilevanza clinica di questi anticorpi non è nota. Questi anticorpi contro trastuzumab tuttavia non sembrano influenzare negativamente la farmacocinetica, l'efficacia [determinata in base alla risposta patologica completa (pCR)] o la sicurezza [determinata in base alla frequenza di insorgenza di reazioni associate all'infusione] di trastuzumab.

* Monitoraggio cardiologico a lungo termine nel carcinoma mammario in fase iniziale

Nello studio BO16348, dopo un trattamento di un anno con trastuzumab e un follow-up mediano di 8 anni, la frequenza di insufficienza cardiaca cronica di grave entità (classi NYHA III e IV) è stata dello 0,8% e il tasso di disfunzione ventricolare sinistra lievemente sintomatica e asintomatica del 4,6%.

L'insufficienza cardiaca cronica di grave entità è stata reversibile nel 71,4% dei pazienti affetti (la reversibilità è stata definita come frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥50% in almeno due misurazioni consecutive dopo l'evento). La reversibilità della disfunzione ventricolare sinistra lievemente sintomatica e asintomatica è stata dimostrata nel 79,5% dei pazienti affetti. Circa il 17% degli eventi dovuti a una disfunzione cardiaca è insorto dopo la conclusione del trattamento con trastuzumab.

Nell'analisi combinata degli studi NSABP B‑31 e NCCTG N9831 dopo un follow-up mediano di 8,1 anni, nel gruppo AC→PH (trattato con doxorubicina più ciclofosfamide e poi con paclitaxel più trastuzumab) la frequenza dei pazienti che hanno sviluppato una disfunzione cardiaca di nuova insorgenza (definita sulla base della LVEF) è rimasta invariata rispetto all'analisi effettuata dopo un follow-up mediano di 2,0 anni: una riduzione di ≥10 punti percentuali della LVEF con valori inferiori al 50% è stata osservata nel 18,5% dei pazienti AC→PH. La disfunzione ventricolare sinistra è stata reversibile nel 64,5% dei pazienti del gruppo AC→PH che avevano sviluppato un'insufficienza cardiaca congestizia sintomatica e che erano asintomatici all'ultima visita di follow-up, e nel 90,3% dei pazienti che mostravano un recupero parziale o completo della LVEF.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Negli studi clinici non sono stati osservati casi di sovradosaggio negli esseri umani. Non sono state testate dosi singole superiori a 10 mg/kg di peso corporeo.

Codice ATC

L01FD01

KANJINTI è un biosimilare di trastuzumab. La biosimilarità con il preparato di confronto di trastuzumab è stata confermata in studi di comparazione per quanto riguarda qualità farmaceutica, attività biologica, farmacocinetica, efficacia e sicurezza.

Meccanismo d'azione

Trastuzumab è un anticorpo monoclonale IgG₁ kappa, ricombinante, umanizzato, prodotto nelle cellule CHO (Chinese Hamster Ovary), con regioni ipervariabili murine nella regione variabile. L'anticorpo si lega specificamente al dominio extracellulare del recettore 2 del fattore di crescita dell'epidermide umano (HER2).

Il protooncogene HER2 (o c-erbB2) codifica una proteina transmembrana a catena singola di 185 kDa strutturalmente correlata al recettore del fattore di crescita dell'epidermide. Una sovraespressione di HER2 si osserva nel 15‑20% dei carcinomi mammari primari. Il tasso complessivo di positività per HER2 (definita come IHC3+ o IHC2+/FISH+) nel carcinoma avanzato dello stomaco osservato durante lo screening per lo studio BO18255 è stato del 15%. Utilizzando una definizione più ampia di IHC3+ o FISH+ per la positività a HER2, il tasso è stato del 22,1%. Attraverso l'amplificazione del gene HER2 l'espressione della proteina HER2 sulla superficie delle cellule tumorali aumenta, con conseguente forte attivazione della proteina HER2.

Farmacodinamica

Come emerge dagli studi, i pazienti affetti da carcinoma mammario con sovraespressione di HER2 hanno una sopravvivenza libera da malattia più breve rispetto ai pazienti senza sovraespressione di HER2.

Sia in vitro che negli animali è stato dimostrato che trastuzumab inibisce la proliferazione delle cellule tumorali umane che sovraesprimono HER2. Trastuzumab è un mediatore della citotossicità cellulare anticorpo-dipendente (ADCC). Dati in vitro indicano che trastuzumab media l'ADCC prevalentemente nelle cellule tumorali che sovraesprimono HER2.

Determinazione della sovraespressione di HER2 o dell'amplificazione del gene HER2 nel carcinoma mammario

KANJINTI deve essere utilizzato solo per il trattamento di pazienti affetti da tumori con sovraespressione di HER2 o amplificazione del gene HER2. La sovraespressione di HER2 deve essere diagnosticata mediante esame immunoistochimico (IHC) di sezioni tumorali fissate (cfr. «Posologia/impiego»). L'amplificazione del gene HER2 deve essere dimostrata mediante ibridazione in situ a fluorescenza (FISH) o ibridazione in situ cromogenica (CISH) su sezioni tumorali fissate. I pazienti sono idonei alla terapia con KANJINTI se presentano una forte sovraespressione di HER2 (punteggio 3+ all'IHC) o in caso di FISH o CISH positiva.

Per ottenere risultati precisi e riproducibili, l'analisi deve essere effettuata in laboratori specializzati in grado di garantire metodi di analisi convalidati.

Per la classificazione della marcatura IHC si raccomanda il seguente sistema di valutazione:

In genere il risultato della FISH è considerato positivo quando il rapporto tra il numero di copie per cellula del gene HER2 e il numero di copie del cromosoma 17 è pari o superiore a 2, oppure – se il cromosoma 17 non può essere utilizzato come controllo – se sono presenti più di 4 copie per cellula del gene HER2.

Di solito il risultato della CISH è considerato positivo quando in più del 50% delle cellule tumorali sono presenti più di 5 copie per nucleo del gene HER2.

Informazioni esaustive sulle prestazioni e l'interpretazione di questi test sono disponibili nel materiale informativo dei test FISH e CISH convalidati.

Determinazione della sovraespressione di HER2 o dell'amplificazione del gene HER2 nel carcinoma metastatico dello stomaco o della giunzione gastroesofagea

Per la determinazione della sovraespressione di HER2 o dell'amplificazione del gene HER2 devono essere utilizzati esclusivamente test affidabili e convalidati. L'IHC è raccomandata come primo metodo di analisi. Nei casi in cui sia necessario determinare anche lo stato di amplificazione del gene HER2 deve essere utilizzato un metodo SISH (ibridazione in situ argentica) o FISH. Per ottenere risultati precisi e riproducibili, l'analisi deve essere effettuata in laboratori specializzati in grado di garantire metodi di analisi convalidati. Informazioni esaustive sulle prestazioni e l'interpretazione di questi test sono disponibili nell'informazione sul prodotto dei test FISH e SISH convalidati.

Nello studio ToGA i pazienti con tumori IHC3+ o FISH+ sono stati classificati come HER2-positivi e inclusi nello studio. Sulla base dei risultati degli studi clinici, gli effetti positivi sono limitati ai pazienti con i livelli più elevati di sovraespressione della proteina HER2, definiti come IHC3+ oppure IHC2+ con FISH positiva.

In uno studio di confronto tra i metodi SISH e FISH (studio D008548) per la determinazione dell'amplificazione del gene HER2 nei pazienti con carcinoma gastrico è stato osservato un elevato tasso di concordanza (>95%).

KANJINTI deve essere utilizzato solo nei pazienti con tumori che presentano una forte sovraespressione di HER2 (IHC3+ oppure IHC2+ con FISH o SISH positiva).

L'amplificazione del gene HER2 deve essere dimostrata mediante ibridazione in situ, p. es. FISH o SISH, su sezioni tumorali fissate.

Per la classificazione della marcatura IHC si raccomanda il seguente sistema di valutazione:

In genere il risultato della FISH o della SISH è considerato positivo quando il rapporto tra il numero di copie per cellula del gene HER2 e il numero di copie del cromosoma 17 è pari o superiore a 2.

L'espressione di HER2 si riscontra prevalentemente nel sottotipo istologico intestinale. Diversamente che nel carcinoma mammario, nel carcinoma gastrico la marcatura nell'immunoistochimica è generalmente incompleta.

HER2 è rilevabile nel plasma come molecola libera (shedding), ma l'entità dell'espressione di HER2 nel plasma non è correlata al decorso clinico. Non sono disponibili dati sullo shedding nel carcinoma gastrico.

Efficacia clinica

Carcinoma mammario metastatico

Nell'ambito di studi clinici, trastuzumab è stato somministrato in monoterapia a pazienti affetti da carcinoma mammario metastatico con sovraespressione di HER2 che non avevano risposto a una o più precedenti chemioterapie per la malattia metastatica (trastuzumab in monoterapia).

Trastuzumab è stato utilizzato anche in combinazione con paclitaxel o docetaxel per il trattamento di pazienti che non avevano ancora ricevuto una chemioterapia per il carcinoma mammario metastatico. I pazienti che avevano ricevuto in precedenza una chemioterapia adiuvante a base di antracicline sono stati trattati con paclitaxel (175 mg/m², durata dell'infusione 3 ore) con o senza trastuzumab. Nello studio cardine con docetaxel (100 mg/m² con infusione di 1 ora) con o senza trastuzumab, il 60% dei pazienti aveva ricevuto in precedenza una chemioterapia adiuvante a base di antracicline. I pazienti sono stati trattati con trastuzumab fino alla progressione della malattia.

L'efficacia di trastuzumab in combinazione con paclitaxel nei pazienti che non avevano ricevuto in precedenza una chemioterapia adiuvante con antracicline non è stata studiata. Tuttavia, la terapia con trastuzumab più docetaxel è stata efficace in tutti i pazienti, sia in quelli che avevano ricevuto un trattamento adiuvante con antracicline sia in quelli che non lo avevano ricevuto.

Il metodo di analisi della sovraespressione di HER2 utilizzato nello studio cardine (trastuzumab in monoterapia e trastuzumab più paclitaxel) per valutare l'idoneità dei pazienti si è basato sulla marcatura immunoistochimica di HER2 con gli anticorpi monoclonali murini CB11 e 4D5 su campioni fissati di carcinoma mammario. I tessuti sono stati fissati in formalina o soluzione di Bouin. In questo studio clinico l'analisi è stata effettuata in un laboratorio centrale con impiego di una scala da 0 a 3+. I pazienti con marcatura classificata come 2+ o 3+ sono stati inclusi, quelli con marcatura 0 o 1+ sono stati esclusi. Più del 70% dei pazienti inclusi mostrava una sovraespressione di grado 3+. I dati mostrano che gli effetti positivi sono più marcati nei pazienti con una maggiore sovraespressione di HER2 (3+).

Nello studio cardine su docetaxel con o senza trastuzumab, l'immunoistochimica è stata il metodo di analisi principale per la determinazione della sovraespressione di HER2. Una minoranza dei pazienti è stata esaminata tramite FISH. In questo studio, l'87% dei pazienti inclusi presentava una sovraespressione IHC3+ e il 95% una sovraespressione IHC3+ e/o una FISH positiva.

Terapia combinata con trastuzumab e paclitaxel o docetaxel

I dati di efficacia degli studi sulla monoterapia e la terapia combinata (con paclitaxel o docetaxel) sono riassunti nella seguente tabella:

TTP = time to progression (tempo alla progressione); «n.d.» indica che non è stato possibile determinare il valore o che tale valore non era ancora stato raggiunto.

¹ Sottogruppo di pazienti IHC3+

² Popolazione «full analysis» (intent-to-treat)

Trattamento combinato con trastuzumab e anastrozolo

Trastuzumab è stato studiato in combinazione con anastrozolo come terapia di prima linea in pazienti in post-menopausa affetti da carcinoma mammario metastatico con sovraespressione di HER2 e positivo per i recettori ormonali (p. es. positivo per il recettore degli estrogeni (ER) e/o per il recettore del progesterone (PR)) che non avevano ancora ricevuto una chemioterapia per la malattia metastatica. Sono stati esclusi i pazienti con metastasi cerebrali. La sopravvivenza libera da progressione nel gruppo con trastuzumab più anastrozolo è stata significativamente più lunga che nel gruppo con anastrozolo da solo (4,8 mesi vs 2,4 mesi, p=0,0016). Inoltre, l'aggiunta di trastuzumab ha migliorato i seguenti parametri: tasso di risposta globale (16,5% vs 6,7%), tasso di beneficio clinico (42,7% vs 27,9%) e tempo alla progressione della malattia (4,8 mesi vs 2,4 mesi). Non sono state riscontrate differenze tra i gruppi in termini di tempo alla risposta e durata della risposta. La sopravvivenza globale media è stata più lunga di 4,6 mesi nei pazienti trattati con la terapia combinata. La differenza non è stata statisticamente significativa. A tal proposito bisogna considerare che più della metà dei pazienti del gruppo con anastrozolo in monoterapia sono passati alla terapia contenente trastuzumab in seguito alla progressione della malattia (crossover). Il 52% dei pazienti trattati con trastuzumab più anastrozolo sono sopravvissuti per almeno 2 anni, contro il 45% dei pazienti che avevano ricevuto solo anastrozolo all'inizio della terapia (differenza statisticamente non significativa).

Carcinoma mammario in fase iniziale

Nel contesto della terapia adiuvante trastuzumab è stato esaminato in quattro studi multicentrici randomizzati di fase III.

L'obiettivo dello studio BO16348 (HERA) era il confronto tra il solo monitoraggio e trastuzumab somministrato ogni 3 settimane (per 1 o 2 anni) in pazienti affetti da carcinoma mammario HER2-positivo in fase iniziale. In precedenza i pazienti erano stati sottoposti a un intervento chirurgico, una chemioterapia standard e (se applicabile) una radioterapia. Inoltre, il trattamento con trastuzumab della durata di 2 anni è stato confrontato con quello della durata di 1 anno. I pazienti assegnati al trattamento con trastuzumab hanno ricevuto una dose iniziale di 8 mg/kg di peso corporeo e poi 6 mg/kg di peso corporeo ogni tre settimane per uno o due anni.

Nello studio BO16348 (HERA), il carcinoma mammario HER2-positivo in fase iniziale doveva essere un adenocarcinoma primario invasivo della mammella, operabile, con linfonodi ascellari positivi o con linfonodi ascellari negativi e diametro del tumore di almeno 1 cm.

I risultati di efficacia dello studio BO16348 (HERA) sono riassunti nella seguente tabella.

Risultati di efficacia (studio BO16348/HERA) per trastuzumab (1 anno di trattamento) vs nessun trattamento: risultati dopo un follow-up mediano di 12 mesi* o 8 anni**

* L'endpoint co-primario sopravvivenza libera da malattia dopo un anno vs follow-up rientrava nei limiti statistici predefiniti.

** Analisi finale (include i pazienti del braccio follow-up (52%) passati al braccio trastuzumab).

*** Esiste una discrepanza nella dimensione complessiva del campione, dovuta al fatto che un piccolo gruppo di pazienti è stato randomizzato al follow-up mediano di 12 mesi dopo la data di cut-off.

Nell'analisi intermedia i risultati relativi all'efficacia sono stati superiori ai limiti statistici predefiniti del protocollo per il confronto tra il trattamento di un anno con trastuzumab e il follow-up. Dopo un follow-up mediano di 12 mesi l'hazard ratio (HR) per la sopravvivenza libera da malattia era pari a 0,54 (IC 95% 0,44; 0,67), corrispondente a un beneficio assoluto di 7,6 punti percentuali (85,8% vs 78,2%) di sopravvivenza libera da malattia dopo due anni a favore del braccio trastuzumab.

Un'analisi finale condotta dopo un follow-up mediano di 8 anni ha mostrato che il trattamento per un anno con trastuzumab porta a una riduzione del rischio del 24% rispetto al gruppo sottoposto solo a monitoraggio (HR=0,76; IC 95% 0,67; 0,86). Questo equivale a un beneficio assoluto di 6,4 punti percentuali di sopravvivenza libera da malattia dopo 8 anni a favore del braccio trastuzumab (trattamento di un anno).

In questa analisi finale il prolungamento a due anni del trattamento con trastuzumab non ha mostrato benefici aggiuntivi rispetto al trattamento di un anno [HR per la sopravvivenza libera da malattia nella popolazione ITT (intent to treat) con trattamento di 2 anni vs 1 anno = 0,99 (IC 95%: 0,87; 1,13), valore p=0,90 e HR per la sopravvivenza globale = 0,98 (0,83; 1,15); valore p=0,78]. Il tasso di disfunzione cardiaca asintomatica è stato maggiore nel braccio con trattamento di 2 anni (8,1% contro 4,6% nel braccio con trattamento di 1 anno). Nel braccio con trattamento di 2 anni un maggior numero di pazienti ha sviluppato almeno un evento indesiderato di grado 3 o 4 (20,4%) rispetto al braccio con trattamento di 1 anno (16,3%).

Gli studi NCCTG N9831 e NSABP B-31, analizzati congiuntamente, sono stati disegnati per esaminare il beneficio clinico della combinazione trastuzumab (H) più paclitaxel (P) somministrata dopo una chemioterapia AC (doxorubicina più ciclofosfamide). Lo studio NCCTG N9831 inoltre ha valutato la somministrazione sequenziale di trastuzumab in aggiunta a una chemioterapia con AC/paclitaxel dopo la chirurgia in pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo in fase iniziale.

Nell'analisi combinata degli studi NCCTG N9831 e NSABP B-31 sono stati inclusi solo i pazienti di sesso femminile affetti da carcinoma mammario in fase iniziale operabile e ad alto rischio, ossia HER2-positivo con linfonodi ascellari positivi o HER2-positivo con linfonodi ascellari negativi e presenza di caratteristiche di rischio elevato (tumore di dimensioni >1 cm ed ER-negativo o tumore di dimensioni >2 cm indipendentemente dallo stato ormonale).

Trastuzumab è stato somministrato in combinazione con paclitaxel dopo una chemioterapia AC. Paclitaxel è stato somministrato come segue:

• paclitaxel 80 mg/m² per via endovenosa sotto forma di infusione e.v. continua, somministrato ogni settimana per 12 settimane

oppure

• paclitaxel 175 mg/m² per via endovenosa sotto forma di infusione e.v. continua, somministrato ogni 3 settimane per 4 cicli (giorno 1 di ogni ciclo).

Negli studi NCCTG N9831 e NSABP B-31, trastuzumab e.v. è stato somministrato ogni settimana insieme alla chemioterapia, con una dose iniziale di 4 mg/kg di peso corporeo (somministrata mediante infusione della durata di 90 minuti) seguita da dosi di 2 mg/kg di peso corporeo (infusione di 30 minuti). Il trattamento con trastuzumab è proseguito per 1 anno dopo la prima somministrazione.

Al momento dell'analisi ad interim la durata mediana del follow-up era di 1,8 anni per il braccio AC→P e di 2,0 anni per il braccio AC→PH.

Riepilogo dei risultati di efficacia dell'analisi congiunta degli studi NCCTG N9831 e NSABP B‑31 al momento della valutazione definitiva della sopravvivenza libera da malattia*:

* con una durata mediana del follow-up di 1,8 anni nei pazienti del braccio AC→P e di 2,0 anni nei pazienti del braccio AC→PH.

** il valore p per la sopravvivenza globale non ha superato il limite statistico predefinito per il confronto tra AC→PH e AC→P.

Per quanto riguarda l'endpoint primario della sopravvivenza libera da malattia, l'aggiunta di trastuzumab a una chemioterapia con paclitaxel ha determinato una riduzione del 52% del rischio di recidiva. In termini di tasso di sopravvivenza libera da malattia a 3 anni, l'hazard ratio equivale a un beneficio assoluto di 11,8 punti percentuali (87,2% vs 75,4%) a favore del braccio AC→PH (trastuzumab).

L'analisi finale pre-pianificata della sopravvivenza globale nel contesto dell'analisi congiunta degli studi NSABP B-31 e NCCTG N9831 è stata effettuata dopo il verificarsi di 707 decessi (durata mediana del follow-up di 8,3 anni nel gruppo AC→PH). Il trattamento con AC→PH ha determinato un prolungamento statisticamente significativo della sopravvivenza globale rispetto al trattamento con AC→P (HR stratificato=0,64; IC 95% [0,55; 0,74]; valore p del test dei ranghi logaritmici <0,0001). Dopo 8 anni il tasso di sopravvivenza stimato era dell'86,9% nel braccio AC→PH e del 79,4% nel braccio AC→P, con un beneficio assoluto del 7,4% (IC 95% 4,9%; 10,0%).

Lo studio BCIRG 006 ha valutato la combinazione di trastuzumab e docetaxel dopo una chemioterapia AC, e di trastuzumab in combinazione con docetaxel e carboplatino in pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo in fase iniziale dopo un intervento chirurgico.

Nello studio BCIRG 006 sono stati inclusi solo pazienti affetti da carcinoma mammario HER2-positivo in fase iniziale con linfonodi positivi oppure con linfonodi negativi e ad alto rischio (ossia con coinvolgimento linfonodale negativo (pN0) e almeno 1 dei seguenti fattori: tumore di dimensioni >2 cm, negatività per il recettore degli estrogeni e per il recettore del progesterone, grado istologico e/o nucleare 2‑3 o età <35 anni).

Nello studio BCIRG 006, trastuzumab è stato somministrato in combinazione con docetaxel dopo una chemioterapia AC (AC-DH) o in combinazione con docetaxel e carboplatino (DCarbH).

Docetaxel è stato somministrato come segue:

• 100 mg/m² per via endovenosa sotto forma di infusione e.v. di 1 ora, somministrati ogni 3 settimane per 4 cicli (giorno 2 del ciclo 1 di docetaxel, quindi giorno 1 di ciascun ciclo successivo)

oppure

• 75 mg/m² per via endovenosa sotto forma di infusione e.v. di 1 ora, somministrati ogni 3 settimane per 6 cicli (giorno 2 del ciclo 1, quindi giorno 1 di ciascun ciclo successivo),

seguiti da carboplatino con un'AUC target di 6 mg/ml/min sotto forma di infusione e.v. di 30‑60 minuti, somministrato ogni 3 settimane per un totale di 6 cicli.

Trastuzumab e.v. è stato somministrato ogni settimana insieme alla chemioterapia, con una dose iniziale di 4 mg/kg di peso corporeo (somministrata mediante infusione della durata di 90 minuti) seguita da dosi di 2 mg/kg di peso corporeo (infusione di 30 minuti). Al termine del trattamento combinato con la chemioterapia, trastuzumab è stato somministrato ogni 3 settimane [dose iniziale di 8 mg/kg di peso corporeo somministrata mediante infusione della durata di 90 minuti, seguita da dosi di 6 mg/kg di peso corporeo (infusione di 30 minuti)]. Il trattamento con trastuzumab è proseguito per 1 anno dopo la prima somministrazione.

La durata mediana del follow-up è stata di 2,9 anni nel braccio AC→D e di 3,0 anni nel braccio AC→DH e nel braccio DCarbH.

I risultati di efficacia dello studio BCIRG 006 sono riassunti nelle seguenti tabelle:

Sintesi delle analisi di efficacia per AC→D vs AC→DH (studio BCIRG 006)

AC→D = doxorubicina più ciclofosfamide, quindi docetaxel; AC→DH = doxorubicina più ciclofosfamide, quindi docetaxel più trastuzumab; IC = intervallo di confidenza

Sintesi delle analisi di efficacia per AC→D vs DCarbH (studio BCIRG 006)

AC→D = doxorubicina più ciclofosfamide, quindi docetaxel; DCarbH = docetaxel, carboplatino e trastuzumab; IC = intervallo di confidenza

Per quanto riguarda l'endpoint primario della sopravvivenza libera da malattia, l'hazard ratio nello studio BCIRG 006 equivale a un beneficio assoluto in termini di sopravvivenza libera da malattia a 3 anni di 5,8 punti percentuali (86,7% vs 80,9%) a favore del braccio AC→DH (trastuzumab) e di 4,6 punti percentuali (85,5% vs 80,9%) a favore del braccio DCarbH (trastuzumab) rispetto ad AC→D.

Per quanto riguarda l'endpoint secondario della sopravvivenza globale, il trattamento AC→DH ha ridotto il rischio di morte del 42% rispetto ad AC→D; nei pazienti trattati con DCarbH il rischio di morte si è ridotto del 34% rispetto al trattamento con AC→D.

Nello studio BCIRG 006 avevano un indice di Karnofsky ≤90 (80 o 90) 213/1075 pazienti nel braccio DCarbH, 221/1074 pazienti nel braccio AC→DH e 217/1073 pazienti nel braccio AC→D. In questo sottogruppo di pazienti non è stato osservato alcun beneficio in termini di sopravvivenza libera da malattia (hazard ratio=1,16, IC 95% [0,73; 1,83] per DCarbH vs AC→D; hazard ratio 0,97, IC 95% [0,60; 1,55] per AC→DH vs AC→D).

Trattamento neoadiuvante/adiuvante

Nello studio MO16432 (NOAH) è stata valutata la somministrazione di trastuzumab con un totale di 10 cicli di una chemioterapia neoadiuvante contenente sia un'antraciclina che un taxano (doxorubicina (A) e paclitaxel (P) più trastuzumab (H), poi P+H, poi ciclofosfamide/metotrexato/fluorouracile (CMF) più H, poi trastuzumab come terapia adiuvante per una durata complessiva del trattamento di 1 anno) in pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo localmente avanzato (stadio III) o infiammatorio di nuova diagnosi.

La durata mediana del follow-up nel braccio trastuzumab è stata di 3,8 anni. La remissione patologica completa è definita come assenza di malattia invasiva sia nella mammella che nei linfonodi ascellari.

Per quanto riguarda l'endpoint primario, la sopravvivenza libera da eventi, l'aggiunta di trastuzumab alla chemioterapia neoadiuvante e la successiva terapia adiuvante con trastuzumab (durata complessiva del trattamento 52 settimane) ha determinato una riduzione del 35% del rischio di recidiva/progressione della malattia (hazard ratio: 0,65 [IC 95%: 0,44‑0,96]; p <0,0275). Dopo 3 anni non aveva sviluppato eventi il 65% dei pazienti nel braccio trastuzumab e il 52% dei pazienti nel braccio di controllo. Questo equivale a un miglioramento del 13% a favore del braccio trastuzumab.

Metastasi nel SNC

Per quanto riguarda la localizzazione della prima recidiva, nello studio HERA è stata osservata nel gruppo trastuzumab una differenza dello 0,3% per le metastasi nel SNC (1,2% dei pazienti, contro lo 0,9% dei pazienti nel gruppo di controllo). Nel complesso, tuttavia, l'incidenza di metastasi nel SNC (prima recidiva e recidive successive) è stata simile nei due gruppi di trattamento (23 pazienti nel gruppo monitoraggio e 25 pazienti nel gruppo trastuzumab). Ciò indica probabilmente che alla fine della chemioterapia adiuvante la frequenza di micrometastasi nel SNC era approssimativamente la stessa nei due gruppi di trattamento.

Sulla base dell'analisi combinata degli studi NCCTG N9831 e NSABP B-31, l'insorgenza di metastasi cerebrali isolate come primo evento è stata più frequente nel gruppo trastuzumab che nel gruppo di controllo (21 eventi contro 11 nello studio B-31 e 12 contro 4 nello studio N9831). Dopo l'insorgenza delle prime metastasi a distanza i pazienti dello studio B-31 sono stati sottoposti a un monitoraggio per l'identificazione di altre recidive. Complessivamente, in questo studio sono state diagnosticate metastasi cerebrali come primo evento o come evento successivo in 28 pazienti del gruppo trastuzumab e in 35 pazienti del gruppo di controllo (hazard ratio 0,79; p=0,35).

Pertanto l'incidenza di metastasi cerebrali nel gruppo trastuzumab non è stata più elevata che nel gruppo di controllo. La diversa frequenza di insorgenza di metastasi cerebrali come primo evento nei pazienti del gruppo di controllo potrebbe essere dovuta a recidive più precoci in altri apparati.

Adenocarcinoma metastatico dello stomaco o della giunzione gastroesofagea

I risultati di efficacia dello studio BO18255 sono riportati in forma sintetica nella tabella sottostante. Allo studio hanno partecipato pazienti che non avevano ancora ricevuto un trattamento per l'adenocarcinoma metastatico dello stomaco o della giunzione gastroesofagea. L'endpoint primario era la sopravvivenza globale. Al momento dell'analisi erano deceduti in totale 349 pazienti randomizzati: 182 (62,8%) nel braccio di controllo e 167 (56,8%) nel braccio di trattamento. La causa del decesso era correlata nella maggior parte dei casi alla patologia tumorale di base.

Nel braccio trastuzumab + capecitabina/5-FU e cisplatino, la sopravvivenza globale è stata significativamente migliore che nel braccio capecitabina/5-FU e cisplatino (p=0,0046, test dei ranghi logaritmici). La sopravvivenza media è stata di 11,1 mesi con capecitabina/5-FU e cisplatino e di 13,8 mesi con trastuzumab + capecitabina/5-FU e cisplatino. Il rischio di morte nei pazienti del braccio trastuzumab si è ridotto del 26% rispetto ai pazienti del braccio capecitabina/5-fU (hazard ratio [HR] 0,74; IC 95% [0,60‑0,91]).

Un'analisi post-hoc dei sottogruppi ha mostrato che il trattamento di tumori con una concentrazione più elevata della proteina HER2 (IHC 2+/FISH+ e IHC 3+, indipendentemente dal risultato della FISH) ha portato a effetti terapeutici più marcati. La sopravvivenza globale media nel gruppo con una maggiore espressione di HER2 è stata di 11,8 mesi con capecitabina/5-FU e cisplatino e di 16 mesi con trastuzumab + capecitabina/5-FU e cisplatino (HR 0,65; IC 95%: 0,51‑0,83); la sopravvivenza media libera da progressione è stata rispettivamente di 5,5 mesi e 7,6 mesi (HR 0,64; IC 95%: 0,51‑0,79).

Riassunto dei dati di efficacia (studio BO18255):

FP: fluoropirimidina/cisplatino

H+FP: fluoropirimidina/cisplatino + trastuzumab

^a odds ratio

^b i valori p per i sottogruppi non sono stati riportati perché la potenza non era sufficiente a mostrare differenze tra i bracci dello studio.

La farmacocinetica di trastuzumab è stata valutata in un'analisi basata su modelli farmacocinetici di popolazione che ha utilizzato i dati aggregati di 1582 soggetti trattati con trastuzumab per via endovenosa in 18 studi di fase I, II e III.

Assorbimento

Non applicabile.

Distribuzione

Nelle seguenti tabelle sono riportate le esposizioni PK previste per la popolazione (con il 5° e il 95° percentile) e i valori dei parametri PK a concentrazioni clinicamente rilevanti (C_max e C_min) nei pazienti affetti da carcinoma mammario e nei pazienti affetti da AGC trattati con i regimi posologici omologati q1w e q3w.

Esposizioni PK previste per la popolazione nel ciclo 1 (mediana con 5° e 95° percentile) con il regime a somministrazione endovenosa in pazienti affetti da carcinoma mammario e in pazienti affetti da AGC

Esposizioni PK previste per la popolazione allo stato stazionario (con 5° e 95° percentile) con il regime a somministrazione endovenosa in pazienti affetti da carcinoma mammario e in pazienti affetti da AGC

Metabolismo

Non applicabile.

Eliminazione

Washout di trastuzumab

Il periodo di washout di trastuzumab in seguito a somministrazione endovenosa e sottocutanea è stato valutato utilizzando i rispettivi modelli di PK di popolazione. I risultati di queste simulazioni indicano che 7 mesi dopo l'ultima dose almeno il 95% dei pazienti raggiunge concentrazioni sieriche di trastuzumab <1 µg/ml (circa il 3% della C_min,ss prevista per la popolazione o il 97% del washout).

Antigene HER2 circolante

Carcinoma mammario: concentrazioni misurabili del dominio extracellulare circolante del recettore HER2 («shed antigen») sono state riscontrate nel siero del 64% dei pazienti affetti da tumore mammario con sovraespressione di HER2 (fino a 1880 ng/ml; mediana=11 ng/ml). I pazienti con livelli iniziali elevati di antigene HER2 circolante tendevano ad avere una concentrazione sierica minima di trastuzumab più bassa. La maggior parte dei pazienti con livelli di antigene circolante elevati ha raggiunto le concentrazioni sieriche target per trastuzumab nel corso della somministrazione settimanale entro la settimana 6. Non è stato possibile stabilire una relazione significativa tra i livelli iniziali di antigene circolante e l'effetto clinico.

Non sono disponibili dati sulla quantità di antigene HER2 circolante nei pazienti con carcinoma dello stomaco o della giunzione gastroesofagea.

Linearità/non linearità

Per descrivere il profilo concentrazione-tempo di trastuzumab è stato usato un modello bicompartimentale con eliminazione parallela lineare e non lineare dal compartimento centrale. A causa dell'eliminazione non lineare, la clearance totale è aumentata al diminuire delle concentrazioni. La clearance lineare era di 0,127 l/die nel carcinoma mammario (MBC/EBC) e di 0,176 l/die nell'AGC. La velocità massima di eliminazione (V_max) per l'eliminazione non lineare è stata di 8,81 mg/die e la costante di Michaelis-Menten (K_m) di 8,92 mg/l. Il volume del compartimento centrale era di 2,62 l nei pazienti con carcinoma mammario e di 3,63 l nei pazienti con AGC.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati effettuati studi farmacocinetici dettagliati su pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Disturbi della funzionalità renale

Non sono stati effettuati studi farmacocinetici dettagliati su pazienti con compromissione della funzionalità renale. In un'analisi farmacocinetica di popolazione, la compromissione della funzionalità renale non ha inciso sulla disponibilità di trastuzumab.

Non sono stati osservati effetti della creatinina sierica sulla disponibilità farmacologica di trastuzumab.

Pazienti anziani

Non sono stati effettuati studi farmacocinetici dettagliati su pazienti anziani. L'età dei pazienti non ha influenzato la farmacocinetica di trastuzumab.

Farmacologia di sicurezza/tossicità cronica (o tossicità per somministrazione ripetuta)

Trastuzumab è stato ben tollerato nei topi (specie non vincolante) e nelle scimmie cynomolgus (specie vincolante) in studi di tossicità con somministrazione singola o ripetuta della durata massima di 6 mesi. Non sono stati rilevati segni di tossicità acuta o cronica.

Sono stati effettuati due studi non clinici di tossicità nelle scimmie cynomolgus per valutare gli effetti cardiotossici di trastuzumab.

Gli effetti di trastuzumab sono stati studiati su animali con danno cardiaco conclamato dovuto a un pretrattamento con doxorubicina. Al termine del trattamento con trastuzumab non sono insorte alterazioni dei parametri indicative di una necrosi dei cardiomiociti. I risultati hanno mostrato alterazioni in un parametro, la distanza tra il lembo mitralico alla massima apertura della valvola (punto E) e il setto (EPSS), ma non in altri due parametri – la frazione di accorciamento (FS) e la velocità di accorciamento circonferenziale delle fibre (Vcf) – che avrebbero indicato una compromissione della funzionalità cardiaca.

In uno studio sono stati confrontati gli effetti collaterali sulla funzione cardiaca e su eritrociti e leucociti della terapia combinata con doxorubicina e trastuzumab e della monoterapia con ciascuno dei due medicamenti. Gli effetti collaterali della terapia combinata sono stati di poco più gravi e più persistenti degli effetti collaterali della monoterapia con doxorubicina. La monoterapia con trastuzumab non ha prodotto effetti indesiderati.

Cancerogenicità

Non sono stati effettuati studi di cancerogenicità per studiare il potenziale cancerogeno di trastuzumab.

Tossicità per la riproduzione

Studi sulla riproduzione nelle scimmie cynomolgus con dosi fino a 25 volte la dose di mantenimento settimanale negli esseri umani di 2 mg/kg di trastuzumab non hanno evidenziato segni di compromissione della fertilità femminile. L'influenza sulla fertilità degli animali maschi non è stata studiata. Studi sulla teratogenicità e tossicità alla fine della gestazione e sulla capacità del medicamento di attraversare la placenta non hanno evidenziato segni di tossicità per la riproduzione.

Incompatibilità

Non sono state osservate incompatibilità tra KANJINTI e sacche in polivinilcloruro, polietilene o polipropilene.

Le soluzioni di glucosio (5%) non devono essere utilizzate in quanto provocano l'aggregazione della proteina.

Poiché per KANJINTI non sono stati condotti studi di compatibilità, non lo si deve combinare o diluire con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

KANJINTI 150 mg monodose

Stabilità del concentrato ricostituito

Il concentrato ricostituito con acqua sterile per preparazione iniettabile è fisicamente e chimicamente stabile a 2‑8°C per un massimo di 48 ore.

Per ragioni microbiologiche, il concentrato ricostituito deve essere subito diluito ulteriormente nella soluzione per infusione. Qualora ciò non sia possibile, i tempi e le condizioni di conservazione della soluzione pronta all'uso prima dell'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore e generalmente non devono superare le 24 ore a una temperatura di 2‑8°C, a meno che la ricostituzione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

Non congelare il concentrato ricostituito.

Stabilità della soluzione per infusione di KANJINTI 150 mg pronta all'uso

La soluzione per infusione di KANJINTI pronta all'uso (diluita in una soluzione allo 0,9% di cloruro di sodio) è stabile fisicamente e chimicamente a 2‑8°C per un massimo di 35 giorni e successivamente a temperatura ambiente (≤30°C) per 24 ore.

Per ragioni microbiologiche, la soluzione per infusione di KANJINTI deve essere utilizzata immediatamente. Se non viene utilizzata immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione della soluzione per infusione prima dell'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore e generalmente non devono superare le 24 ore a una temperatura di 2‑8°C, a meno che la ricostituzione e la diluizione non siano avvenute in condizioni asettiche controllate e validate.

KANJINTI 440 mg per dosi multiple

Stabilità del concentrato ricostituito

Il concentrato di KANJINTI che è stato ricostituito con l'acqua batteriostatica per preparazioni iniettabili fornita assieme al flaconcino da 440 mg di KANJINTI, è stabile per 28 giorni a 2‑8°C. Contiene un agente conservante ed è quindi adatto per la somministrazione di dosi multiple. La quantità residua del concentrato ricostituito deve essere smaltita dopo 28 giorni.

Per la somministrazione di KANJINTI a pazienti con ipersensibilità nota all'alcool benzilico (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», paragrafo «KANJINTI per dosi multiple (alcool benzilico)»), KANJINTI deve essere ricostituito con acqua sterile per preparazioni iniettabili, tenendo presente che da ogni flaconcino si deve estrarre solo una dose. Il concentrato ricostituito con acqua sterile per preparazioni iniettabili deve essere utilizzato immediatamente. La quantità residua deve essere smaltita.

Non congelare il concentrato ricostituito.

Stabilità della soluzione per infusione di KANJINTI 440 mg pronta all'uso

La soluzione per infusione di KANJINTI pronta all'uso (diluita in una soluzione allo 0,9% di cloruro di sodio) è stabile fisicamente e chimicamente a 2‑8°C fino a 24 ore e in seguito per 24 ore a temperature fino a 30°C.

Per ragioni microbiologiche, la soluzione per infusione di KANJINTI deve essere utilizzata immediatamente. Se non viene utilizzata immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore e non devono superare le 24 ore a una temperatura di 2‑8°C.

Indicazioni per lo smaltimento

Alla fine della terapia o dopo la data di scadenza i residui di medicamento non utilizzati devono essere riportati nella confezione originale al punto di dispensazione (medico o farmacista) per uno smaltimento appropriato.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2‑8°C).

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Tenere il medicamento fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Indicazioni per la manipolazione di KANJINTI 150 mg per dose singola

Preparazione:

Il contenuto del flaconcino di KANJINTI viene ricostituito con 7,2 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili (non inclusa). Non devono essere utilizzate altre soluzioni di ricostituzione. In questo modo si formano 7,4 ml di soluzione per dose singola contenente 21 mg/ml di trastuzumab e con un pH di circa 6,1.

Durante la ricostituzione di KANJINTI e la diluizione per la preparazione della soluzione di infusione si deve evitare di agitare il prodotto e formare una quantità eccessiva di schiuma, al fine di impedire la formazione di precipitati e quindi una riduzione della quantità di KANJINTI in soluzione. Evitare anche di espellere rapidamente la soluzione dalla siringa.

Istruzioni per la ricostituzione:

1. Utilizzando una siringa sterile, aggiungere lentamente 7,2 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili al liofilizzato di KANJINTI per concentrato per infusione contenuto nel flaconcino.
2. Ruotare delicatamente il flaconcino. NON AGITARE!

La formazione di una leggera schiuma durante la procedura di ricostituzione è normale. Dopo la ricostituzione, lasciare riposare il flaconcino per circa 5 minuti. A questo punto la soluzione deve essere sostanzialmente priva di particelle visibili.

Il preparato ricostituito è una soluzione trasparente incolore o di colore giallo chiaro.

Indicazioni per la manipolazione di KANJINTI 440 mg per dosi multiple

Preparazione:

Occorre impiegare una corretta tecnica asettica. Ciascun flaconcino con KANJINTI viene ricostituito con 20 ml dell'acqua batteriostatica per preparazioni iniettabili fornita, contenente l'1,1% di alcool benzilico. In questo modo si forma una soluzione per dosi multiple di trastuzumab 21 mg/ml con un pH di circa 6,1. L'impiego di altre soluzioni per la ricostituzione deve essere evitato.

Per la preparazione di una dose singola può essere utilizzata, in caso di ipersensibilità all'alcool benzilico, anche acqua per preparazioni iniettabili (non fornita). Tali preparazioni devono essere utilizzate immediatamente e i residui devono essere eliminati. L'uso di altri solventi deve essere evitato.

Durante la ricostituzione di KANJINTI e la diluizione per la preparazione della soluzione di infusione si deve evitare di agitare il prodotto e formare una quantità eccessiva di schiuma, al fine di impedire la formazione di precipitati e quindi una riduzione della quantità di KANJINTI in soluzione. Evitare anche di espellere rapidamente la soluzione dalla siringa.

Istruzioni per la ricostituzione:

1. Utilizzando una siringa sterile, aggiungere lentamente 20 ml dell'acqua batteriostatica al liofilizzato di KANJINTI per concentrato per infusione contenuto nel flaconcino.
2. Ruotare delicatamente il flaconcino. NON AGITARE!

La formazione di una leggera schiuma durante la procedura di ricostituzione è normale. Dopo la ricostituzione, lasciare riposare il flaconcino per circa 5 minuti. A questo punto la soluzione deve essere sostanzialmente priva di particelle visibili.

Il preparato ricostituito è una soluzione trasparente incolore o di colore giallo chiaro.

Indicazioni per la manipolazione dei flaconcini di KANJINTI per dose singola e per dosi multiple

Diluizione della soluzione ricostituita

Il volume di soluzione ricostituita necessario per il trattamento del paziente affetto viene calcolato come segue:

• per la dose iniziale di 4 mg di trastuzumab per kg di peso corporeo e per le dosi settimanali di 2 mg di trastuzumab per kg di peso corporeo:

• per la dose iniziale di 8 mg di trastuzumab per kg di peso corporeo e per le successive dosi di 6 mg di trastuzumab per kg di peso corporeo somministrate ogni tre settimane:

Tale quantità di soluzione ricostituita deve essere prelevata dal contenitore (flaconcino per dose singola da 150 mg o flaconcino per dosi multiple da 440 mg) mediante un ago e una siringa sterili e trasferita in una sacca di infusione contenente 250 ml di soluzione di sodio cloruro allo 0,9%. Non usare soluzioni di glucosio (5%) (cfr. «Incompatibilità»). La sacca deve essere capovolta delicatamente per miscelare la soluzione senza provocare la formazione di schiuma.

Durante la preparazione del concentrato e quella della soluzione per infusione pronta all'uso bisogna sempre assicurarsi che venga preservata la sterilità delle soluzioni.

I medicamenti per uso parenterale devono essere ispezionati visivamente prima della somministrazione per verificare che non presentino particelle in sospensione o alterazioni cromatiche.

La soluzione di infusione deve essere utilizzata subito dopo la preparazione. Se diluita in condizioni asettiche, può essere conservata refrigerata a 2‑8°C per 24 ore.

67205 (Swissmedic).

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Domicilio: 6343 Rotkreuz

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Aprile 2022

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