METHOTREXAT Orion rheuma/derm 2.5 mg

Principi attivi

Methotrexatum ut Methotrexatum dinatricum.

Sostanze ausiliarie

Compressa da 2.5 mg: Lactosum monohydricum 81.9 mg, Cellulosum microcristallinum, Magnesii stearas.

1 compressa di Methotrexat Orion rheuma/derm 2.5 mg contiene 0.23 mg di sodio.

Compressa da 10 mg: Lactosum monohydricum 327.6 mg, Cellulosum microcristallinum, Magnesii stearas.

1 compressa di Methotrexat Orion rheuma/derm 10 mg contiene 0.92 mg di sodio.

Compresse

Compressa da 2.5 mg di metotrexato come metotrexato disodico.

Compressa da 10 mg di metotrexato come metotrexato disodico.

Per ottenere una forza di dosaggio di 5 mg, le compresse da 10 mg possono essere divise.

Trattamento di malattie autoimmuni, come ad es. l'artrite reumatoide.

Trattamento di gravi casi di psoriasi non controllata resistenti alla terapia convenzionale.

Il metotrexato deve essere utilizzato solo da medici con una conoscenza approfondita dell'azione e degli effetti collaterali di questo medicamento, nonché del suo utilizzo clinico.

La posologia dipende dal peso corporeo o dell'area di superficie corporea del paziente. La dose deve essere ridotta in caso di soppressione ematologica o di insufficienza epatica e renale (cfr. «Istruzioni posologiche speciali»).

La mucosite non deve essere presente all'inizio della terapia.

I versamenti pleurici e pericardici, l'ascite, ecc. devono essere drenati prima di iniziare la terapia.

Prima di iniziare la terapia, la creatinina sierica deve essere nel range di normalità e la clearance della creatinina deve essere > 60 ml/min.

Psoriasi grave generalizzata refrattaria alla terapia (adulti)

In caso di psoriasi grave, non controllata, refrattaria alla terapia convenzionale, somministrare una dose da 10–25 mg per via orale una volta a settimana. Possono anche essere somministrate 3 dosi orali da 2.5–5.0 mg ad intervalli di 12 ore, ripetendo il dosaggio ogni settimana. In queste condizioni d'uso, la dose può essere gradualmente aumentata di 2.5 mg/settimana, senza però superare la dose settimanale totale. Una volta raggiunta l'efficacia ottimale, la somministrazione deve essere ridotta alla dose più bassa possibile, con l'intervallo di somministrazione più lungo possibile.

Artrite reumatoide (adulti)

La posologia viene determinata su base individuale a seconda del quadro clinico del paziente e degli effetti indesiderati. In generale, in caso di riacutizzazione della malattia si raccomanda una terapia con una dose orale settimanale pari a 5–15 mg. Una volta ottenuta una risposta ottimale nel paziente, la posologia deve essere aggiustata alla dose efficace più bassa possibile. La durata ottimale della terapia non è nota.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

In caso di riduzione da lieve a moderata della funzionalità epatica, il rischio del trattamento deve essere valutato molto attentamente. Il metotrexato non deve essere utilizzato in caso di insufficienza epatica grave (cfr. «Controindicazioni»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Il metotrexato deve essere usato con cautela in pazienti con funzionalità renale ridotta. Nei pazienti con funzionalità renale compromessa, la dose deve essere aggiustata in modo da evitare un accumulo del medicamento. Il metotrexato non deve essere utilizzato in caso di insufficienza renale grave (cfr. «Controindicazioni»). La dose deve essere aggiustata come segue:

Aggiustamento della dose per dosi di metotrexato < 100 mg/m² in pazienti con funzionalità renale ridotta (metotrexato a basso dosaggio)

Aggiustamento della dose per dosi di metotrexato > 100 mg/m² in pazienti con funzionalità renale ridotta (metotrexato a dosaggio da moderato ad alto)

Pazienti anziani

Casi di morte sono stati riportati soprattutto nei pazienti anziani a seguito dell'uso giornaliero accidentale della dose settimanale. Pertanto, i pazienti devono essere esplicitamente informati che nella terapia dell'artrite e della psoriasi la dose raccomandata deve essere somministrata settimanalmente.

Dato il deterioramento della funzionalità epatica e renale e data la ridotta capacità di accumulo di acido folico, il metotrexato deve generalmente essere somministrato a dosi basse. I pazienti anziani devono essere attentamente monitorati in modo da rilevare precocemente gli eventuali sintomi di tossicità.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Methotrexat Orion rheuma/derm in bambini e adolescenti non è dimostrata.

Modo di somministrazione

A una dose ≤15 mg, le compresse possono essere assunte indipendentemente dai pasti. A dosi > 15 mg, le compresse devono essere assunte almeno 1 ora prima o 2 ore dopo un pasto (cfr. anche «Farmacocinetica: assorbimento»). Le compresse non devono essere frantumate. Le compresse da 10 mg hanno una linea di frattura e possono essere divise per aggiustare la dose. Le compresse da 2.5 mg possono essere divise per facilitarne l'assunzione, ma non per aggiustare la dose.

Quando si manipolano le compresse, occorre se possibile utilizzare guanti monouso o lavarsi le mani subito dopo aver toccato le compresse. Si deve prestare attenzione a non inalare piccoli frammenti di compressa (ad es. in caso di danneggiamento di una compressa) e ad evitare il contatto con la pelle o con le mucose. In caso di contatto con la pelle, lavare la zona con acqua e sapone; in caso di contatto con gli occhi, risciacquare con acqua.

Ipersensibilità al metotrexato o a uno qualsiasi degli altri componenti del medicamento;

gravidanza, allattamento;

grave insufficienza renale o epatica;

grave mielodepressione o disturbi dell'emopoiesi;

grave mucosite;

alcolismo, epatopatia alcolica o altre malattie epatiche croniche;

sindromi da immunodeficienza;

somministrazione di metotrexato dopo anestesia con protossido di azoto.

Data la possibilità di gravi reazioni tossiche (che possono anche essere fatali), il metotrexato deve essere utilizzato solo in forme gravi, calcificanti e invalidanti di psoriasi o nell'artrite reumatoide.

• Il medico prescrittore deve annotare il giorno dell'assunzione settimanale nella prescrizione.
• I pazienti devono essere informati dell'importanza di non assumere questo medicamento con frequenza meno che settimanale.

I pazienti devono essere attentamente monitorati durante un trattamento con metotrexato. Il metotrexato può causare grave tossicità.

Una delle principali cause di un'intossicazione da metotrexato è il rallentamento della clearance del metotrexato. Si ritiene che la tossicità del metotrexato verso i tessuti normali dipenda più dalla durata d'uso che dai livelli sierici massimi raggiunti.

Il tipo e la frequenza degli effetti tossici dipendono generalmente dalla posologia e dalla durata del trattamento con metotrexato. Tuttavia, tali effetti sono stati osservati a tutte le dosi e in ogni stadio della terapia. Gli effetti collaterali sono per la maggior parte reversibili, se individuati precocemente. In caso di effetti collaterali, si deve ridurre la posologia o interrompere la terapia, adottando le contromisure del caso. Alla ripresa di una terapia con metotrexato, questa deve essere proseguita con cautela, valutando con precisione la necessità della terapia e prestando maggiore attenzione alla possibile ricomparsa della tossicità. La presenza di una carenza di acido folico può portare ad un'aumentata tossicità da metotrexato.

I pazienti devono essere informati dei potenziali benefici e dei rischi (incl. i primi segni e sintomi di tossicità) di una terapia con metotrexato. Inoltre, devono essere informati della necessità di consultare immediatamente un medico in caso di sintomi di intossicazione nonché della necessità di monitorare tali sintomi di intossicazione (incl. regolari esami di laboratorio).

Deve essere chiarito al paziente che la dose orale deve essere assunta una volta a settimana e che l'uso giornaliero errato della dose raccomandata ha portato a gravissime (mortali) manifestazioni di tossicità.

Casi di morte sono stati riportati soprattutto nei pazienti anziani a seguito dell'uso giornaliero accidentale della dose settimanale. Pertanto, i pazienti devono essere esplicitamente informati che nella terapia dell'artrite e della psoriasi la dose raccomandata deve essere somministrata settimanalmente.

Integrazione di folato

In pazienti con artrite reumatoide, inclusa l'artrite reumatoide giovanile con decorso poliarticolare, o psoriasi, l'acido folico o l'acido folinico possono ridurre la tossicità del metotrexato (come sintomi gastrointestinali, stomatite, alopecia ed enzimi epatici aumentati) (cfr. anche «Interazioni: preparati vitaminici»). Prima di procedere all'integrazione di folato, si consiglia di verificare i livelli di vitamina B₁₂ (soprattutto negli adulti di età superiore a 50 anni), in quanto un'integrazione di folato può mascherare i sintomi di una carenza di vitamina B₁₂.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva

Nei pazienti che hanno ricevuto una terapia con metotrexato è stata osservata encefalopatia/leucoencefalopatia (inclusa l'encefalopatia multifocale progressiva [LMP] da virus JC). La LMP è una condizione potenzialmente letale e deve essere considerata come diagnosi differenziale nei pazienti immunosoppressi con sintomi neurologici di nuova insorgenza o modificati.

Fertilità e riproduzione

Fertilità

È stato riportato che, nell'uomo, il metotrexato porta a oligospermia, disturbi mestruali e amenorrea durante la terapia e per un breve periodo dopo la sua interruzione. Inoltre, il metotrexato può compromettere la fertilità, influendo sia sulla spermatogenesi sia sull'ovogenesi per la durata del trattamento. Questi effetti sembrano essere reversibili dopo l'interruzione della terapia.

Teratogenicità - rischio per la riproduzione

Nell'uomo, il metotrexato porta ad embriotossicità, aborti spontanei e malformazioni fetali. Pertanto, i possibili effetti sulla capacità riproduttiva, gli aborti spontanei e le malformazioni congenite devono essere discussi con le pazienti in età fertile (cfr. «Gravidanza, allattamento»). Prima di utilizzare Methotrexat Orion rheuma/derm si deve escludere la presenza di una gravidanza. Le donne in età fertile trattate devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante la terapia e per almeno i sei mesi successivi.

Per indicazioni sulla contraccezione maschile, cfr. il paragrafo «Gravidanza, allattamento».

Linfomi

Con l'uso di metotrexato a basse dosi possono svilupparsi linfomi maligni, che possono regredire senza trattamento dopo l'interruzione di metotrexato. Se si sviluppano linfomi, per prima cosa si deve interrompere la terapia; una terapia adeguata deve essere istituita solo nel momento in cui il tumore non regredisca.

Infezioni

Durante la terapia con metotrexato possono insorgere infezioni opportunistiche, inclusa la polmonite da Pneumocystis carinii, che possono essere fatali. In presenza di infezioni attive, il metotrexato deve essere utilizzato solo con la massima cautela.

Vaccinazioni

La somministrazione di vaccini vivi o attenuati in pazienti immunodepressi a seguito di una chemioterapia (incluso il metotrexato) può causare infezioni gravi o fatali. Nei pazienti in trattamento con metotrexato si deve evitare l'immunizzazione con vaccini vivi.

Qualora vengano utilizzati vaccini uccisi o inattivati, occorre tenere presente che la copertura immunitaria potrebbe essere ridotta.

Tratto gastrointestinale

In caso di vomito, diarrea, stomatite ulcerosa e disidratazione, devono essere istituite misure di supporto e dovrebbe essere considerata un'interruzione della terapia, poiché in caso contrario possono verificarsi enterite emorragica e casi di morte dovuti a perforazione intestinale. In presenza di ulcere gastriche o colite ulcerosa, il metotrexato deve essere utilizzato solo nel rispetto di rigorose misure precauzionali.

Cute

Dopo la somministrazione singola o ripetuta di metotrexato sono stati riportati casi di reazioni cutanee gravi, talvolta fatali, come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi tossica epidermica (sindrome di Lyell).

Polmoni

Malattie polmonari acute o croniche indotte da metotrexato e versamento pleurico possono verificarsi in qualsiasi fase della terapia e sono stati riportati già a basse dosi da 7.5 mg/settimana. Queste malattie non sono state sempre del tutto reversibili e sono stati riportati casi di morte. In caso di sintomi tipici come tosse secca irritativa, si devono prendere in considerazione l'immediata interruzione della terapia e un esame approfondito.

Inoltre, con l'uso di metotrexato nelle indicazioni reumatologiche e in indicazioni simili è stata riportata l'insorgenza di emorragia polmonare alveolare. Questo evento può anche essere correlato a vasculite e ad altre comorbilità. Se vi è il sospetto di un'emorragia polmonare alveolare, si deve considerare un esame immediato per confermare la diagnosi.

Reni

Il metotrexato può causare danni ai reni, fino all'insufficienza renale acuta (cfr. «Effetti indesiderati»). Si raccomanda l'attento monitoraggio della funzionalità renale. Ciò include un'adeguata idratazione, l'alcalizzazione delle urine e la misurazione dei livelli sierici di metotrexato nonché della funzionalità renale.

Prove di funzionalità epatica

Deve essere prestata attenzione soprattutto alla possibile insorgenza di epatotossicità. In presenza di anomalie persistenti o significative alle prove di funzionalità epatica, ai test di altri marker non invasivi per fibrosi epatica o alle biopsie epatiche, il trattamento non deve essere avviato o deve essere interrotto.

Nel 13–20 % dei pazienti si è osservato un aumento transitorio dei valori delle transaminasi di due-tre volte il limite superiore della norma. Anomalie persistenti negli enzimi epatici e/o una riduzione dell'albumina sierica possono essere indice di epatotossicità grave.

Sulla scorta delle analisi degli enzimi non è possibile formulare una previsione affidabile dello sviluppo di epatotossicità comprovabile morfologicamente, ossia che anche in caso di valori normali delle transaminasi possa essere presente fibrosi epatica rilevabile solo istologicamente o, in casi più rari, anche cirrosi epatica.

Per il monitoraggio delle condizioni del fegato devono essere considerate opzioni diagnostiche non invasive in funzione delle linee guida cliniche locali e della disponibilità delle procedure. Nel singolo caso, deve essere presa in considerazione l'esecuzione di una biopsia epatica per la diagnosi di una malattia epatica. A riguardo occorre tenere presenti le malattie concomitanti del paziente, la sua storia clinica e i rischi connessi alla biopsia. Tra i fattori di rischio di epatotossicità rientrano alcolismo eccessivo in passato, enzimi epatici costantemente aumentati, malattia epatica all'anamnesi, malattie epatiche ereditarie in famiglia, diabete mellito, obesità (adiposi) e precedente contatto con agenti chimici o medicamenti epatotossici nonché un precedente trattamento di durata maggiore con metotrexato.

In caso di aumento prolungato degli enzimi epatici deve essere considerata una riduzione della dose o l'interruzione della terapia.

A causa dell'effetto potenzialmente tossico sul fegato, durante il trattamento con il metotrexato non devono essere somministrati ulteriori medicamenti epatotossici, salvo laddove ciò sia chiaramente necessario, e deve essere evitato o fortemente ridotto il consumo di alcol (cfr. rubrica «Interazioni»). Nei pazienti che utilizzano in concomitanza altri medicamenti epatotossici (ad es. leflunomide), gli enzimi epatici devono essere controllati ancor più strettamente.

Nei pazienti con diabete mellito insulino-dipendente in generale è richiesta particolare cautela, dal momento che durante il trattamento con il metotrexato si è sviluppata in singoli casi una cirrosi epatica anche senza aumento dei valori delle transaminasi.

Sangue ed organi ematopoietici

Il metotrexato può sopprimere l'ematopoiesi e deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che presentano una compromissione del sistema ematopoietico. Sono possibili manifestazioni cliniche tardive come febbre, infezioni e diverse emorragie. Nella terapia della psoriasi e dell'artrite reumatoide, l'uso di metotrexato deve essere immediatamente interrotto se si verifica una diminuzione significativa nel numero delle cellule ematiche.

Esami di controllo raccomandati

Generali

Prima del trattamento devono essere eseguiti i seguenti esami: emocromo completo con formula leucocitaria e conta piastrinica, enzimi epatici, test di funzionalità renale nonché radiografie del torace. Esami per la ricerca di un'infezione da epatite B o C.

Durante il trattamento con metotrexato, i pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione al fine di individuare tempestivamente gli eventuali sintomi di un'intossicazione.

Durante il trattamento della psoriasi e dell'artrite reumatoide si raccomandano il monitoraggio e il controllo dei seguenti parametri: emocromo almeno mensilmente, enzimi epatici e funzionalità renale ogni 1–2 mesi.

All'inizio del trattamento, in caso di modifiche posologiche o durante una fase in cui sussiste un rischio aumentato di livelli elevati di metotrexato (ad es. disidratazione), può essere necessario un controllo più frequente.

Test di funzionalità polmonare

Se vi è il sospetto di una malattia dei polmoni (ad es. polmonite interstiziale), può essere utile eseguire un test di funzionalità polmonare, soprattutto laddove siano disponibili anche i valori precedenti l'inizio del trattamento.

Livelli di metotrexato

Il controllo dei livelli sierici di metotrexato, l'aggiustamento della dose e le misure di salvataggio possono ridurre in misura significativa la tossicità e la mortalità.

I pazienti con determinate condizioni, come ad es. versamento pleurico, ascite, ostruzione gastrointestinale, pregresso trattamento con cisplatino, disidratazione, aciduria e funzionalità renale ridotta, sono predisposti a sviluppare un aumento o un prolungamento dei livelli sierici di metotrexato e traggono beneficio dal regolare controllo dei livelli di metotrexato.

Alcuni pazienti possono presentare una clearance del metotrexato rallentata in assenza delle suddette condizioni. È importante che questi pazienti siano identificati entro 48 ore, in quanto la tossicità da metotrexato può risultare irreversibile se l'opportuno trattamento di salvataggio con leucovorin viene intrapreso solo oltre le 42–48 h dopo la somministrazione di metotrexato.

Il metodo per il controllo dei livelli sierici del metotrexato varia da istituto a istituto. Il monitoraggio delle concentrazioni sieriche di metotrexato deve comprendere la determinazione dei livelli di metotrexato a 24, 48 o 72 h nonché una stima della riduzione della concentrazione di metotrexato (per poter determinare la durata del necessario salvataggio con leucovorin).

Anestesia con protossido di azoto

La somministrazione di metotrexato è controindicata dopo un'anestesia con protossido di azoto. L'uso di anestetici a base di protossido di azoto potenzia l'effetto del metotrexato sul metabolismo del folato, portando ad un aumento della tossicità come grave mielosoppressione imprevedibile, stomatite e neurotossicità (cfr. «Controindicazioni»). Una grave neurotossicità con esito fatale è stata osservata soprattutto con l'uso intratecale di metotrexato dopo un'anestesia con protossido di azoto. Questo effetto può essere ridotto dall'integrazione di folato (cfr. «Posologia/impiego»).

Gravi effetti indesiderati si sono verificati con la somministrazione di metotrexato 36 ore dopo l'effettuazione di un'anestesia con protossido di azoto. Effetti indesiderati gravi restano possibili anche dopo questo intervallo.

Avvertenze relative alle sostanze ausiliarie

Methotrexat Orion rheuma/derm compresse contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Methotrexat Orion rheuma/derm compresse contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere Methotrexat Orion rheuma/derm.

Generali

L'assunzione concomitante di preparati vitaminici contenenti acido folico o suoi derivati può ridurre l'efficacia del metotrexato. Per contro, la presenza di una carenza di acido folico può portare ad un'aumentata tossicità da metotrexato.

I FANS devono essere somministrati solo con cautela insieme al metotrexato a basse dosi. Negli studi sugli animali, i FANS, incluso l'acido salicilico, hanno portato a una riduzione della secrezione tubulare di metotrexato e quindi a un aumento della sua tossicità dovuta all'aumento dei livelli sierici di metotrexato. Inoltre, i FANS, inclusi i salicilati, possono spiazzare il metotrexato dal legame con le proteine plasmatiche.

La somministrazione concomitante di inibitori di pompa protonica (PPI) potrebbe ridurre l'eliminazione del metotrexato e causare quindi un aumento dei livelli plasmatici di metotrexato, con segni e sintomi clinici di tossicità.

Con l'uso concomitante di metotrexato e altri medicamenti dannosi per il fegato è stata osservata un'aumentata epatotossicità. Pertanto, i pazienti che durante la terapia con metotrexato assumono medicamenti potenzialmente epatotossici (ad es. leflunomide, azatioprina, sulfasalazina, retinoidi) devono essere attentamente monitorati per l'eventuale insorgenza di un'aumentata epatotossicità.

Un precedente trattamento prolungato con sostanze dannose per il midollo osseo (ad es. sulfonamidi, derivati pirazolonici, indometacina, fenitoina) può potenziare l'effetto mielosoppressivo.

Combinazione con citostatici

Il metotrexato può aumentare i livelli plasmatici di mercaptopurina. Pertanto, la combinazione di metotrexato e mercaptopurina può rendere necessario un aggiustamento della dose. Gli alcaloidi della vinca e l'etoposide possono potenziare l'effetto del metotrexato incrementando l'accumulo intracellulare di metotrexato e dei poliglutammati del metotrexato. I corticosteroidi, la L-asparaginasi, la bleomicina e la penicillina possono inibire l'assorbimento cellulare di metotrexato, riducendone l'effetto. Il leucovorin ad alte dosi può ridurre l'efficacia del metotrexato.

Combinazione con antibiotici

Le penicilline e le sulfonamidi possono ridurre la clearance renale del metotrexato. Una tossicità ematologica e gastrointestinale è stata osservata in combinazione con la somministrazione di metotrexato a dosi alte e basse.

Gli antibiotici orali, come le tetracicline, il cloramfenicolo e gli antibiotici ad ampio spettro non assorbibili, possono ridurre l'assorbimento intestinale del metotrexato o influire sul ricircolo enteroepatico alterando la flora batterica e inibendo in tal modo il metabolismo del metotrexato dipendente dai batteri.

Inoltre, le sulfonamidi, le tetracicline, la penicillina, la pristinamicina e il cloramfenicolo possono spiazzare il metotrexato dal legame con le proteine plasmatiche.

Metotrexato e ciprofloxacina sono entrambi fortemente legati alle proteine plasmatiche e sono eliminati principalmente per filtrazione glomerulare. È possibile che la ciprofloxacina interagisca con il metotrexato modificando il legame alle proteine plasmatiche o compromettendo la filtrazione glomerulare. La ciprofloxacina diminuisce il trasporto tubulare renale. L'eventuale somministrazione concomitante di questa sostanza con metotrexato richiede un attento monitoraggio.

In rari casi, la combinazione di trimetoprim/sulfametossazolo ha portato ad un'aumentata soppressione del midollo osseo nei pazienti trattati con metotrexato, forse a causa di un ulteriore effetto antifolato.

L'assunzione concomitante dell'antiprotozoario pirimetamina può potenziare l'effetto tossico del metotrexato a causa dell'effetto antifolato.

Combinazione con antireumatici

L'uso di metotrexato con oro, penicillamina, idrossiclorochina o sulfasalazina non è stato valutato e può portare a un'aumentata insorgenza di effetti collaterali.

La combinazione di metotrexato e leflunomide può aumentare il rischio di pancitopenie.

Combinazione con valproato

Casi clinici riportano una diminuzione significativa dei livelli sierici di valproato e la comparsa di sintomi clinici come crisi epilettiche entro poche ore dalla somministrazione di metotrexato. Durante la terapia combinata con valproato e metotrexato, i medici prescrittori devono monitorare la risposta clinica (controllo di crisi o di episodi maniacali) e prescrivere un monitoraggio attento, regolare e adeguato dei livelli sierici di valproato.

Altre combinazioni

Il probenecid riduce il trasporto renale tubulare, può spiazzare il metotrexato dal legame con le proteine plasmatiche e può potenziare l'effetto del metotrexato incrementando l'accumulo intracellulare di metotrexato e dei poliglutammati del metotrexato. L'uso concomitante di metotrexato e probenecid deve essere attentamente monitorato.

Il triamterene può aumentare la concentrazione di diidrofolato reduttasi e dunque ridurre l'effetto del metotrexato. Con la somministrazione concomitante di triamterene e metotrexato sono stati riportati mielosoppressione e livelli ridotti di folato.

L'allopurinolo può ridurre l'effetto del metotrexato aumentando la concentrazione intracellulare di purina.

Il metotrexato può ridurre la clearance della teofillina. Pertanto, in caso di uso concomitante con metotrexato devono essere controllati i livelli di teofillina.

Con la somministrazione di amiodarone a pazienti che assumevano metotrexato per il trattamento della psoriasi sono state descritte lesioni ulcerative della cute.

L'effetto dei derivati cumarinici (acenocumarolo, fenprocumone) può essere potenziato dal metotrexato (aumento del tempo di protrombina dovuto alla riduzione della degradazione).

Radioterapia

La somministrazione di metotrexato durante una radioterapia può portare a un aumentato rischio di necrosi dei tessuti molli e delle ossa.

Terapia con psoralene più luce UV (PUVA)

In alcuni pazienti con psoriasi o micosi fungoide (un linfoma cutaneo a cellule T) trattati in concomitanza con metotrexato e terapia PUVA (metoxsalene e luce UV) è stato riportato cancro della cute.

Anestesia con protossido di azoto

La somministrazione di metotrexato è controindicata dopo un'anestesia con protossido di azoto. L'uso di anestetici a base di protossido di azoto potenzia l'effetto del metotrexato sul metabolismo del folato, portando ad un aumento della tossicità come grave mielosoppressione imprevedibile, stomatite e neurotossicità (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Questo effetto può essere ridotto dall'integrazione di folato (cfr. «Posologia/impiego»).

Spiazzamento del metotrexato dal legame con le proteine plasmatiche

Oltre a quelle già citate, le sostanze che seguono possono anch'esse spiazzare il metotrexato dal legame con le proteine plasmatiche: doxorubicina, bleomicina, ciclofosfamide, fenitoina, barbiturici, acido p-aminobenzoico, sulfaniluree.

Donne in età fertile/contraccezione femminile

Le donne non devono iniziare una gravidanza durante la terapia con metotrexato e devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante la terapia e per almeno 6 mesi dopo la sua conclusione (cfr. paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»). Prima di iniziare il trattamento, le donne in età fertile devono essere informate in merito al rischio di malformazioni legato al metotrexato. Inoltre, la presenza di una gravidanza deve essere esclusa con certezza attraverso misure adeguate come un test di gravidanza. Durante il trattamento, i test di gravidanza devono essere eseguiti secondo necessità clinica (ad es. dopo il mancato utilizzo del metodo contraccettivo). Le pazienti in età fertile devono ricevere una consulenza in tema di prevenzione e pianificazione delle gravidanze.

Contraccezione maschile

Non è noto se il metotrexato si accumuli nello sperma. Il metotrexato si è dimostrato genotossico negli studi sugli animali, pertanto non è possibile escludere completamente il rischio di effetti genotossici sullo sperma. L'evidenza clinica limitata non indica l'esistenza di un aumentato rischio di malformazioni o aborti spontanei se il padre è stato trattato con metotrexato a basse dosi (meno di 30 mg/settimana). Per le dosi più alte non sono disponibili dati sufficienti per una stima del rischio di malformazioni o aborti spontanei dopo esposizione paterna.

A titolo precauzionale, i pazienti di sesso maschile sessualmente attivi o le loro partner di sesso femminile devono adottare misure contraccettive affidabili durante la terapia con metotrexato e per almeno 6 mesi dopo la sua conclusione. In questo periodo di tempo, inoltre, gli uomini non devono donare sperma.

Gravidanza

Il metotrexato è controindicato in gravidanza per le indicazioni non-oncologiche (cfr. «Controindicazioni»). Se subentra una gravidanza durante il trattamento con metotrexato e fino ai 6 mesi successivi, è necessario un consulto medico sul rischio di effetti nocivi sul bambino associati alla terapia. Devono inoltre essere eseguiti esami ecografici per confermare il normale sviluppo del feto.

Negli studi sugli animali è stata riscontrata una tossicità per la riproduzione, soprattutto nel primo trimestre (cfr. «Dati preclinici»). Il metotrexato si è dimostrato teratogeno nell'uomo; è stato osservato che causa morte del feto, aborti spontanei e/o malformazioni fetali (ad es. craniofacciali, cardiovascolari, a carico del sistema nervoso centrale e degli arti).

Il metotrexato è un potente teratogeno umano che, in caso di esposizione durante la gravidanza, aumenta il rischio di aborti spontanei, disturbi della crescita intrauterina e malformazioni congenite.

• Aborti spontanei sono stati osservati nel 42.5 % delle donne in gravidanza trattate con metotrexato a basse dosi (meno di 30 mg/settimana). In pazienti con malattie paragonabili trattate con medicamenti diversi dal metotrexato, il tasso di aborti segnalati è stato del 22.5 %.

• Gravi difetti alla nascita si sono verificati nel 6.6 % dei nati vivi di donne trattate con metotrexato a basse dosi (meno di 30 mg/settimana) durante la gravidanza. In pazienti con malattie paragonabili trattate con medicamenti diversi dal metotrexato, ciò ha riguardato circa il 4 % dei nati vivi.

Non sono disponibili dati sufficienti per quanto riguarda l'esposizione a dosi di metotrexato superiori a 30 mg/settimana durante la gravidanza, ma è prevedibile un aumento dei tassi di aborti spontanei e di malformazioni congenite. Quando metotrexato è stato interrotto prima del concepimento, sono state riportate gravidanze con decorso normale.

Allattamento

Poiché sussiste la possibilità di gravi effetti collaterali negli infanti allattati con latte materno, il metotrexato è controindicato anche nelle donne che allattano. Il rapporto massimo di concentrazione latte materno/plasma misurato è stato di 0.08/1.

Fertilità

Il metotrexato compromette la spermatogenesi e l'ovogenesi e può ridurre la fertilità. È stato riportato che nell'uomo il metotrexato causa oligospermia, disturbi mestruali e amenorrea. Questi effetti sembrano essere reversibili dopo l'interruzione della terapia.

Alcuni degli eventi elencati alla voce «Effetti indesiderati» (come ad es. vertigini e sonnolenza) possono compromettere la capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchine.

L'insorgenza e la gravità degli effetti collaterali acuti dipendono generalmente dalla posologia e dalla frequenza d'uso. Gli effetti collaterali insorti con maggiore frequenza sono stomatite ulcerosa, nausea, vomito, diarrea, vertigini, cefalea, tosse, alopecia, spossatezza e aumento degli enzimi epatici. Benché molto raramente, sono state osservate anche reazioni anafilattiche al metotrexato. L'ulcerazione della mucosa orale generalmente è il primo segno di tossicità.

La soppressione dell'ematopoiesi con anemia, leucopenia, trombocitopenia o pancitopenia è dose-dipendente.

Frequenza:

Di seguito sono elencati gli effetti indesiderati descritti con l'uso di metotrexato. Le frequenze sono definite come «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1'000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1'000), «molto raro» (<1/10'000), «non nota» (la frequenza esatta non può essere stimata sulla base delle segnalazioni perlopiù spontanee provenienti dalla sorveglianza post-marketing).

Infezioni ed infestazioni

Non comune: infezioni opportunistiche (anche con esito fatale).

Raro: sepsi (anche con esito fatale).

Casi riportati di: infezioni come polmonite, polmonite da Pneumocystis carinii, nocardiosi, istoplasmosi, micosi da Cryptococcus, Herpes zoster, Herpes simplex, epatite, infezioni disseminate da Herpes simplex e citomegalovirus (inclusa la polmonite da citomegalovirus).

Riattivazione di un'infezione da epatite B, peggioramento di un'infezione da epatite C.

Tumori benigni, maligni e non specificati (incl. cisti e polipi)

Non comune: disturbi linfoproliferativi (anche reversibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: linfadenopatia, neutropenia, trombocitopenia, morfologia dei globuli rossi anormale (megaloblastica) (anemia megaloblastica), leucopenia, anemia.

Non comune: ematopoiesi ridotta.

Molto raro: anemia aplastica, pancitopenia, agranulocitosi, eosinofilia.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: reazioni anafilattoidi.

Molto raro: ipogammaglobulinemia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: appetito ridotto.

Raro: diabete.

Disturbi psichiatrici

Raro: cambiamenti d'umore, disfunzioni cognitive temporanee.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: vertigini (24 %), cefalea (24 %).

Comune: parestesia (neurotossicità).

Non comune: emiparesi.

Raro: sonnolenza, paresi, disturbo del linguaggio inclusi disartria e afasia, leucoencefalopatia.

Molto raro: dolore, debolezza muscolare, parestesia/ipoestesia, percezione sensoriale insolita a livello del cranio, meningite asettica, meningismo.

Non nota: pressione intracranica aumentata, aracnoidite, paraplegia, stupor.

Patologie dell'occhio

Comune: congiuntivite.

Raro: visione annebbiata, grave disturbo visivo.

Molto raro: cecità/perdita della vista temporanee.

Patologie cardiache

Molto raro: versamento pericardico, pericardite, morte cardiaca improvvisa.

Patologie vascolari

Raro: ipotensione, eventi tromboembolici (incluse tromboflebite, trombosi arteriosa, trombosi cerebrale, trombosi venosa profonda, embolia polmonare, trombosi della vena retinica).

Molto raro: vasculite.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: tosse (17 %).

Non comune: polmonite interstiziale (cronica) (a volte letale), polmonite, versamento pleurico.

Raro: faringite, insufficienza respiratoria, fibrosi polmonare.

Molto raro: malattie polmonari croniche ostruttive.

Non nota: alveolite, dolore al torace, ipossia, emorragia polmonare alveolare (riportata con l'uso di metotrexato nell'indicazione reumatologica e in indicazioni correlate).

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (52 %), stomatite (17 %), vomito (11 %), diarrea (10 %).

Non comune: disturbi addominali, pancreatite.

Raro: enterite, ulcera e sanguinamento gastrointestinale, gengivite, melena.

Molto raro: ematemesi.

Non nota: perforazione intestinale, peritonite non infettiva, glossite.

Patologie epatobiliari

Molto comune: aumento degli enzimi epatici (15 %).

Raro: epatite acuta, fibrosi e cirrosi epatica cronica, epatotossicità.

Molto raro: diminuzione dell'albumina sierica.

Singoli casi: insufficienza epatica.

L'epatotossicità cronica si è verificata solitamente dopo l'uso per periodi di tempo prolungati (generalmente dopo due o più anni) e dopo una dose totale cumulativa di almeno 1.5 g. In studi condotti in pazienti con psoriasi, è stato riscontrato che l'epatotossicità dipende dalla dose totale cumulativa, aumentata da abuso di alcol, adiposità, diabete ed età avanzata.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: alopecia (13 %).

Comune: eruzioni cutanee eritematose, prurito, dermatite, fotosensibilità, ulcerazione cutanea.

Non comune: sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi tossica epidermica (sindrome di Lyell).

Raro: acne, ecchimosi, eritema multiforme, esantema nodulare, erosioni dolorose di placche psoriasiche, alterazione della pigmentazione, orticaria, aumentata insorgenza di noduli reumatici sottocutanei.

Molto raro: foruncolosi, teleangectasie.

Non nota: esantema da medicamento con eosinofilia e sintomi sistemici, esfoliazione cutanea/dermatite esfoliativa.

Le lesioni psoriasiche possono essere aggravate dalla concomitante irradiazione con UV. Con l'uso di metotrexato può verificarsi la ricomparsa di dermatiti e ustioni solari causate dall'irradiazione (le cosiddette reazioni «recall»).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Raro: artralgia, mialgia, osteoporosi, frattura da stress.

Non nota: osteonecrosi.

La somministrazione di metotrexato durante una radioterapia può portare a un aumentato rischio di necrosi dei tessuti molli e delle ossa.

Patologie renali e urinarie

Non comune: grave nefropatia, insufficienza renale, proteinuria.

Raro: disuria.

Molto raro: azotemia, cistite, ematuria, insufficienza renale acuta.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Raro: disturbo mestruale.

Molto raro: ovogenesi/spermatogenesi deficitaria, impotenza, infertilità, perdita della libido, oligospermia temporanea, perdite vaginali (vaginal discharge).

Patologie generali

Molto comune: stanchezza (26 %).

Non nota: piressia, brividi, malessere.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Un sovradosaggio da metotrexato può verificarsi con tutte le forme di somministrazione.

Segni e sintomi

Sono stati riportati casi di sovradosaggio orale dovuti all'errata assunzione giornaliera anziché settimanale di metotrexato, a volte con esito fatale.

In questi casi, i sintomi comunemente riportati sono state reazioni ematologiche e gastrointestinali. I sintomi comprendono anche quelli che possono presentarsi dopo l'assunzione di dosi farmacologiche (soprattutto le reazioni ematologiche e gastrointestinali), come ad es. leucopenia, trombocitopenia, anemia, pancitopenia, depressione del midollo osseo, mucosite, stomatite, nausea, vomito, ulcere ed emorragie gastrointestinali. In alcuni casi non sono stati osservati sintomi. Sono stati riportati casi di morte dovuti ad un sovradosaggio prolungato di dosi autosomministrate per trattare l'artrite reumatoide e la psoriasi. In questi casi sono stati riportati anche sepsi, shock settico, insufficienza renale e anemia aplastica.

Trattamento

L'antidoto in caso di sovradosaggio da metotrexato è il leucovorin. Può essere somministrato per via orale, intramuscolare o e.v. (iniezione in bolo o infusione). Tuttavia, in pazienti con sindrome da malassorbimento o altri disturbi del tratto gastrointestinale (vomito, diarrea, subileo ecc.) in cui l'assorbimento enterico non è garantito, il leucovorin deve essere somministrato essenzialmente per via parenterale.

L'uso di leucovorin deve essere avviato il più rapidamente possibile. Maggiore è l'intervallo di tempo tra la somministrazione di metotrexato e l'uso di leucovorin, minore è l'efficacia del leucovorin come antidoto. Per stabilire la dose ottimale e la durata della somministrazione di leucovorin è necessario il monitoraggio dei livelli sierici di metotrexato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», «Esami di controllo raccomandati»).

Nei casi di sovradosaggio massiccio possono essere necessari l'idratazione e l'alcalizzazione delle urine, in modo da impedire la precipitazione del metotrexato e/o dei suoi metaboliti nei tubuli renali. Come misure preventive si raccomandano un flusso elevato di liquidi come pure l'alcalinizzazione delle urine a un pH di 6.5–7.0 attraverso la somministrazione orale o endovenosa di bicarbonato di sodio (5 dosi orali da 625 mg ogni 3 h) o acetazolamide (500 mg per via orale, 4 volte al giorno).

Né l'emodialisi standard né l'emodialisi peritoneale migliorano l'eliminazione del metotrexato. Una clearance efficace del metotrexato è stata tuttavia ottenuta con l'emodialisi acuta intermittente effettuata con un dializzatore ad alto flusso.

Codice ATC

L04AX03

Meccanismo d'azione

Il metotrexato, un derivato dell'acido folico, è un citostatico appartenente alla classe degli antimetaboliti. Il metotrexato penetra nella cellula per mezzo di un trasportatore attivo per i folati ridotti e grazie ad un legame relativamente irreversibile. Qui, agisce principalmente durante la «fase S» della divisione cellulare mediante inibizione competitiva della diidrofolato reduttasi. Questi enzimi riducono i diidrofolati in tetraidrofolati, che fungono da vettori per i gruppi monocarboniosi per la sintesi di nucleotidi purinici e timidilati. Il metotrexato inibisce così la sintesi e la riparazione del DNA/RNA e la proliferazione cellulare. L'affinità della diidrofolato reduttasi per il metotrexato è significativamente maggiore di quella per l'acido folico o diidrofolico. I tessuti in proliferazione attiva come le cellule maligne, il midollo osseo, le cellule fetali, la mucosa orale e intestinale, le zone di cute interessate da psoriasi, la matrice pilifera e le cellule della vescica urinaria reagiscono generalmente con maggiore sensibilità all'effetto del metotrexato.

Farmacodinamica

Nella psoriasi, la velocità di produzione delle cellule epiteliali della cute è fortemente aumentata rispetto alla cute normale. Tale diversa velocità di proliferazione costituisce il fondamento per l'uso del metotrexato per il controllo del decorso della malattia psoriasica.

Il metotrexato mostra anche un effetto immunosoppressivo.

L'effetto del metotrexato può essere annullato con la somministrazione di leucovorin (acido folinico, acido N⁵-formiltetraidrofolico).

Efficacia clinica

Nessuna indicazione.

Assorbimento

Farmacocinetica negli adulti

L'assorbimento dopo somministrazione orale è dose-dipendente. La biodisponibilità media è del 60 % a dosi ≤30 mg/m² e significativamente inferiore a dosi superiori a 40 mg/m², probabilmente a causa di un effetto di saturazione. I livelli sierici massimi vengono raggiunti dopo 1–2 h. L'assorbimento è caratterizzato da un'ampia variabilità interindividuale.

L'assunzione di cibo non pregiudica la biodisponibilità di 7.5 mg–15 mg di metotrexato somministrato per via orale. A dosi più elevate, è stato riportato che l'assunzione con il cibo, soprattutto con i latticini, determina un notevole ritardo dell'assorbimento.

Farmacocinetica nei bambini

I livelli sierici massimi in caso di somministrazione orale di 6.3–24.5 mg/m² di metotrexato vengono raggiunti dopo 0.5–5 h.

Distribuzione

Il metotrexato compete con i folati ridotti per il trasporto transmembrana attivo mediato da vettori. A concentrazioni sieriche di oltre 100 µmol/l è la diffusione passiva a predominare, consentendo di raggiungere concentrazioni intracellulari efficaci.

Gli organi che presentano i livelli più elevati di metotrexato e il tempo di residenza più lungo sono il fegato e i reni.

Il metotrexato si lega alle proteine plasmatiche per ca. il 50 %.

La distribuzione del metotrexato nello spazio peritoneale e pleurico avviene lentamente. In presenza di versamento pleurico o ascite, questi «terzi compartimenti» possono fungere da serbatoi e rallentare l'eliminazione del metotrexato, con conseguente aumento della tossicità sistemica.

A dosi basse, il metotrexato attraversa la barriera ematoencefalica in misura solo trascurabile.

Metabolismo

Il metotrexato si lega in modo reversibile al poliglutammato a livello intracellulare. Quantità limitate di poliglutammati di metotrexato possono rimanere a lungo nei tessuti. La ritenzione e la durata d'azione prolungata di questi metaboliti attivi variano nei diversi tessuti e tumori. Una piccola parte di metotrexato viene metabolizzata a 7-idrossimetotrexato. Nella terapia ad alte dosi, l'accumulo di questo metabolita può essere significativo. L'idrosolubilità del 7-idrossimetotrexato è di 3–5 volte minore rispetto a quella della sostanza di partenza. Dopo somministrazione orale, il metotrexato è in parte metabolizzato nella flora intestinale.

Eliminazione

L'eliminazione è trifasica.

L'emivita terminale è di ca. 3–10 h a dosi basse di metotrexato (≤30 mg/m²) e di 8–15 h nella terapia ad alte dosi.

L'eliminazione renale è la principale via di eliminazione con secrezione tubulare attiva. L'eliminazione biliare è limitata e rappresenta al massimo il 10 % della dose somministrata. Si ritiene che vi sia un ricircolo enteroepatico di metotrexato.

La clearance del metotrexato è in media di 12 l/h, benché il tasso di clearance sia soggetto ad ampie variazioni e sia generalmente inferiore alle dosi più alte.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Ritenzione idrica

In presenza di accumulo di liquidi nello spazio extracellulare, come ascite e versamento pleurico, i livelli sierici di metotrexato possono risultare aumentati per un periodo prolungato.

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono disponibili studi per quanto riguarda l'insufficienza epatica.

Disturbi della funzionalità renale

Una funzionalità renale ridotta può aumentare in modo significativo i livelli sierici di metotrexato. È stata riscontrata una correlazione tra la clearance del metotrexato e la clearance della creatinina endogena.

Pazienti anziani

Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica nei pazienti anziani.

Bambini e adolescenti

Nei pazienti pediatrici, l'assorbimento orale è anch'esso dose-dipendente; sono tuttavia possibili variazioni significative (23 %–95 %). A dosi di metotrexato da 6.3–30 mg/m è stata osservata un'emivita terminale di 0.7–5.8 h. I bambini di età compresa tra 1 e 4 anni presentano livelli plasmatici allo stato stazionario inferiori, un volume di distribuzione maggiore e una clearance più rapida rispetto ai bambini più grandi e agli adulti.

La LD₅₀ intraperitoneale del metotrexato è stata di 94 mg/kg nei topi e di 6–25 mg/kg nei ratti. La LD₅₀ orale per i ratti è stata di 180 mg/kg. Nei cani, una dose endovenosa da 50 mg/kg è risultata letale. Gli organi bersaglio di tossicità dopo una dose singola erano il sistema emolinfopoietico e il tratto gastrointestinale.

Il principale bersaglio della tossicità del metotrexato dopo somministrazione ripetuta nei topi e nei ratti erano il sistema emolinfopoietico, il tratto gastrointestinale, i polmoni, il fegato, i reni, i testicoli e la cute. La tolleranza dei topi al trattamento prolungato con metotrexato aumentava con l'età.

Cancerogenicità

Gli studi sul potenziale carcinogenico del metotrexato non hanno fornito evidenze univoche in una serie di modelli animali. Nelle cellule somatiche animali e nelle cellule midollari umane sono stati riscontrati danni cromosomici la cui rilevanza clinica non è certa.

Tossicità per la riproduzione

Effetti teratogenici del metotrexato sono stati riscontrati in ratti, topi, conigli e gatti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a temperatura ambiente (15–25 °C), al riparo dalla luce, nella confezione originale e fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Manipolazione di citostatici

Per la manipolazione di Methotrexat Orion rheuma/derm e lo smaltimento devono essere seguite le direttive per l'uso dei citostatici (cfr. anche «Posologia/impiego»).

Il metotrexato non è vescicante, pertanto un contatto con la cute non è pericoloso se la zona interessata viene lavata immediatamente con acqua. L'eventuale bruciore temporaneo può essere alleviato con una crema delicata. In caso di contatto con gli occhi, risciacquare immediatamente con abbondante acqua. Se sussiste il rischio di un assorbimento sistemico di quantità elevate di metotrexato, somministrare leucovorin.

66019 (Swissmedic).

Orion Pharma AG, 6300 Zug.

Febbraio 2025