MVASI conc perf 100 mg/4ml

Principi attivi

Bevacizumab (anticorpo monoclonale umanizzato, prodotto in cellule CHO [Chinese Hamster Ovary, ovariche di criceto cinese]).

Sostanze ausiliarie

α, α-trealosio-di-idrato, sodio fosfato, polisorbato 20, acqua per preparazioni iniettabili.

1 ml di concentrato contiene 1,35 mg di sodio, ovvero 5,42 mg o 21,68 mg per flaconcino.

Concentrato per la preparazione di una soluzione per iniezione.

Liquido sterile da trasparente a lievemente opalescente, da incolore a marrone chiaro, per infusione endovenosa.

1 flaconcino da 4 ml contiene 100 mg di bevacizumab.

1 flaconcino da 16 ml contiene 400 mg di bevacizumab.

Carcinoma metastatico del colon o del retto

MVASI (bevacizumab) è indicato per la terapia di prima linea in pazienti con carcinoma metastatico del colon o del retto in associazione con i seguenti chemioterapici:

• 5-fluorouracile/acido folinico
• 5-fluorouracile/acido folinico/irinotecan
• Capecitabina/oxaliplatino (XELOX)

MVASI è indicato come terapia di seconda linea in associazione con un regime di chemioterapia contenente irinotecan o oxaliplatino in pazienti con carcinoma metastatico del colon o del retto con precedente chemioterapia a base di oxaliplatino o irinotecan con o senza MVASI.

Carcinoma mammario metastatico

MVASI (bevacizumab) è indicato in associazione con paclitaxel per il trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2‑negativo.

Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato, metastatico o ricorrente

Terapia di prima linea in associazione con chemioterapia contenente cisplatino e gemcitabina per il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) non resecabile, avanzato, metastatico o recidivante, non squamoso.

Carcinoma a cellule renali avanzato e/o metastatico

MVASI in associazione con interferone alfa-2a è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti nefrectomizzati con carcinoma a cellule renali avanzato e/o metastatico.

Glioblastoma (OMS grado IV)

MVASI è indicato come monoterapia per il trattamento di pazienti con glioblastoma recidivante (OMS grado IV) dopo terapia precedente con temozolomide.

Carcinoma ovarico

Pazienti non trattate in precedenza

MVASI è indicato in associazione con carboplatino e paclitaxel per il trattamento di pazienti con carcinoma ovarico (stadio FIGO III e IV) non trattate in precedenza, in cui il tumore non può essere resecato completamente e che potenzialmente non beneficerebbero di un ulteriore intervento da eseguire subito dopo la chemioterapia (second look con interval debulking).

Pazienti con recidiva, sensibili al platino

MVASI, in associazione con carboplatino e gemcitabina o in associazione con carboplatino e paclitaxel, è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma ovarico, carcinoma tubarico o carcinoma primario peritoneale epiteliale platino-sensibile, recidivante (con un intervallo senza platino di almeno 6 mesi).

Pazienti con recidiva, resistenti al platino

MVASI è indicato, in associazione con paclitaxel, topotecan o doxorubicina liposomiale pegilata, per il trattamento di pazienti con carcinoma ovarico, tubarico o peritoneale primario epiteliale, recidivante, resistente al platino, trattate con un massimo di due precedenti regimi chemioterapici, e non trattate in precedenza con bevacizumab o altri inibitori del VEGF.

Carcinoma della cervice

MVASI è indicato in associazione con la chemioterapia (cfr. «Proprietà/effetti»; «Carcinoma della cervice») per il trattamento di pazienti con carcinoma della cervice persistente, recidivante o metastatico.

La dose iniziale di MVASI deve essere somministrata come infusione endovenosa della durata di 90 minuti. Se la prima infusione viene ben tollerata, la seconda infusione può essere somministrata in 60 minuti. Se l'infusione di 60 minuti viene ben tollerata, per tutte le successive infusioni sarà sufficiente una durata dell'infusione di 30 minuti.

Non somministrare come iniezione endovenosa in bolo.

Le infusioni con MVASI non devono essere somministrate o miscelate con soluzioni di glucosio.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Posologia abituale

Carcinoma metastatico del colon o del retto

La dose consigliata di MVASI, somministrata come infusione endovenosa, è la seguente:

Terapia di prima linea: 5 mg/kg di peso corporeo una volta ogni due settimane o 7,5 mg/kg di peso corporeo una volta ogni tre settimane.

Terapia di seconda linea: 5 mg/kg o 10 mg/kg di peso corporeo una volta ogni due settimane oppure 7,5 mg/kg o 15 mg/kg di peso corporeo una volta ogni tre settimane.

Si raccomanda di continuare il trattamento con MVASI fino alla progressione della malattia.

Carcinoma mammario metastatico

La dose raccomandata di MVASI è di 10 mg/kg di peso corporeo somministrata una volta ogni due settimane o 15 mg/kg di peso corporeo, somministrata una volta ogni tre settimane come infusione endovenosa.

Si raccomanda di continuare il trattamento con MVASI fino alla progressione della malattia maligna.

Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato, metastatico o ricorrente

MVASI viene somministrato in aggiunta alla chemioterapia contenente cisplatino e gemcitabina per una durata massima di 6 cicli di trattamento. Successivamente, il trattamento con MVASI viene proseguito come monoterapia fino alla progressione della malattia.

La posologia raccomandata di MVASI in associazione con la chemioterapia contenente cisplatino e gemcitabina è di 7,5 mg/kg di peso corporeo una volta ogni tre settimane come infusione endovenosa.

Carcinoma a cellule renali avanzato e/o metastatico

La dose raccomandata di MVASI è di 10 mg/kg di peso corporeo una volta ogni due settimane come infusione endovenosa.

Si raccomanda di continuare il trattamento con MVASI fino alla progressione della malattia. La dose di 5 mg/kg di peso corporeo non è stata studiata.

Glioblastoma (OMS grado IV)

La dose raccomandata di MVASI è di 10 mg/kg di peso corporeo una volta ogni due settimane come infusione endovenosa. Si raccomanda di continuare il trattamento con MVASI fino alla progressione della malattia. Il dosaggio di 15 mg/kg ogni 3 settimane non è stato comprovato dai dati presentati.

Carcinoma ovarico

Pazienti non trattate in precedenza:

MVASI viene somministrato in associazione con carboplatino e paclitaxel per un massimo di 6 cicli di trattamento. Successivamente, MVASI viene somministrato per un periodo di 15 mesi o fino alla progressione della malattia, in base all'evento che si verifica per primo. La dose raccomandata di MVASI è di 7,5 mg/kg di peso corporeo una volta ogni tre settimane come infusione endovenosa.

Pazienti con recidiva, sensibili al platino:

MVASI viene somministrato in associazione con carboplatino e gemcitabina per una durata di 6‑10 cicli di trattamento o in associazione con carboplatino e paclitaxel per una durata di 6‑8 cicli di trattamento. Successivamente, MVASI viene somministrato fino alla progressione della malattia. La dose raccomandata di MVASI è di 15 mg/kg di peso corporeo, una volta ogni tre settimane come infusione endovenosa.

Pazienti con recidiva, resistenti al platino:

In associazione con paclitaxel, topotecan (somministrato settimanalmente) o doxorubicina liposomiale pegilata, la dose raccomandata di MVASI è 10 mg/kg di peso corporeo, una volta ogni due settimane, come infusione endovenosa. In associazione con topotecan, somministrato nei giorni 1-5, la dose raccomandata di MVASI è di 15 mg/kg di peso corporeo, una volta ogni tre settimane, come infusione endovenosa.

Carcinoma della cervice

MVASI viene somministrato in associazione con paclitaxel e cisplatino oppure paclitaxel e topotecan.

La dose raccomandata di MVASI è di 15 mg/kg di peso corporeo una volta ogni tre settimane come infusione endovenosa.

Adeguamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

Non è raccomandata una riduzione della dose di MVASI a causa di effetti indesiderati. Se necessario, il trattamento con MVASI deve essere interrotto completamente o temporaneamente (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

La sicurezza e l'efficacia di bevacizumab in pazienti con insufficienza epatica non sono state studiate.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

La sicurezza e l'efficacia di bevacizumab in pazienti con insufficienza renale non sono state studiate.

Pazienti anziani

Non è richiesto alcun adeguamento della dose nei pazienti nel gruppo di età ≥65 anni (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»).

Bambini e adolescenti

MVASI non è omologato per bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni. La sicurezza e l'efficacia di bevacizumab non sono state determinate in questa popolazione di pazienti (cfr. la fine delle sezioni «Proprietà/effetti» e «Farmacocinetica»).

Si noti che i casi riportati di osteonecrosi non mandibolare si sono verificati in pazienti di età inferiore ai 18 anni. Occorre considerare anche i risultati sulla displasia della fossa epifisaria negli studi sugli animali (cfr. «Dati preclinici»).

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie, secondo la composizione.

Ipersensibilità ai prodotti cellulari di CHO (Chinese Hamster Ovary) o ad altri anticorpi ricombinanti umani o umanizzati.

Gravidanza.

Perforazioni e fistole gastrointestinali

I pazienti possono essere a maggior rischio di sviluppare perforazioni gastrointestinali e della colecisti quando vengono trattati con MVASI (cfr. «Effetti indesiderati»). Nei pazienti che sviluppano una perforazione gastrointestinale, il trattamento con MVASI deve essere interrotto definitivamente.

Le pazienti con carcinoma della cervice persistente, recidivante o metastatico trattate con MVASI possono essere a maggior rischio di sviluppare fistole tra la vagina e il tratto gastrointestinale (fistole gastrointestinali-vaginali) (cfr. «Effetti indesiderati»).

Fistole esterne al tratto gastrointestinale

I pazienti che ricevono il trattamento con MVASI possono essere a maggior rischio di sviluppare fistole (cfr. «Effetti indesiderati»).

MVASI deve essere interrotto definitivamente nei pazienti con fistole tracheo-esofagee (TE) o altre fistole con grado di gravità 4. Sono disponibili solo informazioni limitate sull'uso continuato di MVASI in pazienti con altri tipi di fistole. In caso di comparsa di fistole interne non situate nel tratto gastrointestinale, occorre considerare l'interruzione di MVASI.

Emorragie

I pazienti trattati con MVASI presentano un rischio aumentato di emorragia, specialmente quella associata al tumore (cfr. «Effetti indesiderati», «Emorragie»). Nei pazienti che sviluppano emorragie di grado 3 o 4 durante la terapia con MVASI, tale terapia deve essere interrotta in modo permanente.

I pazienti che presentavano metastasi non trattate del SNC, che vengono valutate sulla base delle procedure di imaging o di segni o sintomi, venivano esclusi per routine dagli studi clinici con bevacizumab. Per questo motivo, il rischio di emorragia del SNC in questi pazienti non è stato studiato prospetticamente in studi clinici randomizzati (cfr. la sezione «Emorragia polmonare o emoftoe»). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di emorragia del SNC e il trattamento con MVASI deve essere interrotto in caso di emorragia intracranica.

Poiché gli studi clinici hanno escluso l'uso quotidiano di farmaci antinfiammatori non steroidei [FANS] (acido acetilsalicilico in dosi >325 mg al giorno e altri FANS), non è disponibile alcuna esperienza su bevacizumab in associazione con queste sostanze.

Non sono disponibili informazioni sul profilo di sicurezza di bevacizumab in pazienti con disturbi emorragici congeniti, coagulopatia acquisita o in pazienti che avevano ricevuto anticoagulanti a dose piena prima dell'inizio della terapia con bevacizumab per il trattamento della tromboembolia, poiché tali pazienti sono stati esclusi dagli studi clinici. Pertanto, occorre cautela prima di iniziare la terapia con MVASI in tali pazienti.

Sono disponibili solo informazioni limitate sui pazienti che hanno ricevuto anticoagulanti come profilassi. Tuttavia, il tasso di emorragia di grado 3 e superiore non sembra essere aumentato in questi pazienti. Lo stesso vale per i pazienti che hanno sviluppato una trombosi venosa durante la terapia con bevacizumab e che sono stati trattati contemporaneamente con warfarin a dose piena e bevacizumab.

Non sono disponibili dati su acenocumarolo o fenprocumone in associazione con bevacizumab.

Emorragia polmonare o emoftoe

I pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) trattati con bevacizumab possono essere a rischio di grave, e talvolta letale, emorragia polmonare o emoftoe (cfr. «Effetti indesiderati» e Emorragie associate al tumore»). I pazienti con emorragia polmonare o emoftoe (>½ cucchiaino di sangue per evento) recente non devono essere trattati con MVASI.

Ipertensione

Nei pazienti trattati con bevacizumab è stato riscontrato un aumento dell'incidenza di ipertensione. I dati di sicurezza clinica indicano che l'incidenza dell'ipertensione è dose-dipendente. L'ipertensione preesistente deve essere adeguatamente controllata prima di iniziare il trattamento con MVASI. Non sono disponibili informazioni sull'effetto di bevacizumab in pazienti con ipertensione non trattata all'inizio della terapia con bevacizumab.

Si raccomanda di monitorare la pressione arteriosa durante la terapia con MVASI (cfr. «Effetti indesiderati»).

Nella maggior parte dei casi è stato possibile tenere sotto controllo in modo adeguato l'ipertensione con una terapia antiipertensiva standard, adattata individualmente. MVASI dovrà essere sospeso definitivamente quando un'ipertensione clinicamente significativa non può essere adeguatamente controllata con una terapia antiipertensiva o se il paziente sviluppa una crisi ipertensiva o un'encefalopatia ipertensiva (cfr. anche più avanti «Effetti indesiderati»).

Encefalopatia

Encefalopatia ipertensiva

Sono stati riferiti casi molto rari di encefalopatia ipertensiva, e singoli casi con esito mortale. Tra i sintomi dell'encefalopatia ipertensiva vi sono cefalea, ridotta attenzione, disorientamento o stupore, con o senza convulsioni (cfr. «Effetti indesiderati» e «Ipertensione»).

Sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (PRES)

Nei pazienti trattati con bevacizumab è stata riportata in rari casi la comparsa di una sintomatologia che corrisponde alla sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (PRES). Si tratta di un raro disturbo neurologico che si manifesta, tra l'altro, con la seguente sintomatologia: crisi convulsive, cefalea, modificazioni delle condizioni psichiche, disturbi visivi o cecità corticale, con o senza ipertensione associata. La diagnosi di PRES deve essere confermata mediante tecniche di imaging cerebrale, preferibilmente con tomografia a risonanza magnetica (MRT). Nei pazienti che vanno incontro a PRES si raccomanda di trattare i sintomi specifici, compresa l'ipertensione, e di sospendere la terapia con MVASI. Non è nota la sicurezza di una nuova somministrazione di bevacizumab a pazienti che in precedenza avevano presentato una PRES (cfr. «Effetti indesiderati»).

La diagnosi differenziale tra encefalopatia ipertensiva e sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile può risultare difficile, e inoltre possono comparire anche forme miste.

Tromboembolia arteriosa

Negli studi clinici, l'incidenza delle tromboembolie arteriose, compresi ictus, attacchi ischemici transitori (TIA) e infarti del miocardio nei pazienti che ricevevano bevacizumab in associazione con una chemioterapia, risultava più elevata rispetto a quella dei pazienti trattati con la sola chemioterapia (cfr. «Effetti indesiderati»).

Nei pazienti che presentano tromboembolie arteriose, MVASI va sospeso definitivamente.

In pazienti con un'anamnesi di tromboembolie arteriose, diabete o di età superiore ai 65 anni che ricevono MVASI in associazione con una chemioterapia, sussiste un rischio più elevato che possano comparire tromboembolie arteriose durante il trattamento con MVASI. Pertanto occorre prudenza durante il trattamento di questi pazienti con MVASI.

Tromboembolie venose

I pazienti trattati con MVASI potrebbero presentare un aumento del rischio che possano svilupparsi tromboembolie venose, comprese embolie polmonari (cfr. «Effetti indesiderati»).

Nei pazienti con eventi tromboembolici venosi pericolosi per la vita (grado 4), compresa l'embolia polmonare, MVASI va sospeso, mentre i pazienti con eventi tromboembolici venosi ≤ grado 3 vanno tenuti sotto stretta sorveglianza.

Insufficienza cardiaca cronica

Durante studi clinici sono stati riportati eventi che corrispondevano all'insufficienza cardiaca cronica (CHF). La sintomatologia variava tra una riduzione asintomatica della frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) fino alla CHF sintomatica che richiedeva il ricovero ospedaliero. La maggior parte delle pazienti con CHF soffriva di un carcinoma mammario metastatico e aveva ricevuto in precedenza un trattamento con antracicline o radiante della parete toracica sinistra o presentava altri fattori di rischio di CHF, come ad es. una coronaropatia preesistente o una terapia concomitante cardiotossica (cfr. «Effetti indesiderati»). Occorre prudenza durante il trattamento con MVASI dei pazienti affetti da malattia cardiovascolare clinicamente significativa o con insufficienza cardiaca cronica preesistente.

Neutropenia

Nei pazienti che erano stati trattati con regimi chemioterapici mielotossici e bevacizumab, rispetto ai pazienti che avevano ricevuto la sola chemioterapia, sono state osservate più frequentemente gravi neutropenie o infezioni con gravi neutropenie (compresi alcuni decessi) (cfr. «Effetti indesiderati»).

Guarigione delle ferite

MVASI può alterare il processo di guarigione delle ferite (cfr. «Dati preclinici» ed «Effetti indesiderati»). Sono state riportate gravi complicanze della guarigione delle ferite con esito letale. Dopo un intervento chirurgico maggiore, la terapia con MVASI dovrà essere iniziata non prima di 28 giorni oppure soltanto dopo una completa guarigione delle ferite. Nei pazienti che durante la terapia con MVASI presentano complicanze nella guarigione delle ferite, il medicamento va sospeso fino alla completa guarigione della ferita. Nel caso di un intervento elettivo, è consigliabile interrompere la terapia con MVASI.

Sono stati riportati rari casi di fascite necrotizzante in correlazione con l'uso di bevacizumab, talora con esito letale. Questi casi si presentavano perlopiù in pazienti con fattori di rischio quali immunosoppressione, disturbi della guarigione delle ferite, perforazione gastrointestinale o formazione di fistole. Nei pazienti che sviluppano una fascite necrotizzante, la terapia con MVASI va sospesa e occorre immediatamente iniziare un trattamento adeguato (cfr. «Effetti indesiderati»).

Proteinuria

Durante gli studi clinici la frequenza di proteinuria risultava maggiore nei pazienti trattati con bevacizumab in associazione con chemioterapia, rispetto ai pazienti trattati con la sola chemioterapia. Fino all'1,4% dei pazienti trattati con bevacizumab presentavano proteinuria di grado 4 (sindrome nefrosica) (cfr. «Effetti indesiderati»).

In caso di sindrome nefrosica, MVASI va sospeso definitivamente.

Reazioni di ipersensibilità, reazioni anafilattiche (incluso lo shock anafilattico), reazionicorrelate all'infusione

Esiste il rischio di sviluppare reazioni di ipersensibilità, reazioni anafilattiche (incluso loshock anafilattico) e reazioni correlate all'infusione. In alcuni studi clinici si presentavano frequentemente reazioni di ipersensibilità o reazioni da infusione (fino al 5% nei pazienti trattati con bevacizumab). Tra le reazioni da infusione riferite nel contesto degli studi clinici e delle osservazioni post-marketing si presentavano ipertensione, crisi ipertensive in associazione con segni e sintomi neurologici, rumori respiratori fischianti (wheezing), cadute della saturazione di ossigeno, ipersensibilità di grado 3 dei NCI-CTC, dolori toracici, cefalea, sintomi simil-influenzali e diaforesi. I sintomi possono comparire durante o subito dopo l'infusione o nell'arco dei 2 giorni successivi. Si raccomanda uno stretto monitoraggio dei pazienti dopo la somministrazione di MVASI.

Se si verifica una reazione anafilattica, interrompere definitivamente l'infusione ericorrere a terapie mediche adeguate. Se si verificano reazioni correlate all'infusione, il trattamento deve esseretemporaneamente interrotto fino alla scomparsa dei sintomi. In caso di gravi reazionicorrelate all'infusione (grado ≥3), Avastin deve essere interrotto definitivamente. Non esistono neanche dati sul metodo più adatto per identificare pazienti che dopo una grave reazione da infusione potranno essere di nuovo trattati con bevacizumab senza preoccupazioni.

Immunogenicità

In due studi di fase III sulla terapia adiuvante nel carcinoma del colon, i pazienti sono stati esaminati con immunoassay in riferimento alla presenza di anticorpi contro bevacizumab. In 14 pazienti su 2'233 sono stati dimostrati anticorpi contro bevacizumab (0,6%), in 3 di questi pazienti positivi per anticorpi venivano riscontrati anticorpi neutralizzanti.

Non è noto il significato clinico di questa reazione immunitaria verso bevacizumab. Tuttavia, per nessuno degli effetti indesiderati comparsi nei pazienti che avevano sviluppato anticorpi contro bevacizumab, è stata rilevata una correlazione con un'ipersensibilità di tipo I o con una reazione di tipo III mediata da immunocomplessi.

I dati sull'immunogenicità dipendono in misura elevata dalla sensibilità e specificità del test utilizzato e possono essere influenzati da vari fattori, ad es. dalla manipolazione dei campioni, dal momento del prelievo dei campioni, dalle interazioni farmacologiche, dai medicamenti associati e dalle malattie di base. Per questi motivi, un paragone dell'incidenza di anticorpi contro bevacizumab tra le varie indicazioni oppure con l'incidenza di anticorpi contro altre proteine terapeutiche può risultare ingannevole.

Necrosi mascellare

Nei pazienti affetti da tumori maligni in trattamento con bevacizumab sono stati riportati casi di necrosi mascellare. La maggioranza di questi pazienti è stata trattata precedentemente o contemporaneamente con bisfosfonati per via endovenosa, concomitanza che rappresenta un rischio noto per la comparsa di necrosi mascellare.

Pertanto occorre particolare prudenza in casi di somministrazione associata o consecutiva di MVASI e bisfosfonati per via endovenosa.

Anche gli interventi odontoiatrici invasivi rappresentano un ulteriore fattore di rischio.

Prima di iniziare un trattamento con MVASI, è opportuno prendere in considerazione una visita odontoiatrica seguita da misure preventive odontoiatriche adeguate. Nei pazienti che ricevono o hanno ricevuto bisfosfonati per via endovenosa, gli interventi odontoiatrici invasivi, se possibile, dovranno essere evitati.

Applicazione intravitreale

MVASI non è idoneo per l'applicazione intravitreale.

Patologie dell'occhio

Dopo applicazione intravitreale non autorizzata di bevacizumab sono stati riportati casi isolati e un insieme di gravi eventi indesiderati riguardanti l'occhio che comprendevano endoftalmite infettiva, infiammazione intraoculare come anche endoftalmite sterile, uveite e vitrite, distacco di retina, lacerazione dell'epitelio pigmentato retinico, aumento della pressione intraoculare, emorragia intraoculare come ad es. emorragia nel vitreo, emorragia retinica o emorragia congiuntivale. Alcuni di questi effetti indesiderati causavano compromissione della vista di gravità varia, compresa cecità permanente.

Effetti sistemici dopo applicazione intravitreale

È stato dimostrato che dopo un trattamento intravitreale con anti-VEGF si abbassa la concentrazione del VEGF in circolo. Dopo iniezione intravitreale di inibitori del VEGF sono stati riferiti eventi indesiderati sistemici compresi emorragie non oculari ed eventi tromboembolici arteriosi. Esiste il rischio teorico di una correlazione di questi eventi con l'inibizione del VEGF.

Insufficienza ovarica/fertilità (cfr. «Gravidanza/Allattamento» ed «Effetti indesiderati»)

MVASI può compromettere la fertilità nelle donne. Per questo motivo, prima di iniziare il trattamento con MVASI in donne in età fertile occorre considerare strategie per la salvaguardia della fertilità.

Aneurismi e dissezioni arteriose

L'uso di inibitori della trasduzione del segnale VEGF in pazienti con o senza ipertensione può favorire la comparsa di aneurismi e/o di dissezioni arteriose. Prima di iniziare il trattamento con MVASI dovrà essere attentamente valutato questo rischio nei pazienti con fattori di rischio quali ipertensione arteriosa o aneurismi nell'anamnesi.

Sodio

Questo medicamento contiene 5,42 mg di sodio per flaconcino da 4 ml o 21,68 mg di sodio per flaconcino da 16 ml, corrispondenti rispettivamente allo 0,3% o all'1,1% dell'assunzione giornaliera massima con l'alimentazione di 2 g di sodio raccomandata dall'OMS per un adulto.

Interazioni farmacocinetiche

Dati in vivo

Effetto di medicamenti antineoplastici sulla farmacocinetica di bevacizumab

In base ai risultati di un'analisi farmacocinetica di popolazione non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative della somministrazione concomitante di una chemioterapia sulla farmacocinetica di bevacizumab. Nei pazienti che ricevevano una monoterapia con bevacizumab, rispetto ai pazienti che ricevevano bevacizumab in associazione con interferone alfa-2a o con altre chemioterapie (IFL, 5-FU/LV, carboplatino-paclitaxel, capecitabina, doxorubicina o cisplatino/gemcitabina), non sono state dimostrate differenze né statisticamente né clinicamente significative nella clearance di bevacizumab.

Effetti di bevacizumab sulla farmacocinetica di altri medicamenti antineoplastici

Come dimostrato dai risultati di uno studio sulle interazioni nel caso in oggetto (AVF3135g), bevacizumab non svolge un'azione significativa sulla farmacocinetica di irinotecan né sul suo metabolita attivo SN‑38.

I risultati di uno studio (NP18587) con pazienti affetti da carcinoma colorettale metastatico hanno dimostrato che bevacizumab non svolgeva un'azione significativa sulla farmacocinetica di capecitabina né del suo metabolita né sulla farmacocinetica di oxaliplatino (dopo determinazione del contenuto libero e totale di platino).

I risultati dello studio BO17704 non dimostravano effetti significativi di bevacizumab sulla farmacocinetica del cisplatino.

A causa dell'elevata eterogeneità tra i pazienti e del limitato numero di pazienti esaminato, i risultati dello studio BO17704 non consentono una conclusione sicura sull'effetto di bevacizumab sulla farmacocinetica di gemcitabina.

I risultati dello studio BO17705 non dimostravano effetti significativi di bevacizumab sulla farmacocinetica di interferone alfa-2a.

Interazioni farmacodinamiche

Dati in vivo

Anti-infiammatori non steroidei e anticoagulanti

Per l'uso di anti-infiammatori non steroidei o di anticoagulanti durante la terapia con MVASI cfr. «Avvertenze e misure precauzionali».

Associazione di bevacizumab e sunitinib

In due studi clinici condotti su pazienti affetti da carcinoma a cellule renali metastatico è stato riferito che 7 pazienti su 19 che ricevevano bevacizumab (10 mg/kg a settimane alterne) in associazione con sunitinib (50 mg al giorno) presentavano un'anemia emolitica microangiopatica (MAHA).

La MAHA è una malattia emolitica durante la quale si possono manifestare frammentazione dei globuli rossi, anemia e trombocitopenia. Inoltre, in alcuni di questi pazienti sono stati osservati ipertensione arteriosa (comprese crisi ipertensive) aumento della creatinina e sintomi neurologici. Tutti questi riscontri risultavano reversibili dopo la sospensione di bevacizumab e sunitinib.

Terapia radiante

Dall'uso concomitante di una terapia radiante con bevacizumab (non omologato per nessuna malattia) risultavano dati indicativi di un aumento dei tassi di infezione causati dalla somministrazione aggiunta di bevacizumab (cfr. «Effetti indesiderati»).

Gravidanza

Poiché l'angiogenesi è di fondamentale importanza per lo sviluppo fetale, l'inibizione dell'angiogenesi che si verifica dopo la somministrazione di MVASI, potrebbe esercitare un effetto negativo sull'esito della gravidanza. Dopo la somministrazione in conigli, bevacizumab ha dimostrato un effetto embriotossico e teratogeno (cfr. «Dati preclinici»).

Nelle donne in gravidanza non sono stati svolti studi sufficienti e ben controllati. Poiché l'IgG passa la barriera placentare, è deducibile che bevacizumab possa inibire l'angiogenesi del feto. Dopo l'immissione sul mercato sono state riscontrate anomalie fetali (comprese deformazioni degli arti, anomalie cardiache) in donne che erano state trattate con bevacizumab in monoterapia o in associazione con chemioterapici con embriotossicità nota (cfr. «Effetti indesiderati»). MVASI è controindicato per l'utilizzo in gravidanza. Alle donne in età fertile si raccomanda vivamente di applicare un metodo contraccettivo affidabile durante la terapia con MVASI. Per motivi farmacocinetici, le misure contraccettive dovranno essere mantenute fino ad almeno 6 mesi dopo l'ultima somministrazione di MVASI.

Allattamento

Non è noto se bevacizumab passi nel latte materno. Poiché le IgG materne vengono secrete nel latte materno e MVASI potrebbe inibire la crescita e lo sviluppo del lattante, durante la terapia con MVASI le donne dovranno interrompere l'allattamento, e dopo l'ultima somministrazione non dovranno allattare per almeno 6 mesi.

Fertilità

Da un sottostudio nel contesto del programma di sviluppo clinico in corso, condotto su 295 donne in premenopausa, è risultata, nel gruppo bevacizumab, una maggiore incidenza di nuovi casi di insufficienza ovarica, in confronto con il gruppo di controllo. Dopo interruzione della terapia con bevacizumab la funzione ovarica si è riattivata nella maggioranza delle donne. Non sono noti gli effetti sulla fertilità del trattamento di lunga durata con bevacizumab (consultare «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»). Da studi di sicurezza effettuati sull'animale con somministrazioni ripetute è emerso che bevacizumab può avere un effetto negativo sulla fertilità femminile (cfr. «Proprietà/Effetti», «Dati preclinici»).

Non sono stati effettuati studi riguardo agli effetti di bevacizumab sulla capacità di guidare veicoli e utilizzare macchine. Non sono ancora disponibili dati dai quali dedurre che il trattamento con bevacizumab sia seguito da un aumento degli effetti indesiderati che potrebbero compromettere la capacità di guidare veicoli o utilizzare macchine o avere un effetto negativo sulle capacità mentali.

Più di 5'700 pazienti affetti da vari tumori maligni sono stati trattati nel contesto di studi clinici con bevacizumab (in prevalenza in associazione con chemioterapia). Di seguito viene mostrato il profilo di sicurezza di questa popolazione di studio. Gli effetti indesiderati più frequentemente osservati in tutti gli studi clinici erano ipertensione arteriosa, stanchezza o astenia, diarrea, nausea e dolori addominali.

Gli effetti indesiderati più gravi erano:

• perforazioni gastrointestinali,
• emorragie, compresa l'emorragia polmonare/emoftoe, che si presentavano con maggiore frequenza nei pazienti affetti da NSCLC
• tromboembolia arteriosa.

L'ipertensione arteriosa, la proteinuria, le emorragie mucocutanee e polmonari sono dose-dipendenti.

Gli effetti indesiderati sono elencati in base alla Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (SOC) e vengono classificati secondo le seguenti categorie: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100, a <1/10), non comune (da ≥1/1000, a <1/100), raro (da ≥1/10'000, a <1/1000), molto raro (<1/10'000).

La maggior parte degli effetti indesiderati è rappresentata da reazioni che compaiono di solito durante una chemioterapia. Tuttavia, MVASI può, in associazione a chemioterapici, rafforzare queste reazioni. Ne sono esempi l'eritrodisestesia palmoplantare [sindrome mano-piede] in correlazione con doxorubicina liposomiale pegilata o capecitabina, la neuropatia periferica sensitiva con paclitaxel oppure oxaliplatino e disturbi ungueali o caduta dei capelli con paclitaxel.

Infezioni ed infestazioni

Comuni: sepsi, ascessi, cellulite, infezioni.

Rari: fascite necrotizzante.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comuni: neutropenia febbrile, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.

Comuni: anemia, linfopenia.

Disturbi del sistema immunitario

Comune: ipersensibilità, reazioni anafilattiche, reazioni correlate all'infusione.

Patologie endocrine

Molto comuni: insufficienza ovarica.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comuni: anoressia, ipomagnesiemia, iponatriemia.

Comuni: disidratazione.

Patologie del sistema nervoso

Molto comuni: neuropatia periferica sensitiva, disgeusia, cefalea, disartria.

Comuni: ictus, sincope, sonnolenza.

Rari: sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (PRES).

Molto rari: encefalopatia ipertensiva.

Patologie dell'occhio

Molto comuni: patologia oculare, aumento della secrezione lacrimale.

Patologie cardiache

Comuni: insufficienza cardiaca cronica, tachicardia sopraventricolare.

Patologie vascolari

Molto comuni: ipertensione.

Comuni: tromboembolia arteriosa, trombosi venosa profonda, emorragia.

Frequenza non nota: microangiopatia trombotica renale, che si manifesta clinicamente con proteinuria, aneurismi e dissezioni arteriose.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comuni: dispnea, epistassi, rinite, tosse.

Comuni: embolia polmonare, ipossia, dispnea, epistassi, disfonia.

Frequenza non nota: perforazione del setto nasale, ipertensione polmonare.

Patologie gastrointestinali

Molto comuni: diarrea, nausea, vomito, dolori addominali, stipsi, stomatite, emorragia rettale.

Comuni: perforazione intestinale, ileo, ostruzione intestinale, fistole rettovaginali (che nella categoria delle fistole enterovaginali sono le più comuni), disturbi gastrointestinali, stomatite, proctalgia.

Frequenza non nota: ulcera gastrointestinale.

Patologie epatobiliari

Frequenza non nota: perforazione della colecisti.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comuni: dermatite esfoliativa, cute secca, colorazione abnorme della cute.

Comuni: sindrome palmo-plantare mano-piede.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comuni: artralgia.

Comuni: debolezza muscolare, mialgia, dolori alla schiena.

Frequenza non nota: necrosi mascellare. Nei pazienti pediatrici in trattamento con bevacizumab è stata riscontrata osteonecrosi in sedi diverse dalla mascella (cfr. «Posologia/impiego, Istruzioni posologiche speciali»).

Patologie renali e urinarie

Molto comuni: proteinuria.

Comuni: infezione delle vie urinarie.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comuni: dolori nella regione pelvica.

Patologie congenite, familiari e genetiche

Nelle donne trattate con bevacizumab in monoterapia o in associazione con chemioterapici con embriotossicità nota, sono stati riscontrati casi di anomalie del feto (deformazioni degli arti, encefalocele, difetti del setto interventricolare, persistenza del dotto arterioso o mancanza di arterie coronariche) (cfr. anche «Gravidanza» e «Dati preclinici»).

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comuni: astenia, stanchezza, piressia, dolori, mucosite.

Comuni: letargia, dolori, mucosite.

Esami diagnostici

Molto comuni: perdita di peso.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Perforazioni gastrointestinali e fistole (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»)

Bevacizumab è stato messo in correlazione con gravi casi di perforazione gastrointestinale. La comparsa di questi eventi variava per tipo e gravità dalla presenza di aria libera nella radiografia del cavo addominale che scompariva successivamente senza terapia fino alla perforazione intestinale con ascesso addominale ed esito letale. Alcuni casi erano basati su un'infiammazione intra-addominale, dovuta o a un'ulcera gastrica, a una necrosi tumorale, a una diverticolite o a colite associata a una chemioterapia.

In alcuni studi clinici sono state riferite perforazioni gastrointestinali con un'incidenza di meno dell'1% in pazienti con carcinoma polmonare non squamoso, non a piccole cellule, fino all'1,3% in pazienti con carcinoma mammario metastatico, fino al 2% in pazienti con carcinoma a cellule renali metastatico o con carcinoma ovarico e fino al 2,7% (comprese fistole e ascessi gastrointestinali) in pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico. Anche nei pazienti affetti da glioblastoma recidivante sono stati osservati casi di perforazione gastrointestinale. In uno studio clinico condotto su pazienti con carcinoma della cervice persistente, recidivante o metastatico (studio GOG-0240) nel 3,2% delle pazienti si manifestavano perforazioni gastrointestinali (di qualsiasi grado). Tutte queste pazienti erano state sottoposte in precedenza a irradiazioni sulla regione pelvica.

Circa un terzo dei casi di perforazione gastrointestinale grave evolvevano in un decorso infausto, e costituivano lo 0,2% - 1% di tutte le pazienti trattate con bevacizumab.

In studi clinici condotti con bevacizumab è stata riferita, in pazienti con carcinoma colorettale metastatico o con carcinoma ovarico, una frequenza di fistole gastrointestinali fino al 2% (di tutti i gradi) e con minore frequenza anche in pazienti affetti da altri tipi di tumore.

In uno studio su pazienti affette da carcinoma della cervice persistente, recidivante o metastatico l'incidenza di fistole enterovaginali durante il trattamento con bevacizumab era dell'8,3% e nel gruppo di controllo dello 0,9%. Tutte queste pazienti erano state sottoposte in precedenza a irradiazioni sulla regione pelvica. Le pazienti con fistole enterovaginali possono inoltre andare incontro a un'occlusione intestinale, che va trattata chirurgicamente con deviazione intestinale e stomia.

Fistole esterne al tratto gastrointestinale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»)

Bevacizumab è stato messo in correlazione con gravi casi di fistolizzazione, compresi quelli a esito letale.

In uno studio condotto su pazienti affette da carcinoma della cervice persistente, recidivante o metastatico (GOG-0240) l'1,8% delle pazienti trattate con bevacizumab e l'1,4% delle pazienti del gruppo di controllo sviluppavano fistole vaginali, vescicali o genitali senza relazione con il tratto gastrointestinale.

Occasionalmente (da ≥0,1% a <1,0%) venivano riferiti casi di altri tipi di fistole (ad es. fistole tracheo-esofagee, broncopleuriche, urogenitali o biliari), in varie indicazioni. Anche dalle esperienze acquisite dopo l'immissione sul mercato venivano riferiti casi di fistole. La comparsa di eventi è stata documentata in vari momenti di un trattamento con bevacizumab, nell'arco di una settimana fino a oltre 1 anno dopo l'inizio del trattamento, e la maggior parte dei casi si presentava entro i primi 6 mesi di trattamento.

Emorragie

Durante studi clinici comprensivi di tutte le indicazioni, l'incidenza complessiva delle emorragie di grado 3-5 NCI-CTC nei pazienti trattati con bevacizumab era tra 0,4% e 6,9%, al confronto con lo 0 - 4,5% nei pazienti del gruppo di controllo che ricevevano chemioterapia.

Questi eventi di sanguinamento erano rappresentati prevalentemente da emorragie associate al tumore (cfr. di seguito) e in misura ridotta da emorragie mucocutanee (ad es. epistassi).

Emorragie associate al tumore

Le emorragie polmonari/emoftoi gravi o massive, talora a decorso letale sono state osservate soprattutto negli studi condotti su pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC). Ne facevano parte casi di emorragie nel sistema nervoso centrale (SNC) in pazienti con metastasi nel SNC e nei pazienti affetti da glioblastoma.

Nei pazienti con glioblastoma recidivante possono comparire emorragie intracraniche. Nello studio AVF3708g è stata riscontrata un'emorragia nel SNC nel 2,4% (2/84) dei pazienti trattati con bevacizumab in monoterapia (entrambi i casi di grado 1) e nel 3,8% (3/79) dei pazienti trattati con bevacizumab e irinotecan (gradi 1, 2 e 4).

Tra i possibili fattori di rischio si annoverano la caratteristica istologica a cellule squamose, il trattamento con medicamenti antireumatici/anti-infiammatori (FANS), la terapia con anticoagulanti, una pregressa terapia radiante, la terapia con bevacizumab, l'anamnesi di aterosclerosi, la localizzazione centrale del tumore e l'escavazione del tumore prima o durante la terapia. Le uniche variabili con correlazione statisticamente significativa con le emorragie erano la terapia con bevacizumab e l'istologia a cellule squamose.

L'incidenza di emottisi grave o letale nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) con istologia a cellule squamose era del 31% e senza istologia a cellule squamose del 9% (eventi di tutte le gravità) vs. 5% con la sola chemioterapia.

In una percentuale fino al 2,3% dei pazienti trattati con bevacizumab + chemioterapia, sono stati osservati eventi di grado 3-5, al confronto con <1% dei pazienti trattati con la sola chemioterapia.

Una grave o massiva emorragia polmonare/emottisi può presentarsi improvvisamente e fino ai due terzi delle gravi emorragie polmonari erano a decorso letale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nei pazienti affetti da carcinoma del colon o del retto sono state descritte emorragie gastrointestinali comprese emorragie rettali e melena, che venivano valutate come emorragie associate al tumore e la cui incidenza con bevacizumab, in associazione con chemioterapia, risultava aumentata al confronto con la sola chemioterapia.

Più raramente, anche in altri tipi di tumore e in altre localizzazioni venivano osservate emorragie associate al tumore, come un caso di emorragia del sistema nervoso centrale (SNC) in un paziente con epatoma e metastasi occulte a livello del SNC e un caso di sarcoma necrotizzato della coscia dal quale si verificava un continuo stillicidio di sangue.

In un'analisi retrospettiva esplorativa di dati provenienti da 13 studi randomizzati condotti su pazienti affetti da vari tipi di tumore, in trattamento con bevacizumab, 3 pazienti su 91 con metastasi cerebrali (3,3%) presentavano un'emorragia del SNC (tutte di grado 4). Nel gruppo senza bevacizumab è stato osservato 1 caso su 96 pazienti (1%) con emorragia del SNC (grado 5). Nei pazienti con metastasi cerebrali trattate è stato riportato un caso di emorragia del SNC di grado 2 durante terapia con bevacizumab.

In tutti gli studi clinici con bevacizumab sono state osservate emorragie mucocutanee in una percentuale fino al 50% dei pazienti trattati con bevacizumab. Si trattava perlopiù di epistassi di grado 1, di durata inferiore a 5 minuti, che si risolvevano senza intervento medico e che non rendevano necessaria una variazione del regime terapeutico con bevacizumab, meno frequentemente di emorragie della mucosa orale e di emorragie vaginali di grado lieve. La comparsa sembra dose-dipendente.

Ipertensione (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»)

L'incidenza di ipertensione (di tutti i gradi) con bevacizumab risultava fino al 42,1%, rispetto al 14% nel braccio di confronto. L'ipertensione di grado 3 e 4 si collocava tra 0,4% e 17,9%, un caso di ipertensione di grado 4 (crisi ipertensiva) in una percentuale fino all'1,0% vs. 0,2% con la sola chemioterapia.

Generalmente l'ipertensione veniva controllata in modo adeguato con anti-ipertensivi orali quali ACE-inibitori, diuretici e calcio-antagonisti. Solo raramente si rendeva necessaria un'interruzione della terapia con bevacizumab o un'ospedalizzazione.

In casi molto rari sono state riportate encefalopatie ipertensive, di cui alcune esitavano in un decorso letale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Il rischio di ipertensione associata a bevacizumab non era correlato né con le caratteristiche iniziali, né con la malattia di base né con la terapia concomitante del paziente.

Sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile

In uno studio clinico sono stati segnalati due casi confermati (0,8%) di PRES. Di solito, i sintomi si risolvono entro alcuni giorni o migliorano, anche se alcuni pazienti subiscono complicanze neurologiche.

Tromboembolie

Tromboembolia arteriosa

È stato osservato un aumento dell'incidenza di tromboembolie arteriose compresi ictus, infarti miocardici, attacchi ischemici transitori e altri eventi tromboembolici arteriosi.

L'incidenza complessiva di eventi tromboembolici arteriosi durante terapia con bevacizumab risultava fino al 5,9%, rispetto al 2,1% nel braccio di controllo, con esito letale nello 0,8% vs. 0,5% dei casi. Eventi cerebrovascolari (compresi gli attacchi ischemici transitori) si manifestavano in un massimo del 2,3% vs. 0,5% dei pazienti. Infarti del miocardio risultavano nell'1,4% vs. 0,7% dei pazienti.

Nello studio clinico AVF2192g venivano inclusi pazienti affetti da carcinoma del colon-retto metastatico, che non potevano essere trattati con irinotecan. Durante questo studio sono stati osservati eventi tromboembolici arteriosi nell'11% (11/100) dei pazienti trattati con bevacizumab e nel 5,8% (6/104) dei pazienti nel gruppo di controllo trattato con chemioterapia. In uno studio clinico non controllato (AVF3708g) condotto su pazienti affetti da glioblastoma recidivante sono stati osservati eventi tromboembolici arteriosi nel 6,3% (5/79) dei pazienti trattati con bevacizumab associato con irinotecan e nel 4,8% (4/84) dei pazienti in solo trattamento con bevacizumab.

Tromboembolie venose (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»)

Tromboembolie venose di grado 3-5 sono state osservate in una percentuale fino al 7,8% dei pazienti trattati con bevacizumab e chemioterapia, rispetto al 4,9% nel braccio di controllo con sola chemioterapia. I pazienti che avevano già presentato una tromboembolia venosa, potevano avere un rischio di recidiva maggiore se ricevevano bevacizumab in associazione con chemioterapia rispetto ai pazienti che ricevevano la sola chemioterapia.

In uno studio clinico condotto su pazienti affette da carcinoma della cervice persistente, recidivante o metastatico (studio GOG-0240) sono stati riferiti eventi tromboembolici venosi di grado 3-5 in una percentuale fino al 10,6% delle pazienti trattate con chemioterapia e bevacizumab, rispetto al 5,4% delle pazienti trattate con la sola chemioterapia.

Insufficienza cardiaca cronica (CHF)

L'insufficienza cardiaca cronica (CHF) è stata osservata in tutte le indicazioni tumorali fino ad oggi esaminate, tuttavia prevalentemente nelle pazienti con carcinoma mammario metastatico. Un aumento dei casi di CHF di grado 3 o maggiore causato da bevacizumab risultava nelle pazienti con carcinoma mammario metastatico in una percentuale fino al 3,5% con bevacizumab vs. 0,9% nel braccio di controllo. Nella maggior parte degli studi clinici con bevacizumab le pazienti con una preesistente insufficienza cardiaca cronica di grado NYHA II-IV venivano escluse. Pertanto, non sono disponibili informazioni sul rischio di CHF in questa popolazione di studio.

Possibili fattori di rischio per la comparsa della CHF potrebbero consistere nei trattamenti pregressi con antracicline e/o nella irradiazione della parete toracica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

In uno studio clinico condotto su pazienti affetti da linfoma diffuso a grandi cellule B, dopo la somministrazione di bevacizumab e una dose cumulativa di doxorubicina maggiore di 300 mg/m², è stato osservato un aumento dell'incidenza di CHF. In questo studio di fase III è stato messo a confronto rituximab/ciclofosfamide/doxorubicina/vincristina/prednisone (R-CHOP) più bevacizumab con R-CHOP senza bevacizumab. Anche se l'incidenza della CHF si collocava in entrambi i bracci di trattamento a livelli superiori a quella osservata negli studi precedenti con la sola terapia con doxorubicina, tuttavia il tasso risultava più alto nel braccio di trattamento con R-CHOP più bevacizumab (16,1% vs. 6,1%). Su iniziativa del Data Safety Monitoring Board il reclutamento in questo studio e i trattamenti in corso sono stati interrotti.

Guarigione delle ferite (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»)

Poiché bevacizumab può compromettere la guarigione delle ferite, i pazienti che erano stati sottoposti nei precedenti 28 giorni a un intervento chirurgico maggiore venivano esclusi dalla partecipazione agli studi di fase III.

In tutti gli studi clinici svolti sul carcinoma colorettale metastatico, nei pazienti che 28-60 giorni prima di iniziare il trattamento con bevacizumab si erano sottoposti a un intervento chirurgico maggiore non sono stati osservati né un maggiore rischio di sanguinamento postoperatorio né complicanze della guarigione della ferita. È stata osservata una maggiore incidenza di sanguinamenti postoperatori o di complicanze della guarigione della ferita entro 60 giorni da un intervento chirurgico maggiore, se il paziente, al momento dell'intervento chirurgico, era stato in trattamento con bevacizumab. L'incidenza oscillava tra il 10% (4/40) e il 20% (3/15).

Durante l'uso di bevacizumab si sono manifestate gravi complicanze della guarigione delle ferite, che in alcuni casi assumevano un decorso letale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Negli studi sul carcinoma mammario localmente recidivante e metastatico sono stati osservati in una percentuale fino all'1,1% delle pazienti trattate con bevacizumab disturbi della guarigione delle ferite di grado 3-5 rispetto allo 0,9% delle pazienti del braccio di controllo.

In uno studio condotto su pazienti affetti da glioblastoma recidivante (studio AVF3708g) l'incidenza delle complicanze postoperatorie della guarigione delle ferite, compresa la deiscenza della ferita nella sede della craniotomia e fuoriuscita di liquido cerebrospinale, ammontava al 3,6% dei pazienti trattati con bevacizumab in monoterapia e all'1,3% nei pazienti trattati con bevacizumab in associazione con irinotecan.

Proteinuria

Negli studi clinici è stata riportata proteinuria nell'ambito dello 0,7%-38% dei pazienti che ricevevano bevacizumab.

La gravità variava da una proteinuria lieve, clinicamente asintomatica e transitoria, fino alla sindrome nefrosica. In una percentuale fino all'8,1% dei pazienti trattati si riscontrava una proteinuria di grado 3, mentre una proteinuria di grado 4 (sindrome nefrosica) veniva registrata in una percentuale fino all'1,4% dei pazienti trattati.

I pazienti con anamnesi di ipertensione potrebbero presentare un rischio aumentato per lo sviluppo di proteinuria, se trattati con MVASI. Esistono riscontri che suggeriscono una possibile correlazione tra proteinuria di grado 1 e la dose di bevacizumab. Prima di iniziare il trattamento con bevacizumab si raccomanda la verifica di un'eventuale proteinuria. Nella maggior parte degli studi clinici, una proteinuria ≥2 g/24 h determinava una sospensione di bevacizumab fino al ripristino di un valore di <2 g/24 h.

Reazioni di ipersensibilità, reazioni anafilattiche (incluso lo shock anafilattico), reazionicorrelate all'infusione

In alcuni studi clinici sono stati segnalate con maggiore frequenza reazioni anafilattiche e anafilattoidi in pazienti che ricevevano bevacizumab in associazione con una chemioterapia rispetto ai pazienti che venivano trattati esclusivamente con chemioterapia. L'incidenza di queste reazioni in alcuni studi con bevacizumab va classificata come comune (fino al 5% nei pazienti trattati con bevacizumab).

Insufficienza ovarica/fertilità (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Gravidanza/Allattamento»)

L'incidenza di nuovi casi di insufficienza ovarica, definita come amenorrea per tre mesi o più, valori di FSH ≥30 mIU/ml e un test di gravidanza β-HCG sul siero negativo, è stata valutata durante un sottostudio su 295 donne in premenopausa, nel contesto del programma di sviluppo clinico in corso. Nelle pazienti che ricevevano bevacizumab, nuovi casi di insufficienza ovarica venivano riportati con una maggiore frequenza rispetto al gruppo di controllo (39% vs 2,6%). Dopo interruzione della terapia con bevacizumab la funzione ovarica si è riattivata nella maggioranza delle donne. Non sono noti gli effetti sulla fertilità del trattamento di lunga durata con bevacizumab.

Infezioni

Da uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su bevacizumab in associazione con chemioterapia e terapia radiante (impiego non omologato per nessuna malattia) risultavano segni di un aumentato tasso di infezioni di qualsiasi grado e di infezioni di grado 3-5 con l'aggiunta di bevacizumab rispetto alla sola chemioterapia o terapia radiante.

Guarigione delle ferite (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»)

In pazienti in trattamento con bevacizumab sono stati riferiti casi di necrosi mascellare. La maggior parte di questi casi si presentavano in pazienti con fattori di rischio noti per la comparsa di necrosi mascellare, tra cui in particolare la somministrazione endovenosa di bisfosfonati e/o malattie dentali nell'anamnesi, che avevano richiesto interventi odontoiatrici invasivi.

Pazienti anziani

In studi clinici randomizzati, il rischio di comparsa di eventi arteriosi tromboembolici quali ictus, attacchi ischemici transitori e infarto del miocardio risultava, nei pazienti trattati con bevacizumab di età >65 anni, maggiore rispetto ai pazienti di età <65 anni (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati» alla sezione «Tromboembolie»).

Altre reazioni con incidenza maggiore osservate in pazienti >65 anni, erano leucopenie e trombopenie di grado 3-4 e tutti i gradi di neutropenia, diarrea, nausea, cefalea e stanchezza.

Variazione dei valori di laboratorio

Durante il trattamento con MVASI si possono verificare una diminuzione del numero dei neutrofili e dei leucociti e una proteinuria.

In tutti gli studi clinici si verificavano le seguenti variazioni dei valori di laboratorio di grado 3 o 4 con incidenza maggiore (≥2%), rispetto al gruppo di controllo, in pazienti trattati con bevacizumab in associazione con chemioterapia:

iperglicemia, riduzione dell'emoglobina, ipokaliemia, ipofosfatemia, iposodiemia, aumento della fosfatasi alcalina nel siero, riduzione del numero dei trombociti, tempo di protrombina e INR (Normalised Ratio) aumentati. Da studi clinici è risultato che l'uso di bevacizumab si associa a un aumento transitorio della creatinina nel siero (da 1,5 a 1,9 volte il valore iniziale) con o senza proteinuria. L'aumento osservato della creatinina nel siero durante il trattamento con bevacizumab non era accompagnato da un aumento dell'incidenza di una compromissione clinicamente manifesta della funzione renale.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

La posologia massima esaminata nell'uomo (20 mg/kg di peso corporeo, per via endovenosa) ha causato in alcuni pazienti un'intensa emicrania.

Codice ATC

L01FG01

MVASI è un biosimilare.

Meccanismo d'azione

MVASI inibisce il legame del VEGF con i suoi recettori Flt-1 (VEGFR-1) e KDR (VEGFR-2) sulla superficie delle cellule endoteliali. La neutralizzazione dell'attività biologica del VEGF riduce la vascolarizzazione dei tumori, inibendone quindi la crescita.

Farmacodinamica

MVASI (bevacizumab) è un anticorpo monoclonale ricombinante umanizzato (Ig G1/kappa), che si lega selettivamente al fattore di crescita endoteliale vascolare umano (VEGF) inibendone l'attività biologica. Bevacizumab contiene sequenze umane con regioni leganti l'antigene di un anticorpo murino umanizzato che si lega al VEGF. Bevacizumab viene prodotto con tecnica genetica ricombinante in un sistema di espressione per cellule ovariche di criceto cinese. Il successivo processo di purificazione comprende una specifica inattivazione virale e fasi di rimozione di impurità. Bevacizumab è formato da 214 aminoacidi e presenta un peso molecolare di circa 149'000 Dalton.

La somministrazione di bevacizumab, o del corrispondente anticorpo murino sulla cui base esso viene prodotto, in modelli di xenotrapianto di tumore in topi nudi, ha dimostrato un'ampia attività antitumorale in tumori umani, inclusi quelli di colon, mammella, pancreas e prostata. La progressione della malattia metastatica è stata bloccata e la permeabilità microvascolare ridotta.

Efficacia clinica

Carcinoma metastatico del colon o del retto

Terapie in associazione con bevacizumab, terapia di prima linea (panoramica)

L'efficacia e la sicurezza della dose raccomandata di bevacizumab (5 mg/kg di peso corporeo ogni due settimane) nel carcinoma metastatico del colon o del retto, sono state studiate in quattro studi clinici randomizzati con controllo attivo, in associazione con una chemioterapia di prima linea a base di 5-fluorouracile. Bevacizumab è stato associato con i seguenti due regimi chemioterapici:

• AVF2107g: somministrazione settimanale di irinotecan/5-fluorouracile/Leucovorin in bolo (regime IFL) per un totale di 4 settimane di ciascun ciclo terapeutico di 6 settimane (regime Saltz) (n=402).
• AVF0780g: in associazione con 5-fluorouracile/Leucovorin (5-FU/LV) in bolo per un totale di 6 settimane di ciascun ciclo terapeutico di 8 settimane (Regime Roswell-Park) (n=35).
• AVF2192g: in associazione con 5-fluorouracile/Leucovorin in bolo (5-FU/LV) per un totale di 6 settimane in ciascun ciclo terapeutico di 8 settimane (Regime di Roswell-Park) nei pazienti non considerati candidati ottimali per una terapia di prima linea con irinotecan (n=104).
• NO16966: bevacizumab 7,5 mg/kg di peso corporeo ogni 3 settimane in associazione con capecitabina per via orale e oxaliplatino e.v. (XELOX) o bevacizumab 5 mg/kg ogni 2 settimane in associazione con Leucovorin più 5-fluorouracile in bolo, seguiti da infusione di 5-fluorouracile, con oxaliplatino e.v. (FOLFOX-4).

Terapie in associazione con bevacizumab, terapia di seconda linea (panoramica)

Sono stati condotti due studi con bevacizumab sul carcinoma metastatico del colon-retto: terapia di seconda linea senza precedente trattamento con bevacizumab (E3200) e terapia di seconda linea con precedente terapia con bevacizumab dopo progressione della malattia in corso di terapia di prima linea (ML18147).

In questi studi, bevacizumab è stato impiegato in associazione con FOLFOX-4 (5‑FU/LV/oxaliplatino) oppure fluoropirimidina/irinotecan nonché fluoropirimidina/oxaliplatino con i seguenti schemi di somministrazione.

• E3200: bevacizumab 10 mg/kg di peso corporeo ogni 2 settimane in associazione con leucovorin e 5-fluorouracile in bolo, seguiti da 5-fluorouracile in infusione, con oxaliplatino e.v. (FOLFOX-4).
• ML18147: 5,0 mg/kg di peso corporeo ogni 2 settimane o bevacizumab 7,5 mg/kg di peso corporeo ogni 3 settimane in associazione con fluoropirimidina/irinotecan o fluoropirimidina/oxaliplatino nei pazienti con progressione della malattia dopo terapia di prima linea con bevacizumab in associazione con chemioterapia basata su oxaliplatino o irinotecan. Il trattamento con irinotecan oppure oxaliplatino è stato attribuito in base alla terapia di prima linea impiegata.

Dettagli degli studi

AVF2107g: in questo studio clinico di fase III, randomizzato, in doppio cieco, con controllo attivo, bevacizumab è stato valutato in associazione con IFL come terapia di prima linea nel carcinoma metastatico del colon o del retto. Dopo la randomizzazione 813 pazienti ricevevano o IFL + placebo (braccio 1) o IFL + bevacizumab (5 mg/kg una volta ogni 2 settimane, braccio 2) (cfr. Tabella 1).

Un terzo gruppo di pazienti riceveva 5-FU/LV in bolo + bevacizumab (braccio 3). Come stabilito in precedenza nel protocollo dello studio, l'accettazione al braccio 3 veniva interrotta dopo che la sicurezza di bevacizumab in associazione con il regime IFL era stata confermata e considerata accettabile.

Parametro primario di efficacia di questo studio era il tempo complessivo di sopravvivenza. L'aggiunta di bevacizumab a IFL determinava un allungamento statisticamente significativo del tempo complessivo di sopravvivenza, della sopravvivenza libera da progressione e del tasso di risposta complessivo (cfr. Tabella 1 per dettagli). Al termine della raccolta dei dati, tra i pazienti randomizzati al braccio 1 (n = 225) e al braccio 2 (n = 174) si erano verificati 399 casi di decesso. Il tempo di sopravvivenza mediana stimato aumentava in modo statisticamente significativo da 15,6 mesi nel braccio IFL + placebo a 20,3 mesi nel braccio IFL + bevacizumab (p= 0,00004). In base all'analisi di regressione di Cox ciò rappresenta una diminuzione del rischio di mortalità del 34%. Un aumento simile era registrabile per la durata del tempo di sopravvivenza libero da progressione (6,2 vs. 10,6 mesi, p <0,00001), il tasso di risposta (34,8% vs. 44,8%, p= 0,0036) e la durata di risposta (7,1 vs. 10,4 mesi). Il beneficio clinico di bevacizumab, valutato in base al tempo di sopravvivenza, al tempo di sopravvivenza libero da progressione e alla risposta obiettiva, era riconoscibile in tutti i sottogruppi precedentemente specificati di pazienti, compresi i gruppi che erano stati definiti in base a età, sesso, stato delle capacità fisiche, localizzazione del tumore primario, numero degli organi colpiti e durata della metastatizzazione.

I risultati dell'efficacia di bevacizumab in associazione con la chemioterapia IFL sono riportati nella Tabella 1.

Tabella 1. Risultati di efficacia per lo studio AVF2107g

^a 5 mg/kg ogni due settimane.

^b reclutamento interrotto in base al protocollo dello studio.

AVF2192g: in questo studio clinico di fase II, randomizzato, con controllo attivo, in doppio cieco, bevacizumab è stato esaminato in associazione con 5-FU/Leucovorin come terapia di prima linea nel carcinoma metastatico del colon-retto in pazienti che non erano stati considerati candidati ottimali per una terapia di prima linea con irinotecan. Dopo la randomizzazione 105 pazienti ricevevano 5-FU/LV + placebo e 104 pazienti 5-FU/LV + bevacizumab (5 mg/kg ogni due settimane). I pazienti sono stati trattati fino alla progressione della malattia. L'aggiunta di bevacizumab (5 mg/kg ogni due settimane) a 5-FU/LV determinava un aumento del tasso di risposta obiettiva e un tempo di sopravvivenza libero da progressione significativamente maggiore rispetto alla sola chemioterapia con 5-FU/LV. Anche il tempo di sopravvivenza risultava leggermente aumentato.

AVF0780g: in questo studio clinico di fase II randomizzato, con controllo attivo, in aperto, bevacizumab è stato esaminato in associazione con 5-FU/LV come terapia di prima linea nel carcinoma colorettale metastatico. Dopo la randomizzazione 71 pazienti ricevevano 5-FU/LV in bolo o 5‑FU/LV + bevacizumab (5 mg/kg ogni due settimane). Un terzo gruppo di 33 pazienti riceveva 5‑FU/LV in bolo + bevacizumab (10 mg/kg ogni due settimane). I pazienti sono stati trattati fino alla progressione della malattia. Gli endpoint primari di questo studio erano il tasso di risposta obiettivo e il tempo di sopravvivenza libero da progressione. L'aggiunta di bevacizumab (5 mg/kg ogni due settimane) a 5-FU/LV determinava un aumento del tasso di risposta obiettiva e un tempo di sopravvivenza libero da progressione maggiore rispetto alla sola chemioterapia con 5-FU/LV. Anche il tempo di sopravvivenza risultava leggermente aumentato. Non è stata chiarita la minore efficacia nel gruppo trattato con 10 mg/kg rispetto al gruppo trattato con 5 mg/kg. Bevacizumab 10 mg/kg più 5-FU/LV non risultava significativamente diverso rispetto a 5-FU/LV da solo.

NO16966: si trattava di uno studio clinico di fase III, randomizzato (in riferimento a bevacizumab), in doppio cieco. Bevacizumab 7,5 mg/kg è stato esaminato in associazione con capecitabina per via orale e oxaliplatino somministrato e.v.(XELOX). La somministrazione avveniva ogni 3 settimane. In alternativa veniva somministrato bevacizumab 5 mg/kg in associazione con Leucovorin con un bolo di 5-fluorouracile, seguito da 5- fluorouracile in infusione endovenosa con oxaliplatino somministrato e.v. (FOLFOX-4). Questo trattamento veniva somministrato ogni 2 settimane. Lo studio comprendeva due sezioni: una sezione iniziale, in aperto, a 2 bracci (parte I), nella quale i pazienti venivano randomizzati in due diversi gruppi di trattamento (XELOX e FOLFOX-4). A essa seguiva una sezione a 4 bracci (parte II), con un disegno 2×2 fattoriale, nel quale i pazienti venivano randomizzati attribuendoli a quattro gruppi di trattamento (XELOX + Placebo, FOLFOX-4 + Placebo, XELOX + bevacizumab, FOLFOX-4 + bevacizumab).

Nella parte II l'attribuzione del trattamento in riferimento a bevacizumab avveniva in doppio cieco.

Complessivamente sono stati randomizzati quasi 350 pazienti in ciascuno dei 4 gruppi di trattamento della parte II dello studio.

Tabella 2. Schemi di trattamento nello studio NO16966 (mCRC)

Il parametro primario di efficacia dello studio era la durata del tempo di sopravvivenza libero da progressione (progression-free survival, PFS). Inoltre, durante questo studio venivano perseguiti due obiettivi primari: l'intenzione era quella di dimostrare che, da una parte, XELOX non risultava inferiore rispetto a FOLFOX-4 e, dall'altra, che bevacizumab, in associazione con una chemioterapia FOLFOX-4 o XELOX, risultava superiore alla sola chemioterapia. Nel confronto generale nella popolazione adeguata per protocollo non è stata dimostrata un'inferiorità del braccio XELOX rispetto al braccio FOLFOX-4 in riferimento al tempo di sopravvivenza libero da progressione e al tempo di sopravvivenza complessivo.

Tabella 3. Risultati principali riferibili all'efficacia per l'analisi di superiorità (Popolazione ITT, studio NO16966)

*Analisi primaria come definita dal protocollo.

ECOG E3200: si trattava di uno studio di fase III, randomizzato, controllato, in aperto. È stato esaminato bevacizumab 10 mg/kg in monoterapia o in associazione con Leucovorin e un bolo di 5‑fluorouracile, seguiti da infusioni di 5‑fluorouracile e oxaliplatino somministrati e.v. (FOLFOX-4) a intervalli di 2 settimane in pazienti precedentemente trattati (terapia di seconda linea) affetti da carcinoma colorettale avanzato. Nei bracci di studio con trattamento chemioterapico è stato usato il regime FOLFOX‑4 alla stessa posologia e secondo lo stesso piano cronologico riportato nella Tabella 2 per lo studio NO16966.

In questo studio il parametro primario di efficacia era il tempo complessivo di sopravvivenza, definito come periodo di tempo tra la randomizzazione e il decesso, indipendentemente dalla causa di morte. Complessivamente sono stati randomizzati 829 pazienti (292 nel braccio FOLFOX-4, 293 nel braccio bevacizumab + FOLFOX-4 e 244 nel braccio bevacizumab in monoterapia). L'aggiunta di bevacizumab a FOLFOX-4 determinava un allungamento statisticamente significativo del tempo complessivo di sopravvivenza. Inoltre sono stati osservati miglioramenti statisticamente significativi della sopravvivenza senza progressione e del tasso di risposta obiettiva (cfr. Tabella 4).

Tabella 4. Risultati sull'efficacia dello studio E3200

^a 10 mg/kg ogni 2 settimane.

^b riferito al braccio di controllo.

Nello studio E3200, in riferimento al tempo di sopravvivenza complessivo nei pazienti trattati con bevacizumab in monoterapia (gruppo interrotto precocemente), non è stata osservata nessuna differenza significativa rispetto ai pazienti trattati con FOLFOX-4. Il tempo di sopravvivenza libero da progressione e il tasso di risposta obiettiva risultavano inferiori nel braccio bevacizumab in monoterapia rispetto al braccio FOLFOX (PFS mediana 2,5 mesi vs 4,5 mesi, RR 3,3% vs 8,6%).

ML18147: questo studio clinico di fase III, randomizzato, controllato, in aperto, esaminava bevacizumab 5,0 mg/kg ogni 2 settimane o 7,5 mg/kg ogni 3 settimane, in associazione con chemioterapia a base di fluoropirimidina rispetto alla sola chemioterapia a base di fluoropirimidina in pazienti affetti da carcinoma metastatico del colon-retto, dopo il fallimento di una terapia di prima linea con bevacizumab più chemioterapia. I pazienti con mCRC istologicamente confermato e progressione della malattia, entro 3 mesi dalla sospensione della terapia di prima linea con bevacizumab sono stati randomizzati 1:1 per ricevere una chemioterapia con fluoropirimidina/oxaliplatino o una chemioterapia con fluoropirimidina/irinotecan con o senza bevacizumab (la chemioterapia è stata attribuita in base alla chemioterapia di prima linea). Gli schemi di chemioterapia con oxaliplatino/fluoropirimidina o irinotecan/fluoropirimidina variavano in base alle preferenze locali e comprendevano: una forma semplificata di FOLFIRI, XELIRI, LV5FU2 CPT11 (regime Douillard), FOLFOX-6, XELOX, FOLFOX-4, FUFOX, una forma semplificata di FOLFOX-4, AIO-IRI, CAPIRI, FOLFIRI3, Nordic FLIRI, CAPOX, mFOLFOX-4, mFOLFOX-7, Nordic FLOX. Il trattamento è stato proseguito fino alla progressione della malattia o fino alla comparsa di una tossicità non più accettabile. L'endpoint primario era rappresentato dal tempo complessivo di sopravvivenza (overall survival – OS) definito come il tempo trascorso dalla randomizzazione fino al decesso per qualsiasi causa. Complessivamente sono stati randomizzati 820 pazienti. L'aggiunta di bevacizumab a una chemioterapia a base di fluoropirimidina determinava un allungamento statisticamente significativo del tempo di sopravvivenza in pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto dopo il fallimento di una terapia di prima linea contenente bevacizumab (ITT=819) (cfr. Tabella 5).

Tabella 5. Risultati sull'efficacia dello studio ML18147, popolazione complessiva n= 819

*corrisponde a una differenza dei tassi di risposta.

Popolazione pretrattata con irinotecan n= 476

*corrisponde a una differenza dei tassi di risposta.

Popolazione pretrattata con oxaliplatino n= 343

*corrisponde a una differenza dei tassi di risposta.

I risultati sull'efficacia per chemioterapia erano coerenti con i risultati della popolazione generale.

Carcinoma mammario metastatico

ECOG 2100: lo studio E2100 consisteva in uno studio multicentrico, in aperto, randomizzato, con controllo attivo per valutare bevacizumab in associazione con paclitaxel nella terapia del carcinoma mammario HER-2 negativo, localmente recidivato o metastatico in pazienti che non avevano ricevuto nessun pretrattamento chemioterapico di recidive locali o metastasi. Era consentito un pretrattamento ormonale della malattia metastatica. Una terapia adiuvante con taxani era consentita soltanto se si fosse conclusa almeno 12 mesi prima dell'ingresso nello studio.

Le pazienti venivano randomizzate per una terapia o con solo paclitaxel (una volta alla settimana 90 mg/m² e.v. della durata di 1 ora, per tre settimane su quattro), o in associazione con bevacizumab (10 mg/kg di peso corporeo ogni due settimane). Il trattamento dello studio veniva proseguito fino alla progressione della malattia. Nei casi in cui le pazienti interrompevano la chemioterapia anticipatamente, il trattamento veniva proseguito con il solo bevacizumab fino alla progressione della malattia. L'endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dai medici sperimentatori. Inoltre l'endpoint primario veniva valutato in modo indipendente.

Il 65% delle pazienti aveva ricevuto una chemioterapia adiuvante (compreso il 19% con taxani e il 49% con antracicline). Le caratteristiche delle pazienti nei due bracci dello studio risultavano simili.

I risultati dello studio sono riportati nella Tabella 6.

Tabella 6. Risultati sull'efficacia per lo studio E2100: pazienti corrispondenti ai criteri di inclusione

Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato, metastatico o ricorrente

Nello studio BO17704 venivano esaminate la sicurezza e l'efficacia di bevacizumab, in associazione con una chemioterapia contenente platino, nella terapia di prima linea di pazienti affetti da NSCLC, che istologicamente non si presentava prevalentemente come un carcinoma squamoso.

Lo studio BO17704 è uno studio in doppio cieco, randomizzato, di fase III, per confrontare bevacizumab in associazione con cis-platino e gemcitabina con placebo, cisplatino e gemcitabina in pazienti non pretrattati con chemioterapia affetti da NSCLC localmente avanzato, metastatico o recidivante, non squamoso. L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS); tra gli endpoint secondari dello studio vi era il tempo di sopravvivenza complessivo.

I pazienti sono stati randomizzati o alla chemioterapia a base di platino (cisplatino 80 mg/m² per infusione e.v. il giorno 1 e gemcitabina 1250 mg/m² per infusione e.v. nei giorni 1 e 8 di ogni ciclo di trattamento di 3 settimane) per una durata fino a 6 cicli (CG) con placebo oppure a una chemioterapia con CG con bevacizumab alla dose di 7,5 o 15 mg/kg per infusione e.v. il giorno 1 di ogni ciclo di 3 settimane. Nei bracci con bevacizumab, i pazienti potevano essere trattati con bevacizumab ogni 3 settimane in monoterapia, o fino alla progressione del tumore o fino alla comparsa di effetti collaterali non accettabili. I dati ricavati da questo studio dimostravano che il 94% (277/296) dei pazienti in questione al ciclo 7 proseguivano il trattamento con bevacizumab in monoterapia. Una gran parte dei pazienti (circa il 62%) riceveva successivamente molte terapie antitumorali, non specificate nel protocollo. Ciò potrebbe aver avuto un effetto sul tempo di sopravvivenza.

I risultati rilevati per l'efficacia sono riassunti nella Tabella 7.

Tabella 7. Risultati sull'efficacia dello studio BO17704

^aPazienti con malattia misurabile prima di iniziare il trattamento.

Carcinoma a cellule renali avanzato e/o metastatico

BO17705: lo studio BO17705 è uno studio clinico di fase III, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, condotto per valutare l'efficacia e la sicurezza di bevacizumab in associazione con interferone (IFN)-alfa-2a nei confronti di solo IFN‑alfa‑2a come terapia di prima linea nel mRCC. I 649 pazienti randomizzati (641 trattati) affetti da carcinoma a cellule renali metastatico (mRCC), presentavano un Karnofsky Performance Status (KPS) ≥70%, nessuna metastasi nel SNC e una funzione adeguata dell'organo. Sia IFN-alfa-2a (×3/sett. alla dose raccomandata di 9 milioni di U.I.) più bevacizumab (10 mg/kg ogni due settimane) sia placebo e IFN-alfa-2a sono stati somministrati fino alla progressione della malattia. I pazienti venivano stratificati in base alla loro cittadinanza e al Motzer Score. È stato dimostrato che i bracci di trattamento risultavano equilibrati in riferimento ai fattori prognostici.

L'endpoint primario era la sopravvivenza complessiva. Uno degli endpoint secondari era la sopravvivenza libera da progressione. L'aggiunta di bevacizumab a IFN-alfa-2a migliorava sia la sopravvivenza libera da progressione sia il tasso di risposta obiettiva del tumore. Questi risultati venivano confermati da un esame radiologico indipendente. Tuttavia, il miglioramento dell'endpoint primario, il tempo di sopravvivenza complessivo, di 2 mesi, non risultava significativo (HR = 0,91). Il mancato conseguimento del risultato statisticamente significativo per il tempo di sopravvivenza complessivo può essere spiegato con nuove terapie di seconda linea, che si erano rese disponibili soltanto durante lo svolgimento dello studio, e con una distorsione del risultato a causa di pazienti del gruppo di controllo che, dopo lo smascheramento dello studio in correlazione con l'analisi PFS, passavano a bevacizumab (13 pazienti). Un'elevata percentuale di pazienti (all'incirca il 63% IFN/placebo, 55% bevacizumab/IFN) riceveva numerose terapie antineoplastiche non specifiche nel periodo post-protocollo, compresa la somministrazione di sostanze antineoplastiche. I risultati relativi all'efficacia sono riassunti nella Tabella 8.

Tabella 8. Risultati sull'efficacia dello studio BO17705

Un modello esplorativo di regressione multivariata di Cox mostrava che i seguenti fattori prognostici sono fortemente associati con la sopravvivenza, indipendentemente dal trattamento: sesso, numero di globuli bianchi, piastrine, perdita di peso nei 6 mesi precedenti l'ingresso in studio, numero di organi sede di metastasi, somma dei diametri maggiori delle lesioni tumorali misurabili (target lesion), nonché il Motzer Score. Un adeguamento statistico dei dati in riferimento a questi fattori presenti al basale determinava, riguardo al trattamento, un rapporto di rischio (Hazard Ratio) di 0,78 (IC 95% [0,63; 0,96], p = 0,0219) e con ciò dimostrava un effetto nettamente marcato del trattamento con bevacizumab.

97 pazienti del braccio di studio IFN alfa-2a + placebo e 131 pazienti del braccio di studio IFN alfa‑2a + bevacizumab riducevano la dose di IFN alfa-2a, come previsto dal protocollo, da 9 milioni di U.I. a 6 o a 3 milioni di U.I. tre volte alla settimana. Come dimostrato dall'analisi di un sottogruppo, la riduzione della dose di IFN alfa-2a non sembrava ridurre l'efficacia dell'associazione di bevacizumab e IFN alfa-2a. Dei 131 pazienti nel braccio di studio bevacizumab + IFN alfa-2a, che riducevano la dose di IFN alfa-2a a 6 o 3 milioni U.I., il 73, 52 o 21% dopo 6, 12 e 18 mesi erano liberi da progressione, al confronto con il 61, 43 e 17% della popolazione generale di tutti i pazienti trattati con bevacizumab + IFN alfa-2a.

AVF2938: questo è stato uno studio clinico di fase II, randomizzato, in doppio cieco, per esaminare bevacizumab 10 mg/kg (ogni 2 settimane), nonché bevacizumab alla stessa dose in associazione con erlotinib 150 mg al giorno in pazienti affetti da RCC metastatico. Complessivamente sono stati randomizzati 104 pazienti per il trattamento in questo studio, di cui 53 per il trattamento con bevacizumab 10 mg/kg ogni due settimane più placebo e 51 per il trattamento con bevacizumab 10 mg/kg ogni due settimane più erlotinib 150 mg al giorno. Dall'analisi dell'endpoint primario non emergeva alcuna differenza tra il braccio di studio bevacizumab + placebo e il braccio di studio bevacizumab + erl (PFS mediana 8,5 vs 9,9 mesi). In ciascun braccio di studio, sette pazienti mostravano una risposta obiettiva.

Glioblastoma (OMS grado IV)

AVF3708g: in uno studio in aperto, multicentrico, randomizzato, non comparativo (studio AVF3708g) sono stati esaminati l'efficacia e il profilo di sicurezza di bevacizumab nel trattamento di pazienti affetti da glioblastoma.

Pazienti che dopo una radioterapia (che doveva essere terminata almeno 8 settimane prima della somministrazione di bevacizumab) e temozolomide presentavano una prima o seconda recidiva, venivano randomizzati (1:1) e ricevevano o bevacizumab in monoterapia (10 mg/kg in infusione e.v. ogni 2 settimane) o bevacizumab in associazione con irinotecan (ogni 2 settimane 125 mg/m² e.v. o 340 mg/m² e.v. per pazienti che in concomitanza ricevevano anche antiepilettici induttori enzimatici) fino alla progressione della terapia o fino alla intolleranza inaccettabile. Gli endpoint primari dello studio erano il tempo di sopravvivenza libera da progressione di 6 mesi (PFS) e il tasso di risposta obiettiva (ORR), valutati da un gruppo di esperti indipendenti (IRF). Tra gli ulteriori risultati misurati rientravano la durata della PFS, la durata della risposta e il tempo di sopravvivenza complessiva. I risultati dello studio sono riportati nella Tabella 9.

Tabella 9. Risultati sull'efficacia dello studio AVF3708g

¹ ORR è stato determinato in base ai criteri MacDonald modificati.

* Non è stato possibile determinare il limite superiore dell'intervallo di confidenza.

Il tasso di risposta obiettiva e la PFS (sopravvivenza libera da progressione) a 6 mesi per entrambi i bracci di trattamento risultavano significativamente migliori rispetto ai controlli storici. La sopravvivenza complessiva mediana risultava più lunga nel braccio bevacizumab rispetto al braccio trattato con l'associazione (bevacizumab + irinotecan), 9,3 vs. 8,8 mesi.

Carcinoma ovarico

BO17707 (ICON7): nello studio BO17707 venivano arruolate 1'528 pazienti affette da carcinoma ovarico epiteliale (stadio FIGO I o IIa (grado 3 o sola istologia a cellule chiare) o stadio FIGO IIb–IV (tutti i gradi e tutti i tipi istologici)), affette da carcinoma tubarico o da carcinoma peritoneale primario, dopo intervento (optimally debulked 2/3 e suboptimally debulked 1/3) e se non era stato programmato nessun ulteriore intervento fino alla progressione della malattia.

Braccio 1: Carboplatino (AUC 6) e paclitaxel (175 mg/m²) per 6 cicli.

Braccio 2: Bevacizumab (7,5 mg/kg, 3 volte alla settimana) in associazione con carboplatino (AUC 6) e paclitaxel (175 mg/m²) per 6 cicli. Successivamente bevacizumab per una durata fino a 18 cicli.

L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione valutata dall'esaminatore (progression-free survival, PFS).

I risultati dello studio sono riportati nella Tabella 10.

Tabella 10. Risultati sull'efficacia dello studio BO17707(ICON7)

¹ Nelle pazienti con malattia misurabile all'inizio dello studio.

² Analisi finale dell'OS (Overall Survival - sopravvivenza complessiva), dopo il decesso di circa il 46,7% delle pazienti.

L'endpoint primario dello studio, un miglioramento della PFS, è stato raggiunto. Nell'analisi complessiva la differenza nella PFS è stata di 2,3 mesi. Nel gruppo suboptimally debulked (n=294) si trovava una differenza evidente nella PFS con 16,9 vs 10,1 mesi, Hazard Ratio 0,67 (0,52; 0,87). Quindi, l'effetto positivo complessivo è sostenuto prevalentemente dal sottogruppo «not optimally debulked».

Carcinoma ovarico recidivante

AVF4095g: in questo studio 484 pazienti affette da carcinoma ovarico epiteliale platino-sensibile (84%), carcinoma tubarico (6%) o carcinoma peritoneale primario (10%) alla prima recidiva (prevalentemente >12 mesi dopo precedente terapia con platino) sono state randomizzate con rapporto 1:1 e assegnate a uno dei due seguenti trattamenti:

• carboplatino (AUC 4, giorno 1) e gemcitabina (1000 mg/m² i giorni 1 e 8) con placebo di accompagnamento ogni 3 settimane per una durata da 6 fino a 10 cicli terapeutici, seguiti dal solo placebo fino alla progressione della malattia o fino alla comparsa di una tossicità non accettabile.
• Carboplatino (AUC 4, giorno 1) e gemcitabina (1000 mg/m² i giorni 1 e 8) con bevacizumab di accompagnamento (15 mg/kg il giorno 1) ogni 3 settimane, per una durata da 6 fino a 10 cicli terapeutici, seguiti dal solo bevacizumab fino alla progressione della malattia o fino alla comparsa di una tossicità non accettabile.

Endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione, valutata dal medico sperimentatore in base ai criteri RECIST. Altri endpoint comprendevano la risposta obiettiva, la durata della risposta, la sopravvivenza complessiva e la sicurezza. Inoltre l'endpoint primario veniva valutato in modo indipendente.

I risultati dello studio sono riassunti nella Tabella 11.

Tabella 11. Risultati di efficacia per lo studio AVF4095

** Analisi finale del tempo di sopravvivenza complessiva, dopo il decesso di circa il 73% delle pazienti.

GOG-0213: GOG-0213 era uno studio clinico di fase III, in aperto, randomizzato, controllato, per esaminare la sicurezza e l'efficacia di bevacizumab nel trattamento di pazienti affette da carcinoma ovarico epiteliale platino-sensibile, tubarico o peritoneale primario recidivante senza precedente chemioterapia contro la recidiva. Nello studio venivano arruolate principalmente pazienti non idonee a un intervento e nelle quali non era comparsa una progressione della malattia almeno durante una precedente chemioterapia di sei mesi.

Non vi erano criteri di esclusione in riferimento a un precedente trattamento antiangiogeno nel contesto di una terapia di prima linea. In questo studio veniva valutato l'effetto di un completamento con bevacizumab del trattamento con l'associazione di carboplatino e paclitaxel e un proseguimento della terapia con bevacizumab in monoterapia in confronto con una terapia associata con solo carboplatino e paclitaxel.

Complessivamente sono state randomizzate 673 pazienti in parti uguali ai seguenti due bracci di trattamento:

• Braccio CP: Carboplatino (AUC 5) e paclitaxel (175 mg/m² e.v. per 3 ore) ogni 3 settimane per una durata da 6 a 8 cicli.
• Braccio CPB: Carboplatino (AUC 5) e paclitaxel (175 mg/m² e.v. per 3 ore) e inoltre bevacizumab (15 mg/kg) ogni 3 settimane per una durata da 6 a 8 cicli, seguiti da una monoterapia con bevacizumab (15 mg/kg ogni 3 settimane) fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile.

L'endpoint primario di efficacia era il tempo di sopravvivenza complessiva (Overall Survival, OS). Il più importante endpoint secondario di efficacia era la sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS). Sono stati esaminati anche i tassi di risposta obiettiva (objective response rates, ORR). I risultati sono riportati nella Tabella 12.

Tabella 12. Risultati di efficacia per lo studio GOG-0213

*Collettivo Intent-to-Treat con malattia misurabile all'inizio dello studio.

Il trattamento con bevacizumab 15 mg/kg ogni 3 settimane in associazione a una chemioterapia (carboplatino e paclitaxel) per la durata da 6 a 8 cicli di trattamento con successiva prosecuzione del trattamento con una monoterapia a base di bevacizumab ha determinato un miglioramento clinicamente importante e statisticamente significativo della OS nel confronto con un trattamento con solo carboplatino e paclitaxel.

MO22224 (AURELIA): Nello studio MO22224 sono state valutate l'efficacia e la sicurezza di bevacizumab in associazione con una chemioterapia nel carcinoma ovarico platino-resistente, recidivante. Questo studio era concepito come studio di fase III, randomizzato, in aperto, a due bracci per la valutazione di bevacizumab con chemioterapia (CT + BV) in confronto alla sola chemioterapia (CT).

Sono state arruolate nello studio complessivamente 361 pazienti, trattate fino alla progressione della malattia o fino alla comparsa di tossicità non accettabile o con una chemioterapia (paclitaxel, topotecan o doxorubicina liposomiale pegilata (PLD)) da sola o con una chemioterapia in associazione con bevacizumab.

• Braccio CT (sola chemioterapia):
  • Paclitaxel 80 mg/m² come infusione e.v. di 1 ora ai giorni 1, 8, 15 e 22, ogni 4 settimane.
  • Topotecan 4 mg/m² come infusione e.v. di 30 minuti ai giorni 1, 8 e 15, ogni 4 settimane. In alternativa poteva essere somministrata una dose di 1,25 mg/m² in 30 minuti nei giorni 1–5 ogni 3 settimane.
  • PLD 40 mg/m² come infusione e.v. a una velocità di infusione di 1 mg/minuto solo al giorno 1, ogni 4 settimane. Dopo ciclo 1, il principio attivo poteva essere somministrato come infusione di 1 ora.
• Braccio CT+ BV (chemioterapia + bevacizumab):
  • la chemioterapia selezionata è stata associata a bevacizumab 10 mg/kg e.v. ogni 2 settimane (o bevacizumab 15 mg/kg ogni 3 settimane se associato a topotecan 1,25 mg/m² nei giorni 1–5 ogni 3 settimane).

Nello studio venivano arruolate pazienti affette da carcinoma ovarico, nelle quali, entro 6 mesi da una precedente terapia con platino, era comparsa una progressione della malattia e che avevano ricevuto fino a due precedenti chemioterapie. Il 92,5% delle pazienti non era stato precedentemente trattato con un principio attivo antiangiogeno.

L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione, gli endpoint secondari comprendevano il tasso di risposta obiettiva e la sopravvivenza complessiva. I risultati dello studio sono riassunti nella Tabella 13. Sono state trattate complessivamente 115 pazienti con paclitaxel (55 CT per una mediana di 4 (3-6) cicli; 60 CT + BV per una mediana di 6 (4-8) cicli), complessivamente 120 pazienti con topotecan (63 CT per una mediana di 3 (2-5) cicli; 57 CT + BV per una mediana di 6 (4-8) cicli) e complessivamente 126 pazienti con PLD (64 CT per una mediana di 3 (2-6) cicli; 62 CT + BV per una mediana di 4 (3-6) cicli).

Tabella 13. Risultati di efficacia per lo studio MO22224 (AURELIA)

Tutte le analisi rappresentate in questa tabella sono analisi stratificate.

* Pazienti randomizzate con malattia misurabile prima di iniziare il trattamento.

** Al momento dell'analisi finale della sopravvivenza complessiva (25 gennaio 2013) nei due bracci di trattamento erano decedute complessivamente 266 pazienti (73,7%).

Carcinoma della cervice

GOG-0240: in questo studio GOG-0240, di fase III, randomizzato, multicentrico, a 4 bracci, sono state valutate l'efficacia e la sicurezza di bevacizumab in associazione a chemioterapia (paclitaxel e cisplatino oppure paclitaxel e topotecan) nel trattamento di pazienti affette da carcinoma della cervice persistente, recidivante o metastatico.

Complessivamente sono state randomizzate 452 pazienti.

Bevacizumab o placebo sono stati somministrati ogni 3 settimane (q3w) fino alla progressione della malattia o fino alla comparsa di tossicità non accettabile in associazione, ogni 3 settimane, con

• paclitaxel 135 mg/m² e.v. in 24 ore il giorno 1 e cisplatino 50 mg/m² e.v. il giorno 2 insieme a bevacizumab 15 mg/kg e.v. o placebo il giorno 2, oppure
• paclitaxel 175 mg/m² e.v. in 3 ore il giorno 1 e cisplatino 50 mg/m² e.v. il giorno 2 insieme a bevacizumab 15 mg/kg e.v. o placebo il giorno 2, oppure
• paclitaxel 175 mg/m² e.v. in 3 ore il giorno 1 e cisplatino 50 mg/m² e.v. il giorno 1 insieme a bevacizumab 15 mg/kg e.v. o placebo il giorno 1, oppure
• paclitaxel 175 mg/m² e.v. in 3 ore il giorno 1 e topotecan 0,75 mg/m² e.v. in 30 minuti i giorni 1-3 insieme a bevacizumab 15 mg/kg e.v. o placebo il giorno 1.

Sono state incluse pazienti affette da carcinoma epiteliale squamoso, carcinoma adenosquamoso o adenocarcinoma della cervice uterina persistente, recidivante o metastatico, che non erano idonee a un trattamento curativo con intervento chirurgico e/o terapia radiante.

L'endpoint primario di efficacia era il tempo di sopravvivenza complessiva (Overall Survival, OS).

La sopravvivenza complessiva del gruppo con chemioterapia (n = 225) era di 12,9 mesi, quella del gruppo chemioterapia + bevacizumab (n = 227) era di 16,8 mesi (stime Kaplan-Meier), Hazard-Ratio: 0,74 (0,58, 0,94) p = 0,0132 (Log-Rank-Test (stratificato)).

Sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici

Nei pazienti pediatrici, la somministrazione aggiunta di bevacizumab alla terapia standard, in due studi clinici di fase II, non mostrava alcun beneficio clinico, né nei pazienti pediatrici affetti da glioma di grado elevato né nei pazienti pediatrici con rabdomiosarcoma metastatico o sarcoma delle parti molli non rabdomiosarcomatoso.

La farmacocinetica di bevacizumab è stata caratterizzata in pazienti con vari tipi di tumori solidi. Le dosi studiate ammontavano in fase I a 0,1–10 mg/kg alla settimana e in fase II 3‑20 mg/kg ogni due settimane (q2w) o ogni 3 settimane (q3w); negli studi di fase III ammontavano a 5 mg/kg (q2w) o a 15 mg/kg (q3w). In tutti gli studi clinici, bevacizumab è stato somministrato sotto forma di infusione endovenosa.

Come già osservato in modo simile con altri anticorpi, la farmacocinetica può essere molto ben rappresentata con un modello a due compartimenti. In conclusione, in tutti gli studi clinici bevacizumab era caratterizzato da una bassa clearance, da un volume di distribuzione limitato nel compartimento centrale (Vc), e da una lunga emivita di eliminazione. Queste caratteristiche garantiscono valori terapeutici plasmatici desiderati e stabili di bevacizumab in vari schemi di somministrazione (ad es. somministrazione ogni 2 o 3 settimane).

Nell'analisi farmacocinetica di popolazione non sono emerse differenze significative della farmacocinetica di bevacizumab in riferimento all'età (nessuna correlazione tra la clearance di bevacizumab e l'età delle persone; l'età mediana era di 59 anni con 5 e 95 percentili di 37 e 76 anni).

Generalmente, bassi valori dell'albumina e un alto carico tumorale sono indici di gravità della malattia. Nel confronto con pazienti tipici con valori mediani in riferimento all'albumina e al carico tumorale, la clearance di bevacizumab nei pazienti con bassi valori di albumina sierica risultava accelerata circa del 30% e nei pazienti con un maggiore carico tumorale del 7%.

Assorbimento

Non pertinente.

Distribuzione

Il valore tipico del volume di distribuzione centrale (Vc) era di 2,73 l per le donne e di 3,28 l per gli uomini. Pertanto, questi valori si collocano nell'ambito descritto per le IgG e per altri anticorpi monoclonali. I valori tipici per il volume di distribuzione periferico (Vp) erano di 1,68 l per le donne e di 2,35 l per gli uomini, quando bevacizumab veniva somministrato insieme a sostanze antineoplastiche. Dopo la correzione dei dati tenendo conto del peso corporeo, gli uomini presentavano un Vc maggiore (+20%) rispetto alle donne.

Metabolismo

Dalla valutazione del metabolismo di bevacizumab nel coniglio dopo somministrazione di una dose unica endovena di bevacizumab-I¹²⁵, risultava che il profilo metabolico è simile a quanto atteso per una molecola di IgG nativa che non si lega al VEGF. Sulla base dei dati rilevati nell'uomo si può presupporre che il metabolismo e l'eliminazione di bevacizumab corrispondano a quelli delle IgG endogene. Gli anticorpi vengono degradati primariamente tramite proteolisi nell'intero organismo, comprese le cellule endoteliali, e la degradazione non si basa principalmente sulla eliminazione attraverso i reni o il fegato. Il legame dell'IgG al recettore Fc neonatale (FcRn) protegge dalla degradazione e quindi determina una lunga emivita.

Eliminazione

Per le posologie nell'ambito da 1,5 a 10 mg/kg/sett. la farmacocinetica di bevacizumab è lineare. In media, la clearance corrisponde, nelle pazienti donne, a un valore di 0,188 l/giorno e negli uomini a un valore di 0,220 l/giorno. Dopo la correzione dei dati in base al peso corporeo, la clearance di bevacizumab nei pazienti di sesso maschile risultava più elevata (+17%) rispetto a quella delle pazienti donne. In base al modello a due compartimenti l'emivita di eliminazione di una paziente tipo è di 18 giorni e per un paziente tipo di 20 giorni.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

La farmacocinetica di popolazione di bevacizumab è stata analizzata per valutare gli effetti delle caratteristiche demografiche. Dai risultati non emergevano differenze significative nella farmacocinetica di bevacizumab in relazione all'età.

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati svolti studi per esaminare la farmacocinetica di bevacizumab nei pazienti con ridotta funzione epatica, poiché il fegato non rappresenta l'organo principale del metabolismo e dell'eliminazione di bevacizumab.

Disturbi della funzionalità renale

Non sono stati svolti studi per esaminare la farmacocinetica di bevacizumab nei pazienti con ridotta funzione renale, poiché bevacizumab non viene metabolizzato né escreto principalmente dai reni.

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica di bevacizumab è stata valutata in 152 pazienti (di età tra 7 mesi e 21 anni; da 5,9 a 125 kg di peso corporeo) in 4 studi clinici, ricorrendo a un modello di farmacocinetica di popolazione. I risultati degli studi sulla farmacocinetica dimostrano che la clearance e il volume di distribuzione di bevacizumab, normalizzati in base al peso corporeo, erano paragonabili in pazienti adulti e pediatrici. Tenendo conto del peso corporeo, l'età non svolgeva un ruolo nella farmacocinetica di bevacizumab.

Tossicità per somministrazione ripetuta

Sviluppo delle epifisi

Nel corso di studi della durata fino a 26 settimane condotti su macachi, con la somministrazione di bevacizumab si verificava, in animali in attiva fase di crescita, con zone di accrescimento aperte, una displasia delle piastre epifisarie. Questo effetto si verificava durante esposizioni che, in base alle concentrazioni medie nel siero, si collocavano lievemente al di sotto del livello di esposizione nell'uomo.

Guarigione delle ferite

Dopo la somministrazione da tre a cinque dosi di bevacizumab nell'intervallo 0,5-10 mg/kg, nel coniglio si osservava un ritardo reversibile dose-dipendente della guarigione delle ferite.

Poiché nel coniglio, già con dosaggi inferiori ai dosaggi clinici raccomandati, si osservavano effetti sulla guarigione delle ferite, si può ipotizzare che bevacizumab potrebbe influenzare negativamente la guarigione delle ferite anche nella specie umana.

Nei macachi gli effetti di bevacizumab sulla guarigione di una ferita da taglio lineare risultavano molto variabili e non era riconoscibile nessun rapporto dose-effetto.

Albumina

Nei macachi di sesso maschile bevacizumab, somministrato per 26 settimane con un dosaggio di 10 mg/kg, due volte alla settimana oppure di 50 mg/kg, una volta alla settimana, portava a una diminuzione statisticamente significativa di albumina e del quoziente albumina/globulina e a un aumento delle globuline. Questi effetti risultavano reversibili dopo sospensione della sostanza. Poiché i valori permanevano nell'ambito della normalità di questi parametri, queste variazioni non erano ritenute clinicamente significative.

Mutagenicità

Non sono stati condotti studi per la valutazione del potenziale mutageno di bevacizumab.

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi per la valutazione del potenziale cancerogeno di bevacizumab.

Tossicità per la riproduzione

Non sono stati effettuati studi specifici sugli animali per valutare l'effetto di bevacizumab sulla fertilità. Negli studi sulla tossicità condotti nei macachi, dopo ripetute somministrazioni fino a 26 settimane, non sono stati riscontrati effetti indesiderati sugli organi riproduttivi maschili. Poiché tuttavia non sono disponibili studi sulla fertilità negli animali non si può escludere completamente un'influenza sulla fertilità nell'uomo da parte di bevacizumab.

Nei macachi trattati per 13 o 26 settimane con bevacizumab, si è verificata un'inibizione della funzione ovarica, caratterizzata da una diminuzione di peso delle ovaie e/o dell'utero e dal numero dei corpi lutei, una diminuzione della proliferazione dell'endometrio e una inibizione della maturazione dei follicoli. I dosaggi con i quali si manifestava questo effetto, si collocavano ≥ sul doppio dell'esposizione che sarebbe da attendersi nella specie umana, misurando la concentrazione media nel siero nelle scimmie femmine. Nei conigli, la somministrazione di 50 mg/kg di bevacizumab determinava una diminuzione significativa del peso ovarico e del numero dei corpi lutei. Nelle scimmie e nei conigli, queste variazioni risultavano reversibili dopo sospensione del trattamento. L'inibizione dell'angiogenesi in seguito alla somministrazione di bevacizumab probabilmente determina effetti negativi sulla fertilità femminile.

Nel coniglio, bevacizumab ha mostrato azione embriotossica e teratogena a dosi inferiori a quelle che determinavano tossicità materna. A tutti i dosaggi controllati nell'intervallo 10-100 mg/kg (corrispondenti a 1-12 volte la dose umana raccomandata) sono stati osservati i seguenti effetti: diminuzione del peso corporeo di madre e feto, aumento di riassorbimento fetale e aumento dell'incidenza delle malformazioni scheletriche nel feto. Le malformazioni del feto (ad es. sotto forma di deformazioni delle estremità), osservate nella sorveglianza successiva all'immissione sul mercato e successive a un'esposizione prima del concepimento o nel primo trimestre, sono elencate nella sezione «Effetti indesiderati».

Incompatibilità

Non sono state riscontrate incompatibilità tra MVASI e sacche o sistemi di infusione di cloruro di polivinile o di poliolefine. In caso di diluizione di bevacizumab con soluzioni glucosate (5%), si riscontra un profilo di degradazione dipendente dalla concentrazione. Pertanto, MVASI non deve essere diluito in soluzioni glucosate, ma soltanto in soluzioni di NaCl (0,9%).

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

La stabilità chimica e fisica dopo diluizione con soluzione di NaCl (0,9%) è stata dimostrata per 35 giorni alla temperatura di 2-8 °C e per altre 48 ore a temperature fino a un massimo di 30 °C. Per ragioni microbiologiche, la soluzione pronta all'uso deve essere utilizzata immediatamente. Se la soluzione non viene utilizzata immediatamente, le condizioni e la durata di conservazione sono responsabilità dell'utilizzatore e non dovrebbero normalmente superare le 24 ore a 2-8 °C, a meno che la diluizione sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e validate.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Conservare nella confezione originale, per proteggere il contenuto dalla luce.

Non congelare.

Non scuotere!

Conservare il medicamento fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

La soluzione di MVASI deve essere preparata esclusivamente da personale sanitario specializzato in condizioni di asepsi. Utilizzare un ago e una siringa sterili per la preparazione di MVASI. Aspirare la quantità di MVASI necessaria e diluire con una soluzione di NaCl allo 0,9% fino a ottenere il volume di somministrazione necessario. La concentrazione della soluzione definitiva di bevacizumab dovrà rientrare in un intervallo tra 1,4 e 16,5 mg/ml.

Eliminare la sostanza non utilizzata residua nel flaconcino, poiché il preparato non contiene conservanti. I medicamenti destinati alla somministrazione parenterale dovranno essere controllati prima dell'uso per escludere impurità particellari o colorazioni anomale.

Poiché MVASI non contiene conservanti antimicrobici, occorre prestare particolare attenzione alla sterilità della soluzione preparata.

Dopo conclusione della terapia o alla scadenza, i residui non utilizzati del medicamento vanno smaltiti secondo le normative locali vigenti.

67283 (Swissmedic)

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Domicilio: 6343 Rotkreuz

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I Paesi Bassi

Maggio 2023

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