ORKAMBI gran 100mg/125mg

Principi attivi

Lumacaftor e ivacaftor.

Sostanze ausiliarie

Compresse

Nucleo della compressa:

Cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, ipromellosa acetato succinato, povidone (K30), sodio laurilsolfato, magnesio stearato.

Film di rivestimento:

Alcol polivinilico, titanio diossido, macrogol 3350, talco, acido carminico, blu brillante FCF, indigotina.

Inchiostro di stampa:

Idrossido d'ammonio, ossido di ferro nero, glicole propilenico, gomma lacca.

1 compressa rivestita con film di Orkambi 100 mg/125 mg contiene 2,56 mg di sodio.

1 compressa rivestita con film di Orkambi 200 mg/125 mg contiene 3,51 mg di sodio.

Granulato

Cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, ipromellosa acetato succinato, povidone (K30), sodio laurilsolfato.

1 bustina di Orkambi 75 mg/94 mg contiene al massimo 0,67 mg di sodio.

1 bustina di Orkambi 100 mg/125 mg contiene al massimo 0,89 mg di sodio.

1 bustina di Orkambi 150 mg/188 mg contiene al massimo 1,34 mg di sodio.

Compresse

Orkambi 100 mg/125 mg compresse rivestite con film

Una compressa rivestita con film contiene 100 mg di lumacaftor e 125 mg di ivacaftor.

Compresse rosa di forma ovale (dimensioni 14 × 7,6 × 4,9 mm) con «1V125» stampato con inchiostro nero su un lato.

Orkambi 200 mg/125 mg compresse rivestite con film

Una compressa rivestita con film contiene 200 mg di lumacaftor e 125 mg di ivacaftor.

Compresse rosa di forma ovale (dimensioni 14 × 8,4 × 6,8 mm) con «2V125» stampato con inchiostro nero su un lato.

Granulato

Orkambi 75 mg/94 mg granulato in bustina

Ogni bustina contiene 75 mg di lumacaftor e 94 mg di ivacaftor.

Granulato di colore da bianco a biancastro.

Orkambi 100 mg/125 mg granulato in bustina

Ogni bustina contiene 100 mg di lumacaftor e 125 mg di ivacaftor.

Granulato di colore da bianco a biancastro.

Orkambi 150 mg/188 mg granulato in bustina

Ogni bustina contiene 150 mg di lumacaftor e 188 mg di ivacaftor.

Granulato di colore da bianco a biancastro.

Compresse

Orkambi compresse è indicato per il trattamento della fibrosi cistica (FC), in pazienti di età pari o superiore a 6 anni omozigoti per la mutazione F508del nel gene CFTR (cfr. «Posologia/impiego», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»).

Granulato

Orkambi granulato è indicato per il trattamento della fibrosi cistica (FC), in pazienti di età pari o superiore a 1 anno omozigoti per la mutazione F508del nel gene CFTR (cfr. «Posologia/impiego», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»).

Orkambi deve essere prescritto esclusivamente da medici esperti nel trattamento della FC. Se il genotipo del paziente non è noto, la presenza della mutazione F508del deve essere confermata con un metodo di genotipizzazione accurato e validato, in entrambi gli alleli del gene CFTR.

Posologia abituale

Le raccomandazioni posologiche standard sono riportate nella Tabella 1.

*Per i pazienti di età compresa tra 1 anno e meno di 2 anni con peso corporeo compreso tra 7 kg e < 9 kg, trattati con la posologia di lumacaftor 75 mg/ivacaftor 94 mg due volte al giorno, sono disponibili i dati di un numero limitato di pazienti (cfr. «Proprietà/effetti» e «Farmacocinetica»).

Orkambi deve essere assunto con un pasto contenente grassi. Un pasto o uno spuntino contenente grassi deve essere consumato subito prima o subito dopo la somministrazione della dose (cfr. «Farmacocinetica»).

Somministrazione ritardata della dose

Se sono trascorse meno di 6 ore dall'ora della dose dimenticata, la dose prevista di Orkambi deve essere assunta con un pasto contenente grassi. Se sono trascorse più di 6 ore, si deve avvisare il paziente di attendere fino alla dose successiva prevista. Non si deve prendere una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose.

Utilizzo concomitante di inibitori del CYP3A

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nel caso in cui si inizi un trattamento con inibitori del CYP3A nei pazienti che stanno assumendo Orkambi. Tuttavia, quando si inizia il trattamento con Orkambi in pazienti che assumono forti inibitori del CYP3A, si deve ridurre la dose a una compressa al giorno per i pazienti di età pari o superiore a 6 anni e a una bustina a giorni alterni per i pazienti di età compresa tra 1 e 5 anni per la prima settimana di trattamento, per tenere conto dell'effetto di induzione allo steady-state di lumacaftor. Dopo questo periodo, il trattamento deve continuare alla dose giornaliera raccomandata (cfr. Tabella 2).

Se il trattamento con Orkambi viene interrotto per più di una settimana e poi ripreso in pazienti che assumono forti inibitori del CYP3A, la dose deve essere ridotta a una compressa al giorno per i pazienti di età pari o superiore a 6 anni e a una bustina a giorni alterni per i pazienti di età compresa tra 1 e 5 anni per la prima settimana di ripresa del trattamento (cfr. Tabella 2). Dopo questo periodo, il trattamento deve continuare alla dose giornaliera raccomandata (cfr. «Interazioni»).

Modo di somministrazione

Compresse

Per uso orale. I pazienti devono essere avvisati di ingerire le compresse intere (i pazienti non devono cioè masticare, rompere o dissolvere le compresse).

Granulato

Per uso orale. Ogni bustina è solo monouso.

Tutto il contenuto di ogni bustina di granulato deve essere miscelato con un cucchiaino (5 ml) di alimenti morbidi o liquidi, idonei per l'età dei pazienti, e consumato completamente. Esempi di alimenti morbidi o liquidi comprendono purè di frutta o di verdura, yogurt, purè di mele, acqua, latte, latte materno, formula per lattanti o succo. Gli alimenti o i liquidi devono essere a temperatura ambiente o inferiore. Una volta miscelato, il prodotto rimane stabile per un'ora e deve essere perciò ingerita entro questo periodo.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica lieve (Child‑Pugh Classe A). Per i pazienti con compromissione epatica moderata (Child‑Pugh Classe B), si raccomanda una riduzione della dose. Non c'è esperienza sull'uso di Orkambi in pazienti con compromissione epatica severa (Child‑Pugh Classe C), ma si prevede un'esposizione più elevata rispetto ai pazienti con compromissione epatica moderata. Pertanto, nei pazienti con compromissione epatica severa Orkambi deve essere usato con cautela, a una dose ridotta, dopo avere valutato i rischi e i benefici del trattamento (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica»).

Per gli aggiustamenti della dose nei pazienti di età compresa tra 1 e 5 anni con compromissione epatica moderata o severa, cfr. Tabella 3.

*L'intervallo di somministrazione deve essere modificato secondo la risposta clinica e la tollerabilità.

Per gli aggiustamenti della dose nei pazienti di età pari o superiore a 6 anni con compromissione epatica moderata o severa, cfr. Tabella 4.

* L'intervallo di somministrazione deve essere modificato secondo la risposta clinica e la tollerabilità.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. Si raccomanda cautela nell'uso di Orkambi in pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina ≤30 ml/min) o malattia renale allo stadio terminale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

La sicurezza e l'efficacia di Orkambi nei pazienti di 65 anni di età e oltre non sono state valutate.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Orkambi nei bambini al di sotto di 1 anno non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Ipersensibilità ai principi attivi o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la composizione (cfr. «Composizione»).

Pazienti con FC eterozigoti per la mutazione F508del nel gene CFTR

Lumacaftor/ivacaftor non è efficace nei pazienti affetti da FC che hanno la mutazione F508del su un allele, più un secondo allele con una mutazione che prevedibilmente determina una mancanza di produzione di CFTR o che non risponde a ivacaftor in vitro (cfr. «Proprietà/effetti»).

Pazienti con FC che hanno una mutazione di gating (di classe III) nel gene CFTR

Lumacaftor/ivacaftor non è stato studiato in pazienti con FC che hanno una mutazione di gating (di classe III) nel gene CFTR in un allele, con o senza la mutazione F508del sull'altro allele. Poiché l'esposizione a ivacaftor viene ridotta in misura molto significativa quando è somministrato in associazione a lumacaftor, lumacaftor/ivacaftor non deve essere usato in questi pazienti.

Effetti indesiderati respiratori

Effetti indesiderati respiratori (ad es. fastidio al torace, dispnea, broncospasmo e respirazione anomala) sono stati più comuni durante l'inizio della terapia con lumacaftor/ivacaftor. Questi eventi hanno comportato l'interruzione della terapia e possono essere gravi in particolare nei pazienti con FEV₁ < 40 percento del valore predefinito (ppFEV₁, percentuale del FEV₁ predetto). L'esperienza clinica in pazienti con ppFEV₁ < 40 è limitata e si raccomanda un monitoraggio supplementare di tali pazienti durante l'inizio della terapia (cfr. «Effetti indesiderati»). Una riduzione transitoria del FEV₁ è stata inoltre osservata in alcuni pazienti dopo l'inizio della terapia con lumacaftor/ivacaftor. Non è consigliabile iniziare il trattamento con lumacaftor/ivacaftor in pazienti con esacerbazione polmonare in atto, perché non c'è esperienza in merito.

Effetto sulla pressione arteriosa

Un aumento della pressione arteriosa è stato osservato in alcuni pazienti trattati con lumacaftor/ivacaftor. Durante il trattamento, la pressione arteriosa deve essere monitorata periodicamente in tutti i pazienti (cfr. «Effetti indesiderati»).

Pazienti con epatopatia avanzata

Anomalie della funzionalità epatica, inclusa epatopatia avanzata, possono essere presenti nei pazienti affetti da FC. Vi sono state segnalazioni di un peggioramento della funzionalità epatica in pazienti con epatopatia avanzata. Scompenso della funzione epatica, inclusa insufficienza epatica con esito fatale, è stato segnalato in pazienti affetti da FC con cirrosi epatica preesistente e ipertensione portale trattati con lumacaftor/ivacaftor. Lumacaftor/ivacaftor deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con epatopatia avanzata e solo se si prevede che i benefici superino i rischi. Se si decide di utilizzare lumacaftor/ivacaftor, questi pazienti devono essere attentamente monitorati dopo l'inizio del trattamento e la dose deve essere ridotta (cfr. «Posologia/impiego», «Effetti indesiderati», e «Farmacocinetica»).

Effetti indesiderati epatobiliari

Un aumento delle transaminasi è stato segnalato con frequenza comune nei pazienti con FC trattati con lumacaftor/ivacaftor. In alcuni casi, questi aumenti sono stati associati a un aumento concomitante della bilirubina totale. Gli aumenti delle transaminasi sono stati segnalati con maggiore frequenza nei pazienti pediatrici, rispetto ai pazienti adulti. Tra le coorti pediatriche di diverse età, gli aumenti delle transaminasi sono stati segnalati con maggiore frequenza nei pazienti di età compresa tra 2 e 5 anni, rispetto ai pazienti tra 6 e meno di 12 anni di età (cfr. «Effetti indesiderati»).

Non essendo possibile escludere un'associazione con il danno epatico, si raccomanda di eseguire valutazioni dei test della funzione epatica (ALT, AST e bilirubina) prima di iniziare il trattamento con lumacaftor/ivacaftor, ogni 3 mesi durante il primo anno di trattamento e successivamente ogni anno. Per i pazienti con storia di aumenti dei livelli di ALT, AST o bilirubina, si deve considerare un monitoraggio più frequente.

In caso di un aumento significativo dell'ALT o dell'AST, con o senza aumento della bilirubina (ALT o AST > 5 volte il limite superiore della norma [ULN], oppure ALT o AST > 3 volte l'ULN con bilirubina > 2 volte l'ULN e/o ittero clinico), si deve interrompere il trattamento con lumacaftor/ivacaftor e monitorare attentamente i test di laboratorio fino alla risoluzione delle anomalie. Deve essere eseguita un'indagine approfondita delle possibili cause e i pazienti devono essere strettamente monitorati per la progressione clinica. Dopo la risoluzione dell'aumento delle transaminasi, si devono considerare i benefici e i rischi della ripresa del trattamento (cfr. «Posologia/impiego», «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica»).

Depressione

Depressione (inclusi ideazione suicidaria e tentato suicidio) è stata segnalata in pazienti trattati con Orkambi, con comparsa in genere entro tre mesi dall'inizio del trattamento e in pazienti con anamnesi positiva per disturbi psichiatrici. In alcuni casi, un miglioramento dei sintomi è stato riferito dopo la riduzione della dose o l'interruzione del trattamento. I pazienti (e le persone che li assistono) devono essere avvertiti della necessità di monitorare l'eventuale comparsa di umore depresso, pensieri suicidari, alterazioni insolite del comportamento, ansia o insonnia e di rivolgersi immediatamente al medico in presenza di questi sintomi.

Bambini di età compresa tra 2 e 5 anni

In bambini piccoli (di 2-5 anni di età) che sono stati trattati con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor sono state osservate alterazioni del comportamento che in genere si sono manifestate entro i primi tre mesi dopo l'inizio del trattamento. In alcuni casi si è verificato un miglioramento dei sintomi dopo l'interruzione del trattamento.

Interazioni con altri medicamenti

Substrati del CYP3A

Lumacaftor è un forte induttore del CYP3A. La somministrazione concomitante con substrati sensibili del CYP3A o substrati del CYP3A con indice terapeutico ristretto non è raccomandata (cfr. «Interazioni»).

Non si deve fare affidamento sui contraccettivi ormonali, inclusi quelli orali, iniettabili, transdermici e impiantabili, come metodo di contraccezione efficace in caso di somministrazione concomitante con Orkambi (cfr. «Interazioni»).

Forti induttori del CYP3A

Ivacaftor è un substrato di CYP3A4 e CYP3A5. Pertanto, la somministrazione concomitante con forti induttori del CYP3A (ad es. rifampicina, erba di San Giovanni [Hypericum perforatum]), non è raccomandata (cfr. «Interazioni»).

Compromissione della funzionalità renale

Si raccomanda cautela nell'uso di lumacaftor/ivacaftor in pazienti con compromissione renale severa o malattia renale allo stadio terminale (cfr. «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

Cataratta

Casi di opacità non congenita del cristallino, senza conseguenze sulla vista, sono stati segnalati in bambini e adolescenti trattati con lumacaftor/ivacaftor e con ivacaftor in monoterapia. Sebbene in alcuni casi fossero presenti altri fattori di rischio (quali uso di corticosteroidi o esposizione a radiazioni), non si può escludere un possibile rischio imputabile a ivacaftor (cfr. «Dati preclinici»). Nei bambini e negli adolescenti che iniziano il trattamento con lumacaftor/ivacaftor si raccomandano esami oftalmologici al basale e durante il trattamento.

Pazienti sottoposti a trapianto d'organo

Lumacaftor/ivacaftor non è stato studiato in pazienti con FC sottoposti a trapianto d'organo. Pertanto, l'uso in pazienti sottoposti a trapianto non è raccomandato. Cfr. «Interazioni» per le interazioni con gli immunosoppressori.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente 'senza sodio'.

Sulla base dell'esposizione e delle dosi indicate, il profilo delle interazioni si ritiene identico per tutti i dosaggi e tutte le forme farmaceutiche.

Lumacaftor è un forte induttore del CYP3A, mentre ivacaftor è un debole inibitore del CYP3A quando è somministrato in monoterapia. Esiste la possibilità che altri medicamenti influiscano su lumacaftor/ivacaftor in caso di somministrazione concomitante, e che lumacaftor/ivacaftor influisca su altri medicamenti.

Potenziale influenza di altri medicamenti su lumacaftor/ivacaftor

Inibitori del CYP3A

La somministrazione concomitante di lumacaftor/ivacaftor e itraconazolo, un forte inibitore del CYP3A, non ha influito sull'esposizione a lumacaftor, ma ha aumentato di 4,3 volte l'esposizione a ivacaftor. A causa dell'effetto di induzione di lumacaftor sul CYP3A, allo stato stazionario (steady state), non si prevede che l'esposizione netta a ivacaftor in caso di somministrazione concomitante con un inibitore del CYP3A superi quella raggiunta in assenza di lumacaftor a una dose di 150 mg ogni 12 ore, la dose approvata per ivacaftor in monoterapia.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nel caso in cui si inizi il trattamento con inibitori del CYP3A in pazienti che stanno assumendo lumacaftor/ivacaftor. Tuttavia, quando si inizia il trattamento con lumacaftor/ivacaftor in pazienti che assumono forti inibitori del CYP3A, la dose deve essere aggiustata (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose in caso di uso concomitante di moderati o deboli inibitori del CYP3A.

Induttori del CYP3A

La somministrazione concomitante di lumacaftor/ivacaftor con rifampicina, un forte induttore del CYP3A, ha avuto un effetto minimo sull'esposizione a lumacaftor, ma ha ridotto l'esposizione a ivacaftor (AUC) del 57%. Pertanto, la somministrazione concomitante di lumacaftor/ivacaftor con forti induttori del CYP3A non è raccomandata (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose in caso di uso concomitante di moderati o deboli induttori del CYP3A.

Potenziale influenza di lumacaftor/ivacaftor su altri medicamenti

Substrati del CYP3A

Lumacaftor è un forte induttore del CYP3A. Ivacaftor è un debole inibitore del CYP3A quando è somministrato in monoterapia. L'effetto netto della terapia con lumacaftor/ivacaftor è prevedibilmente una forte induzione del CYP3A. Di conseguenza, l'uso concomitante di lumacaftor/ivacaftor con substrati del CYP3A può ridurre l'esposizione di questi substrati (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Substrati della P‑gp

Gli studi in vitro hanno indicato che lumacaftor ha il potenziale sia di inibire sia di indurre la P‑gp. Inoltre, uno studio clinico condotto con ivacaftor in monoterapia ha dimostrato che ivacaftor è un debole inibitore della P‑gp. Di conseguenza, l'uso concomitante di lumacaftor/ivacaftor con substrati della P‑gp (ad es. digossina) può alterare l'esposizione di questi substrati.

Substrati del CYP2B6 e CYP2C

L'interazione con substrati del CYP2B6 e CYP2C non è stata studiata in vivo. Gli studi in vitro suggeriscono che lumacaftor ha il potenziale di indurre CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19; tuttavia, in vitro è stata osservata anche l'inibizione del CYP2C8 e del CYP2C9. Inoltre, gli studi in vitro suggeriscono che ivacaftor può inibire il CYP2C9. Di conseguenza, l'uso concomitante di lumacaftor/ivacaftor può alterare (ossia aumentare o diminuire) l'esposizione ai substrati del CYP2C8 e del CYP2C9, ridurre l'esposizione ai substrati del CYP2C19 e ridurre sostanzialmente l'esposizione ai substrati del CYP2B6.

Potenziale influenza di lumacaftor/ivacaftor sui trasportatori

Gli esperimenti in vitro mostrano che lumacaftor è un substrato per la proteina di resistenza del cancro al seno (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP). La somministrazione concomitante di Orkambi con medicamenti che inibiscono la BCRP può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di lumacaftor. Lumacaftor inibisce il trasportatore di anioni organici (OAT) 1 e 3. Lumacaftor e ivacaftor sono entrambi inibitori della BCRP. La somministrazione concomitante di Orkambi con medicamenti che sono substrati per il trasporto dell'OAT1/3 e della BCRP può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tali medicamenti. Lumacaftor e ivacaftor non sono inibitori dell'OATP1B1, dell'OATP1B3 e dei trasportatori di cationi organici (OCT) 1 e 2. Ivacaftor non è un inibitore dell'OAT1 e dell'OAT3.

Interazioni accertate e altre interazioni potenzialmente significative con altri medicamenti

La Tabella 5 riporta gli effetti accertati o previsti di lumacaftor/ivacaftor su altri medicamenti, o l'effetto di altri medicamenti su lumacaftor/ivacaftor. Le informazioni riportate nella tabella derivano principalmente da studi in vitro. Le raccomandazioni fornite nella colonna «Commento clinico» nella Tabella 5 si basano su studi di interazione farmacologica, rilevanza clinica o interazioni previste a causa delle vie di eliminazione. Le interazioni farmacologiche di maggiore rilevanza clinica sono elencate per prime.

Falsa positività ai test delle urine per il THC

In pazienti trattati con Orkambi vi sono state segnalazioni di falsi positivi nei test di screening delle urine per il tetraidrocannabinolo (THC). Deve essere considerato un metodo di conferma alternativo per verificare i risultati.

Bambini e adolescenti

Sono stati effettuati studi d'interazione solo negli adulti.

Gravidanza

I dati relativi all'uso di lumacaftor/ivacaftor in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato (meno di 300 esiti di gravidanze). Gli studi sugli animali condotti con lumacaftor e ivacaftor non hanno indicato effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva e dello sviluppo, mentre effetti sono stati notati con ivacaftor solo a dosi tossiche per la madre (cfr. «Dati preclinici»). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l'uso di lumacaftor/ivacaftor durante la gravidanza, a meno che le condizioni cliniche della donna giustifichino il trattamento con lumacaftor/ivacaftor.

Allattamento

Dati limitati mostrano che ivacaftor e lumacaftor sono escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l'allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con lumacaftor/ivacaftor tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non sono disponibili dati riguardo agli effetti di lumacaftor e/o ivacaftor sulla fertilità negli esseri umani. Lumacaftor non ha avuto alcun effetto sugli indici di fertilità e prestazioni riproduttive in maschi e femmine di ratto. Ivacaftor ha alterato gli indici di fertilità e prestazioni riproduttive in maschi e femmine di ratto (cfr. «Dati preclinici»).

L'effetto di Orkambi sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine non è stato studiato.

Ivacaftor può causare capogiri (cfr. «Effetti indesiderati»).

I pazienti che manifestano capogiri durante il trattamento con Orkambi devono essere avvertiti di non guidare veicoli o utilizzare macchine fino alla risoluzione dei sintomi.

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più comuni osservate sono dispnea (14,0%), diarrea (11,0%) e nausea (10,2%).

Gli effetti indesiderati gravi comprendevano eventi epatobiliari, ad es. aumenti delle transaminasi (0,5%), epatite colestatica (0,3%) ed encefalopatia epatica (0,1%).

Elenco tabulato delle reazioni avverse

Gli effetti indesiderati identificati dagli studi di fase 3 controllati verso placebo, della durata di 24 settimane (studio VX12‑809‑103 e studio VX12‑809‑104), nei pazienti di età pari o superiore a 12 anni, e da uno studio controllato verso placebo, della durata di 24 settimane, nei pazienti di età compresa tra 6 e meno di 12 anni (studio VX‑14‑809‑109), omozigoti per la mutazione F508del nel gene CFTR, sono presentati nella Tabella 6 ed elencati secondo la classificazione per sistemi e organi e la frequenza. Anche gli effetti indesiderati osservati con ivacaftor da solo sono riportati nella Tabella 6. Gli effetti indesiderati sono classificati in base ai criteri di frequenza MedDRA: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

* Effetti indesiderati e frequenze osservati nei pazienti durante gli studi clinici con ivacaftor (un componente di Orkambi) in monoterapia.

^† 1 paziente su 738

^‡ 2 pazienti su 738

I dati di sicurezza derivati da 1029 pazienti di età pari o superiore a 12 anni, che erano omozigoti per la mutazione F508del nel gene CFTR trattati con lumacaftor/ivacaftor per un ulteriore periodo massimo di 96 settimane nello studio di rollover per la valutazione della sicurezza e dell'efficacia a lungo termine (studio VX12‑809‑105), sono risultati simili a quelli rilevati negli studi controllati verso placebo della durata di 24 settimane (cfr. «Proprietà/effetti»).

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Effetti indesiderati epatobiliari

Durante gli studi VX12‑809‑103 e VX12‑809‑104, l'incidenza di valori massimi di transaminasi (ALT o AST) > 8, > 5 e > 3 volte l'ULN è stata dello 0,8%, 2,0% e 5,2% e dello 0,5%, 1,9% e 5,1% rispettivamente nei pazienti trattati con lumacaftor/ivacaftor e in quelli trattati con placebo. L'incidenza delle reazioni avverse correlate alle transaminasi è stata del 5,1% e del 4,6% rispettivamente nei pazienti trattati con lumacaftor/ivacaftor e in quelli trattati con placebo. Sette pazienti che avevano ricevuto lumacaftor/ivacaftor hanno manifestato effetti indesiderati gravi di natura epatica con aumento delle transaminasi, tre delle quali con concomitante aumento della bilirubina totale. Dopo l'interruzione di lumacaftor/ivacaftor, i test di funzionalità epatica sono tornati ai valori iniziali o sono migliorati sostanzialmente in tutti i pazienti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Tra i sette pazienti con cirrosi e/o ipertensione portale preesistenti trattati con lumacaftor/ivacaftor negli studi di fase 3 controllati verso placebo, un peggioramento della funzionalità epatica con aumento di ALT, AST e bilirubina ed encefalopatia epatica è stato osservato in un paziente. L'evento si è verificato entro 5 giorni dall'inizio del trattamento e si è risolto dopo l'interruzione di lumacaftor/ivacaftor (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Casi successivi all'introduzione sul mercato di scompenso della funzione epatica, inclusa insufficienza epatica con esito fatale, sono stati segnalati in pazienti affetti da FC con cirrosi preesistente e ipertensione portale che erano stati trattati con lumacaftor/ivacaftor (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Effetti indesiderati respiratori

Durante gli studi VX12‑809‑103 e VX12‑809‑104, l'incidenza di effetti indesiderati respiratori (ad es. fastidio al torace, dispnea, broncospasmo e respirazione anomala) è stata del 26,3% nei pazienti trattati con lumacaftor/ivacaftor, rispetto al 17,0% nei pazienti trattati con placebo. L'incidenza di questi effetti indesiderati è stata più comune nei pazienti con FEV₁ più basso prima del trattamento. Circa tre quarti degli eventi sono iniziati durante la prima settimana di trattamento e nella maggior parte dei pazienti gli eventi si sono risolti senza interruzione della terapia. La maggior parte degli eventi è stata di lieve o moderata severità, non grave e non ha comportato l'interruzione del trattamento (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Durante uno studio clinico di fase 3b in aperto, della durata di 24 settimane (studio VX14‑809‑106), in 46 pazienti di età pari o superiore a 12 anni con malattia polmonare avanzata (ppFEV₁ < 40) [ppFEV₁ media pari a 29,1 al basale (intervallo: da 18,3 a 42,0)], l'incidenza di effetti indesiderati respiratori è stata del 65,2%. Nel sottogruppo di 28 pazienti che avevano iniziato il trattamento alla dose completa di lumacaftor/ivacaftor (2 compresse ogni 12 ore), l'incidenza è stata del 71,4%, mentre nei 18 pazienti che avevano iniziato il trattamento a una dose ridotta di lumacaftor/ivacaftor (1 compressa ogni 12 ore per un periodo fino a 2 settimane e poi aumentata alla dose completa), l'incidenza è stata del 55,6%. Dei pazienti che avevano iniziato il trattamento con lumacaftor/ivacaftor alla dose completa, 1 paziente ha avuto un effetto indesiderato respiratorio grave, in tre pazienti la dose è stata successivamente ridotta e tre pazienti hanno interrotto il trattamento. Non sono stati osservati effetti indesiderati respiratori gravi, riduzioni o interruzioni della dose nei pazienti che avevano iniziato il trattamento alla dose dimezzata (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Anomalie del ciclo mestruale

Durante gli studi VX12‑809‑103 e VX12‑809‑104, l'incidenza di anomalie del ciclo mestruale combinate (amenorrea, dismenorrea, menorragia, mestruazioni irregolari, metrorragia, oligomenorrea e polimenorrea) è stata del 9,9% nelle pazienti trattate con lumacaftor/ivacaftor e dell'1,7% in quelle trattate con placebo. Questi eventi mestruali si sono verificati con maggiore frequenza nel sottogruppo di pazienti che assumevano contraccettivi ormonali (25,0%) rispetto alle pazienti che non li assumevano (3,5%) (cfr. «Interazioni»). La maggior parte di questi effetti è stata di lieve o moderata severità e non grave. Nelle pazienti trattate con lumacaftor/ivacaftor, circa due terzi di questi effetti si sono risolti e la durata mediana è stata di 10 giorni.

Aumento della pressione arteriosa

Durante gli studi VX12‑809‑103 e VX12‑809‑104, reazioni avverse correlate ad un aumento della pressione arteriosa (ad es. ipertensione, aumento della pressione arteriosa) sono state segnalate nello 0,9% (7/738) dei pazienti trattati con lumacaftor/ivacaftor e in nessun paziente del gruppo placebo.

Nei pazienti trattati con lumacaftor/ivacaftor (pressione sistolica e diastolica media al basale rispettivamente 114 mmHg e 69 mmHg), l'aumento massimo rispetto al basale della pressione arteriosa sistolica e diastolica media è stato rispettivamente di 3,1 mmHg e 1,8 mmHg. Nei pazienti che avevano ricevuto il placebo (pressione sistolica e diastolica media al basale rispettivamente 114 mmHg e 69 mmHg), l'aumento massimo rispetto al basale della pressione arteriosa sistolica e diastolica media è stato rispettivamente di 0,9 mmHg e 0,9 mmHg.

La percentuale di pazienti che hanno registrato un valore della pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg o della pressione arteriosa diastolica > 90 mmHg in almeno due occasioni è stata rispettivamente del 3,4% e dell'1,5% nei pazienti trattati con lumacaftor/ivacaftor, rispetto all'1,6% e allo 0,5% nei pazienti del gruppo placebo (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Bambini e adolescenti

I dati di sicurezza di lumacaftor/ivacaftor sono stati valutati in 46 pazienti di età compresa tra 1 e meno di 2 anni (studio VX16‑809‑122), in 60 pazienti di età compresa tra 2 e 5 anni (studio VX15‑809‑115), in 161 bambini di età compresa tra 6 e meno di 12 anni (studi VX13‑809‑011B, VX14‑809‑109 e VX15‑809‑115) e in 194 pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni affetti da FC, omozigoti per la mutazione F508del e trattati con lumacaftor/ivacaftor negli studi clinici. La sicurezza di lumacaftor/ivacaftor in pazienti di età pari o superiore a 1 anno omozigoti per la mutazione F508del nel gene CFTR è stata valutata anche in uno studio in aperto di 96 settimane (studio VX19‑809‑124), condotto in 52 pazienti (39 pazienti passati dallo studio VX16‑809‑122 e 13 pazienti naïve a Orkambi). I pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni sono stati inclusi negli studi VX12‑809‑103 e VX12‑809‑104.

Il profilo di sicurezza complessivo in questi bambini e adolescenti è generalmente coerente con quello riscontrato nei pazienti adulti. Poche reazioni avverse selezionate sono specificamente segnalate in età pediatrica.

Gli effetti indesiderati dello studio VX13‑809‑011B sono inclusi nella Tabella 6.

Descrizione di effetti indesiderati selezionati per i pazienti di età compresa tra 1 e meno di 12 anni

Effetti indesiderati epatobiliari

Durante lo studio clinico di fase 3 in aperto, della durata di 24 settimane, condotto in 58 pazienti di età compresa tra 6 e meno di 12 anni (studio VX13‑809‑011B), l'incidenza di valori massimi di transaminasi (ALT o AST) > 8, > 5 e > 3 volte l'ULN è stata del 5,3%, 8,8% e 19,3%. Nessun paziente ha avuto livelli di bilirubina totale > 2 volte l'ULN. La somministrazione di lumacaftor/ivacaftor è stata mantenuta o ripresa con esito positivo dopo la sospensione in tutti i pazienti che avevano registrato aumenti delle transaminasi, eccetto in 1 paziente, che ha interrotto il trattamento.

Durante lo studio clinico di fase 3 controllato verso placebo, della durata di 24 settimane, in 204 pazienti di età compresa tra 6 e meno di 12 anni (studio VX14‑809‑109), l'incidenza di valori massimi di transaminasi (ALT o AST) > 8, > 5 e > 3 volte l'ULN è stata dell'1,0%, 4,9% e 12,6%, nei pazienti trattati con lumacaftor/ivacaftor e del 2,0%, 3,0% e 7,9% nei pazienti trattati con placebo. Nessun paziente ha avuto livelli di bilirubina totale > 2 volte l'ULN. Due pazienti nel gruppo lumacaftor/ivacaftor e due pazienti nel gruppo placebo hanno interrotto il trattamento a causa di aumenti delle transaminasi.

Durante lo studio clinico di fase 3 in aperto, della durata di 24 settimane, in 60 pazienti di età compresa tra 2 e 5 anni (studio VX15‑809‑115), l'incidenza di valori massimi di transaminasi (ALT o AST) > 8, > 5 e > 3 volte l'ULN è stata dell'8,3% (5/60), 11,7% (7/60) e 15,0% (9/60). Nessun paziente ha avuto livelli di bilirubina totale > 2 volte l'ULN. Tre pazienti hanno interrotto il trattamento con lumacaftor/ivacaftor a causa di aumenti delle transaminasi.

Durante lo studio clinico di fase 3 in aperto, della durata di 24 settimane, in 46 pazienti di età compresa tra 1 e meno di 2 anni (studio VX16‑809‑122), l'incidenza di valori massimi di transaminasi (ALT o AST) > 8, > 5 e > 3 volte l'ULN è stata del 2,2% (1/46), 4,3% (2/46) e 10,9% (5/46). Nessun paziente ha avuto livelli di bilirubina totale > 2 volte l'ULN. Un paziente ha interrotto il trattamento con lumacaftor/ivacaftor a causa di aumenti delle transaminasi.

I dati di sicurezza a lungo termine raccolti in uno studio di estensione rollover di 96 settimane (studio VX15‑809‑110), condotto in 239 pazienti di età pari o superiore a 6 anni omozigoti per la mutazione F508del nel gene CFTR (studio VX15‑809‑110), coincidono in gran parte con quelli rilevati negli studi principali della durata di 24 settimane, condotti in pazienti di età compresa tra 6 e meno di 12 anni (studi VX13‑809‑011B e VX14‑809‑109).

Nello studio VX15‑809‑110, si sono verificati come eventi avversi aumenti dell'ALT nel 18,8% dei pazienti e aumenti dell'AST nel 13,4% dei pazienti. L'incidenza di valori massimi di transaminasi (AST o ALT) > 8, > 5 e > 3 volte l'ULN è stata rispettivamente del 3,8%, 6,7% e 18,4%. Nessuno dei pazienti ha evidenziato livelli di bilirubina totale > 2 volte l'ULN. 4 pazienti (1,7%) hanno interrotto il trattamento con Orkambi a causa di un aumento delle transaminasi, 9 pazienti (3,8%) hanno interrotto la terapia a causa di un aumento delle transaminasi. In 2 pazienti (0,8%) l'aumento delle transaminasi è stato grave. Uno di questi casi è stato valutato come possibilmente correlato al medicamento e il trattamento è stato interrotto, mentre nell'altro caso l'evento non è stato classificato come correlato al medicamento e il trattamento è stato continuato. In due pazienti è stata segnalata epatite, in un caso classificata come correlata al medicamento. In entrambi i casi erano presenti aumenti delle transaminasi al basale e in un caso di epatite autoimmune, classificata come correlata al medicamento, erano presenti anche altri fattori di rischio a causa dell'impiego di un trattamento concomitante.

I dati di sicurezza a lungo termine raccolti in uno studio di estensione rollover di 96 settimane (studio VX15‑809‑116), condotto in 57 pazienti di età pari o superiore a 2 anni omozigoti per la mutazione F508del nel gene CFTR, coincidono in gran parte con quelli rilevati nello studio principale della durata di 24 settimane, condotto in pazienti di età compresa tra 2 e 5 anni (studio VX15‑809‑115).

Nello studio VX16‑809‑116 si sono verificati come effetti indesiderati aumenti dell'ALT e dell'AST rispettivamente nel 17,5% e nell'8,8% dei pazienti. L'incidenza di aumenti massimi delle transaminasi (AST o ALT) > 8, > 5 e > 3 volte l'ULN è stata rispettivamente del 3,5%, 10,5% e 19,3%. Nessuno dei pazienti ha evidenziato un aumento della bilirubina totale > 2 volte l'ULN.

Effetti indesiderati respiratori

Durante lo studio clinico di fase 3 in aperto, della durata di 24 settimane (studio VX13‑809‑011B), condotto in 58 pazienti di età compresa tra 6 e meno di 12 anni (ppFEV₁ media pari a 91,4 al basale), l'incidenza di reazioni avverse respiratorie è stata del 6,9% (4/58).

Durante lo studio clinico di fase 3 controllato verso placebo, della durata di 24 settimane (studio VX14‑809‑109), condotto in pazienti di età compresa tra 6 e meno di 12 anni (ppFEV₁ media pari a 89,8 al basale), l'incidenza di reazioni avverse respiratorie è stata del 18,4% nei pazienti trattati con lumacaftor/ivacaftor e del 12,9% nei pazienti trattati con placebo. Una riduzione della ppFEV₁ all'inizio della terapia è stata osservata durante valutazioni spirometriche seriali post‑dose. La variazione assoluta da prima della dose a 4‑6 ore post‑dose è stata pari a -7,7 il giorno 1 e a -1,3 il giorno 15 nei pazienti trattati con lumacaftor/ivacaftor. La riduzione del ppFEV₁ post‑dose si è risolta entro la settimana 16.

Esacerbazioni polmonari

Nello studio osservazionale sulla sicurezza a lungo termine in aperto e non controllato (studio VX15‑809‑110) sono state rilevate esacerbazioni polmonari. L'incidenza era compresa tra il 32,3% (tasso di eventi per anno paziente 0,30, IC al 95%: 0,21; 0,43) nella coorte che aveva ricevuto il placebo nello studio principale e, successivamente, il trattamento con Orkambi durante lo studio VX15‑809‑110, e del 49,5% (tasso di eventi per anno paziente 0,45, IC al 95%: 0,33; 0,61) nella coorte che era stata trattata con Orkambi negli studi principali e che aveva ricevuto il trattamento con Orkambi anche durante lo studio VX15‑809‑110.

Nello studio VX16‑809‑115, il tasso di incidenza di esacerbazione polmonare è stato del 30,0% (tasso di eventi per anno‑paziente 0,9) in pazienti di età compresa tra 2 e 5 anni. Nello studio VX16‑809‑122, il tasso di incidenza di esacerbazione polmonare è stato del 19,6% (tasso di eventi per anno‑paziente 0,6) in pazienti di età compresa tra 1 e meno di 2 anni. La definizione di esacerbazione polmonare era differente negli studi clinici condotti in pazienti di età < 6 anni e in pazienti di età > 6 anni. Inoltre, la durata dello studio è stata di 24 settimane negli studi VX16‑809‑115 e VX16‑809‑122, rispetto a 96 settimane nello studio VX15‑809‑110. Pertanto, i dati delle esacerbazioni polmonari non devono essere confrontati tra le fasce d'età e gli studi.

Cataratta

Nello studio VX15‑809‑110, anomalie oculari sono state osservate al termine dello studio nel 7,5% dei pazienti con occhi sani al basale. In 9 casi (3,8%) sono state rilevate cataratta o opacità del cristallino: in un caso, la cataratta è stata rilevata prima del trattamento con Orkambi e in 2 casi non è stata più osservata in successivi esami oftalmici; anomalie del cristallino sono state rilevate allo screening in 2 casi; negli altri 4 casi erano presenti fattori di rischio, quali l'uso di corticosteroidi o una corrispondente anamnesi familiare.

Eventi di eruzione cutanea

Nello studio VX16‑809‑122 in pazienti di età compresa tra 1 e meno di 2 anni, Parte A, 1 (7,1%) paziente ha manifestato un evento avverso di eruzione cutanea, che ha portato all'interruzione del trattamento e si è risolto senza trattamento. Nello studio VX16‑809‑122, Parte B, 4 (8,7%) pazienti hanno manifestato eventi avversi di eruzione cutanea. Tutti gli eventi sono stati di lieve o moderata severità e nessuno ha portato all'interruzione del trattamento.

Creatinfosfochinasi aumentata

Nello studio VX16‑809‑122 in pazienti di età compresa tra 1 e meno di 2 anni, Parte A, nessun paziente ha manifestato eventi avversi di creatinfosfochinasi aumentata. Nello studio VX16‑809‑122, Parte B, 1 (2,2%) paziente ha manifestato un evento avverso di creatinfosfochinasi ematica aumentata, che è stato lieve e non ha portato alla sospensione o all'interruzione del medicamento in studio. Nessun paziente nella Parte A o nella Parte B ha avuto livelli di creatinfosfochinasi > 3 volte l'ULN.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Trattamento

Non sono disponibili antidoti specifici per il sovradosaggio di lumacaftor/ivacaftor. Il trattamento del sovradosaggio consiste in misure di supporto generali, quali il monitoraggio dei parametri vitali e l'osservazione dello stato clinico del paziente.

Segni e sintomi

Gli effetti indesiderati che si sono verificati con un'incidenza maggiore di ≥5% nel periodo di somministrazione della dose sovraterapeutica, rispetto al periodo di somministrazione della dose terapeutica, sono stati cefalea, eruzione cutanea generalizzata e aumento delle transaminasi.

Codice ATC

R07AX30

Meccanismo d'azione

Categoria farmacoterapeutica: altri preparati per il sistema respiratorio

La proteina CFTR è un canale del cloruro presente sulla superficie delle cellule epiteliali in diversi organi. La mutazione F508del influisce sulla proteina CFTR in vari modi, principalmente causando un difetto dell'elaborazione e del trafficking cellulare, che riduce la quantità di CFTR sulla superficie della cellula. La piccola quantità di F508del‑CFTR che raggiunge la superficie della cellula ha una bassa probabilità di apertura del canale (gating del canale difettoso). Lumacaftor è un correttore di CFTR, che agisce direttamente su F508del‑CFTR per migliorarne l'elaborazione cellulare e il trafficking, aumentando così la quantità di CFTR funzionale sulla superficie della cellula. Ivacaftor è un potenziatore di CFTR, che favorisce l'aumento del trasporto di cloruro potenziando la probabilità di apertura del canale (o gating) della proteina CFTR sulla superficie della cellula. L'effetto combinato di lumacaftor e ivacaftor è un aumento della quantità e della funzione di F508del‑CFTR sulla superficie della cellula, con conseguente aumento del trasporto di ioni cloruro. Gli esatti meccanismi mediante i quali lumacaftor migliora l'elaborazione cellulare e il trafficking di F508del‑CFTR e mediante i quali ivacaftor potenzia F508del‑CFTR non sono noti.

Farmacodinamica

Effetti sulla concentrazione del cloro nel sudore

Le variazioni del cloro nel sudore in risposta a lumacaftor da solo o in associazione con ivacaftor sono state valutate in uno studio clinico di fase 2 in doppio cieco, controllato verso placebo, in pazienti affetti da FC di età pari o superiore a 18 anni. In questo studio, 10 pazienti (omozigoti per la mutazione F508del‑CFTR) hanno completato il trattamento con lumacaftor da solo a una dose di 400 mg ogni 12 ore per 28 giorni, seguito dall'aggiunta di ivacaftor 250 mg ogni 12 ore per ulteriori 28 giorni, mentre 25 pazienti (omozigoti o eterozigoti per F508del) hanno completato il trattamento con il placebo. La differenza di trattamento tra lumacaftor 400 mg ogni 12 ore da solo e il placebo, valutata come variazione media del cloro nel sudore dal basale al giorno 28, è risultata statisticamente significativa a ‑8,2 mmol/l (IC al 95%: ‑14, ‑2). Anche la differenza di trattamento tra l'associazione di lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg ogni 12 ore e il placebo, valutata come variazione media del cloro nel sudore dal basale al giorno 56, è risultata statisticamente significativa a ‑11 mmol/l (IC al 95%: ‑18, ‑4).

Le variazioni del cloro nel sudore in risposta a lumacaftor/ivacaftor sono state valutate nell'ambito di uno studio clinico di fase 3, controllato verso placebo, della durata di 24 settimane (studio VX14‑809‑109), in 204 pazienti con FC di età compresa tra 6 e meno di 12 anni, omozigoti per la mutazione F508del nel gene CFTR (103 sono stati trattati con lumacaftor 200 mg/ivacaftor 250 mg ogni 12 ore e 101 hanno ricevuto il placebo). Con il trattamento con lumacaftor/ivacaftor si è evidenziata una riduzione statisticamente significativa del cloro nel sudore, rispetto al placebo, mantenuta durante tutte le 24 settimane di trattamento. La differenza di trattamento (media secondo il metodo dei minimi quadrati) in termini di cloro nel sudore, per la variazione assoluta media al giorno 15 e alla settimana 4 rispetto al placebo, è stata -20,8 mmol/l (IC al 95%: ‑23,4, ‑18,2; p < 0,0001). La differenza di trattamento (media secondo il metodo dei minimi quadrati) per la variazione assoluta del cloro nel sudore alla settimana 24 rispetto al placebo, è stata ‑24,9 mmol/l (p < 0,0001).

Nello studio VX15‑809‑115 in pazienti omozigoti per la mutazione F508del-CFTR di età compresa tra 2 e 5 anni, la variazione assoluta media all'interno del gruppo del cloro nel sudore, dal basale alla settimana 24, è stata pari a ‑31,7 mmol/l (IC al 95%: ‑35,7, ‑27,6). Inoltre, la variazione assoluta media del cloro nel sudore dalla settimana 24 alla settimana 26, dopo il periodo di washout di 2 settimane (per valutare la risposta in assenza di trattamento) è stata pari a un aumento di 33,0 mmol/l (IC al 95%: 28,9, 37,1; p nominale < 0,0001), il che rappresenta un ritorno al basale dopo il washout. Alla settimana 24, il 16% dei bambini ha avuto una riduzione del cloro nel sudore al di sotto di 60 mmol/l e nessuno dei bambini al di sotto di 30 mmol/l.

Nello studio VX16‑809‑122 in pazienti omozigoti per la mutazione F508del‑CFTR di età compresa tra 1 e meno di 2 anni, il trattamento con lumacaftor/ivacaftor ha dimostrato una riduzione del cloro nel sudore alla settimana 4, che è stata mantenuta fino alla settimana 24. La variazione assoluta media rispetto al basale del cloro nel sudore alla settimana 24 è stata pari a ‑29,1 (13,5) mmol/l (IC al 95%: ‑34,8, ‑23,4). Inoltre, la variazione assoluta media (DS) del cloro nel sudore dalla settimana 24 alla settimana 26, dopo il periodo di washout di 2 settimane, è stata pari a 27,3 (11,1) mmol/l (IC al 95%: 22,3, 32,3). Questa variazione rappresenta un ritorno verso il basale dopo il washout del trattamento.

Variazioni del FEV₁

Le variazioni della ppFEV₁ in risposta a lumacaftor da solo o in associazione con ivacaftor sono state valutate anche nello studio di fase 2 in doppio cieco, controllato verso placebo, in pazienti affetti da FC di età pari o superiore a 18 anni. La differenza di trattamento tra lumacaftor 400 mg ogni 12 ore da solo e il placebo, valutata come variazione media assoluta della ppFEV₁, è stata di ‑4,6 punti percentuali (IC al 95%: ‑9,6, 0,4) dal basale al giorno 28, di 4,2 punti percentuali (IC al 95%: ‑1,3, 9,7) dal basale al giorno 56 e di 7,7 punti percentuali (IC al 95%: 2,6, 12,8) dal giorno 28 al giorno 56 (in seguito all'aggiunta di ivacaftor alla monoterapia con lumacaftor).

Riduzione della frequenza cardiaca

Durante gli studi di fase 3 controllati verso placebo, della durata di 24 settimane, la massima diminuzione della frequenza cardiaca media di 6 battiti al minuto (bpm) rispetto al basale è stata osservata il giorno 1 e il giorno 15, circa 4‑6 ore dopo la somministrazione. In questi studi, dopo il giorno 15, la frequenza cardiaca non è stata monitorata nel periodo successivo alla somministrazione. Dalla settimana 4, prima della somministrazione, la variazione della frequenza cardiaca media era compresa tra 1 e 2 bpm al di sotto del basale fra i pazienti trattati con lumacaftor/ivacaftor. La percentuale di pazienti con valori di frequenza cardiaca < 50 bpm durante il trattamento è stata dell'11% per i pazienti che ricevevano lumacaftor/ivacaftor, rispetto al 4,9% dei pazienti che ricevevano il placebo.

Elettrofisiologia cardiaca

Nell'ambito di un approfondito studio clinico sul QT per la valutazione di lumacaftor 600 mg una volta al giorno/ivacaftor 250 mg ogni 12 ore e lumacaftor 1000 mg una volta al giorno/ivacaftor 450 mg ogni 12 ore, non sono state osservate variazioni significative dell'intervallo QTc o della pressione arteriosa.

Efficacia clinica

Efficacia e sicurezza clinica

Studi clinici in pazienti con FC di età pari o superiore a 12 anni omozigoti per la mutazione F508del nel gene CFTR

L'efficacia di lumacaftor/ivacaftor in pazienti con FC omozigoti per la mutazione F508del nel gene CFTR è stata valutata in due studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo, condotti in 1108 pazienti con FC clinicamente stabili, nei quali 737 pazienti sono stati randomizzati al gruppo lumacaftor/ivacaftor e trattati con questa associazione. I pazienti in entrambi gli studi sono stati randomizzati in rapporto 1:1:1 a ricevere lumacaftor 600 mg una volta al giorno/ivacaftor 250 mg ogni 12 ore, lumacaftor 400 mg ogni 12 ore/ivacaftor 250 mg ogni 12 ore, oppure placebo. I pazienti hanno assunto il medicamento in studio con alimenti contenenti grassi per 24 settimane, in aggiunta alle terapie prescritte per la FC (ad es. broncodilatatori, antibiotici per inalazione, dornase alfa e soluzione salina ipertonica). I pazienti provenienti da questi studi erano eleggibili per l'ingresso in uno studio di estensione in cieco.

Non vi sono studi clinici che abbiano effettuato un confronto diretto della superiorità della terapia in associazione rispetto ai componenti della monoterapia.

Lo studio VX12‑809‑103 ha valutato 549 pazienti con FC, di età pari o superiore a 12 anni (età media 25,1 anni) con percentuale di FEV₁ predetto (ppFEV₁) allo screening compresa tra 40 e 90 (ppFEV₁ media 60,7 al basale [intervallo: da 31,1 a 94,0]). Lo studio VX12‑809‑104 ha valutato i dati di 559 pazienti, di età pari o superiore a 12 anni (età media 25,0 anni) con ppFEV₁ allo screening compresa tra 40 e 90 (ppFEV₁ media 60,5 al basale [intervallo: da 31,3 a 99,8]). I pazienti con anamnesi positiva per colonizzazione con organismi quali Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa o Mycobacterium abscessus, o che presentavano tre o più test della funzione epatica anomali (ALT, AST, AP, GGT ≥3 volte l'ULN o bilirubina totale ≥2 volte l'ULN) sono stati esclusi.

L'endpoint primario di efficacia in entrambi gli studi era la variazione assoluta rispetto al basale della ppFEV₁ alla settimana 24. Altre variabili di efficacia comprendevano la variazione relativa rispetto al basale della ppFEV₁, la variazione assoluta rispetto al basale dell'IMC, la variazione assoluta rispetto al basale nel dominio respiratorio del CFQ‑R, la percentuale di pazienti che raggiungevano una variazione relativa ≥5% rispetto al basale della ppFEV₁ alla settimana 24 e il numero di esacerbazioni polmonari (incluse quelle che hanno richiesto ricovero ospedaliero o terapia antibiotica per via endovenosa) fino alla settimana 24.

In entrambi gli studi, il trattamento con lumacaftor/ivacaftor ha prodotto un miglioramento statisticamente significativo della ppFEV₁ (cfr. Tabella 7). Il miglioramento medio della ppFEV₁ ha avuto un'insorgenza rapida (giorno 15) ed è stato sostenuto durante tutte le 24 settimane di trattamento. Al giorno 15, la differenza di trattamento tra lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg ogni 12 ore e placebo per la variazione media assoluta (IC al 95%) della ppFEV₁, rispetto al basale, è stata di 2,51 punti percentuali negli studi VX12‑809‑103 e VX12‑809‑104 combinati (p < 0,0001). Miglioramenti della ppFEV₁ sono stati osservati indipendentemente da età, gravità della malattia, sesso e regione geografica. Gli studi di fase 3 condotti con lumacaftor/ivacaftor hanno incluso 81 pazienti con ppFEV₁ < 40 al basale. La differenza di trattamento in questo sottogruppo è stata paragonabile a quella osservata nei pazienti con ppFEV₁ ≥40. Alla settimana 24, la differenza di trattamento tra lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg ogni 12 ore e placebo per la variazione media assoluta (IC al 95%) della ppFEV₁, rispetto al basale, negli studi VX12‑809‑103 e VX12‑809‑104 combinati è stata di 3,39 punti percentuali (p = 0,0382) per i pazienti con ppFEV₁ < 40 e di 2,47 punti percentuali (p < 0,0001) per i pazienti con ppFEV₁ ≥40.

Alla settimana 24, la percentuale di pazienti rimasti liberi da esacerbazioni polmonari è risultata significativamente più elevata per i pazienti trattati con lumacaftor/ivacaftor, rispetto al placebo. Nell'analisi combinata, il rapporto tra tassi delle esacerbazioni fino alla settimana 24 nei soggetti trattati con lumacaftor/ivacaftor (lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg ogni 12 ore; n = 369) era pari a 0,61 (p < 0,0001), rappresentando una riduzione del 39% rispetto al placebo. Il tasso di eventi per anno, annualizzato a 48 settimane, è stato pari a 0,70 nel gruppo lumacaftor/ivacaftor e a 1,14 nel gruppo placebo. Rispetto al placebo, il trattamento con lumacaftor/ivacaftor ha ridotto significativamente il rischio di esacerbazioni che richiedevano ricovero ospedaliero del 61% (rapporto tra tassi = 0,39, p < 0,0001; tasso di eventi per 48 settimane 0,17 per lumacaftor/ivacaftor e 0,45 per il placebo) e ha ridotto le esacerbazioni che richiedevano trattamento con antibiotici per via endovenosa del 56% (rapporto tra tassi = 0,44, p < 0,0001; tasso di eventi per 48 settimane 0,25 per lumacaftor/ivacaftor e 0,58 per il placebo). Questi risultati non sono stati considerati statisticamente significativi nell'ambito della gerarchia di test per i singoli studi.

Studio di rollover per la sicurezza e l'efficacia a lungo termine

Lo studio VX12‑809‑105 era uno studio di rollover di estensione di fase 3 multicentrico, a gruppi paralleli, condotto in pazienti con FC, che comprendeva pazienti di età pari o superiore a 12 anni provenienti dallo studio VX12‑809‑103 e dallo studio VX12‑809‑104. Il disegno di questo studio di estensione intendeva valutare la sicurezza e l'efficacia del trattamento a lungo termine con lumacaftor/ivacaftor. Dei 1108 pazienti che hanno ricevuto qualsiasi trattamento nello studio VX12‑809‑103 o nello studio VX12‑809‑104, 1029 (93%) sono stati dosati e hanno ricevuto il trattamento attivo (lumacaftor 600 mg una volta al giorno/ivacaftor 250 mg ogni 12 ore o lumacaftor 400 mg ogni 12 ore/ivacaftor 250 mg ogni 12 ore) nello studio VX12‑809‑105 per un ulteriore periodo massimo di 96 settimane (ossia fino a un totale di 120 settimane). L'analisi di efficacia primaria di questo studio di estensione ha incluso i dati fino alla settimana 72 dello studio VX12‑809‑105, con un'analisi di sensibilità che includeva dati fino alla settimana 96 dello studio VX12‑809‑105.

I pazienti trattati con lumacaftor/ivacaftor nello studio VX12‑809‑103 e nello studio VX12‑809‑104 hanno evidenziato un effetto che è stato mantenuto rispetto al valore basale dopo un ulteriore periodo di 96 settimane nello studio VX12‑809‑105. Nei pazienti che sono passati dal placebo al trattamento attivo sono state rilevate variazioni simili a quelle osservate nei pazienti trattati con lumacaftor/ivacaftor nello studio VX12‑809‑103 e nello studio VX12‑809‑104 (cfr. Tabella 7). I risultati derivati dallo studio VX12‑809‑105 sono riportati nella figura 1 e nella Tabella 8.

Figura 1. Variazione assoluta rispetto al basale della percentuale di FEV₁ predetto a ciascuna visita^†

^† Dagli studi VX12‑809‑103, VX12‑809‑104 e VX12‑809‑105.

Studio nei pazienti con FC eterozigoti per la mutazione F508del nel gene CFTR

Lo studio VX09‑809‑102 era uno studio di fase 2 multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato verso placebo, condotto in 125 pazienti con FC di età pari o superiore a 18 anni che avevano una ppFEV₁ di 40‑90 inclusi e che presentano la mutazione F508del su un allele, più un secondo allele con una mutazione che prevedibilmente causa una mancanza di produzione di CFTR o un CFTR che non risponde a ivacaftor in vitro.

I pazienti sono stati trattati con lumacaftor/ivacaftor (n = 62) o placebo (n = 63) in aggiunta alle terapie prescritte per la FC. L'endpoint primario era il miglioramento della funzione polmonare, determinato dalla variazione assoluta media della ppFEV₁, dal basale al giorno 56. Il trattamento con lumacaftor/ivacaftor non ha prodotto un miglioramento significativo, rispetto al placebo, della ppFEV₁ in pazienti con FC eterozigoti per la mutazione F508del nel gene CFTR (differenza di trattamento 0,60 [p = 0,5978]) e nessun miglioramento significativo dell'IMC o del peso (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Bambini e adolescenti

Studi clinici in pazienti con FC di età compresa tra 6 e meno di 12 anni, omozigoti per la mutazione F508del nel gene CFTR

Lo studio VX14‑809‑109 era uno studio clinico di fase 3 controllato verso placebo, della durata di 24 settimane, condotto in 204 pazienti affetti da FC di età compresa tra 6 e meno di 12 anni (età media: 8,8 anni). Lo studio 7 ha valutato soggetti con indice di clearance polmonare (LCI_2,5) ≥7,5 alla visita di screening iniziale (LCI_2,5 media 10,28 al basale [intervallo: da 6,55 a 16,38]) e ppFEV₁ ≥70 allo screening (ppFEV₁ media 89,8 al basale [intervallo: da 48,6 a 119,6]). I pazienti sono stati trattati con lumacaftor 200 mg/ivacaftor 250 mg ogni 12 ore (n = 103) o placebo (n = 101) in aggiunta alle terapie prescritte per la FC. I pazienti che presentavano 2 o più test della funzione epatica anomali (ALT, AST, AP, GGT ≥3 volte l'ULN), o ALT o AST > 5 volte l'ULN o bilirubina totale > 2 volte l'ULN sono stati esclusi.

L'endpoint primario di efficacia era la variazione assoluta dell'LCI_2,5 dal basale fino alla settimana 24. Gli endpoint secondari chiave comprendevano la variazione assoluta media rispetto al basale del cloro nel sudore al giorno 15 e alla settimana 4 e alla settimana 24 (cfr. «Farmacodinamica»), la variazione assoluta rispetto al basale dell'IMC alla settimana 24, la variazione assoluta rispetto al basale nel punteggio del dominio respiratorio del CFQ‑R fino alla settimana 24. Questi risultati sono riportati nella Tabella 9 seguente:

Anche la percentuale del FEV₁ predetto è stata valutata come altro endpoint secondario clinicamente significativo. Nei pazienti del gruppo lumacaftor/ivacaftor, la differenza di trattamento per la variazione assoluta della ppFEV₁ dal basale fino alla settimana 24 è stata pari a 2,4 (p = 0,0182).

Studio VX15‑809‑115: Studio di sicurezza e tollerabilità in bambini con FC di età compresa tra 2 e 5 anni, omozigoti per la mutazione F508del nel gene CFTR

Lo studio VX15‑809‑115 ha valutato 60 pazienti di età compresa tra 2 e 5 anni allo screening (età media al basale 3,7 anni). In base al peso allo screening, ai pazienti è stato somministrato granulato miscelato ad alimenti ogni 12 ore, a una dose di lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg granulato, per i pazienti di peso inferiore a 14 kg (n = 19), o lumacaftor 150 mg/ivacaftor 188 mg, per i pazienti di peso pari o superiore a 14 kg (n = 41), per 24 settimane, in aggiunta alle terapie per la FC prescritte. Al fine di valutare gli effetti in assenza di trattamento, i pazienti sono stati sottoposti per sicurezza a una visita di follow‑up dopo un periodo di washout di 2 settimane.

Gli endpoint secondari comprendevano la variazione assoluta rispetto al basale del cloro nel sudore alla settimana 24 e la variazione assoluta del cloro nel sudore dalla settimana 24 alla settimana 26 (cfr. «Farmacodinamica»), oltre agli endpoint elencati nella Tabella 10. La rilevanza clinica dell'entità di queste variazioni nei bambini da 2 a 5 anni affetti da fibrosi cistica non è stata determinata chiaramente nel trattamento a lungo termine.

Nota: I valori p nella tabella sono nominali.

* Per gli endpoint elencati, la variazione assoluta rispetto al basale è la variazione assoluta media dal basale alla settimana 24.

Studio VX16‑809‑122: studio di sicurezza e tollerabilità in bambini con FC di età compresa tra 1 e meno di 2 anni, omozigoti per la mutazione F508del nel gene CFTR

Nella Parte B dello studio VX16‑809‑122, l'endpoint primario di sicurezza e tollerabilità è stato valutato in 46 pazienti nell'arco di 24 settimane (età media al basale: 18,1 mesi). Gli endpoint secondari valutati erano la farmacocinetica e la variazione assoluta rispetto al basale del cloro nel sudore alla settimana 24 (cfr. «Farmacodinamica»). In base al peso allo screening, ai pazienti è stato somministrato granulato miscelato ad alimenti ogni 12 ore per 24 settimane, a una dose di lumacaftor 75 mg/ivacaftor 94 mg granulato (pazienti di peso compreso tra 7 kg e < 9 kg), lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg granulato (pazienti di peso compreso tra 9 kg e < 14 kg) o lumacaftor 150 mg/ivacaftor 188 mg granulato (pazienti di peso ≥14 kg), in aggiunta alle terapie per la FC prescritte. Al fine di valutare gli effetti in assenza di trattamento, i pazienti sono stati sottoposti a una visita di follow‑up dopo un periodo di washout di 2 settimane.

Studio VX15‑809‑110: studio di estensione di 96 settimane

I pazienti con FC di età pari o superiore a 6 anni provenienti dallo studio VX13‑809‑011B e dallo studio VX14‑809‑109 sono stati arruolati in uno studio di estensione di rollover multicentrico di fase 3 (studio VX15‑809‑110). Questo studio di estensione non controllato era concepito per valutare la sicurezza e, in maniera descrittiva, l'efficacia del trattamento a lungo termine con lumacaftor/ivacaftor. Dei 262 pazienti che avevano ricevuto uno dei trattamenti nello studio VX13‑809‑011B o nello studio VX14‑809‑109, 239 (91%) sono stati trattati nello studio di estensione e hanno ricevuto tutti il trattamento con lumacaftor/ivacaftor (i pazienti di età compresa tra 6 e < 12 anni hanno ricevuto lumacaftor 200 mg ogni 12 ore/ivacaftor 250 mg ogni 12 ore; i pazienti di età ≥12 anni hanno ricevuto lumacaftor 400 mg ogni 12 ore/ivacaftor 250 mg ogni 12 ore) per un periodo fino a ulteriori 96 settimane (cioè complessivamente fino a 120 settimane) (cfr. «Effetti indesiderati»). I risultati di efficacia descrittivi secondari e il numero di esacerbazioni polmonari per anno paziente sono riportati nella Tabella 11.

Studio VX16‑809‑116: studio di estensione di 96 settimane

I pazienti con FC di età pari o superiore a 2 anni provenienti dallo studio VX15‑809‑115 sono stati arruolati in uno studio di estensione di rollover multicentrico di fase 3 (studio VX16‑809‑116). Questo studio di estensione non controllato era concepito per valutare la sicurezza e, in maniera descrittiva, l'efficacia del trattamento a lungo termine con lumacaftor/ivacaftor. Dei 60 pazienti che avevano ricevuto uno dei trattamenti nello studio VX15‑809‑115, 57 (95%) hanno proseguito il trattamento nello studio di estensione. Il 33,3% dei pazienti aveva < 3 anni di età e il 66,7% dei pazienti aveva un'età ≥3 anni. Nelle indagini descrittive non controllate sull'efficacia, il trattamento con lumacaftor/ivacaftor è stato associato a un miglioramento dei parametri di peso e altezza (IMC, peso, altezza) inclusi gli z‑score. Nei pazienti che avevano ricevuto lumacaftor/ivacaftor nello studio principale VX15‑809‑115 prima di essere arruolati nello studio di estensione VX16‑809‑116, non è stato possibile rilevare alcuna variazione clinicamente significativa relativamente all'LCI_2,5 (n = 17: ‑0,20, [IC al 95% -0,99; 0,60]) o alla ppFEV₁ (n = 13: 0,4, [IC al 95% -7,5, 8,4]) dopo un ulteriore trattamento di 96 settimane.

L'esposizione (AUC) a lumacaftor è circa due volte più elevata nei volontari adulti sani, rispetto all'esposizione nei pazienti con FC. L'esposizione a ivacaftor è simile in volontari adulti sani e pazienti con FC. Dopo la somministrazione due volte al giorno, le concentrazioni plasmatiche allo steady‑state di lumacaftor e ivacaftor in soggetti sani sono state in genere raggiunte dopo circa 7 giorni di trattamento, con un rapporto di accumulo di circa 1,9 per lumacaftor. L'esposizione a ivacaftor allo steady‑state è inferiore rispetto a quella del giorno 1, a causa dell'effetto di induzione del CYP3A di lumacaftor (cfr. «Interazioni»).

Dopo la somministrazione orale di lumacaftor 400 mg ogni 12 ore/ivacaftor 250 mg ogni 12 ore a stomaco pieno, la media allo steady‑state (± DS) per AUC_0-12 h e C_max era rispettivamente 198 (64,8) μg∙h/ml e 25,0 (7,96) μg/ml per lumacaftor, e rispettivamente 3,66 (2,25) μg∙h/ml e 0,602 (0,304) μg/ml per ivacaftor. Dopo la somministrazione orale di ivacaftor da solo, a una dose di 150 mg ogni 12 ore a stomaco pieno, la media allo steady‑state (± DS) per AUC_0-12 h e C_max era rispettivamente 9,08 (3,20) μg∙h/ml e 1,12 (0,319) μg/ml.

Assorbimento

Dopo dosi orali ripetute di lumacaftor, l'esposizione a lumacaftor è aumentata generalmente in modo proporzionale alla dose nell'intervallo da 50 mg a 1000 mg ogni 24 ore. L'esposizione a lumacaftor è aumentata di circa 2,0 volte in caso di somministrazione con alimenti contenenti grassi, rispetto all'assunzione a digiuno. Il T_max mediano (intervallo) di lumacaftor è di circa 4,0 ore (2,0; 9,0) a stomaco pieno.

Dopo la somministrazione di dosi orali ripetute di ivacaftor in associazione con lumacaftor, l'esposizione a ivacaftor è aumentata in genere con la dose, da 150 mg ogni 12 ore a 250 mg ogni 12 ore. L'esposizione a ivacaftor somministrato in associazione con lumacaftor è aumentata di circa 3 volte in caso di assunzione con alimenti contenenti grassi in volontari sani. Pertanto, lumacaftor/ivacaftor deve essere somministrato con alimenti contenenti grassi. Il T_max mediano (intervallo) di ivacaftor è di circa 4,0 ore (2,0; 6,0) a stomaco pieno.

Distribuzione

Lumacaftor si lega per circa il 99% alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina. Dopo la somministrazione orale di 400 mg ogni 12 ore in pazienti con FC a stomaco pieno, il volume di distribuzione apparente tipico per i compartimenti centrale e periferico [coefficiente di variazione (CV) in percentuale] è stato stimato rispettivamente in 23,5 l (48,7%) e 33,3 l (30,5%).

Ivacaftor si lega per circa il 99% alle proteine plasmatiche, principalmente all'alfa‑1 glicoproteina acida e all'albumina. Dopo la somministrazione orale di ivacaftor 250 mg ogni 12 ore in associazione con lumacaftor, il volume di distribuzione apparente tipico per i compartimenti centrale e periferico (CV) è stato stimato rispettivamente in 95,0 l (53,9%) e 201 l (26,6%).

Gli studi in vitro mostrano che lumacaftor è un substrato per la proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP).

Metabolismo

Lumacaftor non è ampiamente metabolizzato nell'uomo e viene per la maggior parte escreto immodificato nelle feci. I dati in vitro e in vivo indicano che lumacaftor è metabolizzato principalmente per ossidazione e glucuronidazione.

Ivacaftor è ampiamente metabolizzato nell'essere umano. I dati in vitro e in vivo indicano che ivacaftor è metabolizzato principalmente tramite il CYP3A. M1 e M6 sono i due metaboliti principali di ivacaftor nell'essere umano. M1 ha circa un sesto della potenza di ivacaftor ed è considerato farmacologicamente attivo. M6 ha meno di un cinquantesimo della potenza di ivacaftor e non è considerato farmacologicamente attivo.

Eliminazione

Dopo la somministrazione orale, lumacaftor viene per la maggior parte (51%) escreto immodificato nelle feci. Vi è stata un'escrezione urinaria trascurabile di lumacaftor in forma immodificata. L'emivita terminale apparente è di circa 26 ore. La clearance apparente tipica, CL/F (CV), di lumacaftor è stata stimata in 2,38 l/h (29,4%) per i pazienti con FC.

Dopo la somministrazione orale di ivacaftor da solo, la maggior parte (87,8%) viene eliminata con le feci, dopo conversione metabolica. Vi è stata un'escrezione urinaria trascurabile di ivacaftor come medicamento immodificato. Nei soggetti sani, l'emivita di ivacaftor somministrato con lumacaftor è di circa 9 ore. La CL/F tipica (CV) di ivacaftor somministrato in associazione con lumacaftor è stata stimata in 25,1 l/h (40,5%) per i pazienti con FC.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Dopo la somministrazione di dosi ripetute di lumacaftor/ivacaftor per 10 giorni, i soggetti con compromissione moderata della funzione epatica (Child-Pugh Classe B, punteggio da 7 a 9) avevano un'esposizione più elevata (AUC_0‑12 h di circa il 50% e C_max di circa il 30%), rispetto ai soggetti sani abbinati per caratteristiche demografiche. L'impatto di una lieve compromissione epatica (Child‑Pugh Classe A, punteggio da 5 a 6) sulla farmacocinetica di lumacaftor somministrato in associazione con ivacaftor non è stato studiato, ma si prevede un aumento dell'esposizione inferiore al 50%.

Non sono stati condotti studi in pazienti con compromissione epatica severa (Child‑Pugh Classe C, punteggio da 10 a 15), ma si prevede un'esposizione più elevata rispetto ai pazienti con insufficienza epatica moderata (cfr. «Posologia/impiego», «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»).

Disturbi della funzionalità renale

Non sono stati eseguiti studi di farmacocinetica con lumacaftor/ivacaftor nei pazienti con compromissione renale. In uno studio di farmacocinetica nell'uomo condotto con lumacaftor in monoterapia, l'eliminazione di lumacaftor e dei suoi metaboliti nelle urine è stata minima (solo l'8,6% della radioattività totale è stato recuperato nelle urine, con lo 0,18% come sostanza progenitrice immodificata). In uno studio di farmacocinetica nell'uomo condotto con ivacaftor in monoterapia, l'eliminazione di ivacaftor e dei suoi metaboliti nelle urine è stata minima (solo il 6,6% della radioattività totale è stato recuperato nelle urine). Un'analisi di farmacocinetica di popolazione della clearance rispetto alla clearance della creatinina non mostra alcuna tendenza per i pazienti con lieve e moderata compromissione renale. Pertanto, non si raccomanda alcun aggiustamento della dose di lumacaftor/ivacaftor nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. Si raccomanda tuttavia cautela nella somministrazione di lumacaftor/ivacaftor in pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina ≤30 ml/min) o malattia renale allo stadio terminale.

Pazienti anziani

La sicurezza e l'efficacia di lumacaftor/ivacaftor nei pazienti di 65 anni di età e oltre non sono state valutate.

Sesso

L'effetto del sesso sulla farmacocinetica di lumacaftor è stato valutato mediante un'analisi di farmacocinetica di popolazione dei dati provenienti dagli studi clinici eseguiti con lumacaftor somministrato in associazione a ivacaftor. I risultati non indicano alcuna differenza clinicamente rilevante nei parametri farmacocinetici per lumacaftor o ivacaftor tra maschi e femmine. Non è necessario un aggiustamento della dose in base al sesso.

Bambini e adolescenti

Le esposizioni sono simili tra adulti e bambini e adolescenti, sulla base delle analisi di farmacocinetica di popolazione presentate nella Tabella 12 seguente:

Note: Le esposizioni per i pazienti di età < 18 anni si basano su analisi di PK di popolazione. Le esposizioni per i pazienti adulti si basano su analisi non compartimentali.

Lumacaftor

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta, tossicità riproduttiva e dello sviluppo, genotossicità e cancerogenicità non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano. Non sono stati condotti studi specifici per valutare il potenziale fototossico di lumacaftor; tuttavia, la valutazione dei dati preclinici e clinici disponibili non suggerisce una predisposizione alla fototossicità.

Ivacaftor

Negli studi a dosi ripetute sono stati osservati effetti soltanto a esposizioni considerate sufficientemente al di sopra (> 25, > 45 e > 35 volte rispettivamente per topi, ratti e cani) dell'esposizione massima nell'essere umano di ivacaftor somministrato come Orkambi, il che indica una bassa rilevanza per l'uso clinico. I dati preclinici degli studi convenzionali su genotossicità e cancerogenicità non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Farmacologia di sicurezza

Ivacaftor ha prodotto un effetto inibitorio concentrazione‑dipendente sulle correnti di coda del gene umano ether-à-go-go-correlato (hERG), con un IC₁₅ di 5,5 µM, rispetto alla C_max (1,5 µM) per ivacaftor alla dose terapeutica per lumacaftor/ivacaftor. Tuttavia, non si è osservato alcun prolungamento del QT indotto da ivacaftor né in uno studio di telemetria sul cane a dosi singole fino a 60 mg/kg, né nelle misurazioni dell'ECG da studi con dosi ripetute, di durata fino a 1 anno, al livello di dose di 60 mg/kg/die nei cani (C_max dopo 365 giorni = da 36,2 a 47,6 μM). Ivacaftor ha prodotto un aumento dose‑correlato ma transitorio dei parametri della pressione arteriosa nei cani, a dosi orali singole fino a 60 mg/kg (cfr. «Proprietà/effetti»).

Gravidanza e fertilità

Ivacaftor non è risultato teratogeno quando somministrato per via orale a femmine di ratto e di coniglio gravide, durante la fase dell'organogenesi dello sviluppo fetale, a dosi pari rispettivamente a circa 7 volte (esposizione a ivacaftor e metaboliti) e 46 volte l'esposizione a ivacaftor nell'essere umano alla dose terapeutica di lumacaftor/ivacaftor. Nei ratti, a dosi tossiche per la madre, ivacaftor ha prodotto riduzione del peso corporeo fetale, aumento dell'incidenza di variazioni nelle costole cervicali, ipoplasia costale, costole ondulate e irregolarità dello sterno, incluse fusioni. Non è nota la significatività di questi risultati per gli esseri umani.

Ivacaftor ha alterato gli indici di fertilità e prestazioni riproduttive in maschi e femmine di ratto a una dose di 200 mg/kg/die, somministrata alle madri prima e durante le prime fasi della gravidanza (questa dose ha determinato esposizioni rispettivamente circa 11 e 7 volte quelle ottenute alla dose umana massima raccomandata del componente ivacaftor di Orkambi, in base alle AUC totali di ivacaftor e dei suoi metaboliti estrapolate dalle esposizioni del giorno 90 a una dose di 150 mg/kg/die nello studio di tossicità per somministrazione ripetuta della durata di 6 mesi e dalle esposizioni del giorno 17 di gestazione nello studio pilota sullo sviluppo embriofetale in questa specie). Non sono stati osservati effetti sugli indici di fertilità e prestazioni riproduttive maschili e femminili a una dose ≤100 mg/kg/die (questa dose ha determinato esposizioni pari rispettivamente a circa 8 e 5 volte quelle ottenute alla dose umana massima raccomandata del componente ivacaftor di Orkambi, in base alle AUC totali di ivacaftor e dei suoi metaboliti estrapolate dalle esposizioni del giorno 90 a 100 mg/kg/die nello studio di tossicità per somministrazione ripetuta della durata di 6 mesi e dalle esposizioni del giorno 17 di gestazione nello studio sullo sviluppo embriofetale in questa specie). Passaggio transplacentare di ivacaftor è stato osservato in femmine di ratto e coniglio gravide.

Sviluppo perinatale e postnatale

Ivacaftor non ha causato difetti dello sviluppo nella prole di femmine di ratto gravide, trattate per via orale dalla gravidanza fino al parto e allo svezzamento con 100 mg/kg/die (ciò ha determinato esposizioni pari a circa 4 volte quelle raggiunte con la dose umana massima raccomandata del componente ivacaftor di Orkambi, in base alle AUC totali di ivacaftor e dei suoi metaboliti). Dosi superiori a 100 mg/kg/die hanno prodotto indici di sopravvivenza e allattamento pari rispettivamente al 92% e al 98% dei valori di controllo, oltre a riduzioni del peso corporeo della prole.

Animali giovani

Evidenze di cataratta sono state osservate nei ratti giovani trattati con ivacaftor a 0,32 volte la dose umana massima raccomandata sulla base dell'esposizione sistemica a ivacaftor e ai suoi metaboliti, quando è stato somministrato in concomitanza con lumacaftor come Orkambi. La cataratta non è stata osservata nei feti di ratto di madri trattate con ivacaftor durante la fase di organogenesi dello sviluppo fetale, in prole di ratto esposta in una certa misura attraverso l'ingestione di latte prima dello svezzamento o in studi di tossicità per somministrazione ripetuta condotti con ivacaftor. Non è nota la potenziale rilevanza di questi risultati per gli esseri umani.

Lumacaftor e ivacaftor

Studi di tossicità per somministrazione ripetuta che hanno previsto la somministrazione concomitante di lumacaftor e ivacaftor non hanno rivelato rischi particolari per l'uomo in termini di potenziali tossicità additive e/o sinergiche.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Compresse rivestite con film e granulato: Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Conservare fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

65981, 67395 (Swissmedic)

Vertex Pharmaceuticals (CH) GmbH

6300 Zug

Giugno 2026