EYLEA sol inj 2 mg/0.05ml ser pré

Principi attivi

Afliberceptum (prodotto in cellule ovariche di criceto cinese (CHO) K1 mediante tecnologia del DNA ricombinante).

Sostanze ausiliarie

Polysorbatum 20, natrii dihydrogenophosphas monohydricus, dinatrii phosphas heptahydricus, natrii chloridum, saccharum, aqua ad injectabilia.

Quantità totale di sodio: 1,20 mg di sodio per ml, equivalenti a 60 µg per dose).

Soluzione per iniezione intravitreale con 40 mg/ml di aflibercept.

Ogni siringa preriempita ha un volume di riempimento nominale di 177 µl di soluzione per iniezione intravitreale. Questa quantità è sufficiente per somministrare una dose singola di 50 µl contenenti 2 mg di aflibercept negli adulti o una dose singola 10 µl contenenti 0,4 mg di aflibercept nei neonati prematuri.

Ogni flaconcino ha un volume di riempimento nominale di 278 µl di soluzione per iniezione intravitreale. Si fornisce così una quantità utilizzabile per la somministrazione di una dose singola di 50 µl contenenti 2 mg di aflibercept.

Trattamento della degenerazione maculare essudativa (umida) legata all'età (wAMD).

Trattamento dell'edema maculare secondario a occlusione della vena centrale della retina (CRVO).

Trattamento dell'edema maculare secondario a occlusione venosa di branca della retina (BRVO).

Trattamento dell'edema maculare diabetico (DME).

Trattamento di neovascolarizzazioni coroideali subfoveali e iuxtafoveali secondarie a miopia patologica (mCNV).

Trattamento della retinopatia del prematuro in neonati prematuri (ROP): ROP in zona I (stadio della malattia 1+, 2+, 3 o 3+), zona II (stadio della malattia 2+ o 3+) o AP-ROP (ROP posteriore aggressiva).

Il preparato deve essere usato esclusivamente da un oftalmologo con esperienza nelle iniezioni intravitreali. Eylea viene iniettato nel corpo vitreo (per via intravitreale).

Degenerazione maculare essudativa (umida) legata all'età (wAMD)

Nei primi 3 mesi, Eylea 2 mg in 50 µl viene somministrato mediante un'iniezione ogni 4 settimane. Sulla base degli esiti dell'esame di acuità visiva e dei risultati degli esami morfologici, dopo i primi 3 mesi il trattamento può essere proseguito con iniezioni ogni 8 settimane oppure l'intervallo di trattamento può essere esteso gradualmente (con incrementi fino a 4 settimane) ad un massimo di 16 settimane.

Se gli esiti dell'esame di acuità visiva e i risultati degli esami morfologici peggiorano, l'intervallo tra i trattamenti deve essere ridotto di conseguenza.

Nell'ambito di ciascun trattamento è necessaria una visita di controllo. Controlli aggiuntivi sono raccomandati in funzione delle condizioni del paziente secondo la decisione del medico curante.

Non sono stati studiati intervalli di trattamento superiori a 4 mesi (16 settimane) tra un'iniezione e l'altra (cfr. «Proprietà/effetti»).

Edema maculare secondario a occlusione della vena centrale della retina (CRVO)

Edema maculare secondario a occlusione venosa di branca della retina (BRVO)

Dopo la prima iniezione, Eylea 2 mg in 50 µl viene somministrato per via intravitreale a intervalli di 4 settimane. Possono essere necessarie tre o più iniezioni mensili (ogni 4 settimane) consecutive prima che si raggiunga la massima acuità visiva e/o non siano più riconoscibili segni di attività della malattia.

Il trattamento può essere continuato, con possibile estensione degli intervalli sulla base degli esiti dell'esame di acuità visiva e dei risultati degli esami morfologici.

Nell'ambito di ciascun trattamento è necessaria una visita di controllo. Controlli aggiuntivi sono raccomandati in funzione delle condizioni del paziente secondo la decisione del medico curante.

Edema maculare diabetico (DME)

Nei primi 3 mesi, Eylea 2 mg in 50 µl viene somministrato per via intravitreale a intervalli di 4 settimane. Successivamente, gli intervalli tra le iniezioni possono essere estesi fino a 8 settimane in base alla valutazione dei parametri acuità visiva e analisi della morfologia retinica. Qualora nelle successive analisi dell'efficacia individuale si torni ad osservare un peggioramento dei parametri, l'intervallo di trattamento individuale viene adattato empiricamente. Dopo il primo anno di trattamento occorre verificare la possibilità di un'ulteriore estensione degli intervalli tra le iniezioni.

Nell'ambito di ciascun trattamento è necessaria una visita di controllo. Controlli aggiuntivi sono raccomandati in funzione delle condizioni del paziente secondo la decisione del medico curante.

CNV secondaria a miopia patologica (mCNV)

Eylea 2 mg in 50 µl viene somministrato come singola iniezione intravitreale.

Si devono somministrare dosi aggiuntive solo se l'esame di acuità visiva e i risultati degli esami morfologici indicano che la malattia persiste. Le recidive vengono trattate come nuova manifestazione della malattia.

Eylea non deve essere usato con frequenza inferiore a 4 settimane.

Pazienti con mCNV sono stati esaminati in studi clinici fino a un anno.

Retinopatia del prematuro (ROP)

La posologia raccomandata per Eylea è 0,4 mg di aflibercept in 10 µl di soluzione iniettabile come singola iniezione intravitreale.

Il trattamento viene iniziato con un'iniezione intravitreale per ciascun occhio interessato (possibilmente nello stesso giorno in caso di trattamento bilaterale). In totale è possibile effettuare massimo 2 iniezioni per occhio entro 6 mesi dall'inizio della terapia se sono presenti segni di attività della malattia. L'intervallo di trattamento tra 2 dosi iniettate nello stesso occhio deve essere di almeno 4 settimane. Per i dettagli sull'interruzione della terapia e sull'inizio della terapia di salvataggio in caso di insorgenza precoce di una nuova necessità di trattamento, cfr. la rubrica «Efficacia clinica».

Modo di somministrazione

In generale, devono essere garantite un'anestesia adeguata e condizioni asettiche (ambienti adeguati, disinfezione chirurgica delle mani, guanti sterili, copertura sterile, speculum per palpebre sterile), incluso l'uso di un biocida topico ad ampio spettro (ad es. povidone-iodio) applicato sulla cute perioculare, sulla palpebra e sulla superficie oculare. Immediatamente dopo l'iniezione intravitreale, occorre misurare la pressione intraoculare del paziente ed esaminare l'irrorazione della papilla del nervo ottico. Se necessario, deve essere possibile effettuare una paracentesi sterile.

Dopo l'iniezione intravitreale, i pazienti adulti devono essere istruiti a riferire immediatamente eventuali sintomi che suggeriscano un'endoftalmite (ad es. dolore oculare, arrossamento oculare, fotosensibilità, visione offuscata).

Pazienti affetti da ROP devono essere monitorati da uno specialista medico per eventuali segni indicativi di una possibile endoftalmite (ad es. arrossamento/irritazione all'occhio, secrezione oculare, gonfiore della palpebra, fotofobia). Anche i genitori e le persone curanti (caregiver) devono essere istruiti a monitorare e riferire immediatamente eventuali segni.

Ogni siringa preriempita o flaconcino devono essere usati esclusivamente per il trattamento di un singolo occhio. Dopo l'iniezione, la soluzione non utilizzata deve essere eliminata.

Adulti

La siringa preriempita contiene più della dose raccomandata di 2 mg di aflibercept (equivalenti a 50 µl di soluzione iniettabile). Il volume estraibile della siringa non deve essere usato completamente. La quantità in eccesso deve essere eliminata prima di procedere all'iniezione.

L'iniezione dell'intero volume della siringa preriempita potrebbe causare un sovradosaggio. Per espellere tutte le bolle e il medicamento in eccesso, premere lentamente l'asta dello stantuffo per allineare la base (non la punta) dello stantuffo arrotondato con la linea di misurazione sulla siringa (equivalente a 50 µl, cioè 2 mg di aflibercept). (Cfr. le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali», «Posologia eccessiva» e «Indicazioni per la manipolazione».)

Popolazione pediatrica

Per preparare la siringa preriempita per l'uso nei neonati prematuri, consultare la rubrica «Indicazioni per la preparazione e l'uso delle siringhe preriempite e della soluzione iniettabile nel flaconcino».

Per il trattamento dei neonati pretermine, si deve usare il dispositivo di somministrazione pediatrica PICLEO in combinazione con la siringa preriempita per la somministrazione di una dose singola di 0,4 mg di aflibercept (equivalenti a 0,01 ml di soluzione iniettabile) (cfr. la rubrica «Indicazioni per la preparazione e l'uso delle siringhe preriempite e della soluzione iniettabile nel flaconcino».

L'ago da iniezione deve essere inserito nell'occhio a 1,0-2,0 mm dal limbo, indirizzandolo verso il nervo ottico.

Dopo l'iniezione, il prodotto non utilizzato deve essere eliminato.

Istruzioni posologiche speciali

Bambini e adolescenti

Sono disponibili dati sulla sicurezza e sull'efficacia esclusivamente per una piccola popolazione di neonati pretermine con retinopatia del prematuro (n=133, di cui 75 trattati con aflibercept (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti anziani

Gli studi clinici sono stati condotti principalmente su pazienti anziani.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica e/o renale

Non sono stati condotti studi specifici su pazienti con disturbi della funzionalità epatica e/o renale. Alla luce della bassissima esposizione sistemica ad aflibercept in seguito a somministrazione intravitreale, non è necessario alcun aggiustamento della dose in questi pazienti.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

• Ipersensibilità nota ad aflibercept o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.
• Infezione oculare o perioculare.
• Infiammazione intraoculare attiva o sospetta.
• Gravidanza, allattamento.

Le iniezioni intravitreali possono causare endoftalmite. È necessario impiegare una tecnica di iniezione asettica. I pazienti adulti devono essere istruiti a riferire immediatamente qualsiasi sintomo che suggerisca un'endoftalmite.

I pazienti con ROP devono essere monitorati per eventuali sintomi indicativi di una possibile endoftalmite (cfr. la rubrica «Modo di somministrazione»).

L'iniezione dell'intero volume della siringa preriempita potrebbe causare un sovradosaggio e un aumento della pressione intraoculare. Per il corretto utilizzo della siringa preriempita vanno osservate le rubriche «Posologia/impiego» e «Indicazioni per la preparazione e l'uso delle siringhe preriempite e della soluzione iniettabile nel flaconcino».

Aumenti della pressione intraoculare sono stati osservati nei 60 minuti successivi all'iniezione intravitreale. È richiesta particolare cautela nei pazienti con glaucoma non adeguatamente trattato. Subito dopo l'iniezione intravitreale è pertanto necessario monitorare la pressione intraoculare e la perfusione della papilla del nervo ottico.

La siringa preriempita contiene più della dose raccomandata di 0,4 mg (equivalenti a 0,01 ml) per i neonati pretermine. La siringa preriempita deve essere usata in combinazione con il dispositivo di somministrazione pediatrica PICLEO per evitare l'uso di un volume superiore a quello raccomandato, il che potrebbe portare a un aumento della pressione intraoculare (cfr. le rubriche «Posologia eccessiva» e «Indicazioni per la preparazione e l'uso delle siringhe preriempite e della soluzione iniettabile nel flaconcino»).

La sicurezza e l'efficacia di un trattamento concomitante di entrambi gli occhi con Eylea non sono state esaminate in modo sistematico.

Pazienti con CNV secondaria a miopia patologica (mCNV) sono stati esaminati in studi clinici fino a un anno.

Effetti sistemici

Dopo iniezione intravitreale di inibitori del VEGF sono stati segnalati eventi avversi sistemici, fra cui emorragie non oculari ed eventi tromboembolici arteriosi, e c'è il rischio teorico che tali eventi siano correlati all'inibizione del VEGF. I dati sulla sicurezza del trattamento sono limitati in pazienti affetti da CRVO, BRVO, DME o mCNV con anamnesi di ictus, attacchi ischemici transitori o infarto miocardico negli ultimi 6 mesi (cfr. «Effetti indesiderati»). Quando si trattano questi pazienti si deve usare cautela.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per siringa preriempita o per flaconcino, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Non sono stati condotti studi di interazione con Eylea.

Le donne fertili devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo l'ultimo trattamento con Eylea.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'utilizzo in gravidanza.

Negli studi sugli animali è stata riscontrata una tossicità per la riproduzione dopo l'uso sistemico («Dati preclinici»).

Pertanto Eylea non deve essere usato durante la gravidanza.

Allattamento

Sulla base dei dati molto limitati nell' uomo, aflibercept può essere escreto, a bassi livelli, nel latte materno. Aflibercept è una molecola proteica di grandi dimensioni e si prevede che la quantità di farmaco assorbita dal lattante sia minima. Gli effetti di aflibercept su un neonati/lattanti allattati al seno non sono noti.

Come misura precauzionale, l'allattamento al seno non è raccomandato durante l'uso di Eylea.

A seguito dell'iniezione intravitreale e dei relativi esami oculari si possono verificare disturbi visivi temporanei. I pazienti con disturbi visivi non devono guidare veicoli e utilizzare macchine finché la loro funzione visiva non si è ripristinata.

Negli otto studi di fase III condotti, la popolazione di sicurezza era costituita da un totale di 3102 pazienti trattati con Eylea. Di questi, 2501 sono stati trattati con la dose raccomandata di 2 mg.

Effetti indesiderati gravi correlati alla procedura di iniezione si sono verificati in meno di 1 caso su 2400 iniezioni intravitreali e comprendevano endoftalmite, distacco retinico, cataratta traumatica, cataratta, distacco del corpo vitreo e aumento della pressione intraoculare (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gli effetti collaterali osservati più comunemente (in almeno il 5% dei pazienti trattati con Eylea) sono stati emorragia congiuntivale (25,0%), emorragia retinica (11,3%), riduzione dell'acuità visiva (11,1%), dolore oculare (10,2%), cataratta (7,6%), aumento della pressione intraoculare (7,5%), distacco del corpo vitreo (7,4%) e mosche volanti (6,9%).

Dati di sicurezza integrati relativi alle popolazioni di pazienti con AMD umida, CRVO, BRVO, DME e mCNV

I dati di sicurezza elencati di seguito includono tutti gli effetti indesiderati (gravi e non gravi) derivanti dagli otto studi di fase III su AMD umida, CRVO, BRVO, DME e mCNV o dalle osservazioni relative all'uso dopo l'introduzione sul mercato.

Gli effetti indesiderati sono ordinati secondo la classificazione sistemica organica e per frequenza in base al seguente principio: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000). All'interno di ogni classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono a loro volta ordinati secondo la frequenza.

Patologie dell'occhio

Molto comune: emorragia congiuntivale (25,0%), emorragia retinica (11,3%), riduzione dell'acuità visiva (11,1%), dolore oculare (10,2%).

Comune: cataratta, aumento della pressione intraoculare, distacco del corpo vitreo, mosche volanti, aumento della lacrimazione, iperemia oculare, sensazione di corpo estraneo negli occhi, visione offuscata, distacco dell'epitelio pigmentato retinico, dolore in sede di iniezione, cheratite puntata, cataratta nucleare, cataratta subcapsulare, edemi palpebrali, abrasione corneale, cataratta corticale, emorragie in sede di iniezione, iperemia congiuntivale, lacerazioni dell'epitelio pigmentato retinico, erosione corneale.

Non comune: edema corneale, opacità lenticolare, distacco retinico, difetto dell'epitelio corneale, infiammazione della camera anteriore, lacerazione retinica, iridociclite, endoftalmite, irite, uveite.

Raro: vitreite, ipopion, cataratta traumatica, cecità.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: reazioni di ipersensibilità (durante il periodo post-marketing sono stati riportati casi di ipersensibilità inclusi eruzione cutanea, prurito, orticaria e singoli casi di reazioni anafilattiche/anafilattoidi gravi).

Osservazioni post-marketing

Nella fase post-marketing, è stato osservato il seguente effetto indesiderato dopo l'iniezione intravitreale di aflibercept.

Patologie dell'occhio: Sclerite (riportata con una frequenza di 0,2 per 1 milione di iniezioni).

Popolazione pediatrica

La sicurezza di Eylea per il trattamento della ROP è stata valutata in uno studio di fase III della durata di 6 mesi che ha incluso 75 neonati prematuri trattati con aflibercept 0,4 mg al basale. Il profilo di sicurezza a lungo termine nei neonati prematuri non è stato stabilito.

Gli effetti indesiderati segnalati in più di un paziente trattato con aflibercept 0,4 mg sono stati distacco retinico, emorragia della congiuntiva, emorragia in sede di iniezione, pressione intraoculare aumentata ed edema delle palpebre.

Gli effetti indesiderati stabiliti per le indicazioni relative agli adulti sono ritenuti applicabili ai neonati prematuri affetti da ROP anche se non tutti sono stati osservati nello studio di fase III.

Patologie vascolari

Gli eventi tromboembolici arteriosi (TEA) sono effetti indesiderati potenzialmente correlati all'inibizione sistemica del VEGF. In seguito all'uso intravitreo degli inibitori del VEGF, vi è un rischio teorico di eventi tromboembolici arteriosi tra cui ictus ed infarto del miocardio.

Negli studi clinici condotti con Eylea in pazienti con wAMD, DME, CRVO, BRVO e mCNV è stata osservata una bassa incidenza di eventi tromboembolici arteriosi. Considerando tutte le indicazioni, non sono state osservate differenze degne di nota tra i gruppi trattati con aflibercept e i rispettivi gruppi di confronto.

Immunogenicità

Prima del trattamento, nell'1-3% circa dei pazienti sono stati rilevati anticorpi contro aflibercept. Dopo 96 (wAMD), 76 (CRVO), 52 (BRVO), 100 (DME) e 48 (mCNV) settimane di trattamento sono stati rilevati anticorpi contro aflibercept in una percentuale simile di pazienti. Complessivamente, il rischio che con Eylea si verifichi immunogenicità clinicamente rilevante appare molto basso.

Nello studio di fase III in pazienti con ROP l'immunogenicità è stata esaminata alla settimana 12 prima e dopo il trattamento con Eylea 0,4 mg. Uno dei 75 pazienti ha sviluppato anticorpi contro Eylea.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Negli studi clinici, dosi fino a 4 mg a intervalli di un mese e singoli casi di sovradosaggio con 8 mg sono stati generalmente ben tollerati.

Il sovradosaggio da aumento del volume iniettato può causare un aumento della pressione intraoculare. Nei casi di sovradosaggio occorre quindi monitorare la pressione intraoculare e, se necessario, avviare un trattamento adeguato. (Cfr. la rubrica «Indicazioni per la manipolazione».)

Codice ATC

S01LA05

Aflibercept è una proteina di fusione ricombinante costituita da porzioni dei domini extracellulari dei recettori umani 1 e 2 per il VEGF e dal frammento Fc dell'IgG1 umana.

Aflibercept è prodotto in cellule ovariche di criceto cinese (CHO) K1 mediante tecnologia del DNA ricombinante.

Meccanismo d'azione

Aflibercept lega tutte le isoforme del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF-A e PlGF) con un'affinità superiore a quella dei loro recettori naturali, impedendo così il legame e l'attivazione dei recettori del VEGF.

Il fattore di crescita endoteliale vascolare A (VEGF-A) e il fattore di crescita placentare (PlGF) sono membri della famiglia VEGF. Il VEGF agisce attraverso due recettori tirosin-chinasici, il VEGFR 1 e il VEGFR 2, presenti sulla superficie delle cellule endoteliali. Il PlGF si lega solo al VEGFR 1, che è anche presente sulla superficie dei leucociti. L'attivazione eccessiva di questi recettori da parte del VEGF A può determinare una neovascolarizzazione patologica e un'aumentata permeabilità vascolare. Il PlGF può agire in sinergia con il VEGF A in questi processi ed è responsabile della promozione dell'infiltrazione leucocitaria e dell'infiammazione vascolare. Diverse patologie oculari, inclusa l'AMD umida, sono associate a neovascolarizzazione patologica e fuoriuscita di liquidi dai vasi, con conseguente possibile ispessimento retinico ed edemi della retina. Probabilmente ciò contribuisce alla perdita dell'acuità visiva.

Negli studi sugli animali, aflibercept è stato in grado di evitare le neovascolarizzazioni patologiche e la conseguente permeabilità vascolare in diversi modelli di patologie oculari. L'uso intravitreo di aflibercept nella scimmia, ad esempio, ha evitato lo sviluppo di una neovascolarizzazione coroideale (CNV) significativa a seguito di lesione indotta da laser, facendo regredire le permeabilità vascolari delle lesioni CNV preesistenti.

Degenerazione maculare essudativa (umida) legata all'età (wAMD)

L'AMD umida è caratterizzata da neovascolarizzazione coroideale (CNV) patologica. La fuoriuscita di sangue e liquidi causata dalla CNV può provocare edemi retinici e/o emorragie sub- o intraretiniche, con conseguente perdita dell'acuità visiva.

Nei pazienti trattati con aflibercept, l'ispessimento della retina centrale e la dimensione media delle lesioni CNV si sono ridotti velocemente dopo l'inizio del trattamento. Tale riduzione si è mantenuta sostanzialmente stabile per un periodo fino a 2 anni di trattamento.

La concentrazione plasmatica massima di aflibercept libero è circa 50-500 volte inferiore alla concentrazione di aflibercept necessaria per inibire del 50% l'attività biologica del VEGF sistemico in modelli animali, nei quali sono state osservate variazioni della pressione ematica a un livello di aflibercept libero circolante nel plasma di 10 µg/ml. Dopo che i livelli plasmatici sono nuovamente scesi sotto 1 µg/ml, i valori della pressione ematica sono tornati al basale. Si stima che nei pazienti, in seguito all'uso intravitreo di 2 mg la concentrazione plasmatica massima media di aflibercept libero sia oltre 100 volte inferiore alla concentrazione di aflibercept necessaria per legare il VEGF sistemico a metà del valore massimo. Effetti farmacodinamici sistemici, come variazioni della pressione ematica, sono quindi improbabili.

Edema maculare secondario a occlusione della vena centrale della retina (CRVO)

Nella CRVO si verifica ischemia retinica che segnala il rilascio di VEGF, il quale a sua volta destabilizza le giunzioni strette (zonula occludens) e promuove la proliferazione delle cellule endoteliali. La sovraregolazione del VEGF è associata alla degradazione della barriera emato-retinica. L'aumentata permeabilità vascolare, a sua volta, determina edemi retinici, stimolazione della crescita cellulare endoteliale e neovascolarizzazione.

Nei pazienti trattati con Eylea (una iniezione al mese per sei mesi) si è verificato un rapido miglioramento dello spessore retinico centrale (CRT, valutato mediante OCT). I miglioramenti del CRT medio sono stati mantenuti fino alla settimana 24.

Lo spessore retinico misurato mediante OCT alla settimana 24 rispetto al basale era un endpoint secondario di efficacia sia nello studio COPERNICUS sia nello studio GALILEO. In entrambi gli studi, la variazione media dello spessore retinico dal basale alla settimana 24 è risultata statisticamente significativa a favore di Eylea, ossia –145 µm nel gruppo di controllo e –457 µm nel gruppo trattato con Eylea 2Q4 (COPERNICUS) e –169 µm nel gruppo di controllo e –449 µm nel gruppo trattato con Eylea 2Q4 (GALILEO).

Edema maculare secondario a occlusione venosa di branca della retina (BRVO)

Nei pazienti trattati con Eylea (una iniezione al mese per sei mesi) si è verificata una risposta morfologica coerente, rapida e stabile (spessore retinico centrale [CRT], valutato mediante OCT).

Lo spessore retinico misurato mediante OCT alla settimana 24 rispetto al basale era un endpoint secondario di efficacia nello studio VIBRANT.

Nel gruppo trattato con Eylea 2Q4, alla settimana 24 si è verificato un miglioramento statisticamente significativo rispetto al gruppo di controllo (–280 µm vs –128 µm). Alla settimana 24, l'intervallo posologico è stato esteso a un periodo di due mesi. La riduzione del CRT rispetto al basale è stata mantenuta fino alla settimana 52 (ossia –284 µm vs –249 µm, a favore di Eylea).

Edema maculare diabetico (DME)

L'edema maculare diabetico è caratterizzato da un aumento della permeabilità vascolare e da danni ai capillari retinici con conseguente possibile perdita dell'acuità visiva.

Nei pazienti trattati con Eylea, poco dopo l'avvio della terapia è emersa una risposta rapida e robusta a livello morfologico (spessore retinico centrale [CRT], misurato mediante tomografia a coerenza ottica [OCT]).

Lo spessore retinico misurato mediante OCT alla settimana 52 era un endpoint secondario di efficacia in entrambi gli studi di fase III. In entrambi gli studi la variazione media dello spessore retinico dal basale alla settimana 52 è risultata statisticamente significativa a favore di Eylea, ossia –66,2 µm nel gruppo di controllo laser e, rispettivamente, –195,0 µm e –192,4 µm nel gruppo trattato con Eylea 2Q4 e nel gruppo trattato con Eylea 2Q8 (VIVID^DME), e –73,3 µm nel gruppo di controllo laser e, rispettivamente, –185,9 µm e –183,1 µm nel gruppo trattato con Eylea 2Q4 e nel gruppo trattato con Eylea 2Q8 (VISTA^DME). È stato possibile mantenere questi risultati fino alla settimana 100, ossia –85,7 µm nel gruppo di controllo laser e, rispettivamente, –211,8 µm e –195,8 µm nel gruppo trattato con Eylea 2Q4 e nel gruppo trattato con Eylea 2Q8 (VIVID^DME), e –83,9 µm nel gruppo di controllo laser e, rispettivamente, –191,4 µm e –191,1 µm nel gruppo trattato con Eylea 2Q4 e nel gruppo trattato con Eylea 2Q8 (VISTA^DME).

CNV secondaria a miopia patologica (mCNV)

La CNV secondaria a miopia patologica (mCNV) è una causa frequente di perdita della vista negli adulti con miopia patologica. La miopia patologica è caratterizzata da un allungamento, spesso eccessivo, dell'occhio, che presenta alterazioni patologiche del tessuto come assottigliamento e difetti dell'epitelio pigmentato retinico, «venature laccate» (lacquer crack) e rotture della membrana di Bruch, neovascolarizzazione coroideale, emorragia sottoretinica e atrofia coroideale. La CNV si sviluppa come meccanismo di guarigione della lesione a seguito di rotture della membrana di Bruch, costituendo al tempo stesso l'evento più pericoloso per la vista nella miopia patologica.

Nei pazienti in trattamento con Eylea (un'iniezione all'inizio della terapia e un'ulteriore iniezione in caso di persistenza o recidiva della malattia), lo spessore retinico, misurato mediante OCT, e la dimensione media della lesione CNV sono diminuiti. La variazione media del CRT dal basale alla settimana 24 è risultata statisticamente significativa a favore di Eylea.

Farmacodinamica

Cfr. anche «Meccanismo d'azione».

Efficacia clinica

Degenerazione maculare essudativa (umida) legata all'età

La sicurezza e l'efficacia di Eylea sono state esaminate in due studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati verso trattamento attivo, su pazienti affetti da AMD umida. Nei due studi (VIEW1 e VIEW2) sono stati trattati e valutati per l'efficacia 2412 pazienti (1817 con Eylea). In entrambi gli studi, i pazienti sono stati randomizzati e assegnati in un rapporto 1:1:1:1 a uno dei 4 regimi posologici:

1. nei primi 3 mesi Eylea 2 mg ogni 4 settimane, poi Eylea 2 mg ogni 8 settimane (Eylea 2Q8),
2. Eylea 2 mg ogni 4 settimane (Eylea 2Q4),
3. Eylea 0,5 mg ogni 4 settimane (Eylea 0,5Q4) e
4. ranibizumab 0,5 mg ogni 4 settimane (ranibizumab 0,5Q4).

L'età dei pazienti era compresa fra i 49 ed i 99 anni, con un'età media di 76 anni.

Nel secondo anno degli studi, i pazienti hanno continuato a ricevere il dosaggio al quale erano stati inizialmente randomizzati ma con un regime posologico modificato adeguato in base agli esiti visivi e anatomici, con un intervallo posologico massimo, definito dal protocollo, pari a 12 settimane. Durante il secondo anno degli studi, il 90% dei pazienti inizialmente trattati con Eylea 2Q8 e che hanno completato il secondo anno degli studi ha ricevuto una quantità pari o inferiore a 6 dosi e il 72% ha ricevuto una quantità pari o inferiore a 4 dosi.

In entrambi gli studi, l'endpoint primario di efficacia era la percentuale di pazienti nel Per Protocol Set che non ha perso la vista, cioè con una perdita di acuità visiva di meno di 15 lettere alla settimana 52 rispetto al basale.

Nello studio VIEW1, alla settimana 52, il 95,1% dei pazienti nel gruppo di trattamento con Eylea 2Q8 e il 95,1% dei pazienti nel gruppo di trattamento con Eylea 2Q4 hanno mantenuto l'acuità visiva rispetto al 94,4% dei pazienti nel gruppo ranibizumab 0,5Q4. Tutti i gruppi di trattamento con Eylea si sono dimostrati non inferiori e clinicamente equivalenti al gruppo ranibizumab 0,5Q4.

Nello studio VIEW2, alla settimana 52, il 95,6% dei pazienti nel gruppo di trattamento con Eylea 2Q8 e il 95,6% dei pazienti nel gruppo di trattamento con Eylea 2Q4 hanno mantenuto l'acuità visiva rispetto al 94,4% dei pazienti nel gruppo ranibizumab 0,5Q4. Tutti i gruppi di trattamento con Eylea si sono dimostrati non inferiori e clinicamente equivalenti al gruppo ranibizumab 0,5Q4.

La valutazione degli endpoint secondari delle analisi combinate dei due studi ha riportato i seguenti risultati.

Le variazioni medie della BCVA rispetto al basale, misurata con il punteggio ETDRS* per le lettere (* Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) hanno dato i seguenti risultati: 8,40 nel gruppo Eylea 2Q8 (n = 607), 9,26 nel gruppo Eylea 2Q4 (n = 613) e 8,74 nel gruppo ranibizumab (n = 595).

La percentuale di pazienti con un guadagno di acuità visiva di almeno 15 lettere rispetto al basale è risultata del 30,97% nel gruppo di trattamento con Eylea 2Q8 e del 33,44% nel gruppo di trattamento con Eylea 2Q4, rispetto al 32,44% nel gruppo ranibizumab 0,5Q4.

In entrambi gli studi è stata evidente una riduzione dell'area CNV media in tutti i gruppi di dosaggio.

Nell'analisi combinata dei dati degli studi VIEW1 e VIEW2, Eylea ha dimostrato variazioni clinicamente rilevanti rispetto al basale nell'endpoint secondario di efficacia prespecificato (National Eye Institute Visual Function Questionnaire, questionario NEI VFQ-25). L'ampiezza di tali variazioni era simile a quella osservata negli studi pubblicati e corrispondeva a un guadagno di 15 lettere nella miglior acuità visiva corretta (BCVA).

Alla settimana 52 non sono state rilevate differenze clinicamente significative rispetto al basale tra Eylea e la sostanza di riferimento ranibizumab relativamente alle variazioni nel punteggio totale e nelle sottoscale (attività da vicino, attività da lontano e dipendenza visione-specifica) del questionario NEI VFQ-25.

Nei due studi e nell'analisi combinata, i risultati di efficacia in tutti i sottogruppi valutabili (ad es. età, sesso, appartenenza etnica, acuità visiva al basale, tipo di lesione, dimensione della lesione) sono risultati coerenti con i risultati nella popolazione globale dei pazienti.

Nel secondo anno degli studi, l'efficacia è stata mantenuta fino all'ultima valutazione alla settimana 96. Durante il periodo di 2 anni i pazienti nel gruppo Eylea 2Q8 hanno ricevuto in media 11,2 dosi e i pazienti nel gruppo ranibizumab hanno ricevuto in media 16,5 dosi.

Lo studio ALTAIR era uno studio di fase IV, multicentrico, randomizzato, a 2 bracci, in aperto, teso a valutare l'efficacia e la sicurezza di Eylea in pazienti giapponesi con AMD umida naïve al trattamento, sulla base di regimi di trattamento treat-and-extend con due differenti intervalli di aggiustamento (2 settimane [2S] e 4 settimane [4S]). I 247 pazienti inclusi nello studio ALTAIR hanno ricevuto inizialmente 3 iniezioni di Eylea 2 mg ogni 4 settimane, seguite da un'ulteriore iniezione a distanza di 8 settimane. A partire dalla settimana 16, i pazienti hanno continuato a ricevere il trattamento dopo essere stati randomizzati (1:1) a uno dei due regimi, 2S o 4S, con estensione o riduzione degli intervalli di trattamento, rispettivamente di 2 o 4 settimane, sulla base di criteri visivi e anatomici definiti nel protocollo, e con un intervallo massimo di trattamento di 16 settimane in ciascun braccio. Entro la settimana 52 sono state così raggiunte 6-8 iniezioni.

L'endpoint primario di efficacia era la variazione media della BCVA alla settimana 52 rispetto al basale. Dopo 52 settimane, i pazienti nel braccio di trattamento 2S avevano guadagnato una media di 9,0 lettere e i pazienti nel braccio di trattamento 4S avevano guadagnato una media di 8,4 lettere rispetto al basale [differenza delle medie LS per le lettere (IC 95%): –0,4 (–3,8; 3,0), analisi di covarianza]. I guadagni medi nella BCVA nei pazienti trattati con 6, 7 o 8 iniezioni sono risultati simili. La percentuale di pazienti nei quali l'intervallo di trattamento è stato esteso a 12 settimane o oltre era del 42,3% nel braccio 2S e del 49,6% nel braccio 4S. I miglioramenti della BCVA raggiunti inizialmente si sono mantenuti sostanzialmente stabili durante il periodo di osservazione di 2 anni in entrambi i bracci di trattamento. Alla settimana 96, il guadagno medio rispetto al valore all'inizio dello studio era di 7,6 lettere (2S) e 6,1 lettere (4S). La percentuale di pazienti nei quali l'intervallo di trattamento è stato esteso a 12 settimane o oltre fino alla settimana 96 era del 56,9% (braccio 2S) e del 60,2% (braccio 4S). Nel secondo anno di trattamento, i pazienti nel gruppo con aggiustamenti di 2 settimane hanno ricevuto una media di 3,6 iniezioni e i pazienti nel gruppo con aggiustamenti di 4 settimane hanno ricevuto una media di 3,7 iniezioni. Durante il periodo di trattamento di 2 anni i pazienti hanno ricevuto in media 10,4 iniezioni.

I profili di sicurezza oculare e sistemica sono risultati simili a quelli osservati negli studi pivotal VIEW1 e VIEW2.

Sicurezza ed efficacia nei pazienti anziani

Negli studi pivotal sulla wAMD, circa l'89% (1616/1817) dei pazienti randomizzati al trattamento con Eylea aveva almeno 65 anni e circa il 63% (1139/1817) aveva almeno 75 anni.

Edema maculare secondario a occlusione della vena centrale della retina (CRVO)

La sicurezza e l'efficacia di Eylea sono state valutate in due studi randomizzati, multicentrici, in doppio cieco, controllati con iniezioni fittizie (sham), in pazienti affetti da edema maculare secondario a CRVO. Nei due studi, COPERNICUS e GALILEO, sono stati trattati e valutati per l'efficacia in totale 358 pazienti (217 con Eylea). In entrambi gli studi, i pazienti sono stati randomizzati e assegnati in un rapporto 3:2 ai seguenti trattamenti: 2 mg di Eylea ogni 4 settimane (2Q4) o iniezioni sham ogni 4 settimane con un totale di 6 iniezioni (gruppo di controllo).

Dopo 6 iniezioni mensili, i pazienti hanno ricevuto un trattamento solo se i criteri predefiniti per ripetere il trattamento venivano soddisfatti, ad eccezione dei pazienti del gruppo di controllo dello studio GALILEO, che hanno continuato a ricevere iniezioni sham (controllo a controllo).

L'età dei pazienti era compresa fra i 22 e gli 89 anni, con un'età media di 64 anni.

In entrambi gli studi, l'endpoint primario di efficacia era rappresentato dalla percentuale di pazienti che avevano guadagnato almeno 15 lettere nella miglior acuità visiva corretta (BCVA) alla settimana 24 rispetto al basale.

Nello studio COPERNICUS, la percentuale di pazienti con un guadagno di almeno 15 lettere nella miglior acuità visiva corretta rispetto al basale dopo 24 settimane è risultata del 12% nel gruppo di controllo e del 56% nel gruppo trattato con Eylea 2Q4. La differenza tra questi valori era statisticamente significativa. La variazione media della miglior acuità visiva corretta misurata mediante il punteggio ETDRS per le lettere è stata pari a –4,0 nel gruppo di controllo e a 17,3 nel gruppo trattato con Eylea 2Q4. Dopo la fase successiva, durata fino alla settimana 52, durante la quale entrambi i gruppi hanno ricevuto Eylea 2 mg al bisogno, la percentuale di pazienti con un guadagno di almeno 15 lettere è risultata del 55% nel gruppo trattato con Eylea fin dall'inizio rispetto al 30% nel gruppo inizialmente trattato con le iniezioni sham. Dopo 52 settimane, la variazione media della miglior acuità visiva corretta misurata mediante il punteggio ETDRS per le lettere nel gruppo precedentemente trattato con Eylea 2Q4 è risultata pari a 16,2, differenziandosi così dal gruppo inizialmente trattato con le iniezioni sham, con un punteggio ETDRS per le lettere pari a 3,8.

Nello studio GALILEO, la percentuale di pazienti che dopo 24 settimane presentavano un guadagno di almeno 15 lettere nella miglior acuità visiva corretta rispetto al basale è risultata del 22% nel gruppo di controllo e del 60% nel gruppo trattato con Eylea 2Q4. La variazione media della miglior acuità visiva corretta misurata mediante il punteggio ETDRS per le lettere è stata pari a 3,3 nel gruppo di controllo e a 18,0 nel gruppo trattato con Eylea 2Q4. Dopo la fase successiva, durata fino alla settimana 52, durante la quale i pazienti sono stati trattati al bisogno, la percentuale di pazienti con un guadagno di almeno 15 lettere nella miglior acuità visiva corretta è risultata del 60% rispetto al basale nel gruppo trattato con Eylea 2 mg, contro il 32% nel gruppo trattato con le iniezioni sham. Dopo 52 settimane, la variazione media della miglior acuità visiva corretta misurata mediante il punteggio ETDRS per le lettere nel gruppo trattato con Eylea 2Q4 è risultata pari a 16,9, differenziandosi così dal gruppo di controllo, con un punteggio ETDRS per le lettere pari a 3,8.

Sicurezza ed efficacia nei pazienti anziani

Negli studi sulla CRVO, circa il 52% (112/217) dei pazienti randomizzati al trattamento con Eylea aveva almeno 65 anni e circa il 18% (38/217) aveva almeno 75 anni.

Edema maculare secondario a occlusione venosa di branca della retina (BRVO)

La sicurezza e l'efficacia di Eylea sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con iniezioni sham, in pazienti affetti da edema maculare secondario a BRVO con inclusa l'occlusione venosa retinica emicentrale. Nello studio VIBRANT sono stati trattati in totale 181 pazienti (91 con Eylea), i quali erano valutabili per l'efficacia. Nello studio i pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 ad un trattamento con 2 mg di Eylea ogni 4 settimane (2Q4) con un totale di 6 iniezioni oppure ad un trattamento con fotocoagulazione laser effettuato all'inizio dello studio (gruppo di controllo laser). A partire dalla settimana 12, i pazienti nel gruppo di controllo laser potevano ricevere al bisogno trattamenti di fotocoagulazione laser aggiuntivi (cosiddetti «trattamento laser al bisogno»), a condizione che fosse soddisfatto almeno uno dei criteri predefiniti per tale trattamento. L'intervallo minimo tra i trattamenti di fotocoagulazione laser era di 12 settimane. A partire dalla settimana 24, i pazienti nel gruppo Eylea hanno ricevuto 2 mg ogni 8 settimane fino alla settimana 48 e, nella misura in cui fosse soddisfatto almeno uno dei criteri predefiniti per il trattamento al bisogno, i pazienti del gruppo di controllo laser potevano ricevere un trattamento al bisogno con 2 mg di Eylea, somministrato ogni 4 settimane (2Q4) per 3 intervalli di trattamento seguito da iniezioni intravitreali ogni 8 settimane.

L'età dei pazienti era compresa fra i 42 ed i 94 anni, con una media di 65 anni.

Nello studio VIBRANT, l'endpoint primario di efficacia era la percentuale di pazienti che alla settimana 24 avevano raggiunto un miglioramento di almeno 15 lettere nella miglior acuità visiva corretta (BCVA) rispetto al basale.

Dopo 24 settimane e 52 settimane, la percentuale di pazienti con un guadagno di almeno 15 lettere nella miglior acuità visiva corretta rispetto al basale è risultata rispettivamente del 26,7% e del 41,1% nel gruppo di controllo e del 52,7% e del 57,1% nel gruppo trattato con Eylea 2Q4. La differenza tra questi valori era statisticamente significativa.

Nello studio VIBRANT la variazione dell'acuità visiva alla settimana 24 rispetto al basale era una variabile secondaria di efficacia.

Dopo 24 e 52 settimane, la variazione media della BCVA misurata mediante il punteggio ETDRS per le lettere è risultata rispettivamente pari a 6,9 e 12,2 nel gruppo di controllo e a 17,0 e 17,1 nel gruppo trattato con Eylea 2 mg. Differenza dopo 24 settimane: 10,5 [7,1; 14,0]_IC95%; differenza dopo 52 settimane: 5,2 [1,7; 8,7]_IC95%.

A partire dalla settimana 24, 67 pazienti nel gruppo laser hanno ricevuto il trattamento al bisogno con Eylea (gruppo di controllo attivo/gruppo Eylea 2 mg). In questo gruppo di trattamento è emerso un miglioramento dell'acuità visiva di circa 5 lettere dalla settimana 24 alla 52.

Edema maculare diabetico (DME)

La sicurezza e l'efficacia di Eylea sono state valutate in due studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati verso trattamento attivo, su pazienti affetti da DME. In totale 862 pazienti randomizzati e trattati sono stati inclusi nell'analisi di efficacia; 576 sono stati trattati con Eylea, nei due studi (VIVID^DME e VISTA^DME). In ciascuno studio, i pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1:1 a uno di 3 regimi posologici:

1. Eylea 2 mg ogni 8 settimane dopo 5 iniezioni mensili iniziali (Eylea 2Q8),
2. Eylea 2 mg ogni 4 settimane (Eylea 2Q4) e
3. fotocoagulazione laser della macula (controllo attivo).

A partire dalla settimana 24, i pazienti idonei in base ad una soglia prestabilita di perdita della vista potevano ricevere un trattamento aggiuntivo: i pazienti dei gruppi Eylea potevano sottoporsi a un trattamento laser e i pazienti del gruppo di trattamento laser potevano essere trattati con Eylea.

L'età dei pazienti era compresa fra i 23 ed gli 87 anni, con un'età media di 63 anni.

In entrambi gli studi, l'endpoint primario di efficacia era la variazione media della miglior acuità visiva corretta (BCVA) alla settimana 52 rispetto all'inizio dello studio, misurata mediante il punteggio ETDRS per le lettere. Sia nel gruppo Eylea 2Q8 che nel gruppo Eylea 2Q4 l'efficacia è risultata statisticamente superiore rispetto al gruppo di controllo laser.

Nello studio VIVID^DME, alla settimana 52 (e 100) i pazienti nel gruppo di trattamento 2Q8 hanno presentato un guadagno medio in lettere pari a 10,7 (e 9,4), mentre il guadagno medio in lettere nel gruppo di trattamento 2Q4 è stato pari a 10,5 (e 11,4), rispetto al gruppo di controllo laser che ha evidenziato un guadagno medio in lettere pari a 1,2 (e 0,7).

Nello studio VISTA^DME, alla settimana 52 (e 100) i pazienti nel gruppo di trattamento 2Q8 hanno presentato un guadagno medio in lettere pari a 10,7 (e 11,1), mentre il guadagno medio in lettere nel gruppo di trattamento 2Q4 è stato pari a 12,5 (e 11,5), rispetto al gruppo di controllo laser che ha evidenziato un guadagno medio in lettere pari a 0,2 (e 0,9).

Complessivamente, i dati a 2 anni mostrano che l'efficacia clinica si è mantenuta per l'intero periodo di studio.

Per tutti i gruppi di trattamento con Eylea è stata dimostrata una superiorità statisticamente significativa rispetto al gruppo di controllo laser per quanto riguarda l'endpoint primario di efficacia.

La valutazione degli endpoint secondari ha prodotto i seguenti risultati.

Nello studio VIVID^DME, la percentuale di pazienti che alla settimana 52 (e 100) presentavano un guadagno di acuità visiva di almeno 15 lettere rispetto al basale è stata rispettivamente del 33,3% (e del 31,1%) e del 32,4% (e del 38,2%) nel gruppo di trattamento 2Q8 e nel gruppo di trattamento 2Q4 rispetto al 9,1% (e al 12,1%) nel gruppo di controllo laser.

Nello studio VISTA^DME, la percentuale di pazienti che alla settimana 52 (e 100) presentavano un guadagno di acuità visiva di almeno 15 lettere rispetto al basale è stata rispettivamente del 31,1% (e del 33,1%) e del 41,6% (e del 38,3%) nel gruppo di trattamento 2Q8 e nel gruppo di trattamento 2Q4 rispetto al 7,8% (e al 13,0%) nel gruppo di controllo laser.

Nello studio VIVID^DME, alla settimana 52 (e alla settimana 100), nel 33,3% (e nel 29,3%) dei pazienti del gruppo 2Q4, nel 27,7% (e nel 32,6%) dei pazienti del gruppo 2Q8 e nel 7,5% (e nell'8,2%) dei pazienti del gruppo di controllo laser è stato riportato un miglioramento della gravità della retinopatia diabetica, misurato come miglioramento ≥2 stadi alla scala DRSS (Diabetic Retinopathy Severity Scale; DRSS).

Nello studio VISTA^DME, tale miglioramento alla settimana 52 (e alla settimana 100) è stato osservato nel 33,8% (e nel 37,0%) dei pazienti del gruppo 2Q4, nel 29,1% (e nel 37,1%) dei pazienti del gruppo 2Q8 e nel 14,3% (e nel 15,6%) dei pazienti del gruppo di controllo laser.

Negli studi VIVID^DME e VISTA^DME, rispettivamente 36 (8,9%) e 197 (43,9%) pazienti avevano ricevuto una terapia anti-VEGF precedente, con un periodo di washout di almeno tre mesi. Gli effetti del trattamento nel sottogruppo dei pazienti già trattati con un inibitore del VEGF prima della partecipazione agli studi erano simili a quelli osservati nei pazienti non precedentemente trattati con un inibitore del VEGF.

I pazienti con malattia bilaterale erano idonei a ricevere un trattamento anti-VEGF nell'occhio controlaterale. Nello studio VISTA^DME 217 pazienti (70,7%) trattati con Eylea hanno ricevuto iniezioni bilaterali di Eylea fino alla settimana 100, mentre nello studio VIVID^DME 97 pazienti (35,8%) trattati con Eylea hanno ricevuto una diversa terapia anti-VEGF nell'occhio controlaterale.

Gli effetti del trattamento nei sottogruppi valutabili (ad es. età, sesso, provenienza etnica, HbA_1c al basale, acuità visiva all'inizio dello studio, terapia anti-VEGF precedente) in ciascuno studio e nell'analisi combinata sono risultati in generale coerenti con i risultati nella popolazione globale.

CNV secondaria a miopia patologica (mCNV)

La sicurezza e l'efficacia di Eylea sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con iniezioni sham, in pazienti affetti da CNV secondaria a miopia patologica (mCNV) (studio MYRROR). In totale 121 pazienti sono stati trattati e valutati per l'efficacia (90 con Eylea). Tutti i pazienti provenivano da paesi asiatici, per il 76% erano donne, l'età media era di 58 anni (con un intervallo compreso tra i 27 e gli 83 anni). La CNV attiva era subfoveale o iuxtafoveale e comprendeva mediamente 0,3894 (DS 0,4666) aree del disco ottico. In media, lo spessore retinico centrale era di 350,9 (DS 95,2) μm, l'acuità visiva (BCVA) di 56,5 (DS 9,5) lettere. Nell'80% dei pazienti la diagnosi di mCNV risaliva a <2 mesi prima e l'occhio in studio non era ancora stato pretrattato con bloccanti dei recettori del VEGF, PDT, laser, steroidi o intervento chirurgico. I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 3:1 a un trattamento con 2 mg di Eylea (singola iniezione all'inizio dello studio ed eventualmente iniezioni aggiuntive in caso di persistenza o recidiva della malattia) o a iniezioni sham nel gruppo di controllo. Fino al momento della valutazione dell'endpoint primario alla settimana 24, era stato possibile somministrare un totale di sei iniezioni con un intervallo minimo di 4 settimane.

Dopo i primi sei mesi i pazienti inizialmente assegnati alle iniezioni sham potevano ricevere la prima dose di Eylea alla settimana 24. Successivamente, questi pazienti inizialmente appartenenti al gruppo delle iniezioni sham e i pazienti inizialmente randomizzati al trattamento attivo potevano continuare a ricevere iniezioni aggiuntive in caso di persistenza o recidiva della malattia.

L'endpoint primario di efficacia era costituito dalla variazione dell'acuità visiva alla settimana 24 rispetto all'inizio dello studio.

L'endpoint secondario di conferma dell'efficacia era la percentuale di pazienti che alla settimana 24 avevano guadagnato almeno 15 lettere nella BCVA rispetto all'inizio dello studio.

Alla settimana 24, la variazione media della miglior acuità visiva corretta (BCVA) misurata mediante il punteggio ETDRS per le lettere è risultata pari a –2,0 nel gruppo di controllo e a +12,1 nel gruppo trattato con Eylea. Questa differenza era statisticamente significativa a favore di Eylea. La percentuale di pazienti che dopo 24 settimane presentavano un guadagno di almeno 15 lettere nella BCVA rispetto al basale è risultata del 9,7% nel gruppo di controllo e del 38,9% nel gruppo trattato con Eylea. La differenza tra questi valori era statisticamente significativa.

La variazione media della BCVA misurata mediante il punteggio ETDRS per le lettere dopo 48 settimane è risultata pari a 3,9 nel gruppo di controllo e a 13,5 nel gruppo trattato con Eylea (analisi di tutti i pazienti con LOCF). Il 29,0% dei pazienti nel gruppo di controllo e il 50,0% dei pazienti trattati con Eylea hanno conseguito un guadagno di almeno 15 lettere nella BCVA.

Gli effetti del trattamento in tutti i sottogruppi valutabili sono risultati in generale coerenti con i risultati nella popolazione globale.

Sicurezza ed efficacia nei pazienti anziani

Nello studio sulla mCNV, circa il 36% (33/91) dei pazienti randomizzati ad un trattamento con Eylea aveva almeno 65 anni e circa il 10% (9/91) aveva almeno 75 anni.

Retinopatia del prematuro (ROP)

L'efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di Eylea 0,4 mg come iniezione intravitreale (IVT) nei neonati prematuri con ROP sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato, a 2 bracci, in aperto, a gruppi paralleli (FIREFLEYE) della durata di 6 mesi, confrontando Eylea con la terapia con fotocoagulazione laser (laser). Nello studio sono stati inclusi pazienti con ROP naïve al trattamento (secondo la classificazione internazionale della retinopatia del prematuro) che in almeno un occhio presentavano uno dei seguenti reperti retinici:

• ROP in zona I stadio 1+, 2+,3 o 3+, opp.
• ROP in zona II stadio 2+ o 3+, opp.
• AP-ROP (ROP posteriore aggressiva)

I partecipanti allo studio dovevano avere un'età gestazionale massima alla nascita di 32 settimane o un peso massimo alla nascita di 1500 g (peso nel giorno del trattamento >800 g).

I pazienti sono stati randomizzati ai bracci di trattamento in rapporto 2 (iniezione IVT con 0,4 ml di Eylea): a 1 (terapia laser). Nel gruppo Eylea il trattamento è iniziato con un'iniezione intravitreale per occhio interessato. Potevano essere somministrate massimo 2 iniezioni aggiuntive di Eylea se l'attività della malattia che necessitava di trattamento si manifestava non prima di 4 settimane dalla precedente iniezione. Eylea 0,4 mg per via intravitreale o terapia laser. Se si rendeva necessario un nuovo trattamento della ROP già prima di 4 settimane, questo doveva essere effettuato mediante terapia di coagulazione laser.

Tutti i 113 pazienti trattati al basale (Eylea 0,4 ؘmg n=75; laser n=38) sono stati valutati nell'ambito dell'analisi di efficacia primaria.

Il successo del trattamento (probabilità di risposta stimata misurata dall'assenza di ROP attiva e di effetti strutturali sfavorevoli in entrambi gli occhi a 24 settimane dall'inizio del trattamento in studio) è stato dell'85,5% (IC 90% *: 78,0%; 91,3%) per i pazienti del gruppo Eylea e dell'82,1% (IC 90%*: 70,5%; 90,8%) nel gruppo laser. La differenza di trattamento è stata del 3,4% (IC 90%: -8%; 16,2%)**.

* IC: intervallo di credibilità

** Criterio di successo: limite inferiore dell'IC 90% superiore a –5%

La maggior parte dei pazienti trattati con Eylea 0,4 mg ha ricevuta una singola iniezione per occhio (78,7%) ed è stata trattata bilateralmente (94,7%). Nessun paziente ha ricevuto più di 2 iniezioni per occhio. La maggior parte dei pazienti trattati con laser al basale è stata trattata bilateralmente (89,5%) e non ha ricevuto ulteriori trattamenti laser dopo la prima settimana dall'inizio del trattamento (89,5%). Nessun paziente ha ricevuto più di due ritrattamenti con il laser dopo la fine della prima settimana dall'inizio del trattamento.

Durante le 24 settimane dello studio, una più piccola percentuale di pazienti del gruppo Eylea 0,4 mg è passata a un altro metodo di trattamento per mancanza di risposta rispetto al gruppo laser (10,7% contro 13,2%).

Effetti strutturali sfavorevoli sono stati riportati in una percentuale simile di pazienti del gruppo Eylea 0,4 mg (6 pazienti, 8%) e del gruppo laser (3 pazienti, 7,9%).

Assorbimento

Dopo somministrazione intravitreale aflibercept viene assorbito lentamente dall'occhio nella circolazione sistemica dove si trova prevalentemente sotto forma di complesso inattivo e stabile con il VEGF.

Distribuzione

In un sottostudio di farmacocinetica, le concentrazioni plasmatiche massime di aflibercept libero sono risultate pari a circa 0,02 µg/ml (intervallo da 0 a 0,054) entro 1-3 giorni da un'iniezione intravitreale di 2 mg. Due settimane dopo la somministrazione, aflibercept libero non era più rilevabile in quasi tutti i pazienti.

Metabolismo

Non applicabile.

Eliminazione

Aflibercept libero si lega al VEGF formando un complesso stabile e inerte. Come per altre proteine di grandi dimensioni, si suppone che aflibercept in forma sia libera che legata venga eliminato mediante degradazione proteolitica.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità renale

Non sono stati condotti studi specifici con Eylea su pazienti con compromissione della funzionalità renale.

L'analisi farmacocinetica dei pazienti negli studi clinici, il 40% dei quali presentava una compromissione della funzionalità renale (24% lieve, 15% moderata e 1% grave), non ha rivelato alcuna differenza in termini di concentrazioni plasmatiche del principio attivo in seguito all'uso intravitreo a intervalli di 4 o 8 settimane.

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi specifici con Eylea su pazienti con disturbi della funzionalità epatica.

Popolazione pediatrica

Le proprietà farmacocinetiche di aflibercept nei neonati prematuri con ROP sono state studiate alla dose di 0,4 mg di aflibercept (per occhio). Dopo l'iniezione intravitreale, le concentrazioni di aflibercept libero e legato sono risultate più elevate rispetto a quelle di pazienti adulti con AMD umida che hanno ricevuto 2 mg (in un occhio), ma più basse rispetto alla somministrazione e.v. della dose massima tollerata di 1 mg/kg in pazienti adulti. Le concentrazioni medie di aflibercept libero sono scese a circa 0,13 µg/ml alla settimana 4 post-dose. Le concentrazioni plasmatiche di aflibercept libero sono scese a livelli inferiori o prossimi al limite inferiore di quantificazione entro circa 8 settimane. Le concentrazioni medie di aflibercept legato aggiustato sono aumentate fino a 1,34 µg/ml alla settimana 4 e successivamente sono diminuite. Un'analisi PK/PD esplorativa non ha mostrato alcuna associazione tra le concentrazioni sistemiche di aflibercept e gli effetti farmacodinamici, come le variazioni della pressione arteriosa.

Negli studi non clinici con dosaggio ripetuto sono stati osservati effetti tossici solo a esposizioni sistemiche nettamente superiori all' esposizione massima nell'uomo in seguito a somministrazione intravitreale del dosaggio raccomandato, il che indica una scarsa rilevanza per l'uso clinico.

In scimmie adulte trattate con aflibercept per via intravitreale sono state osservate erosioni e ulcerazioni dell'epitelio respiratorio nei turbinati nasali a un'esposizione sistemica circa 200-700 volte superiore (sulla base della C_max e dell'AUC) rispetto all'esposizione in pazienti adulti dopo una dose intravitreale di 2 mg e circa 10 volte superiore (sulla base della C_max) rispetto all'esposizione nei neonati prematuri dopo una dose intravitreale di 0,4 mg.

Al livello senza effetti avversi osservabili (NOAEL) nelle scimmie, l'esposizione sistemica (basata sulla C_max e sull'AUC) era 42 e 56 volte superiore rispetto all'esposizione nei pazienti adulti e 1,8 volte superiore (basata sulla C_max) rispetto ai neonati prematuri.

Non sono stati condotti studi sul potenziale mutageno o cancerogeno di aflibercept.

Quando somministrato per via sistemica, aflibercept ha determinato alterazioni glomerulari e danni alle ghiandole surrenali e alle gonadi. In uno studio sullo sviluppo con somministrazione endovenosa (da 3 a 60 mg/kg) e sottocutanea (da 0,1 a 1 mg/kg) a coniglie gravide, aflibercept ha mostrato tossicità embrio-fetale (malformazioni e aborti). Il NOAEL materno corrispondeva rispettivamente alla dose di 3 mg/kg e di 1 mg/kg. Non è stato identificato un NOAEL per lo sviluppo embrio-fetale. Alla dose di 0,1 mg/kg, l'esposizione sistemica nelle madri è stata circa 17 e 10 volte superiore (sulla base della C_max e dell'AUC cumulativa) rispetto all'esposizione nei pazienti adulti dopo una dose intravitreale di 2 mg. Tuttavia, gli effetti sui feti osservati negli studi sullo sviluppo embrio-fetale si verificano durante l'organogenesi e non sono attesi dopo la somministrazione intravitreale di aflibercept nei neonati prematuri con ROP, poiché in questa popolazione l'organogenesi principale è già conclusa.

L'effetto sulla fertilità maschile e femminile è stato esaminato nell'ambito di uno studio di 6 mesi sulle scimmie con uso endovenoso di aflibercept a dosi comprese tra 3 e 30 mg/kg. A tutti i dosaggi sono state osservate mestruazioni assenti o irregolari associate ad alterazioni dei livelli degli ormoni riproduttivi nelle femmine e ad alterazioni della morfologia e della motilità degli spermatozoi. In base alla C_max e all'AUC, le esposizioni sistemiche alla dose endovenosa di 3 mg/kg sono state circa 4900 e 1500 volte superiori, rispettivamente, all'esposizione osservata negli esseri umani in seguito a una dose intravitreale di 2 mg. Tutte le variazioni sono risultate reversibili.

Incompatibilità

Eylea non deve essere miscelato con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Prima dell'uso, il flaconcino o il blister chiusi possono essere conservati a temperatura ambiente (25 °C) per un massimo di 24 ore. Una volta aperto il flaconcino o il blister, procedere in condizioni asettiche.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Non congelare.

Conservare sia il flaconcino sia la siringa preriempita nel blister nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

La siringa preriempita contiene più della dose raccomandata di 2 mg in 50 µl per i pazienti adulti e 0,4 mg di aflibercept in 10 µl per i neonati prematuri. Cfr. la rubrica successiva «Uso negli adulti» e «Uso in pediatria». Il volume estraibile della siringa non deve essere usato completamente.

L'iniezione dell'intero volume della siringa preriempita potrebbe causare un sovradosaggio e un aumento della pressione intraoculare (cfr. la rubrica «Posologia eccessiva»).

La siringa preriempita e il flaconcino sono esclusivamente monouso per il trattamento di un solo occhio. L'estrazione di dosi multiple da una siringa preriempita o da un flaconcino può aumentare il rischio di contaminazione e conseguente infiammazione.

Soluzione iniettabile sterile: limpida, da incolore a giallo pallida, isoosmotica, pH 6,2. La iniettabile deve essere esaminata visivamente prima dell'uso. Il flaconcino o la siringa preriempita non devono essere utilizzati se sono visibili particelle, torbidità o alterazioni del colore.

Non usare se una qualsiasi parte della siringa preriempita è danneggiata o allentata, o se il cappuccio della siringa è staccato dal Luer-lock.

Per l'iniezione intravitreale occorre utilizzare un ago per iniezione da 0,3 × 13 mm.

Per la preparazione delle siringhe preriempite e della soluzione iniettabile nel flaconcino vanno osservate le indicazioni alla fine dell'informazione professionale.

Ago con filtro:

Ago BD Blunt Filter (Fill), non per iniezione cutanea.

Non mettere in autoclave l'ago BD Blunt Filter (Fill).

L'ago con filtro è non-pirogeno. Non usare se la confezione individuale è danneggiata.

Eliminare l'ago BD Blunt Filter (Fill) in contenitori approvati per oggetti taglienti.

Attenzione: il riutilizzo dell'ago con filtro può portare ad infezione o altra malattia/danno.

62393, 62397 (Swissmedic)

Bayer (Schweiz) AG, Zurigo

Febbraio 2025

Siringa preriempita:

Uso in pediatria

Per preparare la siringa preriempita per l'uso nei neonati prematuri, seguire i passaggi 1 e 2 seguenti e quindi attenersi alle istruzioni per l'uso allegate alla confezione del dispositivo di somministrazione pediatrica PICLEO

Uso negli adulti

Per preparare la siringa preriempita per la somministrazione ad adulti, seguire tutti i passaggi indicati di seguito.

Flaconcino: