BISOPROLOL Spirig HC cpr 5 mg

Principi attivi

Bisoprololo fumarato (2:1).

Eccipienti

Lattosio monoidrato 68.15 mg risp. 136.16 mg risp. 130.86 mg, cellulosa microcristallina, magnesio stearate, crospovidone, ferro ossido giallo (E172) (per le compresse da 5 mg e 10 mg), ferro ossido rosso (E172) (per le compresse da 10 mg).

Le bisoprolol 2,5 mg compresse sono compresse oblunghe, di colore bianco, divisibili (con linea di frattura). 1 compressa contiene 2,5 mg di bisoprololo fumarato.

Le bisoprolol 5 mg compresse sono compresse tonde, di colore giallo chiaro e chiazzate, divisibili (con linea di frattura). 1 compressa contiene 5 mg di bisoprololo fumarato.

Le bisoprolol 10 mg compresse sono compresse tonde, di colore beige e chiazzate, divisibili (con linea di frattura). 1 compressa contiene 10 mg di bisoprololo fumarato.

• Ipertensione essenziale
• Angina pectoris nella cardiopatia coronarica
• Sindrome ipercinetica cardiaca
• Insufficienza cardiaca cronica stabile

Posologia abituale

Il trattamento con Bisoprololo Spirig HC va aggiustato su base individuale, iniziando con una dose bassa e aumentandola lentamente e gradualmente.

Bisoprololo Spirig HC va assunto una volta al giorno, al mattino, prima o durante la colazione, senza masticarlo, con un po' di liquidi.

Il trattamento con Bisoprololo Spirig HC è in genere una terapia a lungo termine e non deve essere interrotto bruscamente, poiché altrimenti le condizioni del paziente possono temporaneamente peggiorare (in particolare nei pazienti con cardiopatia coronarica). La dose va ridotta gradualmente.

Istruzioni posologiche speciali

• Terapia dell'ipertensione essenziale, dell'angina pectoris nella cardiopatia coronarica e della sindrome ipercinetica cardiaca:
  In genere si inizia con una dose di 5 mg al giorno. In molti casi, questa dose è sufficiente anche nel trattamento a lungo termine e può essere aumentata, se necessario, a 10 mg una volta al giorno.
• Terapia dell'insufficienza cardiaca cronica stabile:
  Il medico curante deve avere esperienza nel trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica e il paziente deve essere stabile (senza insufficienza cardiaca acuta) all'inizio del trattamento con Bisoprololo Spirig HC.
  Il trattamento va iniziato con una fase di titolazione, come descritto nello schema posologico seguente. Se la tollerabilità è buona, si può passare alla dose successiva.
  1. settimana: 1.25 mg (½ compr. da 2.5 mg) una volta al giorno.
  2. settimana: 2.5 mg (1 compr. da 2.5 mg) una volta al giorno.
  3. settimana: 3.75 mg (1½ compr. da 2.5 mg) una volta al giorno.
  4.-7. settimana: 5 mg (1 compr. da 5 mg) una volta al giorno.
  8.-11. settimana: 7.5 mg (1½ compr. da 5 mg) una volta al giorno.
  Dalla 12. settimana: 10 mg (1 compr. da 10 mg) una volta al giorno come terapia di mantenimento.
  La dose massima raccomandata è di 10 mg una volta al giorno.
  Durante la fase di titolazione si raccomanda uno stretto monitoraggio del paziente (frequenza cardiaca, pressione arteriosa), prestando attenzione a eventuali segni di peggioramento dell'insufficienza cardiaca.
  Se un aumento della dose non è ben tollerato o in caso di intolleranza della dose massima raccomandata, può essere presa in considerazione una riduzione graduale della dose, con prosecuzione della terapia a dosaggio ridotto. In caso di peggioramento transitorio dell'insufficienza cardiaca o di comparsa di ipotensione o bradicardia, si raccomanda di controllare il dosaggio dei medicamenti concomitanti. Eventualmente si può anche ridurre temporaneamente la dose di bisoprololo o interrompere la terapia. Dopo la stabilizzazione del paziente devono essere presi in considerazione la ripresa della terapia o l'aumento della dose di bisoprololo.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

• Trattamento dell'ipertensione essenziale o dell'angina pectoris in pazienti con disturbi della funzionalità epatica:
  In caso di insufficienza epatica lieve o moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose.
  In caso di severi disturbi della funzionalità epatica, non superare una dose giornaliera di 10 mg.
• Trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica stabile in pazienti con disturbi della funzionalità epatica:
  Non sono disponibili dati farmacocinetici in pazienti con insufficienza epatica. L'aumento graduale della dose va quindi effettuato con particolare cautela.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

• Trattamento dell'ipertensione essenziale o dell'angina pectoris in pazienti con disturbi della funzionalità renale:
  In caso di insufficienza renale lieve o moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose.
  In caso di severi disturbi della funzionalità renale (clearance della creatinina <20 ml/min), non superare una dose giornaliera di 10 mg. L'esperienza con bisoprololo nel trattamento di pazienti dializzati è limitata. Ciò nonostante non è necessario alcun aggiustamento della dose.
• Trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica stabile in pazienti con disturbi della funzionalità renale:
  Non sono disponibili dati farmacocinetici in pazienti con insufficienza renale. L'aumento graduale della dose va quindi effettuato con particolare cautela.

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Bambini e adolescenti

Con Bisoprololo Spirig HC non vi è esperienza in pazienti pediatrici. Pertanto, Bisoprololo Spirig HC non è raccomandato in pazienti di età inferiore a 18 anni.

• insufficienza cardiaca acuta ed episodi di insufficienza cardiaca scompensata che richiedono una terapia inotropa parenterale
• blocco AV di 2. o 3. grado (senza pacemaker)
• sindrome del nodo del seno
• blocco senoatriale
• shock cardiogeno
• bradicardia sintomatica con meno di 60 battiti al minuto prima dell'inizio della terapia
• ipotensione sintomatica (pressione sistolica <100 mm Hg)
• severa arteriopatia obliterante periferica o severa sindrome di Raynaud
• asma bronchiale severo
• feocromocitoma non trattato
• acidosi metabolica
• ipersensibilità al bisoprololo o ad uno degli eccipienti secondo composizione

Avvertenze

• Salvo in caso di assoluta necessità, il trattamento con Bisoprololo Spirig HC nei pazienti con cardiopatia coronarica non deve essere interrotto bruscamente, poiché altrimenti le condizioni del paziente possono temporaneamente peggiorare.
• Il trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica stabile deve iniziare con una fase di titolazione (cfr. Istruzioni posologiche speciali).

Misure precauzionali

Bisoprololo può essere somministrato solo con cautela in caso di

• diabete mellito con forti oscillazioni della glicemia: nella terapia con bloccanti dei recettori β₁, il rischio di effetti sul metabolismo dei carboidrati o di mascheramento dei sintomi di ipoglicemia (tachicardia, palpitazioni o sudorazione) è minore rispetto alla terapia con bloccanti non selettivi dei recettori β. Ciò nonostante occorre prudenza;
• rigoroso digiuno;
• terapia desensibilizzante concomitante: come tutti i β-bloccanti, il bisoprololo può aumentare la sensibilità agli allergeni e quindi portare a un decorso più severo delle reazioni anafilattiche. Non sempre il trattamento con adrenalina consente di ottenere l'effetto terapeutico desiderato;
• angioedema: una maggiore sensibilità agli allergeni può eventualmente scatenare un angioedema;
• blocco AV di 1. grado;
• angina di Prinzmetal: sono stati osservati casi di vasospasmo coronarico. Nonostante l'elevata selettività β₁ del bisoprololo, non possono essere escluse crisi di angina pectoris o ischemia miocardica di diversa severità nei pazienti con angina di Prinzmetal. È quindi necessaria la massima prudenza.
• arteriopatia obliterante periferica: in particolare all'inizio del trattamento si può assistere a un aumento dei disturbi;
• pazienti con psoriasi o psoriasi all'anamnesi: i betabloccanti (ad es. bisoprololo) devono essere usati soltanto dopo un'attenta valutazione del rapporto beneficio-rischio;
• tireotossicosi: i sintomi di tireotossicosi possono essere mascherati dal bisoprololo;
• anestesia generale: a causa delle potenziali interazioni con altri medicamenti, l'anestesista deve essere informato del trattamento con Bisoprololo Spirig HC prima dell'anestesia generale. Se la terapia deve essere interrotta, la dose deve essere ridotta gradualmente e la somministrazione di Bisoprololo Spirig HC deve essere interrotta al più tardi 48 ore prima dell'anestesia generale;
• broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO): a causa della sua relativa selettività β₁, Bisoprololo Spirig HC può essere usato con cautela in pazienti con BPCO se clinicamente necessario. In tal caso, il trattamento va iniziato con la dose più bassa possibile di bisoprololo. Il trattamento va accompagnato da una terapia con broncodilatatori.
• asma bronchiale: Il trattamento va accompagnato da una terapia con broncodilatatori. Non comunemente, nei pazienti asmatici, la resistenza delle vie respiratorie può aumentare, rendendo necessario un aumento della dose del simpaticomimetico β₂; Bisoprololo Spirig HC è controindicato in caso di asma bronchiale severo (cfr. Controindicazioni).
• feocromocitoma: il bisoprololo può essere somministrato soltanto dopo il blocco degli α-recettori;
• ipertensione essenziale o angina pectoris e insufficienza cardiaca.

L'inizio della terapia con Bisoprololo Spirig HC nell'insufficienza cardiaca cronica stabile richiede un monitoraggio regolare del paziente (cfr. Istruzioni posologiche speciali).

I pazienti con insufficienza cardiaca e una delle condizioni cliniche seguenti devono essere trattati con Bisoprololo Spirig HC con prudenza, poiché non vi è alcuna esperienza terapeutica

• diabete mellito insulino-dipendente (tipo 1);
• severi disturbi della funzionalità renale;
• severi disturbi della funzionalità epatica;
• cardiomiopatia restrittiva;
• cardiopatia congenita;
• valvulopatia con effetti emodinamici;
• infarto miocardico nei 3 mesi precedenti.

Termine della terapia

Il trattamento con bisoprololo non deve essere interrotto bruscamente, poiché ciò può portare a un temporaneo peggioramento dell'insufficienza cardiaca o, in particolare nei pazienti con cardiopatia coronarica, a un peggioramento acuto delle condizioni del paziente. Se è necessario terminare il trattamento, la dose va ridotta gradualmente (ad es. dimezzando la dose a intervalli settimanali).

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, intolleranza al galattosio, galattosemia, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Uso concomitante sconsigliato con

• Calcioantagonisti del tipo del verapamil e, in misura minore, del diltiazem: effetti negativi sulla contrattilità e la conduzione elettrica AV. La somministrazione endovenosa di verapamil può indurre ipotensione marcata e blocco AV.
• Antipertensivi ad azione centrale (ad es. reserpina, α-metildopa, clonidina, moxonidina): l'effetto antipertensivo viene potenziato dalla riduzione della frequenza e della gittata cardiaca e da una vasodilatazione. L'interruzione improvvisa di un antipertensivo ad azione centrale, soprattutto prima del termine della terapia con betabloccanti, può aumentare il rischio di ipertensione da «rebound».
• Antiaritmici di classe I (ad es. chinidina, lidocaina, fenitoina) nell'insufficienza cardiaca cronica: possono potenziare gli effetti sul tempo di conduzione AV e l'effetto inotropo negativo dei bloccanti dei β-recettori.

Uso concomitante soltanto con cautela con

• Insulina e antidiabetici orali: potenziamento dell'effetto ipoglicemizzante. I sintomi premonitori di ipoglicemia (ad es. tachicardia, palpitazioni o sudorazione) possono essere mascherati o ridotti dai β-bloccanti.
• Calcioantagonisti di tipo diidropiridinico (ad es. nifedipina, felodipina, amlodipina): il rischio di ipotensione può aumentare e la funzione ventricolare nei pazienti con insufficienza cardiaca può peggiorare.
• Antiaritmici di classe III (ad es. amiodarone): possibile potenziamento degli effetti sul tempo di conduzione AV.
• Parasimpaticomimetici: il tempo di conduzione AV può essere prolungato e il rischio di bradicardia può aumentare.
• Anestetici: riduzione della tachicardia riflessa e aumento del rischio di ipotensione.
• Glicosidi digitalici: prolungamento del tempo di conduzione AV e quindi riduzione della frequenza cardiaca.
• Antinfiammatori non steroidei (FANS): l'effetto ipotensivo può essere ridotto.
• β-simpaticomimetici (ad es. dobutamina): possibile riduzione dell'efficacia di entrambe le sostanze.
• Simpaticomimetici che attivano i recettori α e β (ad es. adrenalina, noradrenalina): possibile aumento della pressione arteriosa e peggioramento della claudicatio intermittente. Queste interazioni si verificano soprattutto con i betabloccanti non selettivi.
• Altri antipertensivi o medicamenti con proprietà ipotensive (ad es. antidepressivi triciclici, barbiturici, fenotiazine), compresi i colliri per il trattamento del glaucoma e l'alcol: aumento del rischio di ipotensione.
• Antiaritmici di classe I (ad es. chinidina, lidocaina, fenitoina) nell'ipertensione essenziale o nell'angina pectoris: possono potenziare gli effetti sul tempo di conduzione AV e l'effetto inotropo negativo dei bloccanti dei β-recettori.

Da notare in caso di uso concomitante

• Meflochina: aumento del rischio di bradicardia;
• Inibitori delle monoaminossidasi (tranne inibitori MAO-B): potenziamento dell'effetto ipotensivo del β-bloccante, ma anche rischio di crisi ipertensiva;
• Derivati dell'ergotamina: potenziamento dei disturbi circolatori periferici.

Gravidanza

Gli effetti farmacologici del bisoprololo possono avere effetti negativi sulla gravidanza e/o sul feto/neonato. I β-bloccanti riducono la circolazione placentare, il che viene associato a ritardo della crescita, morte intrauterina, aborto o parto prematuro. Nel feto/neonato possono manifestarsi effetti indesiderati (ad es. ipoglicemia e bradicardia). Qualora sia necessario il trattamento con β-bloccanti, somministrare bloccanti selettivi dei recettori β₁.

Bisoprololo Spirig HC non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che non ciò non sia inequivocabilmente necessario. Se l'uso è necessario, devono essere strettamente monitorati il flusso ematico utero-placentare e la crescita fetale. In presenza di effetti negativi sulla gravidanza o sul feto vanno prese in considerazione terapie alternative. Monitorare attentamente il neonato nei primi 3 giorni di vita in merito alla comparsa di ipoglicemia o bradicardia.

Allattamento

L'escrezione del bisoprololo nel latte materno non è ancora stata determinata direttamente. Negli studi sugli animali, nel latte è stato riscontrato al massimo il 2% della dose. Bisoprololo Spirig HC non deve essere usato durante l'allattamento.

A causa delle diverse reazioni individuali alla riduzione della pressione arteriosa, la capacità di guidare veicoli o utilizzare macchine può essere compromessa, in particolare all'inizio del trattamento, in caso di cambio di terapia e in combinazione con alcol. Studi mirati hanno tuttavia evidenziato che non ci si attende una compromissione diretta della capacità di reazione da parte del bloccante selettivo dei recettori β₁ bisoprololo.

Di seguito sono elencati gli effetti indesiderati che possono manifestarsi dopo l'assunzione di Bisoprololo Spirig HC. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1'000, <1/100); raro (≥1/10'000, <1/1'000); molto raro (<1/10'000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Raro: ipertrigliceridemia.

Disturbi psichiatrici

Non comune: disturbi del sonno, depressione.

Raro: aumentata attività onirica, allucinazioni.

Patologie del sistema nervoso

Comune: affaticamento, capogiro, cefalea e sudorazione. Questi eventi si manifestano nei pazienti con ipertensione o angina pectoris prevalentemente all'inizio del trattamento, sono solitamente di lieve entità e scompaiono in genere dopo 1-2 settimane di terapia.

Intorpidimento e sensazione di freddo alle estremità, astenia (nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica).

Non comune: astenia (nei pazienti con ipertensione o angina pectoris).

Raro: secchezza della bocca.

Patologie dell'occhio

Raro: lacrimazione ridotta (da tenere in considerazione nei portatori di lenti a contatto).

Molto raro: congiuntivite.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Raro: compromissione dell'udito.

Patologie cardiache e vascolari

Molto comune: bradicardia (nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica).

Comune: ipotensione (in particolare nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica), peggioramento dell'insufficienza cardiaca (nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica).

Non comune: bradicardia (nei pazienti con ipertensione o angina pectoris), peggioramento dell'insufficienza cardiaca (nei pazienti con ipertensione o angina pectoris), disturbi della conduzione atrioventricolare.

Nei pazienti con disturbi della circolazione periferica (claudicatio intermittente, sindrome di Raynaud), i disturbi possono accentuarsi.

Frequenza non nota: sincope.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: broncospasmo nei pazienti con asma o patologie respiratorie croniche ostruttive.

Raro: rinite allergica.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, vomito, diarrea, stipsi, dolore addominale.

Patologie epatobiliari

Raro: aumento degli enzimi epatici (GOT, GPT), epatite, ittero.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Raro: reazioni di ipersensibilità (prurito, arrossamento, eruzione cutanea, angioedema).

Molto raro: alopecia, i β-bloccanti possono indurre la comparsa o il peggioramento della psoriasi o di un'eruzione cutanea simile alla psoriasi.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: debolezza muscolare e crampi.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Raro: disturbi della potenza.

La segnalazione del sospetto di effetti collaterali in seguito all'omologazione è di grande importanza e permette un monitoraggio costante del rapporto rischio/beneficio del medicamento. Gli appartenenti alle professioni sanitarie sono invitati a notificare ogni sospetto di effetti collaterali nuovi o gravi attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sono disponibili su www.swissmedic.ch.

Il sovradosaggio di un betabloccante può indurre riduzione della pressione arteriosa, bradicardia, broncospasmo, insufficienza cardiaca acuta e ipoglicemia. Dopo assunzione di una singola dose elevata di bisoprololo sono state riscontrate forti differenze interindividuali, e i pazienti che soffrono di insufficienza cardiaca sono probabilmente particolarmente sensibili. Dopo un sovradosaggio acuto, il trattamento con Bisoprololo Spirig HC va interrotto e si raccomandano misure sintomatiche e di supporto. I pochi dati disponibili indicano una scarsissima dializzabilità del bisoprololo. In presenza di bradicardia, somministrare 0.5-2.0 mg di atropina solfato e.v. come antidoto. Qualora non si ottenga un aumento sufficiente della frequenza cardiaca, si può somministrare in aggiunta orciprenalina.

Codice ATC

C07AB07

Meccanismo d'azione

Il bisoprololo è un bloccante selettivo dei recettori β₁ e non possiede proprietà stimolanti intrinseche né proprietà rilevanti di stabilizzazione della membrana. All'elevata affinità per i recettori β₁ si contrappone la bassa affinità per i recettori β₂ della muscolatura liscia bronchiale e vascolare e per i recettori β₂ della regolazione metabolica. Pertanto, non si ritiene che nell'insufficienza cardiaca il bisoprololo abbia effetti sulla resistenza delle vie respiratorie o sul metabolismo dipendente dai recettori β₂, perlomeno alle basse dosi. La selettività β₁ è garantita per l'intero intervallo di dosi terapeutiche.

Farmacodinamica

Nell'uso a lungo termine, il bisoprololo non ha alcun effetto inotropo negativo.

Attraverso il blocco selettivo dei recettori β₁ e del simpatico, si ottiene una riduzione del volume-minuto cardiaco e della pressione arteriosa.

Nel trattamento a lungo termine, la resistenza periferica inizialmente elevata si riduce. Grazie al blocco selettivo dei recettori cardiaci β₁, il bisoprololo riduce la sensibilità agli stimoli simpatico-adrenergici.

Efficacia clinica

In studi clinici sull'insufficienza cardiaca è stato evidenziato che la somministrazione di bisoprololo in aggiunta a un diuretico e a un ACE-inibitore riduce il tasso di mortalità in misura significativa. In studi sull'insufficienza cardiaca (CIBIS I e CIBIS II), nei quali bisoprololo veniva somministrato insieme a diuretici e ACE-inibitori, il medicamento ha avuto effetti positivi sul tasso di sopravvivenza: mentre nel primo studio CIBIS (n = 641 pazienti, di cui 320 ricevevano bisoprololo) è stata riscontrata una riduzione non significativa della mortalità, pari al 20%, nello studio CIBIS II (n = 2647 pazienti, di cui 1327 ricevevano bisoprololo) è stata osservata una riduzione altamente significativa della mortalità complessiva in pazienti NYHA III/IV (11.8% dei pazienti del gruppo bisoprololo rispetto a 17.3% del gruppo placebo; riduzione relativa: 34%). Inoltre, è stata osservata una riduzione marcata dei casi di morte cardiaca improvvisa (3.6% vs. 6.3%, riduzione relativa: 44%) e del numero di ricoveri ospedalieri dovuti al peggioramento dell'insufficienza cardiaca (12% vs. 17.6%, riduzione relativa: 36%). Infine, è stato dimostrato un miglioramento significativo della funzione cardiaca in base alla classificazione NYHA.

Durante lo studio, le condizioni dei pazienti, tutti classificati nella classe III o IV all'inizio dello studio, sono migliorate in modo tale che dopo 6 mesi il 25.6% è passato nella classe II NYHA, dopo 12 mesi il 32.3% e dopo 18 mesi il 35.1%, mentre dopo 6 mesi l'1.7% è passato nella classe I, dopo 12 mesi il 2.8% e dopo 18 mesi il 3.3%. La percentuale di interruzioni definitive del trattamento con bisoprololo è stata del 15%, cioè simile a quella del gruppo placebo.

In uno studio condotto su 36 pazienti con cardiopatia coronarica (senza insufficienza cardiaca cronica) è stato mostrato che il bisoprololo riduce la frequenza cardiaca e il prodotto pressione-frequenza, e quindi il carico di lavoro del cuore.

Lo studio CIBIS III è stato condotto su 1010 pazienti di età pari o superiore a 65 anni con insufficienza cardiaca cronica da lieve a moderata (classe NYHA II o III) e frazione di eiezione ventricolare sinistra ≤35%. I pazienti non erano stati pretrattati con ACE-inibitori, betabloccanti o bloccanti dei recettori dell'angiotensina. In questo studio, l'efficacia e la sicurezza di una terapia iniziale di sei mesi con bisoprololo (dose target 1 x 10 mg/die), seguita dalla somministrazione aggiuntiva dell'ACE-inibitore enalapril (dose target 2 x 10 mg/die) per altri 6-24 mesi, sono state paragonate a quelle di una terapia iniziale con enalapril seguita dalla somministrazione aggiuntiva di bisoprololo. Ogni gruppo di trattamento comprendeva 505 pazienti.

Le due strategie terapeutiche sono state valutate in cieco sia per quanto riguarda l'endpoint primario combinato - mortalità complessiva o ospedalizzazione - sia per le singole componenti. L'analisi intention-to-treat (ITT) ha mostrato che un evento dell'endpoint primario si è verificato in 178 pazienti (35.2%) del gruppo con bisoprololo iniziale e in 186 pazienti (36.8%) del gruppo con enalapril iniziale. L'efficacia della terapia con bisoprololo iniziale seguito dall'aggiunta di enalapril è quindi paragonabile (non inferiore) alla combinazione inversa. Nel gruppo in terapia con bisoprololo iniziale sono deceduti 65 pazienti, in quello con enalapril iniziale 73 pazienti (differenza tra i gruppi: p = 0.44). 151 pazienti del gruppo con bisoprololo iniziale e 157 pazienti del gruppo con enalapril iniziale (p = 0.66) sono stati ricoverati in ospedale. Il numero di effetti indesiderati gravi e il numero complessivo di effetti indesiderati è stato paragonabile nei due gruppi. Un'analisi dei dati del primo anno di studio ha evidenziato una tendenza non significativa nella riduzione della mortalità complessiva in misura del 31% nel gruppo con bisoprololo iniziale rispetto al gruppo con enalapril iniziale. Il beneficio di sopravvivenza nel gruppo con bisoprololo iniziale è riconducibile prevalentemente a una riduzione del 46% del rischio di morte cardiaca improvvisa (p = 0.049) nel primo anno di trattamento.

I risultati dello studio CIBIS III mostrano che, nell'insufficienza cardiaca cronica, la terapia iniziale con bisoprololo è efficace e sicura quanto la terapia iniziale con enalapril.

Assorbimento

Il bisoprololo viene assorbito rapidamente e quasi interamente (>90%) nel tratto gastrointestinale e presenta uno scarso effetto di primo passaggio (<10%). Le massime concentrazioni plasmatiche vengono raggiunte circa 2–3 ore dopo la somministrazione orale. La biodisponibilità è elevata (circa 90%) e indipendente dall'assunzione di alimenti. Nell'intervallo di dose di 5–20 mg, la cinetica è lineare.

Distribuzione

Il legame del bisoprololo alle proteine plasmatiche è del 30% circa.

In quanto sostanza moderatamente lipofila con coefficiente di distribuzione di 4.8, il bisoprololo presenta un volume di distribuzione medio con basso legame alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione del bisoprololo calcolato dopo somministrazione e.v. è stato di 3.2 ± 0.2 l/kg p.c. La farmacocinetica del bisoprololo è quindi indipendente dal legame con le proteine. Sono improbabili interazioni farmacocinetiche con altri farmaci sulla base di un meccanismo di spiazzamento dai siti di legame con le proteine plasmatiche.

Il bisoprololo passa nel liquor e si presumono concentrazioni nel liquor paragonabili a quelle della frazione libera, non legata, nel plasma. Sulla base di studi sugli animali, si ritiene che il bisoprololo presenti uno scarso accumulo nel SNC (fattore 2) in confronto alla concentrazione plasmatica.

Il bisoprololo attraversa la barriera placentare solo in scarsa misura negli studi sugli animali, e la concentrazione nel feto è inferiore a quella plasmatica materna.

L'escrezione del bisoprololo nel latte materno non è ancora stata determinata direttamente. Negli studi sugli animali, nel latte è stato riscontrato al massimo il 2% della dose.

Metabolismo

L'eliminazione del bisoprololo avviene attraverso due vie di clearance equivalenti (fegato e reni). Il 50% viene trasformato nel fegato in metaboliti inattivi, che vengono quindi eliminati attraverso i reni.

Eliminazione

Il rimanente 50% viene eliminato immodificato per via renale.

L'emivita di eliminazione plasmatica media del bisoprololo è di 10-12 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Non sono disponibili dati farmacocinetici per pazienti con insufficienza cardiaca.

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica di diversa severità è stato osservato un prolungamento non superiore a 2 volte dell'emivita di eliminazione del bisoprololo. Un aggiustamento della dose di bisoprololo è quindi consigliabile soltanto in presenza di insufficienza epatica terminale. In questi pazienti non deve essere superata una dose di 10 mg/die (cfr. Istruzioni posologiche speciali).

Disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con insufficienza renale è stato osservato un prolungamento non superiore a 2 volte dell'emivita di eliminazione del bisoprololo. Un aggiustamento della dose di bisoprololo è quindi consigliabile soltanto in presenza di insufficienza renale terminale (clearance della creatinina <20 ml/min). In questi pazienti non deve essere superata una dose di 10 mg/die (cfr. Istruzioni posologiche speciali).

Mutagenicità

Negli studi di genotossicità non sono stati osservati rischi particolari.

Cancerogenicità

Negli studi di cancerogenicità non sono stati osservati rischi particolari.

Tossicità per la riproduzione

Negli studi sperimentali sul ratto, il bisoprololo non ha avuto effetti sulla fertilità e sulla capacità riproduttiva generale. A dosi elevate, corrispondenti a un multiplo (da 85 a 1400 volte) delle dosi terapeutiche umane, il bisoprololo ha avuto effetti materno- e feto/embriotossici nel ratto e nel coniglio, come avviene con altri bloccanti dei β-recettori. In questi studi, il bisoprololo non è stato teratogeno a tutte le dosi somministrate.

In particolare, negli studi di teratogenicità/embriotossicità (segmento II) sono state utilizzate dosi fino a 150 mg/kg nel ratto e dosi fino a 50 mg/kg nel coniglio.

Nel ratto, a dosi a partire da 50 mg/kg (pari a 350–1400 volte le dosi terapeutiche umane), il bisoprololo è stato lievemente fetotossico (aumento del numero di riassorbimenti tardivi), e a 150 mg/kg (pari a 1050-4150 volte le dosi terapeutiche umane) debolmente maternotossico (riduzione dell'assunzione di cibo e dell'aumento di peso). I conigli hanno tollerato dosi fino a un massimo di 6.25 mg/kg (pari a 45–175 volte le dosi terapeutiche umane) senza effetti tossici. Dosi di 12.5 e 50 mg/kg (pari a 85–1400 volte le dosi terapeutiche umane) sono state fetotossiche (aumento del numero di riassorbimenti precoci).

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale e fuori dalla portata dei bambini. Non conservare a temperature superiori a 30 °C

67675 (Swissmedic)

Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen.

Dicembre 2020