HYQVIA sol perf 5 g/50ml double flacons

Flaconcino di immunoglobulina umana normale:

Principi attivi

Immunoglobulina umana normale (SCIg) 100 mg/ml. Proteine plasmatiche umane contenenti ≥98% di immunoglobulina.

Distribuzione delle sottoclassi di IgG

IgG1 ≥56,9%, IgG2 ≥26,6%, IgG3 ≥3,4%, IgG4 ≥1,7%

Contenuto di IgA: ≤140 µg/ml.

Sostanze ausiliarie

Glicina, acqua per preparazioni iniettabili.

Flaconcino di ialuronidasi umana ricombinante:

Sostanze ausiliarie

Ialuronidasi umana ricombinante (rHuPH20)*, sodio fosfato dibasico, sodio idrossido, calcio cloruro anidro, sodio cloruro, disodio edetato, soluzione di albumina umana al 25%, acido cloridrico, acqua per preparazioni iniettabili.

Il contenuto totale di sodio della soluzione per infusione di ialuronidasi umana ricombinante è pari a 4,03 mg/ml.

Contenuto totale di sodio della soluzione per infusione di ialuronidasi umana ricombinante per flaconcino:

Contenuto totale di sodio 5,04 mg per flaconcino da 1,25 ml.

Contenuto totale di sodio 10,07 mg per flaconcino da 2,5 ml.

Contenuto totale di sodio 20,15 mg per flaconcino da 5 ml.

Contenuto totale di sodio 40,29 mg per flaconcino da 10 ml.

Contenuto totale di sodio 60,44 mg per flaconcino da 15 ml.

* La ialuronidasi umana ricombinante è una glicoproteina purificata costituita da 447 amminoacidi, prodotta nelle cellule ovariche di criceto cinese (Chinese Hamster Ovary [CHO]) con la tecnologia del DNA ricombinante.

Soluzione per infusione di immunoglobulina umana normale per uso sottocutaneo (s.c.):

1 ml contiene 100 mg di immunoglobulina umana normale (IgG) con purezza almeno del 98%.

Ogni flaconcino da 25 ml contiene: 2,5 g di immunoglobulina umana normale

Ogni flaconcino da 50 ml contiene: 5 g di immunoglobulina umana normale

Ogni flaconcino da 100 ml contiene: 10 g di immunoglobulina umana normale

Ogni flaconcino da 200 ml contiene: 20 g di immunoglobulina umana normale

Ogni flaconcino da 300 ml contiene: 30 g di immunoglobulina umana normale

Terapia sostitutiva negli adulti, nei bambini e negli adolescenti (di età compresa tra 0 e 18 anni) per il trattamento di:

• Immunodeficienza primaria (PID) con compromissione della produzione di anticorpi.
• Immunodeficienze secondarie (SID in pazienti con infezioni severe o ricorrenti, trattamento antimicrobico inefficace e documentato difetto di anticorpi specifici (PSAF, proven specific antibody failure)* o livello sierico di IgG < 4 g/l.

*PSAF = mancato aumento di almeno 2 volte del titolo anticorpale IgG in risposta ai vaccini con antigeni polisaccaridici e polipeptidici di pneumococco.

Terapia immunomodulante negli adulti, nei bambini e negli adolescenti (di età compresa tra 0 e 18 anni) con:

• Polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP, chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy) come terapia di mantenimento dopo stabilizzazione con immunoglobuline per somministrazione endovenosa (IVIg) (cfr. la rubrica «Proprietà/effetti»).

La terapia deve essere iniziata e monitorata sotto la supervisione di un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento dell'immunodeficienza/CIDP.

La diagnosi e il trattamento dell'immunodeficienza devono seguire le attuali linee guida delle società specialistiche.

Questo medicamento deve essere somministrato per via sottocutanea (s.c.). La dose e lo schema posologico dipendono dall'indicazione.

La posologia deve essere personalizzata per ciascun paziente in funzione della risposta farmacocinetica (PK) e clinica. La dose basata sul peso corporeo può richiedere un adeguamento nei pazienti sottopeso o sovrappeso. I seguenti schemi posologici vengono indicati come linea guida.

Posologia

Terapia sostitutiva nella PID

Pazienti mai trattati in precedenza con terapia a base di immunoglobuline

La dose necessaria per conseguire un livello minimo di 6 g/l è dell'ordine di 0,4-0,8 g/kg di peso corporeo al mese. L'intervallo di somministrazione per il mantenimento di livelli allo stato stazionario varia da 2 a 4 settimane.

I livelli minimi di IgG devono essere misurati e valutati insieme all'incidenza di infezioni. Per ridurre il tasso di infezioni potrebbe essere necessario aumentare il dosaggio e mirare a livelli minimi di IgG più elevati (> 6 g/l).

All'inizio della terapia si raccomanda di prolungare gradualmente gli intervalli di trattamento per le prime infusioni, da una dose ogni settimana fino a una dose ogni 3 o 4 settimane. La dose mensile cumulativa di immunoglobulina (IG) 10% deve essere suddivisa in dosi da somministrare ogni settimana, ogni 2 settimane e così via, secondo gli intervalli di trattamento pianificati con HyQvia.

Pazienti trattati in precedenza con immunoglobuline somministrate per via endovenosa (IVIg)

Per i pazienti che passano direttamente dalle IVIg o a cui è stata somministrata in precedenza una dose di IVIg documentata, il medicamento deve essere somministrato alla stessa dose e alla stessa frequenza delle IVIg somministrate in precedenza. Se i pazienti erano sottoposti in precedenza a un intervallo di somministrazione ogni 3 settimane, l'aumento dell'intervallo a 4 settimane può essere realizzato somministrando gli stessi equivalenti settimanali.

Pazienti trattati in precedenza con immunoglobuline somministrate per via sottocutanea (SCIg)

La dose iniziale del medicamento deve essere la stessa del trattamento SCIg, ma può essere corretta per un intervallo di somministrazione di 3 o 4 settimane.

La prima infusione deve essere somministrata una settimana dopo l'ultimo trattamento con le immunoglobuline precedenti.

Terapia sostitutiva nelle SID

La dose raccomandata è di 0,2-0,4 g/kg ogni 3-4 settimane.

I livelli minimi di IgG vanno misurati e valutati in associazione con l'incidenza di infezione. La dose va aggiustata come necessario per raggiungere una protezione ottimale contro le infezioni, un aumento può essere necessario nei pazienti con infezione persistente; una riduzione della dose può essere presa in considerazione quando il paziente rimane libero da infezioni.

Terapia immunomodulante nella CIDP

Prima di iniziare la terapia, la dose settimanale equivalente deve essere calcolata dividendo la dose pianificata per l'intervallo tra le dosi pianificato in settimane. Il range tipico dell'intervallo di dosaggio per HyQvia è di 3-4 settimane. La dose sottocutanea raccomandata è compresa tra 0,3 e 2,4 g/kg di peso corporeo al mese, somministrata in 1 o 2 sessioni nell'arco di 1 o 2 giorni.

La risposta clinica del paziente deve essere la considerazione primaria nell'adeguamento della dose. Potrebbe essere necessario adattare la dose per ottenere la risposta clinica desiderata. In caso di peggioramento clinico, la dose può essere aumentata fino al massimo raccomandato di 2,4 g/kg al mese. Se il paziente è clinicamente stabile, possono essere necessarie riduzioni periodiche della dose per osservare se il paziente ha ancora bisogno della terapia con IG.

Si raccomanda un programma di titolazione che consenta un aumento graduale della dose nel tempo (ramp-up) per garantire la tollerabilità del paziente fino al raggiungimento della dose completa. Durante il programma di titolazione, è necessario seguire la dose calcolata di HyQvia e gli intervalli raccomandati tra le dosi per la prima e la seconda infusione. A discrezione del medico curante, nei pazienti che tollerano bene le prime 2 infusioni, le infusioni successive possono essere somministrate aumentando gradualmente le dosi e gli intervalli tra di esse, tenendo conto del volume e del tempo totale di infusione. È possibile prendere in considerazione un programma di titolazione accelerato se il paziente tollera i volumi di iniezione s.c. e le prime 2 infusioni. Dosi inferiori o uguali a 0,4 g/kg possono essere somministrate senza un programma di titolazione, a condizione che il paziente tolleri la dose in modo accettabile.

I pazienti devono assumere dosi stabili* di IVIg. Prima di iniziare la terapia con il medicamento, la dose settimanale equivalente deve essere calcolata dividendo l'ultima dose di IVIg per l'intervallo di dosi di IVIg in settimane. La dose iniziale e la frequenza di somministrazione sono le stesse del precedente trattamento del paziente con IVIg. L'intervallo tipico di somministrazione nella sperimentazione clinica per HyQvia era di 4 settimane. Per i pazienti con somministrazione di IVIg meno frequente (superiore a 4 settimane), l'intervallo di somministrazione può essere convertito a 4 settimane mantenendo la stessa dose mensile equivalente di IgG.

Come mostrato nella tabella seguente, la dose settimanale calcolata (1^a infusione) deve essere somministrata 2 settimane dopo l'ultima infusione di IVIg. Una settimana dopo la prima dose, deve essere somministrata la successiva dose settimanale equivalente (2^a infusione). Un programma di titolazione può richiedere fino a 9 settimane (cfr. Tabella 1), a seconda dell'intervallo tra le somministrazioni e della tollerabilità.

*(Variazioni nell'intervallo di somministrazione fino a ±7 giorni o una quantità di dose equivalente mensile fino a ±20% tra le infusioni di IgG del soggetto sono considerate indicative di una dose stabile.)

Tabella 1: Programma raccomandato di titolazione della dose delle infusioni da IVIg a HyQvia

*La 1^a infusione inizia 2 settimane dopo l'ultima dose di IVIg.

In un dato giorno di infusione, il volume massimo di infusione non deve superare 1200 ml per i pazienti di peso ≥40 kg o 600 ml per < 40 kg. Supponendo che il limite massimo di dose giornaliera sia superato o che il paziente non riesca a tollerare il volume di infusione, la dose può essere somministrata nell'arco di più giorni, in dosi divise con un intervallo di 48-72 ore tra le dosi, per consentire l'assorbimento del liquido di infusione nelle sedi di infusione. La dose può essere somministrata in massimo 3 sedi di infusione con un volume massimo di infusione di 600 ml per sede (o in base al volume tollerato). Se si utilizzano tre sedi, il massimo è di 400 ml per sito.

Bambini e adolescenti

Terapia sostitutiva

Lo schema posologico per i bambini e gli adolescenti è lo stesso degli adulti. La posologia si basa sul peso corporeo e viene aggiustato in funzione dell'esito clinico. I dati al momento disponibili sono riportati nelle rubriche «Effetti indesiderati», «Proprietà/effetti» e «Farmacocinetica».

Terapia immunomodulante

Lo schema posologico per i bambini e gli adolescenti è lo stesso degli adulti. La posologia si basa sulla dose settimanale equivalente calcolata e viene aggiustato in funzione dell'esito clinico. I dati al momento disponibili sono riportati nelle rubriche «Effetti indesiderati», «Proprietà/effetti» e «Farmacocinetica». Non sono stati effettuati studi clinici sull'efficacia e la sicurezza di HyQvia nei bambini con CIDP.

Indicazioni per l'uso

Questo medicamento è solo per uso sottocutaneo; non somministrare per via endovenosa.

Ciascun flaconcino di IG 10% è fornito con la corrispondente quantità di ialuronidasi umana ricombinante (cfr. la rubrica «Composizione»). Deve essere somministrato sempre l'intero contenuto del flaconcino di ialuronidasi umana ricombinante indipendentemente dal fatto che sia somministrato o meno l'intero contenuto del flaconcino di IG 10%. I 2 componenti del medicamento devono essere somministrati in sequenza attraverso lo stesso ago per uso sottocutaneo, partendo dalla ialuronidasi umana ricombinante seguita dall'IG 10%.

Esempio: al paziente vengono prescritti 110 grammi (g) di HyQvia: ciò richiederà 3 flaconcini da 30 g e 1 flaconcino da 20 g per la dose totale di 110 g/1100 ml del componente IG 10% di HyQvia. Il volume di rHuPH20 sarà (3 x 15 ml + 1 x 10 ml) = 55 ml. Se la dose di Hyqvia è superiore a 120 g, può essere somministrata per più giorni in dosi divise con un intervallo di 48-72 ore tra le dosi, per consentire l'assorbimento del liquido di infusione nella/e sede/i di infusione.

Può verificarsi una perdita in sede di infusione durante o dopo la somministrazione sottocutanea di immunoglobuline, incluso HyQvia. Prendere in considerazione l'uso di aghi più lunghi (12 mm o 14 mm) e/o di più sedi di infusione. Qualsiasi cambiamento di dimensione dell'ago deve essere supervisionato dal medico curante.

Trattamento domiciliare

In caso di infusione sottocutanea di HyQvia a domicilio, la terapia deve essere iniziata e monitorata da un medico che sappia addestrare i pazienti all'autosomministrazione. Al paziente dovranno essere insegnati le tecniche di infusione, l'uso di una pompa di infusione o di una siringa temporizzata, il mantenimento di un diario del trattamento, il riconoscimento dei possibili effetti collaterali seri e le misure da intraprendere nel caso in cui queste si verifichino.

HyQvia può essere utilizzato per somministrare una dose terapeutica intera in fino a 3 sedi di infusione con una frequenza fino a ogni 4 settimane. Regolare la frequenza e il numero delle sedi di infusione tenendo conto del volume, del tempo complessivo di infusione e della tollerabilità in modo che il paziente riceva la stessa dose equivalente settimanale. Se un paziente salta una dose, somministrare la dose saltata appena possibile, quindi riprendere i trattamenti programmati come appropriato.

Infusione assistita da dispositivo

Il componente IG 10% deve essere infuso utilizzando una pompa. La rHuPH20 può essere iniettata manualmente o infusa con una pompa. Potrebbe essere necessario un ago di calibro 24 per permettere l'infusione ai pazienti a velocità di infusione di 300 ml/ora/sede di infusione. Tuttavia, se sono accettabili velocità inferiori, possono essere usati aghi di diametro più piccolo. Per il flaconcino della ialuronidasi umana ricombinante da 1,25 ml utilizzare un ago di calibro 18-22 per estrarre il contenuto, in modo da perforare agevolmente il tappo ed evitarne il carotaggio; per i flaconcini di tutte le altre dimensioni, per estrarre il contenuto si può utilizzare un dispositivo con o senza ago.

Sede di infusione

Le sedi suggerite per l'infusione del medicamento sono l'addome medio e superiore e le cosce. Se si utilizzano 2 sedi di infusione, queste dovranno essere su lati opposti del corpo. Se si utilizzano 3 sedi di infusione, queste dovranno essere ad almeno 10 cm di distanza. Evitare le sporgenze ossee o le aree cicatriziali. Il medicamento non deve essere infuso in o intorno a un'area infettata o che presenti infiammazione acuta, perché esiste il rischio potenziale di diffusione di un'infezione localizzata. Praticare l'infusione in una sede distante almeno 5 cm dall'ombelico.

Velocità di infusione

Si raccomanda di somministrare la ialuronidasi umana ricombinante a una velocità di circa 1-2 ml/min. e di non aumentare la velocità di somministrazione dell'IG 10% oltre i valori raccomandati, soprattutto quando i pazienti hanno appena iniziato la terapia con HyQvia.

Per prima viene infusa la dose completa di ialuronidasi umana ricombinante a una velocità di circa 1-2 ml/min. (o da 60 ml/ora a 120 ml/ora) per sede d'infusione o come tollerato. Entro 10 minuti dal termine dalla ialuronidasi umana ricombinante, iniziare l'infusione della dose completa per sede di IG 10% attraverso lo stesso ago sottocutaneo.

Si raccomandano le seguenti velocità di infusione per l'IG 10% per sede di infusione.

Tabella 2: Velocità di infusione raccomandate per IG 10% per sede di infusione

Se il paziente tollera le infusioni iniziali alla dose completa per sede e alla massima velocità, a discrezione del medico e del paziente si può prendere in considerazione un incremento della velocità delle infusioni successive.

Per le istruzioni per la manipolazione e la preparazione del medicamento prima della somministrazione, cfr. la rubrica «Altre indicazioni».

HyQvia non deve essere somministrato per via endovenosa o intramuscolare.

Ipersensibilità al principio attivo (IgG) o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie elencate alla rubrica «Composizione» (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Ipersensibilità alle immunoglobuline umane, in particolare in casi molto rari di deficit di IgA quando il paziente presenza anticorpi anti-IgA.

Ipersensibilità sistemica nota alla ialuronidasi o alla ialuronidasi umana ricombinante.

Se si somministra accidentalmente HyQvia all'interno di un vaso sanguigno, i pazienti possono manifestare uno shock.

È necessario rispettare la velocità di infusione raccomandata indicata alla rubrica «Posologia/impiego». I pazienti devono essere monitorati attentamente per l'intera durata dell'infusione, soprattutto i pazienti all'inizio della terapia.

Determinati effetti collaterali possono verificarsi con maggiore frequenza nei pazienti trattati per la prima volta con immunoglobulina umana normale o, in casi rari, anche quando l'immunoglobulina umana normale viene cambiata o quando è trascorso un lungo intervallo di tempo dall'infusione precedente.

Le potenziali complicazioni spesso possono essere evitate:

• Infondendo inizialmente il prodotto lentamente (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).
• Assicurandosi che i pazienti siano sottoposti ad attento monitoraggio di qualsiasi sintomo per l'intera durata dell'infusione. In particolare, i pazienti mai trattati prima con l'immunoglobulina umana normale, i pazienti che sono passati a HyQvia da un prodotto alternativo o per i quali vi sia stato un lungo intervallo di tempo dalla infusione precedente devono essere monitorati durante la prima infusione e per la prima ora dopo la prima infusione, per poter rilevare i potenziali segni di effetti collaterali.

Tutti gli altri pazienti devono essere posti in osservazione per almeno 20 minuti dopo la somministrazione.

• Quando il trattamento viene somministrato a domicilio, deve essere disponibile l'assistenza di un'altra persona responsabile che si occupi del trattamento degli effetti collaterali o possa richiedere aiuto nel caso in cui si verifichino effetti collaterali severi. I pazienti che si autosomministrano il trattamento a domicilio e/o i loro tutori devono essere altresì istruiti a riconoscere i primi segni di reazioni da ipersensibilità.

In caso di effetti collaterali si deve ridurre la velocità di infusione o interrompere l'infusione. Il trattamento richiesto dipende dalla natura e dalla severità dell'effetto collaterale. In caso di shock interrompere immediatamente l'infusione e trattare il paziente per lo shock.

Nel corso degli studi clinici non si sono osservate alterazioni croniche della cute. Occorre ricordare ai pazienti di segnalare qualsiasi infiammazione cronica, formazione di noduli o infiammazione in sede di infusione che duri più di qualche giorno.

Durante lo studio di sicurezza post-omologazione (Post-Approval Safety Study), in un paziente con erisipela è stato descritto un caso di «eritema tossico» serio con parziale necrosi locale e cicatrizzazione per il quale si deve supporre un nesso causale con HyQvia. In presenza di tali reazioni locali, il trattamento con HyQvia deve essere interrotto.

Ipersensibilità all'IG 10%

Le vere reazioni di ipersensibilità sono rare. Possono verificarsi in particolare in pazienti con anticorpi anti-IgA, che devono essere trattati con particolare cautela. I pazienti con anticorpi anti-IgA, nei quali il trattamento con prodotti a base di IgG sottocutanei rimane l'unica opzione, devono essere trattati con HyQvia solo sotto stretta supervisione del medico.

Raramente, l'immunoglobulina umana normale può causare una diminuzione della pressione arteriosa con reazione anafilattica, anche in pazienti che avevano tollerato un trattamento precedente contenente immunoglobulina umana normale.

• Se il paziente è ad alto rischio di reazioni allergiche, il medicamento deve essere somministrato solo quando siano disponibili cure di supporto per le reazioni potenzialmente letali.
• I pazienti devono essere informati dei segni precoci di anafilassi/ipersensibilità (orticaria, prurito, orticaria generalizzata, costrizione toracica, sibilo e ipotensione).
• A seconda della severità della reazione associata e della pratica medica, il ricorso alla pre-medicazione potrebbe prevenire questo tipo di reazione.
• In caso di anafilassi accertata o di grave ipersensibilità all'immunoglobulina umana, questa informazione va riportata nelle cartelle cliniche del paziente.

Ipersensibilità alla ialuronidasi umana ricombinante

Qualsiasi sospetto di reazioni allergiche o anafilattoidi successive alla somministrazione di ialuronidasi umana ricombinante richiede l'immediata interruzione dell'infusione e la somministrazione, se necessario, di un trattamento medico standard.

Immunogenicità della ialuronidasi umana ricombinante

In pazienti sottoposti alla somministrazione di HyQvia, in studi clinici è stato segnalato lo sviluppo di anticorpi non neutralizzanti e anticorpi neutralizzanti nei confronti della ialuronidasi umana ricombinante. Esiste la possibilità che tali anticorpi esprimano una reattività crociata con la ialuronidasi endogena, di cui è nota l'espressione nel testicolo, nell'epididimo e negli spermatozoi dei maschi adulti. Non è noto se questi anticorpi possano avere una significatività clinica nell'uomo o possano comprometterne la fertilità (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).

Tromboembolia

Eventi tromboembolici arteriosi e venosi inclusi infarto miocardico, ictus, embolia polmonare e trombosi venosa profonda sono stati associati all'uso di immunoglobuline, incluso HyQvia. I pazienti devono essere sufficientemente idratati prima dell'uso delle immunoglobuline. È necessario procedere con cautela nei pazienti con fattori di rischio preesistenti per gli eventi tromboembolici (quali età avanzata, ipertensione, diabete mellito con anamnesi di malattia vascolare o episodi trombotici, pazienti con disturbi trombofilici acquisiti o ereditari, pazienti con periodi prolungati di immobilizzazione, pazienti gravemente ipovolemici, pazienti affetti da malattie che aumentano la viscosità del sangue). Effettuare un monitoraggio alla ricerca di segni e sintomi di trombosi e valutare la viscosità del sangue nei pazienti a rischio per iperviscosità. La trombosi può manifestarsi anche in assenza di fattori di rischio noti.

I pazienti devono essere informati riguardo ai primi sintomi degli eventi tromboembolici, compresi dispnea, dolore e tumefazione di un arto, deficit neurologico focale e dolore toracico, e devono essere avvisati di contattare il medico immediatamente dopo l'esordio dei sintomi.

Anemia emolitica

I prodotti a base di immunoglobuline contengono anticorpi contro i gruppi sanguigni (ad es. A, B, D) che possono agire da emolisine. Questi anticorpi si legano a epitopi degli eritrociti (che possono essere rilevati come positività del test dell'antiglobulina diretto [DAT (test di Coombs)]) e, raramente, possono causare emolisi. I pazienti trattati con immunoglobuline devono essere monitorati per individuare la comparsa di segni clinici di emolisi.

Insufficienza renale acuta

Sono stati segnalati effetti collaterali renali severi in pazienti sottoposti a trattamento con immunoglobuline per via endovenosa, soprattutto con prodotti contenenti saccarosio (HyQvia non contiene saccarosio).

Sindrome da meningite asettica (AMS)

È stata segnalata sindrome da meningite asettica (AMS) in associazione con il trattamento a base di IVIg e SCIg; i sintomi iniziano in genere entro un periodo compreso tra qualche ora e 2 giorni dopo il trattamento a base di immunoglobuline. I pazienti devono essere informati sui primi sintomi che comprendono cefalea severa, rigidità del collo, sonnolenza, febbre, fotofobia, nausea e vomito. L'interruzione del trattamento con immunoglobuline può causare la remissione dell'AMS entro qualche giorno, senza conseguenze. Gli studi sul liquor cerebrospinale sono spesso positivi, con pleocitosi fino a varie migliaia di cellule per mm³, prevalentemente di serie granulocitica, e livelli elevati di proteine fino a varie centinaia di mg/dl.

L'AMS può verificarsi con maggiore frequenza in associazione al trattamento a base di IVIg a dosi elevate (2 g/kg). Dati successivi all'immissione sul mercato non hanno evidenziato una chiara correlazione tra AMS e dosi elevate. Incidenze superiori di AMS sono state osservate nelle donne.

La soluzione per infusione IG 10% è essenzialmente senza sodio.

La soluzione per infusione di ialuronidasi umana ricombinante contiene la seguente quantità (mg) di sodio per flaconcino:

1,25 ml contengono 5,04 mg di sodio

2,5 ml contengono 10,07 mg di sodio

5 ml contengono 20,15 mg di sodio

10 ml contengono 40,29 mg di sodio

15 ml contengono 60,44 mg di sodio

Il contenuto equivale allo 0,25 - 3% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Interferenza con le analisi sierologiche

Dopo l'infusione di immunoglobuline, l'aumento temporaneo dei vari anticorpi trasferiti passivamente nel sangue del paziente potrebbe dare luogo a risultati falsi positivi nelle analisi sierologiche. La trasmissione passiva di anticorpi anti-antigeni di superficie degli eritrociti (ad es. A, B, D) potrebbe interferire con alcune analisi sierologiche per gli anticorpi anti-eritroci, per es. il test dell'antiglobulina diretto (DAT, test di Coombs diretto).

La somministrazione di prodotti a base di immunoglobuline può portare a risultati falsi positivi dei test dipendenti dal rilevamento di beta-D-glucani per la diagnosi di micosi. Ciò può perdurare nelle settimane successive all'infusione del prodotto.

Agenti trasmissibili

L'immunoglobulina umana normale e l'albumina sierica umana (stabilizzante della ialuronidasi umana ricombinante) sono prodotte dal plasma umano. Le misure standard di prevenzione delle infezioni conseguenti all'uso di medicamenti prodotti da sangue o plasma umano includono la selezione dei donatori, il controllo delle singole donazioni e dei pool di plasma per determinati marcatori di infezione e l'adozione di procedure di produzione efficaci per l'inattivazione/rimozione dei virus. Malgrado ciò, quando vengono somministrati medicamenti preparati da sangue o plasma umano, la possibilità di trasmissione di agenti infettivi non può essere totalmente esclusa. Ciò si applica anche a virus o altri patogeni finora sconosciuti ed emergenti.

Le misure adottate sono considerate efficaci per virus capsulati, quali il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), il virus dell'epatite B (HBV) e il virus dell'epatite C (HCV), e per virus non capsulati dell'epatite A (HAV) e parvovirus B19.

L'evidenza clinica rassicura in merito all'assenza di trasmissione del virus dell'epatite A o del parvovirus B19 con le immunoglobuline; si presume inoltre che il contenuto anticorpale costituisca un contributo importante alla sicurezza virale.

Si raccomanda vivamente di documentare ogni somministrazione di HyQvia con il nome del prodotto e il numero di lotto, al fine di mantenere la tracciabilità tra il paziente e il lotto del prodotto.

Vaccini contenenti virus vivi attenuati

La somministrazione di immunoglobuline può compromettere per un periodo di almeno 6 settimane e fino a 3 mesi l'efficacia dei vaccini contenenti virus vivi attenuati, quali i vaccini contro il morbillo, la rosolia, la parotite e la varicella. Dopo la somministrazione di questo medicamento, deve trascorrere un intervallo di 3 mesi prima di una vaccinazione con vaccini contenenti virus vivi attenuati. Nel caso del morbillo, questa compromissione potrebbe persistere anche fino a 1 anno, pertanto nei pazienti sottoposti a vaccinazione contro il morbillo deve essere controllato lo stato anticorpale.

Non miscelare o somministrare nessuno dei componenti di HyQvia con altri preparati.

Gravidanza

La sicurezza di questo medicamento per l'uso durante la gravidanza umana non è stata stabilita nel corso di studi clinici controllati, pertanto HyQvia deve essere somministrato solo con cautela e dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio alle donne in gravidanza o che allattano al seno.

Nove donne precedentemente trattate con HyQvia sono state arruolate in un Registro di Gravidanze post-omologazione di tipo prospettico, non controllato e multicentrico (Studio 161301). Delle 8 gravidanze con esiti noti, sono stati registrati 8 bambini nati vivi con indici di APGAR normali. Non sono state specificate complicanze nel travaglio o durante il parto. Non sono stati segnalati eventi indesiderati correlati a questo medicamento. Quattro (4) madri sono state sottoposte a test per la ricerca di anticorpi neutralizzanti o leganti anti-rHuPH20 e non è stato individuato alcun anticorpo.

I prodotti a base di immunoglobuline hanno mostrato di attraversare la placenta, in modo maggiore durante il terzo semestre. L'esperienza clinica con le immunoglobuline suggerisce che non ci si debbano attendere effetti dannosi sull'andamento della gravidanza oppure sul feto e sul neonato.

Con la ialuronidasi umana ricombinante sono stati condotti studi dello sviluppo e di tossicità della riproduzione nel topo e nel coniglio (cfr. la rubrica «Dati preclinici»).

Agli anticorpi anti-rHuPH20 non erano associati effetti collaterali sulla gravidanza e sullo sviluppo fetale. Durante questi studi, gli anticorpi materni anti-ialuronidasi umana ricombinante sono stati trasferiti alla prole nell'utero. Al momento non sono noti gli effetti degli anticorpi anti-ialuronidasi umana ricombinante presente in questo medicamento sull'embrione umano o sullo sviluppo fetale (cfr. la rubrica «Dati preclinici»).

Allattamento

Le immunoglobuline vengono escrete nel latte e potrebbero contribuire a proteggere il neonato dai patogeni il cui sito di ingresso è costituito dalle mucose. Un neonato nel Registro di Gravidanze (Studio 161301) è stato allattato al seno. Tutti gli eventi indesiderati sono stati riportati come non correlati al trattamento con HyQvia precedente o attuale.

Fertilità

Attualmente non sono disponibili dati sulla sicurezza clinica di questo medicamento sulla fertilità. Gli effetti della ialuronidasi umana ricombinante sullo sviluppo dell'apparato riproduttivo, sulla fertilità umana e sul potenziale di effetti indesiderati sulla riproduzione non sono attualmente noti.

L'esperienza clinica con le immunoglobuline suggerisce che non ci si debbano attendere effetti dannosi di IG 10% sulla fertilità.

Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva nel topo, nel coniglio, nella pecora e nella scimmia cynomolgus, alle dosi di ialuronidasi umana ricombinante utilizzate per facilitare la somministrazione di IG 10%,.

È stata osservata infertilità reversibile di cavie maschi e femmine immunizzati per la produzione di anticorpi anti-ialuronidasi (cfr. la rubrica «Dati preclinici»).

La capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchine può essere compromessa da alcuni effetti indesiderati che sono associati a questo medicamento. I pazienti che durante il trattamento manifestano effetti indesiderati devono attendere fino alla loro risoluzione prima di mettersi alla guida di un veicolo o di utilizzare macchine.

Sintesi del profilo di sicurezza

Gli effetti collaterali di HyQvia segnalati con maggiore frequenza sono state le reazioni locali. Gli effetti collaterali sistemici segnalati con maggiore frequenza sono stati cefalea, affaticamento, nausea e piressia, per la maggior parte di intensità da lieve a moderata.

Ialuronidasi umana ricombinante

Gli effetti collaterali segnalati con maggiore frequenza durante l'uso post-marketing della ialuronidasi umana ricombinante in formulazioni simili somministrate per via sottocutanea per la dispersione e l'assorbimento di liquidi o medicamenti somministrati per via sottocutanea sono stati lievi reazioni localizzate in sede di infusione, quali eritema e dolore. È stato osservato edema più frequentemente in associazione con la somministrazione sottocutanea di grandi quantità di liquidi.

Anticorpi contro la ialuronidasi umana ricombinante

Un totale di 13 soggetti su 83 partecipanti allo studio clinico principale sulla PID hanno sviluppato anticorpi in grado di legarsi alla ialuronidasi umana ricombinante (rHuPH20) almeno una volta durante lo studio. Questi anticorpi, tuttavia, non erano in grado di neutralizzare la ialuronidasi umana ricombinante. Non è stato possibile dimostrare un'associazione temporale tra gli effetti collaterali e la presenza di anticorpi anti-rHuPH20. Nei pazienti che hanno sviluppato gli anticorpi contro la ialuronidasi umana ricombinante non è stato osservato alcun aumento dell'incidenza o della gravità degli effetti collaterali.

Un totale di 16 pazienti su 132 che hanno ricevuto la ialuronidasi umana ricombinante ha sviluppato anticorpi leganti anti-ialuronidasi umana ricombinante almeno una volta negli studi CIDP che includevano 196 anni-paziente di follow-up. Un paziente presentava anticorpi neutralizzanti transitori a una singola misurazione per un periodo di follow-up di 3 anni. Non sono stati identificati problemi di efficacia o sicurezza con il verificarsi della positività agli anticorpi neutralizzanti.

Per la sicurezza relativa agli agenti trasmissibili, cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Immunoglobulina umana normale

Possono verificarsi occasionalmente effetti collaterali quali brividi, cefalea, capogiro, febbre, vomito, reazioni allergiche, nausea, artralgia, ipotensione e dolore dorso-lombare moderato.

Raramente, le immunoglobuline umane normali possono causare una diminuzione improvvisa della pressione arteriosa e, in casi isolati, shock anafilattico, anche quando il paziente non ha mostrato ipersensibilità alla somministrazione precedente.

Reazioni locali in sede di infusione: possono verificarsi frequentemente tumefazione, indolenzimento, arrossamento, indurimento, calore localizzato, prurito, formazione di lividi ed eruzione cutanea.

Con l'immunoglobulina umana normale sono stati osservati casi di meningite asettica transitoria, reazioni emolitiche transitorie, aumento del livello sierico di creatinina e/o insufficienza renale acuta (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Raramente, con la somministrazione di IVIg o SCIg sono state osservate reazioni tromboemboliche quali infarto miocardico, ictus, embolia polmonare e trombosi venosa profonda.

I seguenti effetti collaterali sono stati segnalati con la somministrazione sottocutanea di prodotti contenenti immunoglobuline:

shock anafilattico, reazione anafilattica/anafilattoide, tremore, tachicardia, ipotensione, sensazione di calore, pallore, sensazione di freddo alle estremità, dispnea, parestesia orale, tumefazione del viso, dermatite allergica, rigidità muscoloscheletrica, orticaria nella sede di iniezione, eruzione cutanea nella sede di iniezione, alanina aminotransferasi aumentata.

Elenco degli effetti collaterali

La sicurezza di HyQvia è stata valutata in 4 studi clinici (160602, 160603, 160902 e 161101) in 124 pazienti adulti affetti da immunodeficienza primaria trattati con 3202 infusioni e in 2 studi clinici (161403 e 161505) in 100 pazienti adulti con CIDP trattati con 3188 infusioni.

L'elenco riportato di seguito contiene gli effetti indesiderati di HyQvia integrati con quelli del prodotto analogo somministrato per via endovenosa e segue la classificazione per sistemi e organi MedDRA (SOC e livello di termine preferito).

Le frequenze per infusione sono state valutate in base alla convenzione descritta di seguito: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1000, < 1/100), raro (≥1/10 000, < 1/1000), molto raro (< 1/10 000), non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni

Non nota: meningite asettica*

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: anemia**, linfoadenopatia**

Non comune: conta leucocitaria diminuita**, ematocrito diminuito**, conta eritrocitaria diminuita**

Raro: emolisi**

Non nota: saturazione di ossigeno diminuita**

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: ipersensibilità**, reazione anafilattica**

Non nota: ipersensibilità*, shock anafilattico**

Patologie endocrine

Non comune: disturbo della tiroide**

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: appetito ridotto**

Disturbi psichiatrici

Comune: attacchi d'ansia**

Non comune: irritabilità**

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea, insonnia**, ipoestesia**

Non comune: emicrania, capogiro, amnesia**, disartria**, disturbo del gusto**, disturbo dell'equilibrio**, tremore**

Raro: parestesia

Non nota: attacchi ischemici transitori**, evento cerebrovascolare**

Patologie dell'occhio

Comune: congiuntivite**

Non comune: dolore oculare**, gonfiore oculare**

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: vertigine**, accumulo di liquido nell'orecchio medio**

Patologie cardiache

Comune: tachicardia**

Non nota: infarto miocardico**

Patologie vascolari

Non comune: ipertensione, pressione arteriosa aumentata, sensazione di freddo alle estremità**, flebite**

Non nota: collasso circolatorio*, trombosi venosa profonda della gamba*, ipotensione**

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: rinorrea**, congestione nasale**, dolore orofaringeo**, dispnea**

Non comune: gonfiore orofaringeo**, frequenza respiratoria aumentata**

Non nota: embolia polmonare**, edema polmonare**, tosse*, sensazione di soffocamento*, asma*, insufficienza respiratoria*

Patologie gastrointestinali

Comune: vomito, nausea, dolore addominale (compresi dolore addominale superiore e inferiore e dolorabilità), diarrea, dispepsia**

Non comune: distensione dell'addome, flatulenza**

Patologie epatobiliari

Non comune: livello di colesterolo ematico aumentato**, alanina aminotransferasi aumentata**

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: eruzione cutanea (11,8%)**

Comune: contusione**, dermatite**

Non comune: eritema, eruzione cutanea (comprese eritematosa, papulare, maculo-papulare), prurito, orticaria, angioedema**, orticaria acuta**, sudore freddo**, reazione di fotosensibilità**, attacchi di sudorazione notturni**, iperidrosi**

Non nota: eritema tossico della cute addominale*, eruzione cutanea generalizzata*, eruzione cutanea esfoliativa*, esfoliazione cutanea*

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: mialgia, dolore toracico muscolo-scheletrico, crampi muscolari**, debolezza muscolare**

Non comune: artralgia, dolore dorsale, dolore agli arti, contrazione muscolare**

Patologie renali e urinarie

Non comune: proteinuria**, livello di creatinina ematica aumentato**, livello di urea ematica aumentato**

Raro: emosiderinuria

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: reazioni locali (totali)^a (21,9%): dolore in sede di infusione (compresi fastidio, dolorabilità, dolore all'inguine)

Comune: reazioni locali (totali): eritema in sede di infusione, gonfiore in sede di infusione (compresi gonfiore locale ed edema), prurito in sede di infusione (compreso prurito vulvovaginale), febbre, condizioni asteniche (compresi astenia, stanchezza, letargia, malessere), fastidio al torace**, dolore toracico**, rigor**

Non comune: reazioni locali (totali): alterazione del colore in sede di infusione, livido in sede di infusione (compresi ematoma, sanguinamento), massa in sede di infusione (compreso nodulo), calore in sede di infusione, indurimento in sede di infusione, edema gravitazionale/gonfiore genitale^b (compresi edema genitale, gonfiore dello scroto e tumefazione vulvovaginale), edema (compreso edema periferico, gonfiore), brividi, iperidrosi, costrizione toracica**, vampate di calore**

Raro: infiammazione in sede di infusione, bruciore

Non nota: malattia simil-influenzale*, perdita in sede di infusione*

^a I seguenti effetti collaterali non sono elencati, ma sono calcolati nella frequenza per le reazioni locali: sensazione di calore, parestesia in sede di infusione.

^b È stato osservato edema gravitazionale/gonfiore genitale successivamente alla somministrazione nei quadranti addominali inferiori.

Esami diagnostici

Non comune: test di Coombs diretto positivo

Lesioni, intossicazioni e complicazioni legate agli interventi chirurgici

Non nota: insufficienza polmonare acuta correlata a trasfusione**

* effetto indesiderato osservato con HyQvia dopo l'introduzione sul mercato.

** effetto indesiderato osservato con il preparato analogo a base di immunoglobuline per via endovenosa.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Le reazioni locali più comuni osservate durante gli studi clinici principali comprendono dolore in sede di infusione, eritema in sede di infusione ed edema in sede di infusione. La maggior parte delle reazioni locali è stata di gravità lieve e autolimitata. Negli studi sulla PID, 2 casi di effetti collaterali locali sono stati gravi (dolori in sede di infusione e gonfiore in sede di infusione) e negli studi sulla CIDP 4 effetti collaterali sono stati gravi (stravaso in sede di infusione, infiammazione in sede di infusione, prurito in sede di infusione e reazione in sede di infusione). Negli studi sulla PID, si sono verificati 2 casi di edema genitale transitorio, uno considerato severo, causati dalla diffusione del medicamento dalla sede di infusione all'addome. Negli studi sulla CIDP si è verificato un lieve caso di edema genitale (tumefazione del pene). Durante lo studio clinico non sono state osservate alterazioni cutanee che non si siano risolte.

Durante lo studio di sicurezza post-omologazione è stato osservato un caso di «eritema tossico» serio con parziale necrosi locale e cicatrizzazione.

Bambini e adolescenti

PID

HyQvia è stato valutato in pazienti pediatrici nell'ambito di uno studio principale (Studio 161503) di efficacia e sicurezza con un totale di 44 soggetti (di età compresa tra 3 e 16 anni). I risultati dell'analisi ad interim dei dati, effettuata quando tutti i soggetti avevano completato i 12 mesi di partecipazione allo studio (periodo di follow-up di un anno) hanno mostrato profili di sicurezza simili a quelli osservati negli adulti.

Nello studio principale 160603, 2 dei 24 pazienti pediatrici mostravano livelli totali di anticorpi anti-rHuPH20 pari o superiori a 1:160. Nessuno aveva anticorpi neutralizzanti.

Uno studio prospettico multicentrico di fase 4 (Studio 161504) in Europa ha valutato 42 soggetti pediatrici (età compresa tra 2 e < 18 anni) che avevano ricevuto una precedente terapia con immunoglobuline. Non sono stati identificati nuovi problemi relativi alla sicurezza.

Nessun soggetto era positivo (titolo ≥160) per gli anticorpi leganti anti-rHuPH20.

I risultati degli studi clinici hanno indicato profili di sicurezza, comprese natura, frequenza, gravità e reversibilità degli effetti collaterali, simili nella popolazione adulta e nei bambini/adolescenti.

La sicurezza e l'efficacia di HyQvia non sono state valutate in pazienti di età inferiore a 3 anni.

CIDP

Non sono stati effettuati studi clinici su HyQvia nei bambini e negli adolescenti (di età compresa tra 0 e 18 anni) con CIDP.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Le conseguenze di un sovradosaggio non sono note.

Codice ATC

J06BA01

Categoria farmacoterapeutica (immunoglobulina umana normale): immunosieri e immunoglobuline: immunoglobuline, umane normali.

Meccanismo d'azione

Il componente IG 10% esercita l'effetto terapeutico di questo medicamento. La ialuronidasi umana ricombinante facilita la dispersione e l'assorbimento dell'IG 10%.

Farmacodinamica

L'immunoglobulina normale umana contiene prevalentemente immunoglobulina G (IgG) con un ampio spettro di anticorpi opsonizzanti e neutralizzanti contro gli agenti infettivi.

L'immunoglobulina normale umana contiene gli anticorpi anti-IgG presenti nella popolazione normale. Solitamente viene prodotta da plasma umano raggruppato da almeno 1000 donazioni. La distribuzione delle sottoclassi di IgG è strettamente proporzionale a quella nel plasma umano nativo. Dosi adeguate di immunoglobulina umana normale possono riportare livelli anormalmente bassi di IgG a valori nell'intervallo normale. Il meccanismo d'azione in indicazioni diverse dalla terapia sostitutiva non è completamente chiarito, ma include effetti immunomodulatori.

La ialuronidasi umana ricombinante è una forma ricombinante solubile della ialuronidasi umana, che aumenta la permeabilità del tessuto sottocutaneo depolimerizzando temporaneamente l'acido ialuronico. L'acido ialuronico è un polisaccaride presente nella matrice intercellulare del tessuto connettivo. Viene depolimerizzato dall'enzima ialuronidasi presente allo stato naturale. A differenza dei componenti strutturali stabili della matrice interstiziale, l'acido ialuronico è caratterizzato da un ricambio molto rapido con un'emivita di circa 0,5 giorni. La ialuronidasi umana ricombinante di HyQvia agisce a livello locale. Gli effetti della ialuronidasi sono reversibili e la permeabilità del tessuto sottocutaneo viene ripristinata entro 24-48 ore.

Efficacia clinica

PID

L'efficacia e la sicurezza di HyQvia sono state valutate in uno studio di fase 3 (160603) condotto in 83 pazienti affetti da immunodeficienza primaria. I pazienti sono stati trattati con il medicamento a intervalli di 3 o 4 settimane per un totale di 12 mesi (dopo una breve titolazione). La dose era basata sul trattamento precedente con IG 10% per via endovenosa (da 320 a 1000 mg/kg di peso corporeo/4 settimane) ed è stata adattata singolarmente, assicurando livelli adeguati di IgG per l'intera durata dello studio.

I risultati dello studio hanno mostrato un tasso annuo di infezioni batteriche acute, gravi, confermate durante il trattamento con HyQvia pari a 0,025 (limite superiore dell'intervallo di confidenza a una coda al 99% di 0,046). Il tasso globale di infezioni era inferiore durante la somministrazione di HyQvia rispetto ai 3 mesi di somministrazione di IG 10% per via endovenosa: la stima puntiforme del tasso annualizzato di tutte le infezioni era 2,97 (IC al 95%: da 2,51 a 3,47) per HyQvia e 4,51 (IC al 95%: da 3,50 a 5,69) per le infusioni endovenose di IG 10%.

Quasi tutti i pazienti sono stati in grado di raggiungere lo stesso intervallo di dose di HyQvia che avevano per la somministrazione endovenosa di IG 10%. Settantotto (78) pazienti su 83 (94%) hanno raggiunto lo stesso intervallo di somministrazione ogni 3-4 settimane, mentre uno è passato da 4 a 3 settimane, uno da 4 a 2 settimane e uno da 3 a 2 settimane (2 pazienti si sono ritirati durante il periodo di titolazione).

Il numero mediano di sedi di infusione al mese per HyQvia era 1,09, che è leggermente inferiore rispetto al numero mediano di sedi di infusione endovenosa di IG 10% utilizzate durante questo studio (1,34) e notevolmente inferiore rispetto al numero mediano di sedi di infusione nello studio di somministrazione sottocutanea di IG 10% (21,43).

Sessantasei (66) pazienti che hanno completato lo studio principale di fase 3 hanno partecipato a uno studio di estensione (160902) per la valutazione della sicurezza a lungo termine, della tollerabilità e dell'efficacia di HyQvia nell'immunodeficienza primaria. L'esposizione globale combinata dei pazienti affetti da immunodeficienza primaria in entrambi gli studi è stata di 187,69 anni-paziente; l'esposizione più lunga per gli adulti è stata di 3,8 anni, mentre per i pazienti pediatrici è stata di 3,3 anni.

CIDP

In uno studio di fase 3 multicentrico, randomizzato, controllato con placebo (Studio 161403, ADVANCE-1), 132 pazienti adulti con CIDP sono stati sottoposti a valutazione dell'efficacia, della sicurezza e della tollerabilità di HyQvia come terapia di mantenimento per prevenire le recidive. HyQvia consente l'autoinfusione di una dose terapeutica totale ogni 2-4 settimane. Lo studio ha arruolato soggetti di età ≥18 anni (maschi e femmine) al momento dello screening, che avevano una diagnosi documentata di CIDP definita o probabile secondo i criteri 2010 delle European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society (EFNS/PNS). Tutti i soggetti idonei avevano risposto al trattamento con IgG in passato (risoluzione parziale o completa dei sintomi e dei deficit neurologici) ed erano trattati con una dose stabile di IVIg all'interno dell'intervallo di dose equivalente a una dose mensile cumulativa compresa da 0,4 a 2,4 g/kg di peso corporeo somministrata per via endovenosa per almeno 12 settimane prima dello screening.

L'endpoint primario era la percentuale di soggetti che hanno manifestato una recidiva, definita come un aumento di ≥1 punto rispetto al punteggio basale precedente al trattamento s.c. in 2 punteggi di disabilità consecutivi aggiustati sulla scala Inflammatory Neuropathy Cause And Treatment (INCAT) ottenuti a meno di sette giorni di distanza.

L'analisi dell'endpoint primario, impiegando adeguate strategie post-hoc per gestire eventi intercorrenti e valori degli esiti mancanti, utilizzando l'imputazione multipla, ha rivelato un tasso di recidiva del 15,5% (IC al 95%: 8,36; 26,84) nel gruppo HyQvia e 31,7% (IC al 95%: 21,96; 43,39) nel gruppo placebo. La differenza di trattamento era di -16,2 (IC al 95%: -29,92; -1,27), favorendo HyQvia rispetto al placebo.

Popolazione pediatrica

PID

L'efficacia, la sicurezza, la tollerabilità, l'immunogenicità e la PK di HyQvia sono state valutate in uno studio in aperto di fase 3, prospettico, multicentrico, rilevante per l'omologazione (Studio 161503, USA) condotto su un totale di 44 soggetti pediatrici (di età compresa tra 3 e 16 anni) che avevano ricevuto una precedente terapia con immunoglobuline per via endovenosa o sottocutanea. L'età mediana era di 9,5 anni (range: 3-15 anni) e il peso mediano di 34,52 kg (range: 11,9-92,7 kg). Dei 44 partecipanti allo studio, 26 (59,1%) erano di sesso maschile, 18 (40,9%) di sesso femminile e 40 (90,9%) erano caucasici.

I soggetti pediatrici sono passati allo schema di trattamento con immunoglobulina HyQvia per via sottocutanea, somministrato alle dosi (volumi e intervalli di trattamento) tipicamente utilizzate per l'uso di IVIg. Gli intervalli di trattamento e le dosi utilizzati nella parte 1 sono stati gradualmente aumentati a distanza di 3 o 4 settimane in un programma di titolazione (ramp-up). I dati ad interim sono stati valutati dopo che tutti i soggetti avevano partecipato allo studio per 12 mesi (periodo di follow-up di un anno). Complessivamente, il numero medio di infusioni al mese era di 1,10 (range: 1,0-1,5) ed era simile tra le fasce di età. Il numero mediano di sedi di infusioni al mese, pari a 2,7 (range: 1,2-2,9), era simile in tutte le fasce di età. Non sono state rilevate differenze clinicamente significative nei livelli minimi di IgG tra le fasce di età. HyQvia si è dimostrato efficace per quanto riguarda l'insorgenza di infezioni batteriche acute gravi (ASBI).

Il tasso medio di ASPI per anno-paziente era di 0,04 e, quindi, significativamente inferiore in termini statistici (al livello dell'1% corretto per l'analisi ad interim; p < 0,001) rispetto al valore soglia di 1,0 ASBI per anno-paziente. Un soggetto ha evidenziato due casi di polmonite batterica ASBI e in questo studio non sono stati segnalati ulteriori episodi di gravi infezioni batteriche.

L'efficacia di HyQvia in questo studio pediatrico è stata inoltre dimostrata dal tasso annualizzato di tutte le infezioni per soggetto. Il tasso medio di tutte le infezioni per soggetto è stato di 3,20, con un limite superiore dell'IC al 95% pari a 4,05, coerente con i risultati dello studio clinico principale.

CIDP

Non sono stati effettuati studi clinici su HyQvia nei bambini e negli adolescenti (di età compresa tra 0 e 18 anni) con CIDP.

La farmacocinetica (PK) di HyQvia è stata valutata in studi clinici (160601, 160602 e 160603) condotti in pazienti con PID di età pari o superiore a 12 anni. I risultati degli studi clinici nella PID mostrano che è possibile mantenere livelli sierici minimi di IgG somministrando regimi di 320-1000 mg/kg di peso corporeo/4 settimane a intervalli di 3-4 settimane.

Assorbimento

Nei pazienti con PID, in seguito alla somministrazione di HyQvia per via sottocutanea, i livelli sierici di picco di IgG nella circolazione del paziente che riceve l'infusione vengono raggiunti dopo circa 3-5 giorni.

Distribuzione

Cfr. tabella seguente.

Metabolismo

Cfr. tabella seguente.

Eliminazione

Le IgG e i complessi IgG vengono disgregati nelle cellule del sistema reticoloendoteliale.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Nessuna indicazione.

I risultati farmacocinetici sono riportati nella tabella seguente e messi a confronto con i dati relativi alla somministrazione per via endovenosa di IG 10%, ottenuti con lo stesso studio

Tabella 3: Parametri farmacocinetici di HyQvia a confronto con la somministrazione per via endovenosa di IG 10%

CIDP

Il profilo farmacocinetico completo di HyQvia non è stato valutato nello studio clinico (161403) in pazienti con CIDP di età pari o superiore a 18 anni. Durante lo studio sono stati misurati solo i livelli sierici minimi di IgG totali. Complessivamente, durante i periodi di trattamento con HyQvia, i livelli sierici minimi di IgG totali sono rimasti stabili. Per i soggetti che hanno sviluppato una recidiva e sono passati a IVIg (n = 6), anche i livelli sierici minimi di IgG totali sono apparsi stabili durante i periodi di trattamento con HyQvia o IVIg.

Le concentrazioni medie residue di immunoglobuline G divise per le rispettive dosi mensili (in g/kg di peso corporeo) mostrano un'esposizione ampiamente simile tra i pazienti con CIPD e quelli con PID.

Bambini e adolescenti

PID

I risultati dello studio pediatrico principale (Studio 161503) indicano che non vi sono differenze clinicamente significative tra le fasce di età (3-16 anni) per quanto riguarda la PK complessiva delle IgG (AUC/settimana e CL/F/PC) e i livelli sierici minimi. I parametri PK calcolati erano simili in tutte le fasce di età ed erano coerenti con i parametri misurati nei pazienti di età pari o superiore a 12 anni in studi clinici precedenti.

CIDP

Non sono stati effettuati studi clinici su HyQvia nei bambini e negli adolescenti (di età compresa tra 0 e 18 anni) con CIDP.

Le immunoglobuline sono elementi costitutivi fisiologici dell'organismo umano.

La sicurezza dell'IG 10% è stata dimostrata in diversi studi preclinici. I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica e di tossicità. Studi di tossicità a dosi ripetute, genotossicità e tossicità della riproduzione negli animali non sono fattibili a causa dell'induzione di anticorpi interferenti che si sviluppano contro le proteine eterologhe.

Non sono stati condotti studi a lungo termine sugli animali per valutare il potenziale cancerogeno o mutageno della ialuronidasi umana ricombinante.

Non sono stati osservate reazioni avverse con la somministrazione sottocutanea di PH20 umana ricombinante (rHuPH20) a topi giovani a partire dal giorno postnatale (PND) 7 fino al PND 241 a una dose di 1 mg/kg (120 000 U/kg), corrispondente a 1600 volte la dose mensile tipica somministrata nell'uomo. Nei topi maschi e femmine sono stati riscontrati infiltrati cellulari misti/infiammazioni nella sede di iniezione; le femmine mostravano un aumentato peso della milza con associato aumento dell'emopoiesi, interpretato come reazione all'infiammazione. Tutti i topi hanno prodotto anticorpi anti-rHuPH20 con un'alta incidenza di attività neutralizzante della rHuPH20 e reattività crociata con la ialuronidasi ricombinante nello sperma murino (rMuPH20 e rMuHyal5). Tale reattività crociata non ha influito su altri parametri, inclusi la fertilità o variazioni dei parametri spermatici.

Non sono stati osservati effetti negativi sulla fertilità nel topo, nel coniglio e nella scimmia cynomolgus esposti ad anticorpi che si legano alla ialuronidasi umana ricombinante e alla ialuronidasi specie-specifica. È stata osservata infertilità reversibile di cavie maschi e femmine immunizzati per produrre anticorpi anti-ialuronidasi. Tuttavia, gli anticorpi anti-ialuronidasi non hanno influito sulla riproduzione in seguito all'immunizzazione nel topo, nel coniglio, nella pecora o nella scimmia cynomolgus. Non sono noti gli effetti sulla fertilità umana degli anticorpi che si legano alla ialuronidasi umana ricombinante.

Studi sullo sviluppo condotti nel topo non hanno evidenziato teratogenicità o segni di tossicità materna associati alla somministrazione sottocutanea di ialuronidasi umana ricombinante a dosi fino a 18 mg/kg (2,2 x 10⁶ U/kg). Ciò corrisponde a una dose 28 800 volte superiore a quella mensile tipica somministrata nell'uomo. Dosi di 9 mg/kg e 18 mg/kg sono state correlate con un ridotto peso fetale e un aumento nel numero di riassorbimenti fetali. A una dose di 3 mg/kg (360 000 U/kg), 4800 volte superiore a quella mensile tipica somministrata nell'uomo, non sono stati osservati effetti negativi sullo sviluppo del feto.

In uno studio di riproduzione peri- e postnatale, topi femmine hanno ricevuto quotidianamente ialuronidasi umana ricombinante dall'impianto fino al termine dell'allattamento. A dosi fino a 9 mg/kg (1,1 × 10⁶ U/kg), 14 400 volte superiore alla dose mensile tipica somministrata nell'uomo, non si sono verificati effetti negati sulla gestazione, il parto, l'allattamento e il comportamento materno nonché sullo sviluppo della prole di sesso maschile o femminile dei topi femmine trattati in relazione alla maturazione sessuale, l'apprendimento e la memoria della prole o sulla capacità di quest'ultima di produrre una nuova generazione di prole.

Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicamento non deve essere miscelato con altri medicamenti.

Influenza su metodi diagnostici

Dopo l'infusione di immunoglobuline, l'aumento temporaneo dei vari anticorpi trasferiti passivamente nel sangue del paziente potrebbe dar luogo a risultati falsi positivi nelle analisi sierologiche. La trasmissione passiva di anticorpi anti-antigeni di superficie degli eritrociti (ad es. A, B o D) potrebbe interferire con alcune analisi sierologiche per gli anticorpi anti-eritrociti, ad es. il test dell'antiglobulina diretto (DAT, test di Coombs diretto).

La somministrazione di prodotti a base di immunoglobuline può portare a risultati falsi positivi dei test dipendenti dal rilevamento di beta-D-glucani per la diagnosi di micosi. Ciò può perdurare nelle settimane successive all'infusione del prodotto.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data di scadenza indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8°C).

HyQvia può essere conservato a temperatura ambiente inferiori a 25 °C per un massimo di 3 mesi. Non refrigerare dopo la conservazione a temperatura ambiente. Smaltire dopo 3 mesi.

Non congelare.

Tenere i flaconcini nell'imballaggio esterno per proteggere il medicamento dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Il medicamento deve essere portato a temperatura ambiente prima dell'uso. Non utilizzare allo scopo dispositivi riscaldanti, inclusi quelli a microonde.

L'IG 10% è una soluzione limpida o lievemente opalescente, incolore o giallo chiaro. La ialuronidasi umana ricombinante è una soluzione limpida e incolore.

Questo medicamento è composto da due flaconcini. Prima della somministrazione, entrambi i flaconcini devono essere ispezionati visivamente alla ricerca di materiale particolato e di alterazione del colore. Le soluzioni torbide o con depositi non devono essere utilizzate.

Non agitare.

Non miscelare i due componenti di HyQvia prima della somministrazione.

Non usare dispositivi di accesso ai flaconcini dotati di sfiato per estrarre la ialuronidasi umana ricombinante dai flaconcini.

Adottare tecniche asettiche quando si prepara e si somministra HyQvia. Nei casi in cui per ottenere la dose necessaria per un'infusione si debbano utilizzare più di un flaconcino del medicamento IG 10%, o di ialuronidasi umana ricombinante, prima della somministrazione l'IG 10% e/o la ialuronidasi umana ricombinante devono essere preparate separatamente in contenitori per soluzioni appropriati. I flaconcini parzialmente utilizzati devono essere eliminati.

Il prodotto non utilizzato o i rifiuti derivati da tale medicamento devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

66684 (Swissmedic)

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon

Agosto 2025