CRYSVITA sol inj 10 mg/1ml

Principi attivi

Burosumab (prodotto da cellule geneticamente modificate di cellula di CHO (Chinese hamster ovary))

Sostanze ausiliarie

L-histidinum, sorbitolum (E420) 45.91 mg, polysorbatum 80, L-methioninum, acidum hydrochloridum, aqua ad injectabile q.s. ad solutionem pro 1 ml.

Soluzione iniettabile.

CRYSVITA 10 mg soluzione iniettabile:

Ogni flaconcino contiene 10 mg di burosumab in 1 ml di soluzione.

CRYSVITA 20 mg soluzione iniettabile:

Ogni flaconcino contiene 20 mg di burosumab in 1 ml di soluzione.

CRYSVITA 30 mg soluzione iniettabile:

Ogni flaconcino contiene 30 mg di burosumab in 1 ml di soluzione.

CRYSVITA è indicato per il trattamento dell'ipofosfatemia X-linked (XLH) negli adulti, negli adolescenti e nei bambini di età pari o superiore a 1 anno.

Il trattamento dovrebbe essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nel trattamento di pazienti con patologie metaboliche dell'osso.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Il trattamento deve essere iniziato solo se la concentrazione di fosfato sierico a digiuno è al di sotto dell'intervallo di riferimento per l'età.

L'assunzione di fosfato e analoghi della vitamina D attiva (ad es. calcitriolo) per via orale deve essere interrotta 1 settimana prima dell'inizio del trattamento. Nel corso della terapia è possibile prendere in considerazione una sostituzione con vitamina D con precursori inattivi per coprire l'aumentato fabbisogno a seguito dell'elevato tasso di attivazione della vitamina D durante il trattamento con burosumab. Per evitare un'ipervitaminosi, il livello della vitamina D dovrebbe essere controllato regolarmente.

La concentrazione sierica di calcio deve essere monitorata prima di iniziare il trattamento, nonché 1–2 settimane dopo l'inizio del trattamento e dopo eventuali aggiustamenti della dose, in aggiunta al regolare monitoraggio durante il trattamento (cfr. Avvertenze e misure precauzionali).

Modo di somministrazione

Per uso sottocutaneo.

Burosumab deve essere iniettato nel braccio, nell'addome, nel gluteo o nella coscia.

Prima della somministrazione, prelevare CRYSVITA dal frigorifero e portarlo a temperatura ambiente.

Il volume massimo di medicamento per sede di iniezione è 1.5 ml. Se si richiede più di 1.5 ml in un dato giorno di somministrazione, il volume totale di medicamento deve essere diviso e somministrato in due o più diverse sedi di iniezione. Le sedi di iniezione devono sempre essere alternate e attentamente monitorate per rilevare segni di potenziali reazioni.

Le iniezioni possono essere effettuate fino a 3 giorni prima o dopo la data prevista per il trattamento. All'interno di questo intervallo di tempo, una variazione del giorno di iniezione non ha effetti sullo schema posologico, ovvero l'iniezione successiva può essere effettuata nel giorno inizialmente previsto (mantenendo il relativo giorno della settimana) (cfr. anche «Dose saltata» più avanti).

Posologia negli adolescenti e nei bambini di età pari o superiore a 1 anno

La dose di burosumab viene titolata per raggiungere valori di fosfato sierico a digiuno entro l'intervallo di riferimento per l'età. Per minimizzare il rischio di mineralizzazione ectopica, si dovrebbero perseguire, se possibile, valori di fosfato sierico a digiuno nel limite inferiore dell'intervallo di riferimento.

Avvio della terapia

La dose iniziale raccomandata nei bambini e negli adolescenti è di 0.4 mg/kg di peso corporeo, somministrato ogni due settimane.

I bambini con peso corporeo fino a 15 kg possono iniziare il trattamento con una dose di 5 mg. In bambini con peso corporeo ≥15 kg, la dose dovrebbe essere arrotondata ai successivi 10 mg. La dose iniziale minima è di 5 mg, quella massima di 90 mg.

Terapia di mantenimento

Nel corso del primo mese di trattamento, il valore del fosfato sierico a digiuno dovrebbe essere determinato ogni 2 settimane, quindi nei 3 mesi successivi ogni 4 settimane, infine al bisogno. Se il fosfato sierico a digiuno rientra nell'intervallo di riferimento per l'età, deve essere mantenuta la dose scelta. Per mantenere il valore del fosfato sierico entro il limite inferiore dell'intervallo di riferimento per l'età, si deve osservare lo schema di aggiustamento della dose indicato di seguito.

Aumento della dose

Se il valore del fosfato sierico a digiuno dopo 4 settimane dalla dose iniziale o successivamente risulta inferiore all'intervallo di riferimento per l'età, la dose può essere aumentata gradualmente fino a raggiungere una dose massima di 2.0 mg/kg di peso corporeo (massimo 90 mg) ogni 2 settimane. Nei bambini con peso corporeo ≥15 kg, tutte le dosi devono essere arrotondate ai 10 mg successivi. Il fosfato sierico a digiuno deve essere misurato 4 settimane dopo l'aggiustamento della dose. La posologia di burosumab non deve essere aggiustata con una frequenza superiore a una volta ogni 4 settimane. La tabella 1 seguente mostra le possibili fasi di aumento della dose iniziale.

Tabella 1: Schema posologico per un aumento graduale della dose negli adolescenti e nei bambini di età pari o superiore a 1 anno

* La tabella mostra l'aumento di dose fino a 1.2 mg/kg. Ulteriori aumenti di dose fino ad un massimo di 2.0 mg/kg o 90 mg di dose massima devono essere calcolati dal medico curante, per cui il valore più basso è decisivo.

Interruzione/Riduzione della dose

Se il valore del fosfato sierico a digiuno a 2 settimane dalla dose iniziale o successivamente durante il trattamento risulta superiore all'intervallo di riferimento per l'età, la dose successiva deve essere sospesa e tale livello deve essere nuovamente determinato entro 4 settimane. Il trattamento con burosumab può essere ripreso solo quando i livello di fosfato sierico a digiuno è inferiore all'intervallo di riferimento per l'età. Non appena il valore del fosfato siero risulta inferiore all'intervallo di riferimento per l'età, è possibile riprendere il trattamento con metà della dose precedente fino a una dose (totale) massima di 40 mg somministrata ogni 2 settimane.. Il valore del fosfato sierico a digiuno deve essere determinato nuovamente 4 settimane dopo l'aggiustamento della dose e la dose deve essere aggiustata come indicato nella tabella 2.

Tabella 2: Schema posologico per la ripresa del trattamento dopo un'interruzione dovuta al superamento dell'intervallo della norma del fosfato negli adolescenti e nei bambini di età pari o superiore a 1 anno

Passaggio alla dose degli adulti

Al compimento dei 18 anni, la dose va modificata in base allo schema posologico riportato di seguito per gli adulti.

Posologia negli adulti

Avvio della terapia

La dose iniziale raccomandata negli adulti è di 1 mg/kg di peso corporeo ogni 4 settimane, arrotondata ai 10 mg successivi, fino a una dose massima di 90 mg.

Terapia di mantenimento

Il valore del fosfato sierico a digiuno deve essere determinato 2 settimane dopo la prima iniezione di burosumab, quindi per i 3 mesi successivi ogni 4 settimane, infine al bisogno. Se il valore del fosfato sierico a digiuno rientra nell'intervallo target perseguito, si deve mantenere la dose scelta.

Aggiustamento della dose

Se il valore del fosfato sierico a digiuno è superiore all'intervallo della norma, la dose successiva deve essere omessa e il valore del fosfato sierico a digiuno deve essere misurato nuovamente dopo 4 settimane. Il trattamento con burosumab può essere ripreso solo quando il valore di fosfato sierico a digiuno è inferiore all'intervallo della norma. Non appena il valore del fosfato sierico risulta inferiore all'intervallo della norma, è possibile riprendere il trattamento con la metà della dose iniziale prescritta in primis (come riportato nella tabella 3), fino a una dose massima di 40 mg ogni 4 settimane, arrotondando le dosi ai successivi 10 mg. Il valore del fosfato sierico a digiuno deve essere determinato nuovamente a 2 settimane da una modifica della dose.

Tabella 3: Schema posologico per la ripresa della terapia dopo un'interruzione dovuta al superamento dell'intervallo della norma del fosfato negli adulti

Dose saltata

Se una dose viene dimenticata, l'iniezione deve essere recuperata quanto prima. È stato dimostrato che una deviazione di +/-3 giorni dalla data prevista per l'iniezione non ha effetti rilevanti sull'efficacia e sulla sicurezza della terapia. Successivamente, si può proseguire la somministrazione in base al normale intervallo posologico.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Burosumab non è stato esaminato in modo specifico in pazienti con insufficienza epatica. Non si possono quindi formulare raccomandazioni posologiche.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Sono disponibili solo dati limitati su pazienti con funzionalità renale compromessa. Burosumab non deve essere somministrato a pazienti con grave compromissione della funzionalità renale o con malattia renale in fase terminale (vedere «Controindicazioni»).

Pazienti anziani

Sono disponibili solo dati limitati nei pazienti anziani.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di burosumab nei bambini di età inferiore a un anno non sono state stabilite.

•Somministrazione concomitante con fosfato o/e analoghi della vitamina D attiva per via orale.

•Valore del fosfato sierico a digiuno all'avvio del trattamento compreso o superiore all'intervallo della norma per l'età.

•Disturbi della funzionalità renale severa o malattia renale in fase terminale.

•Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie.

Mineralizzazione ectopica

Mineralizzazione ectopica, che si manifesta con nefrocalcinosi, è stata osservata in pazienti con XLH trattati con fosfato e analoghi della vitamina D attiva per via orale; l'assunzione di questi medicinali deve essere interrotta almeno 1 settimana prima di iniziare il trattamento con burosumab (vedere «Posologia/impiego»).

Si raccomanda il monitoraggio dei segni e sintomi di nefrocalcinosi, ad esempio mediante ecografia renale, all'inizio del trattamento e ogni 6 mesi per i primi 12 mesi di trattamento e successivamente una volta all'anno. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli plasmatici di fosfatasi alcaline, calcio, ormone paratiroideo (PTH) e creatinina ogni 6 mesi (ogni 3 mesi per i bambini di 1-2 anni di età), o come indicato.

Viene suggerito il monitoraggio dei livelli urinari di calcio e fosfato ogni 3 mesi.

Iperfosfatemia

I livelli sierici di fosfato del paziente a digiuno devono essere monitorati a causa del rischio di iperfosfatemia. Per ridurre il rischio di mineralizzazione ectopica, si raccomanda di perseguire un livello-target di fosfato sierico a digiuno rientrante nella parte inferiore dell'intervallo di riferimento normale per l'età. Può essere necessario sospendere il trattamento e/o ridurre la dose «Posologia/impiego»). È consigliata la misurazione periodica dei livelli di fosfato sierico post-prandiali.

Ipercalcemia e iperparatiroidismo
Aumenti del calcio sierico e/o del paratormone sono stati riportati in pazienti trattati con burosumab. In particolare, in pazienti con iperparatiroidismo terziario sono stati segnalati casi di ipercalcemia grave. Fattori di rischio quali iperparatiroidismo, immobilizzazione prolungata, disidratazione, ipervitaminosi D o disturbi della funzionalità renale possono aumentare il rischio di ipercalcemia. I livelli sierici di calcio e di paratormone devono pertanto essere determinati prima di iniziare il trattamento con burosumab e monitorati nel corso del trattamento (cfr. Posologia/impiego). Nei pazienti con ipercalcemia da moderata a grave (>3 mmol/l), burosumab non deve essere somministrato fino a quando l'ipercalcemia non sia stata adeguatamente trattata.

Reazioni in sede di iniezione

La somministrazione di burosumab può provocare reazioni locali in sede di iniezione. La somministrazione deve essere interrotta nel caso in cui il paziente manifesti reazioni in sede di iniezione severe.

Ipersensibilità

Le proteine terapeutiche come burosumab possono essere associate a reazioni da ipersensibilità. In studi clinici sono state osservate reazioni da ipersensibilità di grado lieve o moderato (ad es. eruzione cutanea, eruzione in sede di iniezione) (vedere «Effetti indesiderati»).

Il trattamento con burosumab deve essere interrotto se si verificano gravi reazioni di ipersensibilità.

Sostanze ausiliarie di particolare interesse

Questo medicamento contiene 45.91 mg di sorbitolo per flaconcino, equivalenti a 45.91 mg/ml.

L'effetto additivo della co-somministrazione di medicinali contenenti sorbitolo (o fruttosio) e l'assunzione giornaliera di sorbitolo (o fruttosio) con la dieta deve essere considerato.

Ai pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio (HFI) questo medicamento non deve essere somministrato.

Questo medicamento contiene 0,5 mg di polisorbato 80 in ciascun flaconcino, corrispondenti a 0,5 mg/ml. I polisorbati possono causare reazioni allergiche.

Non sono stati effettuati studi di interazione farmacocinetica con burosumab.

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con burosumab e per almeno 14 settimane dopo la fine del trattamento.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'utilizzo in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere «Dati preclinici»). Le proteine terapeutiche possono attraversare la placenta. L'uso di CRYSVITA non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.

Allattamento

Non è noto se nell'uomo burosumab/ metaboliti venga escreto nel latte materno. Finora non sono stati effettuati studi sugli effetti di burosumab sulla produzione di latte o sulla sua presenza nel latte materno. È noto che la IgG umana è presente nel latte materno. Il rischio per i neonati/bambini non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l'allattamento o interrompere la terapia con CRYSVITA / astenersi dalla terapia con CRYSVITA, tenendo in considerazione sia il beneficio dell'allattamento per il bambino che il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici sugli effetti di burosumab sulla fertilità umana. Gli studi sugli animali hanno mostrato una mineralizzazione ectopica, inclusi effetti sugli organi riproduttivi maschili (vedere «Dati preclinici»).

Non sono stati effettuati studi a riguardo. Dopo la somministrazione di burosumab può verificarsi capogiro. A causa di ciò, la  capacità di guidare veicoli o la capacità di utilizzare macchine può essere compromessa. I pazienti devono osservare la necessaria cautela.

Di seguito sono riportati – separatamente per pazienti pediatrici e adulti – gli effetti indesiderati secondo la classificazione sistemica organica (secondo MedDRA) e per categorie di frequenza, osservati durante l'uso di burosumab negli studi clinici e/o dopo l'introduzione sul mercato. Le frequenze sono definite secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000) e non nota (basata prevalentemente su segnalazioni spontanee nell'ambito della farmacovigilanza; la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Salvo diversamente indicato, i dati relativi ai pazienti pediatrici si basano sulle prime 64 settimane di trattamento, quelli relativi agli adulti sulle prime 48 settimane. Complessivamente, per entrambe le fasce di età sono disponibili dati fino a 4 anni di terapia. I dati delle estensioni degli studi hanno confermato il profilo di sicurezza osservato rispettivamente fino alla settimana 64 e alla settimana 48.

Nei pazienti pediatrici, le più comuni reazioni avverse da farmaco (ADR) segnalate negli studi clinici fino alla settimana 64 sono state: reazioni nel sede di iniezione (56%), tosse (56%), cefalea (50%), febbre (43%) e dolore agli arti (40%).

Nei pazienti adulti, le più reazioni avverse da farmaco segnalate fino alla settimana 48 sono state: dolore dorsale (15%), cefalea (13%), infezione dentale (13%), sindrome delle gambe senza riposo (12%), carenza di vitamina D (12%) e reazioni nel sede di iniezione (12%).

Le reazioni avverse osservate sono elencate nella Tabella 4 (pazienti pediatrici con XLH) e nella Tabella 5 (pazienti adulti con XLH).

Tabella 4: Effetti indesiderati segnalati nei pazienti pediatrici (età >1 anno)

¹ Ascesso dentale comprende: infezione dentale e mal di denti.

² Iperparatiroidismo secondario e terziario sono stati osservati dopo l'introduzione sul mercato, ma non negli studi clinici.

³ Cfr. «Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari».

⁴ Eruzione cutanea comprende anche: eruzione cutanea, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea generalizzata, eruzione cutanea con prurito, eruzione cutanea maculo-papulosa ed eruzione cutanea pustolosa.

⁵ Reazione in sede di iniezione comprende: reazione in sede di iniezione, eritema in sede di iniezione, prurito in sede di iniezione, gonfiore in sede di iniezione, dolore in sede di iniezione, eruzione cutanea in sede di iniezione, lividura in sede di iniezione, colorazione anormale in sede di iniezione, fastidio in sede di iniezione, ematoma in sede di iniezione, emorragia in sede di iniezione, indurimento in sede di iniezione, macula in sede di iniezione e orticaria in sede di iniezione.

Tabella 5: Effetti indesiderati nei pazienti adulti

¹ Iperparatiroidismo secondario e terziario sono stati osservati dopo l'introduzione sul mercato, ma non negli studi clinici.

² Cfr. «Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari».

³ Reazione in sede di iniezione comprende: reazione in sede di iniezione, eritema in sede di iniezione, prurito in sede di iniezione, gonfiore in sede di iniezione, dolore in sede di iniezione, eruzione cutanea in sede di iniezione, lividura in sede di iniezione, colorazione anormale in sede di iniezione, fastidio in sede di iniezione, ematoma in sede di iniezione, emorragia in sede di iniezione, indurimento in sede di iniezione, macula in sede di iniezione e orticaria in sede di iniezione.

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Reazioni in sede di iniezione

Pazienti pediatrici:

Circa il 56% dei pazienti ha avuto una reazione nella sede di iniezione. Le reazioni in sede di iniezione si sono generalmente verificate entro 24 ore dalla somministrazione del medicamento, hanno avuto una durata compresa tra 1 e 3 giorni circa, non hanno richiesto trattamento e si sono risolte in quasi tutti i casi.

Pazienti adulti:

La frequenza delle reazioni in sede di iniezione (reazione in sede di iniezione, eritema, eruzione cutanea, dolore, prurito ed ematoma) è stata del 12% sia nel gruppo burosumab sia nel gruppo placebo. Le reazioni in sede di iniezione si sono manifestate perlopiù entro 1 giorno dalla somministrazione del medicamento, sono durate circa 1–3 giorni, non hanno richiesto trattamento e si sono risolte nella quasi totalità dei casi.

Ipersensibilità

Pazienti pediatrici:

Nel corso dell'intero periodo di osservazione di 214 settimane, reazioni da ipersensibilità (quali eruzione cutanea in sede di iniezione, eruzione cutanea, orticaria, gonfiore del viso, dermatite) sono state riportate nel 39% dei pazienti. Tutte le reazioni di ipersensibilità riportate sono state di gravità da lieve a moderata, non hanno necessitato di trattamento specifico e non si sono generalmente manifestate di nuovo con la prosecuzione del trattamento.

Pazienti adulti:

La frequenza di potenziali reazioni da ipersensibilità nel gruppo trattato con burosumab e in quello trattato con placebo è risultata comparabile (6%). Tutte le reazioni sono state di grado da lieve a moderato.

Ridotti livelli di vitamina D

Dopo l'inizio del trattamento con burosumab, in circa l'8% dei pazienti pediatrici e in circa il 12% dei pazienti adulti sono stati osservati livelli sierici ridotti di 25(OH)D (vitamina D inattiva), verosimilmente dovuti a un'aumentata conversione in vitamina D attivata. I livelli plasmatici sono stati normalizzati mediante supplementazione con vitamina D inattiva.

Iperfosfatemia

Pazienti adulti:

Nella fase in doppio cieco dello studio UX023-CL303, il 7% dei pazienti del gruppo trattato con burosumab ha presentato un'iperfosfatemia che soddisfaceva i criteri per una riduzione della dose specificati nel protocollo di studio (un singolo valore di fosfato sierico superiore a 1.615 mmol/l [5.0 mg/dl] o un valore di fosfato sierico superiore a 1.454 mmol/l [4.5 mg/dl] [limite superiore dell'intervallo della norma] in due diverse misurazioni). Laddove si presentava iperfosfatemia, la dose veniva ridotta del 50%. Per un paziente è stata necessaria una seconda riduzione della dose a causa di iperfosfatemia persistente.

Sindrome delle gambe senza riposo

Pazienti adulti:

Nel 12% circa dei pazienti con burosumab e nell'8% dei pazienti con placebo è stato osservato un peggioramento di una sindrome delle gambe senza riposo presente a inizio studio o una nuova insorgenza della sindrome.

Stenosi del canale spinale

Pazienti adulti:

La stenosi del canale spinale rappresenta una complicanza della XLH negli adulti; sono stati riferiti anche casi con compressione del midollo spinale. Negli studi di fase II/III negli adulti, 6 pazienti sui 176 complessivi hanno dovuto sottoporsi a un intervento chirurgico alla colonna vertebrale.

Nella maggioranza dei casi sembrava essere implicata una progressione di una stenosi del canale spinale preesistente. Non è noto se la terapia con burosumab possa peggiorare una stenosi del canale spinale o una compressione del midollo osseo.

Immunogenicità

Pazienti pediatrici:

Fino al termine dei 4 anni complessivi di studio, nel 10% dei pazienti trattati con burosumab è stata dimostrata la presenza di anticorpi anti-farmaco (ADA, Anti-Drug Antibodies). Non sono emerse associazioni con una maggiore frequenza di eventi avversi o con una perdita di efficacia. Anticorpi neutralizzanti sono stati trovati nel 3% dei pazienti.

Pazienti adulti:

Fino al termine dei 4 anni complessivi di studio, l'incidenza di anticorpi anti-farmaco (ADA) contro burosumab è stata complessivamente del 15% nei pazienti trattati con burosumab. La presenza di anticorpi non è stata associata né a una diminuzione dell'efficacia né a una maggiore frequenza di eventi avversi né a variazioni del profilo farmacocinetico.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

In caso di sovradosaggio burosumab dovrebbe essere interrotto e si dovrebbe osservare la risposta biochimica.

Codice ATC

M05BX05

Meccanismo d'azione

Burosumab è un anticorpo IgG1 anti-fattore di crescita dei fibroblasti 23 (FGF23) monoclonale umano ricombinante, prodotto mediante tecnologia del DNA ricombinante. Burosumab si lega al FGF23 e ne inibisce l'attività. Attraverso l'inibizione dell'FGF23, burosumab aumenta il riassorbimento tubulare di fosfato da parte del rene e aumenta la concentrazione sierica di 1,25-diidrossi-vitamina D.

Farmacodinamica

Vedere sopra.

Efficacia clinica

Efficacia clinica nei bambini con XLH

Studio UX023-CL301

Nello studio pediatrico UX023-CL301, 61 pazienti di età compresa tra 1 e 12 anni (56% femmine; 44% maschi, età alla prima dose, media (DS): 6.3 (3.31) anni) sono stati randomizzati al trattamento con burosumab (n = 29) o controllo attivo (n = 32; preparato contenente fosfato e vitamina D attiva per via orale). All'ingresso nello studio tutti i pazienti dovevano essere in trattamento da almeno 6 mesi con un preparato orale contenente fosfato e vitamina D attiva. Per tutti i pazienti erano disponibili evidenze radiografiche di una patologia ossea correlata a XLH (punteggio di severità del rachitismo ≥2). Il trattamento con burosumab è stato avviato a una dose di 0.8 mg/kg ogni 2 settimane e incrementato a 1.2 mg/kg in caso di risposta insufficiente secondo il valore di fosfato sierico a digiuno. I pazienti randomizzati al gruppo di controllo attivo hanno ricevuto dosi giornaliere multiple di un preparato orale contenente fosfato e di vitamina D attiva.

L'endpoint primario di efficacia era la variazione della severità del rachitismo alla settimana 40, valutata mediante il punteggio RGI-C (Radiographic Global Impression of Change), confrontata tra il gruppo trattato con burosumab e il gruppo trattato con controllo attivo.

La RGI-C è una scala di valutazione relativa che confronta il rachitismo prima e dopo un trattamento utilizzando una scala ordinale a 7 punti per valutare la variazione nelle stesse anomalie prese in esame con il RSS (descritta di seguito). I punteggi variano da -3 (indicante un severo peggioramento del rachitismo) a +3 (indicante la completa guarigione del rachitismo).

La gravità del rachitismo pediatrico è stata determinata mediante il RSS, un metodo di valutazione delle immagini radiografiche che si basa sul grado di sfilacciamento e concavità delle metafisi e sul grado di interessamento della cartilagine di accrescimento. Nello Studio UX023-CL301, il punteggio all'RSS è stato determinato utilizzando una scala predefinita che analizza anomalie aspecifiche nelle articolazioni dei polsi e delle ginocchia.

Tutti i pazienti hanno ricevuto almeno 64 settimane del trattamento cui sono stati randomizzati. La dose non è stata ridotta in nessun paziente, e in 8 (28%) pazienti trattati con burosumab la dose è stata aumentata a 1.2 mg/kg.

Risultati primari di efficacia

Alla settimana 40, con il trattamento con burosumab versus un controllo attivo è stata osservata una migliore guarigione del rachitismo. Questo effetto si è mantenuto fino alla settimana 64, come si evince dalla figura 1.

Figura 1: Punteggio globale RGI C (media ± SE) – Endpoint primario di efficacia alla Settimana 40 e 64 (gruppo complessivo)

Risultati secondari di efficacia

I risultati degli endpoint secondari di efficacia chiave sono riportati nella Tabella 6.

Tabella 6: Risultati degli endpoint secondari di efficacia

a variazione dal basale alla Settimana 40 derivata dal modello ANCOVA.

b variazione dal basale alla Settimana 64 derivata dal modello GEE.

Fosfato sierico

A ogni valutazione di studio dei valori di fosfato sierico in entrambi i gruppi sono state osservate variazioni rispetto all'inizio dello studio più marcate nel gruppo trattato con burosumab rispetto al gruppo di controllo attivo (p < 0.0001; modello GEE) (figura 2).

Figura 2: Concentrazione sierica di fosfato e variazione rispetto al basale (mg/dL) (media ± SE) per gruppo di trattamento (serie per l'analisi farmacodinamica)

Nota: la linea tratteggiata nella figura indica il limite inferiore dell'intervallo di riferimento del fosfato sierico, 3.2 mg/dL (1.03 mmol/L

Questionari PROMIS pediatrici

Nel gruppo burosumab, alle settimane 40 e 64 sono stati riscontrati miglioramenti clinicamente significativi quanto a compromissione a causa del dolore e spossatezza (dati raccolti per pazienti di età ≥5 anni), con una differenza statisticamente significativa tra i gruppi di trattamento alla settimana 40 a favore del gruppo burosumab quanto a compromissione a causa del dolore (p = 0.0212). Nel gruppo di controllo attivo, alle settimane 40 e 64, non sono emerse variazioni clinicamente significative rispetto ai valori basali.

Studio UX023-CL201

Nello studio pediatrico UX023-CL201, 52 pazienti pediatrici di età compresa tra 5 e 12 anni (media 8.5 anni; DS 1.87) affetti da XLH sono stati trattati per 64 settimane. Quasi tutti i pazienti avevano evidenza radiografica di rachitismo al basale, e avevano ricevuto in precedenza fosfato e analoghi della vitamina D per via orale, per una durata media (DS) di 7 (2.4) anni. Questa terapia convenzionale è stata interrotta 2-4 settimane prima dell'inizio del trattamento con burosumab. La dose di burosumab è stata aggiustata al fine di raggiungere una concentrazione sierica di fosfato a digiuno compresa tra 3.50 e 5.02 mg/dL (tra 1.13 e 1.62 mmol/L). Ventisei dei 52 pazienti hanno ricevuto burosumab ogni 4 settimane. Ventisei dei 52 pazienti hanno ricevuto burosumab ogni due settimane a una dose media (min, max) di 0.73 (0.3, 1.5), 0.98 (0.4, 2.0) e 1.04 (0.4, 2.0) mg/kg rispettivamente alle settimane 16, 40 e 60 e fino a una dose massima di 2.0 mg/kg.

Burosumab ha aumentato la concentrazione sierica di fosfato e il rapporto tra riassorbimento tubulare massimo di fosfato e velocità di filtrazione glomerulare (TmP/GFR). Nel gruppo trattato con burosumab ogni 2 settimane, la concentrazione sierica di fosfato media (DS) è aumentata da 2.38 (0.405) mg/dL (0.77 (0.13) mmol/L) al basale a 3.30 (0.396) mg/dL (1.07 (0.13) mmol/L) alla settimana 40 ed è stata mantenuta fino alla settimana 64 a 3.35 (0.445) mg/dL (1.08 (0.14) mmol/L).

Attività della fosfatasi alcalina

L'attività della fosfatasi alcalina sierica totale media (DS) era pari a 459 (105) U/L al basale e si è ridotta a 369 (76) U/L alla settimana 64 (-19.6%, p < 0,0001).

Il contenuto di fosfatasi alcalina sierica di derivazione ossea era pari a 165 (52) µg/L [media (DS)] al basale e a 115 (31) µg/L alla settimana 64 (variazione media: -28.5%)).

La severità del rachitismo pediatrico nello Studio UX023-CL201 è stata misurata utilizzando l'RSS (vedere sopra). Nello Studio UX023-CL201, il punteggio all'RSS è stato determinato utilizzando una scala predefinita che analizza anomalie specifiche nei polsi e nelle ginocchia. I risultati sono riepilogati nella Tabella 7.

A completamento della valutazione all'RSS, è stata utilizzata la scala di valutazione RGI-C. I risultati sono riepilogati nella Tabella 7.

Tabella 7: Risposta del rachitismo nei bambini di 5-12 anni di età trattati con burosumab nello Studio UX023 CL201

a Le stime delle medie secondo il metodo dei minimi quadrati e dei valori p derivano dal modello di equazioni di stima generalizzate, tenendo conto di RSS al basale, visite e regime e relativa interazione.

Studio UX023-CL205

Nello Studio pediatrico UX023-CL205, burosumab è stato valutato in 13 pazienti con XLH di età compresa tra 1 e 4 anni (media 2.9 anni; DS 1.1) per 40 settimane. Tutti i pazienti avevano evidenza radiografica di rachitismo al basale, e dodici pazienti avevano ricevuto fosfato e analoghi della vitamina D per via orale, per una durata media (DS) di 16.7 (14.4) mesi. Questa terapia convenzionale è stata interrotta 2-6 settimane prima dell'inizio del trattamento con burosumab. I pazienti hanno ricevuto burosumab a una dose di 0.8 mg/kg ogni due settimane.

Nello Studio UX023-CL205, la concentrazione sierica di fosfato media a digiuno (DS) è aumentata da 2.51 (0.284) mg/dL (0.81 (0.092) mmol/L) al basale a 3.47 (0.485) mg/dL (1.12 (0.158) mmol/L) alla settimana 40.

Attività della fosfatasi alcalina sierica

L'attività della fosfatasi alcalina sierica totale media (DS) era pari a 549 (193.8) U/L al basale e si è ridotta a 335 (87.6) U/L alla settimana 40 (variazione media: -36.3%).

Punteggio di severità del rachitismo (RSS)

Dopo 40 settimane di trattamento con burosumab, l'RSS totale medio è migliorato da 2.92 (1.367) al basale a 1.19 (0.522), corrispondente a una modifica rispetto al basale nella variazione media secondo il metodo dei minimi quadrati (SE) di -1.73 (0.132) (p < 0.0001).

Impressione globale radiografica del cambiamento (RGI-C)

Dopo 40 settimane di trattamento con burosumab, il punteggio globale RGI-C medio secondo il metodo dei minimi quadrati (SE) era +2.33 (0.08) in tutti i 13 pazienti (p < 0.0001), dimostrando la guarigione del rachitismo. Tutti i 13 pazienti sono stati considerati responder all'RGI-C, come definito da un punteggio globale RGI-C ≥ +2.0.

Efficacia clinica negli adulti con XLH

Lo studio UX023-CL303 è uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su 134 pazienti adulti con XLH, suddiviso in una fase di trattamento di 24 settimane seguita da una fase in aperto di 24 settimane durante la quale tutti i pazienti hanno ricevuto burosumab. Burosumab è stato somministrato a una dose di 1 mg/kg ogni 4 settimane. Un paziente del gruppo burosumab ha interrotto il trattamento. A inizio studio, i pazienti avevano un'età media di 40 anni (intervallo 19-66 anni) e per il 35% erano di sesso maschile. A inizio studio, la concentrazione sierica media di fosfato (SE) era al di sotto del limite inferiore della norma di 1.98 (0.314) mg/dl (0.64 (1.10) mmol/l).

Lo studio UX023-CL304 ha valutato l'influsso di burosomab sull'osteomalacia da ipofosfatemia mediante lo studio di biopsie della cresta iliaca. Si è trattato di uno studio a braccio singolo, in aperto, di 48 settimane, condotto su 14 pazienti adulti con XLH. I pazienti hanno ricevuto ogni 4 settimane 1.0 mg/kg di burosumab.

Fosfato sierico

Nello studio UX023-CL303 il valore del fosfato sierico a inizio studio è stato di 1.92 (0.32) mg/dl (0.62 (0.102) mmol/l) nel gruppo placebo e di 2.03 (0.30) mg/dl (0.66 (0.098) mmol/l nel gruppo burosumab. Nel corso delle 24 settimane di trattamento, il valore di fosfato sierico medio (DS) a metà degli intervalli di somministrazione (2 settimane dopo la somministrazione) è risultato pari a 2.08 (0.30) mg/dl (0.67 (0.09) mmol/l) nel gruppo placebo e a 3.24 (0.53) mg/dl (1.05 (0.17) mmol/l) nel gruppo burosumab. Per l'endpoint primario di efficacia, i risultati sono riportati nella tabella 8.

Tabella 8: Percentuale di pazienti adulti che, nell'ambito dello studio UX023-CL303 (fase in doppio cieco) a metà dell'intervallo di somministrazione, hanno raggiunto un valore medio di fosfato sierico superiore a LLN

Gli IC al 95% sono stati calcolati mediante il metodo di Wilson.

^a Il valore di p deriva da un test di Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) sull'associazione tra il raggiungimento dell'endpoint primario e del gruppo di trattamento per l'aggiustamento per le stratificazioni della randomizzazione.

I tre principali endpoint secondari riferiti dai pazienti, rigidità, dolore intenso (Worst Pain) e funzionalità fisica (Physical Function), sono stati valutati alla settimana 24 e confrontati con i valori al basale. I risultati sono riportati nella tabella 9.

Tabella 9: Variazione dei risultati riferiti dai pazienti tra l'inizio dello studio e la settimana 24 e valutazione della differenza alla settimana 24

Valutazione radiologica di fratture e pseudofratture

Nell'ambito di UX023-CL303, a inizio studio è stata effettuata una radiografia scheletrica per individuare fratture e pseudofratture correlate a osteomalacia. A inizio studio, il 52% dei pazienti presentava fratture attive (non guarite) (12%) o pseudofratture attive (47%). Alla settimana 24, il 36.9% delle fratture/pseudofratture attive a inizio studio osservate nel gruppo burosumab era completamente guarito rispetto al 9.9% del gruppo placebo.

Esami istomorfometrici della struttura ossea negli adulti

Dopo 48 settimane di trattamento nell'ambito dello studio UX023-CL304, 10 pazienti hanno evidenziato una guarigione dell'osteomalacia sulla base di riduzioni del volume osteoide/volume osseo (OV/BV) da un punteggio medio (SD) del 26.1% (12.4) a inizio studio all'11.2% (6.5), corrispondente a un calo del 57%.

Salvo diversamente indicato, i seguenti parametri farmacocinetici sono stati raccolti in pazienti con XLH che hanno ricevuto la dose iniziale raccomandata omologata – riferita a un paziente con peso corporeo di 70 kg.

Dopo iniezione s.c. a dosi comprese tra 0.1 e 1 mg/kg (pari a 0.08 e 0.8 volte la dose massima raccomandata omologata riferita a un paziente con peso corporeo di 70 kg), burosumab ha evidenziato una farmacocinetica lineare. Nei pazienti adulti, la concentrazione minima media (± DS) di burosomab allo stato stazionario è risultata pari a 5.8 (± 3.4) µg/ml.

Assorbimento

Dopo somministrazione sottocutanea, l'assorbimento di burosumab nella circolazione ematica è quasi completo. I valori medi della T_max dopo somministrazione di burosumab sono risultati compresi in un intervallo di 8-11 giorni.

Distribuzione

Il volume di distribuzione apparente di burosumab è di 8 l.

Metabolismo

Non è disponibile una descrizione esatta della via di metabolizzazione di burosumab. Si prevede che burosumab venga degradato in piccoli peptidi e aminoacidi tramite vie cataboliche.

Eliminazione

La clearance di burosumab dipende dal peso corporeo ed è stimata in 0.290 L/die e 0.136 L/die rispettivamente in un tipico paziente affetto da XLH adulto (70 kg) e pediatrico (30 kg), con corrispondente emivita di eliminazione (t_1/2) nel siero pari a circa 19 giorni. Dopo somministrazione di dosi multiple le concentrazioni di talco sierico raggiungono un plateau a 8 settimane dall'inizio del trattamento.

Linearità/non linearità

Burosumab presenta una farmacocinetica invariante nel tempo, dose-lineare, nell'intervallo di dosi sottocutanee da 0.1 a 1.0 mg/kg.

Relazione(i) farmacocinetica(che)/farmacodinamica(che)

Con la via di somministrazione sottocutanea si osserva una relazione farmacocinetica/farmacodinamica diretta tra concentrazioni sieriche di burosumab e aumenti della concentrazione sierica di fosfato, ben descritta da un modello E_max/EC₅₀. Le concentrazioni sieriche di burosumab e fosfato, così come il TmP/GFR, sono aumentate e diminuite in parallelo e hanno raggiunto i livelli massimi circa allo stesso punto temporale dopo ogni dose, corroborando una relazione farmacocinetica/farmacodinamica diretta. L'AUC per la variazione rispetto al basale di fosfato sierico, TmP/GFR e 1,25-diidrossi-vitamina D è aumentata in modo lineare con l'aumento dell'AUC di burosumab.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Bambini e adolescenti

Non sono state osservate differenze significative nella farmacocinetica o nella farmacodinamica dei pazienti pediatrici rispetto alla popolazione adulta. La clearance e il volume di distribuzione di burosumab dipendono dal peso corporeo. Nella farmacocinetica di burosumab non sono state osservate differenze clinicamente significative dipendenti dall'età.

Disturbi della funzionalità epatica e renale

Gli effetti di una compromissione della funzionalità renale o epatica sulla farmacocinetica di burosumab non sono stati studiati.

Farmacologia di sicurezza

Reazioni avverse negli studi preclinici con animali normali sono state osservate a esposizioni che hanno prodotto una concentrazione sierica di fosfato superiore ai limiti della norma. Tali effetti erano coerenti con una risposta accentuata all'inibizione dei livelli di FGF23 normali, con conseguente aumento sovrafisiologico del fosfato sierico oltre il limite superiore della norma.

Gli studi nel coniglio e nella scimmia cynomolgus adulta e giovane hanno dimostrato aumenti dose-dipendenti dei livelli sierici di fosfato e 1,25-diidrossi-vitamina D, a conferma delle azioni farmacologiche di burosumab in queste specie. Mineralizzazione ectopica di diversi tessuti e organi (ad es. rene, cuore, polmone e aorta) e conseguenze secondarie associate (ad es. nefrocalcinosi) in alcuni casi, dovute a iperfosfatemia, sono state osservate in animali normali a dosi di burosumab che hanno prodotto concentrazioni sieriche di fosfato negli animali superiori a circa 8 mg/dL (2.6 mmol/L). Questi reperti sono stati riscontrati a esposizioni equivalenti o inferiori all'intervallo di esposizione nella posologia clinica raccomandata. In un modello murino di XLH, una riduzione significativa dell'incidenza di mineralizzazione ectopica è stata osservata a livelli equivalenti di fosfato sierico, indicando un rischio di mineralizzazione minore in presenza di un eccesso di FGF23.

In scimmie adulte e giovani sono state osservate alterazioni ossee (variazioni die marcatori del metabolismo osseo e un aumento della densità minerale ossea totale e ispessimento delle ossa tubulari). Questi reperti sono stati una conseguenza dei livelli sierici di fosfato superiori alla norma, che hanno accelerato il turnover osseo e hanno determinato inoltre iperostosi periostale e riduzione della forza dell'osso negli animali adulti, ma non negli animali giovani alle dosi testate. Burosumab non ha favorito uno sviluppo osseo anomalo, poiché non sono state osservate alterazioni nella lunghezza del femore o nella forza dell'osso negli animali giovani. Le alterazioni ossee erano coerenti con la farmacologia di burosumab e il ruolo del fosfato nella mineralizzazione, nel metabolismo e nel turnover ossei.

Tossicità per somministrazione ripetuta

In studi di tossicità a dosi ripetute di durata fino a 40 settimane in scimmie cynomolgus, mineralizzazione della rete testicolare/dei tubuli seminiferi è stata osservata nelle scimmie maschio; tuttavia, non sono state osservate variazioni nell'analisi dello sperma. In questi studi non sono stati osservati effetti avversi sugli organi riproduttivi femminili.

Tossicità per la riproduzione

Non sono stati effettuati studi con burosumab sulla fertilità negli animali.

Negli studi di tossicità per la riproduzione e per lo sviluppo su scimmie gravide, a un'esposizione corrispondente a 64 volte l'esposizione umana nella posologia clinica, sono state osservate una concentrazione massima di fosfato sierico di oltre ca. 8 mg/dl (2.6 mmol/l) e una moderata mineralizzazione della placenta. Una riduzione del periodo di gestazione e un associato aumento dell'incidenza di parti prematuri sono stati osservati in scimmie gravide a dosi di ≥0.3 mg/kg, che corrispondevano a esposizioni di burosumab da ≥0.875 a 1.39 volte i livelli clinici previsti. Burosumab è stato rilevato nel siero del feto, indicando il trasporto di tale principio attraverso la placenta al feto. Non è stata riscontrata evidenza di effetti teratogeni. Mineralizzazione ectopica non è stata osservata nei feti o nella prole e burosumab non ha influito sulla crescita prenatale e post-natale, inclusa la sopravvivenza della prole.

Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicamento non deve essere miscelato con altri medicinali.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Conservare in frigorifero (2-8°C). Non congelare.

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Indicazioni per la manipolazione

Soluzione da limpida a leggermente opalescente, da incolore a marroncino-giallastro.

Ogni flaconcino è solo monouso.

Non agitare il flaconcino prima dell'uso.

66801 (Swissmedic).

Kyowa Kirin Sàrl, Genève

Dicembre 2025