LAMOTRIGIN Zentiva cpr disp 25 mg

Principi attivi

Lamotriginum.

Sostanze ausiliarie

Crospovidonum, Acesulfamum kalicum, Aromatica (Orange), Mannitolum, Silica colloidalis anhydrica, Natrii stearylis fumaras.

Ogni compressa di Lamotrigin Zentiva da 5 mg contiene 0,06 mg di sodio.

Ogni compressa di Lamotrigin Zentiva da 25 mg contiene 0,12 mg di sodio.

Ogni compressa di Lamotrigin Zentiva da 50 mg contiene 0,24 mg di sodio.

Ogni compressa di Lamotrigin Zentiva da 100 mg contiene 0,47 mg di sodio.

Ogni compressa di Lamotrigin Zentiva da 200 mg contiene 0,94 mg di sodio.

Compresse (masticabili/dispersibili) da 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg e 200 mg di lamotriginum.

Epilessia

Adulti e adolescenti dai 12 anni di età

In monoterapia o come terapia aggiuntiva per il trattamento dell'epilessia parziale con o senza crisi tonico-cloniche secondariamente generalizzate e delle crisi tonico-cloniche primariamente generalizzate.

Bambini dai 2 ai 12 anni di età

Come terapia aggiuntiva per il trattamento dell'epilessia parziale con o senza crisi tonico-cloniche secondariamente generalizzate e delle crisi tonico-cloniche primariamente generalizzate.

Lamotrigin Zentiva non è raccomandato come monoterapia iniziale per il trattamento di bambini nei quali è stata diagnosticata per la prima volta un'epilessia.

Una volta raggiunto il controllo dell'epilessia con la somministrazione aggiuntiva di Lamotrigin Zentiva, gli altri antiepilettici possono essere sospesi e Lamotrigin Zentiva può continuare a essere somministrato in monoterapia.

Disturbo bipolare (adulti dai 18 anni di età)

Prevenzione degli episodi depressivi nei pazienti con disturbi bipolari.

Avvertenze generali

La compressa può essere masticata, dispersa in una piccola quantità di acqua (almeno sufficiente a coprire l'intera compressa) o deglutita intera con un po' di liquido. Non somministrare MAI quantità solo parziali di una compressa masticabile/dispersibile (ad eccezione della compressa divisibile da 5 mg). La compressa (eccetto quella da 5 mg) NON può essere divisa prima della somministrazione o dell'assunzione e deve essere sempre masticata, dispersa o deglutita intera. La compressa può essere assunta con o senza cibo.

Per essere certi che nei bambini sia mantenuta la dose terapeutica, il peso corporeo va costantemente controllato. In caso di variazione del peso, la dose va adeguata di conseguenza.

Se la dose calcolata in base al peso corporeo (ad es. nei bambini o nei pazienti con insufficienza epatica) non equivale a un numero di compresse intere, la dose da somministrare va arrotondata al numero immediatamente più basso di compresse intere.

Ripresa della terapia

In caso di ripresa della terapia in pazienti che per un qualsiasi motivo avevano interrotto l'assunzione di Lamotrigin Zentiva, il medico prescrittore deve valutare la necessità di un graduale aumento della dose fino a raggiungere la dose di mantenimento, dal momento che la somministrazione di elevate dosi iniziali e il superamento dell'aumento della dose di lamotrigina raccomandato è associato a un rischio di eruzione cutanea severa (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Più lungo è il tempo trascorso dall'ultima dose, più deve essere preso in considerazione l'aumento graduale della dose fino a raggiungere la dose di mantenimento. Quando il tempo dall'interruzione della somministrazione di Lamotrigin Zentiva supera le cinque emivite (cfr. «Farmacocinetica»), la titolazione della dose di Lamotrigin Zentiva per raggiungere la dose di mantenimento deve seguire sempre lo schema posologico appropriato.

Si raccomanda di non riprendere la terapia con Lamotrigin Zentiva in pazienti che avevano interrotto il precedente trattamento con lamotrigina a causa di un'eruzione cutanea, a meno che il potenziale beneficio sia chiaramente superiore ai rischi.

Se vengono sospesi altri antiepilettici a favore di una monoterapia con Lamotrigin Zentiva o se vengono aggiunti altri antiepilettici a uno schema terapeutico con Lamotrigin Zentiva, si deve tener conto dei possibili effetti sulla farmacocinetica della lamotrigina e si deve adeguare la posologia di conseguenza (cfr. gli schemi posologici indicati di seguito e «Interazioni»).

A causa del rischio di eruzioni cutanee, per tutti gli schemi posologici riportati di seguito non si devono superare le dosi iniziali raccomandate e ci si deve attenere al lento aumento della dose indicato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Epilessia

1. Monoterapia

Adulti e adolescenti dai 12 anni di età

Dose iniziale settimana 1 e 2: 25 mg di Lamotrigin Zentiva 1 volta al giorno.

Settimana 3 e 4: 50 mg di Lamotrigin Zentiva 1 volta al giorno.

Dalla settimana 5, la dose va aumentata progressivamente di massimo 50 - 100 mg ogni 1 - 2 settimane, fino al raggiungimento dell'effetto ottimale. La dose di mantenimento abituale per casi non refrattari è compresa tra 100 e 200 mg al giorno, somministrati in 1 o 2 dosi.

2. Terapia aggiuntiva

a) Adulti e adolescenti dai 12 anni di età

- Terapia aggiuntiva a medicamenti che inducono la glucuronazione della lamotrigina (ad es. fenitoina, carbamazepina, primidone, fenobarbitale) (cfr. «Interazioni») con/senza altri antiepilettici (ma senza valproato)

Dose iniziale settimana 1 e 2: 25 mg 1 volta al giorno.

Settimana 3 e 4: 25 mg 2 volte al giorno.

Dalla settimana 5, la dose va aumentata progressivamente di max. 100 mg ogni 1 - 2 settimane, fino al raggiungimento dell'effetto ottimale. La dose di mantenimento abituale è di 200 - 400 mg al giorno, suddivisi in 2 dosi.

- Terapia aggiuntiva a medicamenti che non inibiscono né inducono in modo significativo la glucuronazione della lamotrigina (cfr. «Interazioni»)

Dose iniziale settimana 1 e 2: 25 mg 1 volta al giorno.

Settimana 3 e 4: 50 mg 1 volta al giorno

Dalla settimana 5, la dose va aumentata di massimo 50 - 100 mg ogni 1 - 2 settimane, fino al raggiungimento di una risposta ottimale. La dose di mantenimento necessaria per il raggiungimento di una risposta ottimale è in genere di 100 - 200 mg/giorno come somministrazione giornaliera singola o suddivisa in due dosi giornaliere.

- Terapia aggiuntiva al valproato con/senza altri antiepilettici

Dose iniziale settimana 1 e 2: 25 mg a giorni alterni.

Settimana 3 e 4: 25 mg 1 volta al giorno

Dalla settimana 5, la dose va aumentata progressivamente di max. 25 - 50 mg ogni 1 - 2 settimane, fino al raggiungimento dell'effetto ottimale. La dose di mantenimento abituale è di 100 - 200 mg al giorno, somministrati in 1 o 2 dosi.

- Terapia aggiuntiva con antiepilettici la cui interazione farmacocinetica con la lamotrigina non è attualmente nota (cfr. «Interazioni»)

Fino a che non si disporrà dei relativi dati, si deve scegliere il regime terapeutico raccomandato per la terapia combinata con valproato.

b) Bambini dai 2 ai 12 anni di età**

- Terapia aggiuntiva a medicamenti che inducono la glucuronazione della lamotrigina (ad es. fenitoina, carbamazepina, primidone, fenobarbitale) (cfr. «Interazioni») con/senza altri antiepilettici (ma senza valproato)

Dose iniziale settimana 1 e 2: 0,6 mg/kg di peso corporeo al giorno, suddivisi in 2 dosi singole

Settimana 3 e 4: 1,2 mg/kg di peso corporeo al giorno, suddivisi in 2 dosi singole

Dalla settimana 5, la dose va aumentata progressivamente di max. 1,2 mg/kg di peso corporeo ogni 1 - 2 settimane, fino al raggiungimento dell'effetto ottimale. La dose di mantenimento abituale è di 2 - 15 mg/kg di peso corporeo al giorno in un'unica somministrazione o suddivisa in 2 dosi fino a un massimo di 400 mg/giorno.

- Terapia aggiuntiva a medicamenti che non inibiscono né inducono in modo significativo la glucuronazione della lamotrigina (cfr. «Interazioni»)

Dose iniziale settimana 1 e 2: 0,3 mg/kg di peso corporeo al giorno come somministrazione singola o suddivisa in due dosi.

Settimana 3 e 4: 0,6 mg/kg di peso corporeo al giorno come somministrazione singola o suddivisa in due dosi.

Dalla settimana 5, la dose va aumentata di massimo 0,6 mg/kg di peso corporeo ogni 1 - 2 settimane, fino al raggiungimento di una risposta ottimale. La dose di mantenimento necessaria per il raggiungimento di una risposta ottimale è in genere di 1 - 10 mg/kg di peso corporeo al giorno in un'unica somministrazione o suddivisa in due dosi. La dose massima è di 200 mg/giorno.

- Terapia aggiuntiva al valproato con/senza altri antiepilettici

Dose iniziale settimana 1 e 2: 0,15 mg/kg di peso corporeo 1 volta al giorno*.

Settimana 3 e 4: 0,3 mg/kg di peso corporeo 1 volta al giorno.

Dalla settimana 5, la dose va aumentata progressivamente di max. 0,3 mg/kg di peso corporeo ogni 1 - 2 settimane, fino al raggiungimento dell'effetto ottimale. La dose di mantenimento abituale è di 1 - 5 mg/kg di peso corporeo 1 volta al giorno o in 2 dosi fino a un massimo di 200 mg/giorno.

* Se la dose giornaliera calcolata nei pazienti che assumono valproato è pari o superiore a 1,25 mg, ma inferiore a 2,5 mg, nelle prime 2 settimane si possono assumere 2.5 mg di Lamotrigin Zentiva (½ compressa di 5 mg) a giorni alterni.

Se la dose giornaliera calcolata nei pazienti che assumono valproato è inferiore a 1,25 mg, Lamotrigin Zentiva non deve essere somministrato. Non somministrare MAI quantità solo parziali di una compressa masticabile/dispersibile.

- Terapia aggiuntiva ad antiepilettici la cui interazione farmacocinetica con la lamotrigina non è attualmente nota

Fino a che non si disporrà dei relativi dati, si deve scegliere il regime terapeutico raccomandato per la terapia combinata con valproato.

** Se la dose di lamotrigina calcolata non può essere somministrata con compresse intere risp. con ½ compressa di 5 mg, si deve somministrare la dose immediatamente inferiore assumibile con compresse intere.

c) Bambini di età inferiore ai 2 anni

Non sono disponibili dati sufficienti per l'impiego di Lamotrigin Zentiva nei bambini di età inferiore ai 2 anni. Lamotrigin Zentiva non deve pertanto essere somministrato in questa fascia d'età.

Disturbo bipolare

Lamotrigina è raccomandato per la prevenzione degli episodi depressivi nei pazienti con disturbi bipolari. Una terapia combinata può essere presa in considerazione, se clinicamente indicato, per la prevenzione delle fasi maniacali. Non è stato possibile dimostrare in modo definitivo l'efficacia di lamotrigina nella mania.

Per la prevenzione delle fasi depressive è necessario attenersi alle seguenti direttive posologiche. La dose di lamotrigina viene aumentata nel corso di 6 settimane, fino a una dose di mantenimento che dipende dalla risposta clinica. Dopodiché, se clinicamente indicato, si sospendono gli altri psicofarmaci e/o antiepilettici.

1. Impostazione della terapia

a) Lamotrigina in monoterapia o in terapia combinata con altri medicamenti che non inibiscono né inducono in modo significativo la glucuronazione della lamotrigina (cfr. «Interazioni»)

Dose iniziale settimana 1 e 2: 25 mg di Lamotrigin Zentiva 1 volta al giorno.

Settimana 3 e 4: 50 mg di Lamotrigin Zentiva 1 volta al giorno o 25 mg 2 volte al giorno.

Settimana 5: 100 mg di Lamotrigin Zentiva 1 volta al giorno o 50 mg 2 volte al giorno.

Dalla settimana 6: dose di mantenimento di 200 mg al giorno in 1 - 2 dosi singole.

La dose di mantenimento abituale per un effetto ottimale è di 200 mg/giorno 1 volta al giorno o suddivisi in due dosi parziali. Negli studi clinici sono stati somministrati dosaggi di 100 - 400 mg.

b) Terapia combinata con inibitori della glucuronazione della lamotrigina, ad es. valproato

Dose iniziale settimana 1 e 2: 25 mg di Lamotrigin Zentiva a giorni alterni.

Settimana 3 e 4: 25 mg di Lamotrigin Zentiva 1 volta al giorno.

Settimana 5: 50 mg di Lamotrigin Zentiva 1 volta al giorno o 25 mg 2 volte al giorno.

Dalla settimana 6: dose di mantenimento di 100 mg al giorno in 1 - 2 dosi singole.

La dose di mantenimento abituale per un effetto ottimale è di 100 mg/giorno 1 volta al giorno o suddivisi in due dosi parziali. A seconda della risposta clinica, la dose può però essere aumentata fino a una dose massima giornaliera di 200 mg.

c) Terapia combinata con induttori della glucuronazione della lamotrigina (ad es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbitale, primidone) in pazienti che NON assumono inibitori come il valproato (cfr. «Interazioni»)

Dose iniziale settimana 1 e 2: 50 mg di Lamotrigin Zentiva 1 volta al giorno.

Settimana 3 e 4: 50 mg di Lamotrigin Zentiva 2 volte al giorno.

Settimana 5: 100 mg di Lamotrigin Zentiva 2 volte al giorno.

Settimana 6: 150 mg di Lamotrigin Zentiva 2 volte al giorno.

Dalla settimana 7: al bisogno, aumento a una dose di mantenimento di 200 mg 2 volte al giorno

d) Terapia combinata con antiepilettici la cui interazione farmacocinetica con la lamotrigina non è attualmente nota

Fino a che non si disporrà dei relativi dati, si deve scegliere il regime terapeutico raccomandato per la terapia combinata con valproato.

2. Sospensione di un trattamento concomitante con psicofarmaci dopo il raggiungimento della dose di mantenimento

Dopo il raggiungimento della dose di mantenimento, se clinicamente indicato, è possibile sospendere lentamente altri psicofarmaci. Per la sospensione di altri psicofarmaci, è possibile utilizzare il seguente schema posologico:

a) Dopo la sospensione di medicamenti che non inibiscono né inducono in modo significativo la glucuronazione della lamotrigina (cfr. «Interazioni»)

Alla sospensione degli altri medicamenti, va mantenuta la dose di mantenimento.

b) Dopo la sospensione di inibitori della glucuronazione della lamotrigina, ad es. valproato

Settimana 1: raddoppiare la dose di mantenimento, aumentandola al massimo di 100 mg/settimana (vale a dire aumentare la dose di mantenimento da 100 mg/giorno a 200 mg/giorno e distribuirla in 2 somministrazioni)

Dalla settimana 2: mantenere la dose (200 mg/giorno) in due somministrazioni al giorno

c) Dopo la sospensione di induttori della glucuronazione della lamotrigina (ad es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbitale, primidone) (cfr. «Interazioni»)

La dose di lamotrigina va ridotta gradualmente nel corso di 3 settimane, mentre si sospende il medicamento che induce la glucuronazione.

L'aggiustamento individuale della dose dipende dalla dose attuale.

Con una dose attuale di 400 mg/giorno:

Settimana 1: 400 mg/giorno.

Settimana 2: 300 mg/giorno.

Dalla settimana 3: dose di mantenimento di 200 mg/giorno in due dosi singole

Con una dose attuale di 300 mg/giorno:

Settimana 1: 300 mg/giorno.

Settimana 2: 225 mg/giorno.

Dalla settimana 3: 150 mg/giorno in 1 - 2 dosi singole.

Con una dose attuale di 200 mg/giorno:

Settimana 1: 200 mg/giorno.

Settimana 2: 150 mg/giorno.

Dalla settimana 3: 100 mg/giorno in 1 - 2 dosi singole.

d) Dopo la sospensione di medicamenti la cui interazione farmacocinetica con la lamotrigina non è attualmente nota

Fino a che non si disporrà dei relativi dati, non sono possibili raccomandazioni posologiche specifiche. Nelle prime due settimane dopo la sospensione del trattamento concomitante, il paziente deve essere monitorato con particolare attenzione. Si raccomanda di mantenere dapprima la dose attuale di lamotrigina e di adeguarla al bisogno in base all'effetto clinico. Potrebbero essere necessari sia una riduzione che un aumento della dose.

3. Aggiustamento della dose giornaliera di lamotrigina dopo l'avvio di una nuova terapia con altri medicamenti

Sulla base di studi di interazione, sono possibili le seguenti raccomandazioni:

a) Nuova terapia con medicamenti che non inibiscono né inducono in modo significativo la glucuronazione della lamotrigina

Mantenere la dose di mantenimento (200 mg/giorno).

b) Nuova terapia con inibitori della glucuronazione della lamotrigina, ad es. valproato

L'aggiustamento della dose dipende dalla dose attuale di lamotrigina. In caso di dose giornaliera di 200 mg:

Settimana 1: 100 mg/giorno.

Dalla settimana 2: dose di mantenimento di 100 mg/giorno in 1 - 2 dosi singole.

c) Nuova terapia con induttori della glucuronazione della lamotrigina (ad es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbitale, primidone) in pazienti che NON assumono valproato

L'aggiustamento della dose dipende dalla dose attuale di lamotrigina. In caso di dose giornaliera di 200 mg:

Settimana 1: 200 mg/giorno.

Settimana 2: 300 mg/giorno.

Dalla settimana 3: 400 mg/giorno in due dosi singole.

d) Nuova terapia con medicamenti la cui interazione farmacocinetica con la lamotrigina non è attualmente nota

Fino a che non si disporrà dei relativi dati, si deve scegliere il regime terapeutico raccomandato per la terapia combinata con valproato.

Sospensione della lamotrigina

Come altri antiepilettici, anche Lamotrigin Zentiva non deve essere sospeso bruscamente. In studi clinici controllati, la sospensione brusca di lamotrigina non ha avuto alcun effetto su frequenza, tipo e gravità degli eventi indesiderati. Negli studi clinici condotti su pazienti con disturbi bipolari, in 2 pazienti si sono verificate crisi convulsive poco tempo dopo la sospensione brusca di lamotrigina. Tuttavia erano presenti ulteriori fattori che potrebbero aver contribuito alla comparsa delle crisi in questi pazienti bipolari. La conclusione di una terapia con lamotrigina deve avvenire gradualmente, con una progressiva riduzione della dose nell'arco di almeno 2 settimane (riduzione della dose di ca. il 50% alla settimana), a meno che per ragioni legate alla sicurezza del paziente (ad es. reazioni cutanee) non appaia necessaria una sospensione più rapida.

4. Bambini e adolescenti (di età inferiore ai 18 anni)

La lamotrigina non è indicata per il trattamento dei disturbi bipolari in bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Inoltre, finora non sono state valutate la sicurezza e l'efficacia in questa fascia d'età. Pertanto non è possibile formulare alcuna raccomandazione posologica.

Istruzioni posologiche speciali in caso di EPILESSIA e DISTURBO BIPOLARE

a) Donne che assumono contraccettivi ormonali e terapie ormonali sostitutive (al riguardo vedere anche le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»)

• Titolazione posologica di lamotrigina in pazienti che già assumono contraccettivi orali:

i contraccettivi orali aumentano la clearance della lamotrigina. La titolazione della dose di lamotrigina deve comunque avvenire nel rispetto delle linee guida raccomandate (v. sopra). Tuttavia, nella maggior parte dei casi, al termine della fase di titolazione posologica sarà necessaria una dose di mantenimento più elevata.

• Inizio dell'assunzione di contraccettivi ormonali in pazienti che già ricevono dosi di mantenimento di lamotrigina e NON assumono induttori della glucuronazione della lamotrigina:

nella maggior parte dei casi, la dose di mantenimento della lamotrigina deve essere aumentata fino a due volte. Si raccomanda che dall'inizio dell'assunzione del contraccettivo ormonale la dose di lamotrigina sia incrementata di 50 - 100 mg/giorno ogni settimana, in base alla risposta individuale. L'incremento della dose non deve superare questo valore, a meno che la risposta individuale non faccia ritenere opportuni incrementi maggiori della dose.

• Cessazione dell'assunzione di contraccettivi ormonali in pazienti che già ricevono dosi di mantenimento di lamotrigina e NON assumono induttori della glucuronazione della lamotrigina:

nella maggior parte dei casi, la dose di mantenimento della lamotrigina deve essere diminuita fino al 50%. Si raccomanda di diminuire gradualmente la dose giornaliera di lamotrigina di 50 - 100 mg alla settimana (in una percentuale che non superi il 25% della dose totale giornaliera per settimana), nel corso di 3 settimane, a meno che la risposta clinica non faccia ritenere opportuno procedere diversamente.

• Inizio di una terapia ormonale sostitutiva contenente estrogeni in pazienti che già ricevono dosi di mantenimento di lamotrigina e NON assumono induttori della glucuronazione della lamotrigina:

una terapia ormonale sostitutiva può aumentare la clearance della lamotrigina. Può essere necessario uno stretto monitoraggio con eventuale aumento della dose di lamotrigina.

• Cessazione di una terapia ormonale sostitutiva contenente estrogeni in pazienti che già ricevono dosi di mantenimento di lamotrigina e NON assumono induttori della glucuronazione della lamotrigina:

può essere necessario uno stretto monitoraggio con riduzione della dose di lamotrigina.

b) Assunzione concomitante di virostatici

Sono stati condotti studi di interazione con atazanavir, atazanavir/ritonavir e lopinavir/ritonavir (cfr. «Interazioni»).

In caso di monoterapia con atazanavir, non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Anche in caso di terapia combinata con atazanavir e ritonavir, non è necessario alcun aggiustamento della dose durante la fase di titolazione della lamotrigina, poiché questa combinazione antivirale è un induttore solo moderato della glucuronazione. Probabilmente sarà però necessaria una dose di mantenimento di lamotrigina un po' più elevata.

Nei pazienti in cui nel corso di una terapia con lamotrigina viene interrotto un trattamento con atazanavir/ritonavir, potrebbe essere necessario ridurre la dose di mantenimento della lamotrigina. Viceversa, nei pazienti in cui nel corso di un trattamento con lamotrigina viene avviata una nuova terapia con atazanavir/ritonavir, è eventualmente necessario un aumento della dose di mantenimento.

In caso di terapia combinata con lopinavir e ritonavir, è necessario attenersi alle raccomandazioni posologiche per la terapia aggiuntiva con medicamenti che inducono la glucuronazione della lamotrigina (senza valproato!) (vedi sopra).

c) Pazienti anziani (di età superiore a 65 anni)

Non è necessario alcun aggiustamento della dose. La farmacocinetica della lamotrigina in questa fascia di età non differisce in modo significativo da quella degli adulti di età inferiore ai 65 anni.

d) Pazienti con compromissione della funzionalità epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica lieve (Child-Pugh grado A) non è necessario alcun aggiustamento della dose. La dose iniziale, le dosi nel corso della fase di titolazione posologica e la dose di mantenimento devono essere ridotte generalmente del 50% nei pazienti con insufficienza epatica moderata (Child-Pugh grado B) e del 75% nei pazienti con insufficienza epatica grave (Child-Pugh grado C). La dose deve essere adeguata individualmente in base alla risposta clinica del paziente (cfr. «Farmacocinetica»).

e) Pazienti con compromissione della funzionalità renale

Poiché ci si deve attendere un accumulo del metabolita glucuronide, si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti con insufficienza renale lieve o moderata. La lamotrigina è controindicata nei pazienti con insufficienza renale grave (cfr. «Controindicazioni»).

• Ipersensibilità nota alla lamotrigina o a uno degli altri componenti del preparato.
• Grave insufficienza renale.

Eruzione cutanea

Negli studi in doppio cieco, con lamotrigina nelle diverse indicazioni si sono verificate manifestazioni cutanee in fino al 10% dei pazienti, mentre con il placebo la percentuale è stata del 5 - 6%. In rari casi sono state descritte anche reazioni cutanee gravi, potenzialmente pericolose per la vita, incluse sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN, sindrome di Lyell). Negli adulti, la frequenza di reazioni cutanee gravi (SJS) è di ca. 1/1000. Nei bambini il rischio è maggiore rispetto agli adulti. I dati disponibili di una serie di studi indicano che nei bambini la frequenza di manifestazioni cutanee richiedenti l'ospedalizzazione va da 1/300 a 1/100.

Tutti i pazienti (adulti e bambini) che manifestano eruzione cutanea devono essere prontamente valutati. Lamotrigin Zentiva deve essere sospeso immediatamente, se non è possibile escludere con sicurezza una correlazione causale con la terapia. Si raccomanda di non riprendere la terapia con Lamotrigin Zentiva in pazienti che avevano interrotto il precedente trattamento con lamotrigina a causa di un'eruzione cutanea, a meno che il potenziale beneficio sia chiaramente superiore ai rischi. Dopo la comparsa di una sindrome di Stevens-Johnson (SJS) o di una necrolisi epidermica tossica (TEN) in correlazione con l'utilizzo di lamotrigina, il/la paziente non deve mai più essere trattato/a con lamotrigina.

Nella maggior parte dei casi, si tratta di eruzioni cutanee di lieve entità e autolimitanti. Le manifestazioni cutanee, per lo più maculopapulari, compaiono generalmente entro le prime 8 settimane di trattamento e si risolvono dopo la sospensione del medicamento. Sebbene la maggior parte dei pazienti dopo la sospensione della terapia fosse nuovamente asintomatica, in alcuni casi sono rimaste cicatrici permanenti. Vi sono stati rari casi con esito fatale (cfr. «Effetti indesiderati»). Nel 2% dei pazienti è stato necessario interrompere la terapia a causa di reazioni cutanee.

In particolare nei bambini, la comparsa di un esantema può essere scambiata erroneamente per un'infezione. Pertanto, nei pazienti che sviluppano sintomi quali eruzione cutanea e febbre durante le prime 8 settimane di terapia, si deve sempre prendere in considerazione la possibilità di un effetto indesiderato.

Inoltre, il rischio complessivo di reazioni cutanee appare essere fortemente correlato con (cfr. «Posologia/impiego»):

• elevate dosi iniziali e mancato rispetto del lento aumento della dose raccomandato;
• assunzione concomitante di valproato.

Si raccomanda cautela anche nel trattamento di pazienti con storia di allergia o eruzione cutanea in seguito ad assunzione di altri antiepilettici, perché la frequenza di eruzioni cutanee non gravi durante il trattamento con lamotrigina è risultata circa tre volte maggiore in questi pazienti rispetto a quelli senza tali precedenti.

Dati indicano che nel trattamento con lamotrigina l'allele (HLA)-B*1502 dell'antigene leucocitario umano è associato al rischio di sviluppo di SJS/TEN in soggetti di origine asiatica (principalmente cinesi di etnia Han e tailandesi). Tuttavia, vi sono pazienti che malgrado una positività a HLA-B*1502 non sviluppano SJS/TEN, e la SJS/TEN può manifestarsi anche in pazienti trattati con lamotrigina che risultano negativi per HLA-B*1502. Se è noto che i pazienti sono portatori di questa variante genetica, occorre ponderare con attenzione il beneficio di un trattamento con lamotrigina rispetto al rischio di sviluppo di SJS/TEN.

Reazioni di ipersensibilità

Sono stati descritti esantemi anche nel contesto di una sindrome DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), denominata anche sindrome di ipersensibilità. Questa condizione è associata a diversi sintomi sistemici, quali febbre, linfoadenopatia, edema facciale, alterazioni dei parametri ematologici, epatici e renali e meningite asettica (cfr. «Effetti indesiderati»). La sindrome varia molto come severità clinica e può, raramente, portare a coagulazione intravascolare disseminata (CID) acuta e a insufficienza multiorgano. È importante osservare che le manifestazioni sistemiche di ipersensibilità (come ad es. febbre e linfoadenopatia) possono essere già presenti anche senza alcuna evidenza di alterazioni cutanee. Se compaiono tali sintomi, il paziente deve essere immediatamente valutato e Lamotrigin Zentiva va sospeso dopo l'esclusione di altre cause.

Meningite asettica

Il trattamento con la lamotrigina aumenta il rischio di meningite asettica (cfr. «Effetti indesiderati»). In fase post-marketing, sono stati segnalati casi di meningite asettica in pazienti pediatrici e adulti che assumevano lamotrigina per diverse indicazioni. Alcuni pazienti presentavano anche segni e sintomi di un interessamento di altri sistemi organici (principalmente interessamento epatico e renale), il che suggerisce che in questi casi la meningite asettica fosse parte di una reazione di ipersensibilità.

Nella maggior parte dei casi, la meningite asettica è stata reversibile dopo la sospensione del medicamento, ma è ricomparsa in un certo numero di casi con la riesposizione alla lamotrigina. La ripetizione del trattamento ha determinato una rapida ricomparsa dei sintomi, che di frequente sono stati più pronunciati. Il trattamento con lamotrigina non deve essere ripreso nei pazienti che hanno sospeso il medicamento a causa di meningite asettica associata alla precedente somministrazione di lamotrigina.

Sospensione della lamotrigina nei pazienti con epilessia

Come con altri antiepilettici, una sospensione brusca di Lamotrigin Zentiva può causare crisi di rimbalzo. Pertanto, se non è necessaria una brusca interruzione del trattamento per motivi di sicurezza (ad es. a causa di alterazioni cutanee), Lamotrigin Zentiva va sospeso gradualmente, riducendo la dose nell'arco di 2 settimane.

Linfoistiocitosi emofagocitica (HLH)

In pazienti adulti e pediatrici, è comparsa una HLH associata all'assunzione di lamotrigina (cfr. «Effetti indesiderati»). La HLH è una sindrome potenzialmente pericolosa per la vita, con attivazione patologica delle difese immunitarie. Se non viene riconosciuta e trattata tempestivamente, la HLH ha spesso un decorso fatale. La patologia è caratterizzata da segni e sintomi clinici di una grave infiammazione sistemica quali febbre, eruzione cutanea, epatosplenomegalia, citopenia (soprattutto anemia e trombocitopenia), linfoadenopatia, sintomi neurologici, elevata ferritina sierica, ipertrigliceridemia e disturbi della funzione epatica e della coagulazione. I sintomi si manifestano generalmente entro un periodo compreso tra pochi giorni e 4 settimane dall'inizio del trattamento. I pazienti che sviluppano questi segni e sintomi devono essere esaminati immediatamente e valutati in relazione a una possibile diagnosi di HLH. La somministrazione di lamotrigina va sospesa, a meno che non possa essere stabilita una diversa eziologia.

Peggioramento clinico e rischio di suicidio

Nei pazienti con disturbo bipolare possono verificarsi un aggravamento dei sintomi depressivi e/o la comparsa di suicidalità indipendentemente dall'assunzione di medicamenti per il trattamento del disturbo bipolare, inclusa la lamotrigina. Il 25 - 50% dei pazienti con disturbo bipolare tenta il suicidio almeno una volta. Inoltre ci sono segni che indicano anche negli epilettici un aumento del rischio di suicidalità (vedi sotto).

I pazienti che ricevono lamotrigina per il trattamento di un disturbo bipolare devono pertanto essere strettamente monitorati per il peggioramento del quadro clinico (incluso lo sviluppo di nuovi sintomi) e la suicidalità, soprattutto all'inizio di un nuovo ciclo di trattamento o in caso di modifiche posologiche. Determinati gruppi di pazienti, come i pazienti con comportamento suicida o ideazione suicidaria in anamnesi e i giovani adulti, sembrano essere a rischio maggiore di iideazione suicidaria o di tentati suicidi e pertanto devono essere strettamente monitorati durante il trattamento. Questo vale in particolare anche per quei pazienti che manifestano tali sintomi subito prima dell'avvio della terapia.

In pazienti con aggravamento delle condizioni cliniche (compreso lo sviluppo di nuovi sintomi) e/o comparsa di suicidalità, si deve prendere in considerazione un cambiamento di terapia, soprattutto se questi sintomi sono marcati, compaiono all'improvviso o non rientrano nella sintomatologia iniziale del paziente. In casi di questo tipo, può essere necessaria anche una sospensione del medicamento.

Ci sono segni che indicano un aumento del rischio di suicidalità negli epilettici. Un'analisi dell'FDA (USA) pubblicata nel gennaio 2008 e basata sui dati di 199 studi clinici controllati tramite placebo con complessivamente 11 antiepilettici, tra cui anche la lamotrigina, ha rilevato per i pazienti epilettici trattati con questi preparati un rischio di suicidalità 3,6 volte maggiore rispetto a quello dei pazienti trattati con placebo. Tra le singole sostanze valutate, non si sono osservate differenze sostanziali relativamente al rischio di suicidalità. In quest'analisi, l'aumento del rischio nei pazienti epilettici è risultato addirittura più marcato rispetto ai pazienti con disturbi psichiatrici (come ad es. disturbi bipolari), per i quali si è rilevato un rischio 1,6 volte maggiore. Complessivamente si sono osservati ideazione suicidaria o comportamento suicida nello 0,43% dei pazienti trattati con gli antiepilettici in tutte le indicazioni, rispetto allo 0,22% di quelli trattati con placebo.

I pazienti (e le persone che li assistono) devono essere informati della necessità di vigilare sulla comparsa di ideazione suicidaria, comportamento suicida e ideazione autolesionista, e di consultare subito un medico se compaiono sintomi di questo genere.

Contraccettivi ormonali e terapie ormonali sostitutive

Effetti dei contraccettivi ormonali sull'efficacia della lamotrigina

L'uso di una contraccezione orale combinata con etinilestradiolo/levonorgestrel aumenta la clearance della lamotrigina di circa due volte, dando luogo a una riduzione dei livelli plasmatici di lamotrigina (vedere «Interazioni»). Pertanto, dopo la fase di titolazione posologica, nella maggior parte dei casi sono necessarie dosi di mantenimento di lamotrigina più elevate per ottenere un effetto terapeutico ottimale (cfr. «Posologia/impiego», «Istruzioni posologiche speciali»). Nelle donne che non sono già in trattamento con un induttore della glucuronazione della lamotrigina, ma che assumono un contraccettivo ormonale che prevede un intervallo senza principio attivo (ad es. «settimana senza pillola»), si possono presentare graduali aumenti transitori dei livelli plasmatici di lamotrigina durante l'intervallo senza principio attivo, che possono causare effetti collaterali. Questi aumenti risultano maggiori se gli incrementi della dose di lamotrigina si effettuano nei giorni che precedono la settimana senza principio attivo o nel corso di tale settimana. Le pazienti devono essere avvisate della possibilità di tali oscillazioni.

Le variazioni della clearance della lamotrigina vanno tenute in considerazione soprattutto nelle donne che durante il trattamento con lamotrigina iniziano o cessano l'assunzione di contraccettivi ormonali. In questi casi è in genere necessario un aggiustamento della dose di lamotrigina.

Effetti delle terapie ormonali sostitutive sull'efficacia della lamotrigina

Esistono alcune segnalazioni di una possibile interazione con terapie ormonali sostitutive contenenti estrogeni che possono causare una riduzione dell'efficacia della lamotrigina. Pertanto, se si inizia una terapia ormonale sostitutiva si raccomanda uno stretto monitoraggio con eventuale aggiustamento della dose di lamotrigina. Dopo la sospensione della terapia ormonale, le concentrazioni di lamotrigina possono aumentare nuovamente, per cui la paziente va monitorata anche in questa fase ed eventualmente è necessaria una riduzione della dose di lamotrigina.

Effetti della lamotrigina sull'efficacia dei contraccettivi ormonali

Poiché l'assunzione combinata di lamotrigina e un contraccettivo ormonale (combinazione etinilestradiolo/levonorgestrel) determina un aumento della clearance del levonorgestrel e un'alterazione dei livelli sierici di FSH e LH (vedere «Interazioni»), non è possibile escludere con certezza l'eventualità di una diminuzione dell'efficacia contraccettiva in alcune pazienti che assumono contraccettivi ormonali in concomitanza con la lamotrigina. Pertanto, le pazienti devono essere avvertite di riferire immediatamente eventuali cambiamenti del ciclo mestruale (sanguinamenti intermestruali).

Effetto della lamotrigina su substrati del trasportatore di cationi organici 2 (OCT-2)

La lamotrigina è un inibitore della secrezione tubulare renale tramite le proteine OCT-2 (cfr. «Interazioni»). Per determinati medicamenti la cui eliminazione avviene prevalentemente per questa via, questo può comportare un aumento delle concentrazioni plasmatiche. La somministrazione concomitante di lamotrigina e substrati dell'OCT-2 con ristretto indice terapeutico non è raccomandata.

Diidrofolato reduttasi

Poiché la lamotrigina è un debole inibitore della diidrofolato reduttasi, in caso di terapia a lungo termine è possibile un'interferenza con il metabolismo dei folati.

Tuttavia, con una durata della terapia fino a un anno non si sono rilevate variazioni significative della concentrazione dell'emoglobina, del volume corpuscolare medio e delle concentrazioni di folati nel siero e negli eritrociti. Nella limitata popolazione valutata (n=14), la concentrazione di folati negli eritrociti non ha subito alcun cambiamento in un controllo fino a 5 anni.

Alterazioni della funzionalità epatica

Sia nel quadro di sindromi di ipersensibilità sia al di fuori di tali sindromi, si sono osservati disturbi della funzionalità epatica/insufficienza epatica. Sono stati descritti valori aumentati degli enzimi epatici e rari casi di disturbi della funzionalità epatica, incluse epatite e insufficienza epatica acuta (in casi molto rari con esito fatale), nonché pancreatite. Nei pazienti che presentano altri sintomi di una reazione di ipersensibilità, si raccomandano pertanto anche controlli dei parametri di funzionalità epatica.

Rabdomiolisi, insufficienza multiorgano, CID

In letteratura esistono segnalazioni che crisi convulsive gravi, incluso lo stato epilettico, possano portare a rabdomiolisi, insufficienza multiorgano e coagulazione intravascolare disseminata (CID), talvolta con esito fatale. Casi simili sono comparsi nel trattamento dell'epilessia con lamotrigina.

ECG nella sindrome di Brugada

Si è rilevata una correlazione molto rara con un pattern ECG di sindrome di Brugada, sebbene non sia stato confermato alcun nesso causale. Pertanto l'uso di lamotrigina nei pazienti con sindrome di Brugada deve essere preso in considerazione solo con particolare cautela, se non sussistono alternative terapeutiche (vedere «Proprietà/effetti» nella sezione «Farmacodinamica»).

Anomalie del ritmo cardiaco e della conduzione cardiaca

Test in vitro hanno evidenziato che la lamotrigina a concentrazioni terapeuticamente rilevanti presenta un'attività antiaritmica di classe IB. Sulla base di questi risultati in vitro, in pazienti con patologie cardiache strutturali o funzionali clinicamente significative, la lamotrigina potrebbe potenzialmente rallentare la conduzione ventricolare (allargamento del QRS) e indurre proaritmia, il che può causare morte cardiaca improvvisa. Pertanto, in questi pazienti ogni beneficio della lamotrigina atteso o osservato deve essere valutato attentamente rispetto ai possibili rischi di eventi cardiaci gravi o fatali. L'impiego concomitante di altri bloccanti dei canali del sodio può aumentare ulteriormente il rischio di proaritmia (vedere «Proprietà/effetti», alla sezione «Farmacodinamica»).

Speciali misure precauzionali nel trattamento dei disturbi bipolari con Lamotrigin Zentiva

Bambini e adolescenti (di età inferiore ai 18 anni)

Il trattamento farmacologico di bambini e adolescenti con gravi disturbi depressivi e altri disturbi psichiatrici è associato ad un aumentato rischio di ideazione suicidaria e comportamento suicida.

Terapia combinata nei disturbi bipolari

Per i pazienti con disturbi bipolari e rischio di un imminente episodio maniacale, se indicato clinicamente, si deve considerare una terapia combinata. Attualmente non sono disponibili dati controllati sull'uso di lamotrigina in associazione a terapie per la prevenzione di episodi maniacali nei pazienti bipolari. I limitati dati di sicurezza e interazione (cfr. «Interazioni») di una terapia combinata con litio e lamotrigina indicano che le interazioni tra litio e lamotrigina sono perlomeno non molto frequenti.

Excipients

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente «senza sodio».

Studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.

Le uridina-5'-difosfo (UDP)-glucuroniltransferasi (UGT) sembrano essere gli enzimi responsabili del metabolismo della lamotrigina. Pertanto, i medicamenti che inducono o inibiscono la glucuronazione possono influenzare la clearance apparente della lamotrigina. Inoltre, gli induttori forti o moderati dell'enzima del citocromo P450 3A4 (CYP3A4), che notoriamente inducono anche le UGT, possono accelerare il metabolismo della lamotrigina. Non vi sono evidenze che la lamotrigina causi induzione o inibizione clinicamente significativa degli enzimi del citocromo P450. La lamotrigina può indurre il proprio metabolismo, ma l'effetto è modesto ed è improbabile che abbia conseguenze clinicamente significative.

I medicamenti che hanno dimostrato di avere un impatto clinicamente rilevante sulla concentrazione della lamotrigina sono elencati nella tabella riportata di seguito. Istruzioni posologiche speciali per questi medicamenti sono riportate nella sezione «Posologia/impiego». Nella tabella sono elencati anche i medicamenti che hanno mostrato di non avere effetto o di avere solamente un lieve effetto sulla concentrazione della lamotrigina. Generalmente non è atteso alcun impatto clinico in seguito alla co-somministrazione di questi medicamenti. Tuttavia, si deve tener conto dei pazienti con epilessia particolarmente sensibile a fluttuazioni della concentrazione di lamotrigina.

Effetti dei medicamenti sulla concentrazione della lamotrigina

Per le istruzioni posologiche vedere «Posologia e impiego» alla sezione «Istruzioni posologiche speciali in caso di epilessia e disturbo bipolare»; per le donne che assumono contraccettivi ormonali o terapie ormonali sostitutive, vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali», alla sezione «Contraccettivi ormonali e terapie ormonali sostitutive».

Interazioni con antiepilettici

Inibendo la glucuronazione della lamotrigina, il valproato ne rallenta il metabolismo. L'emivita di eliminazione di 29 ore viene prolungata in media a 70 ore (± 14 ore). In caso di somministrazione concomitante di lamotrigina e valproato, è necessario un aggiustamento della dose di lamotrigina (cfr. «Posologia/impiego»).

Determinati antiepilettici (come la fenitoina, la carbamazepina, il fenobarbitale e il primidone) che inducono gli enzimi della famiglia del citocromo P450 inducono anche le UGT e, pertanto, accelerano il metabolismo della lamotrigina. Di conseguenza, l'emivita di eliminazione della lamotrigina può ridursi a circa 15 ore. In caso di somministrazione concomitante di lamotrigina e dei suddetti medicamenti, è necessario un aggiustamento della dose di lamotrigina (cfr «Posologia/impiego»).

Nei pazienti in terapia con carbamazepina ai quali è stata somministrata in aggiunta lamotrigina, si sono rilevati effetti a carico del sistema nervoso centrale, come capogiro, atassia, diplopia, visione annebbiata e nausea. In genere questi effetti collaterali sono scomparsi in seguito alla riduzione della dose di carbamazepina. Un effetto simile è stato osservato nel quadro di uno studio con lamotrigina e oxcarbazepina in soggetti adulti sani, anche se non è stata esaminata la riduzione della dose.

In uno studio su soggetti sani adulti, trattati con dosi di 200 mg di lamotrigina e 1200 mg di oxcarbazepina, l'oxcarbazepina non ha modificato il metabolismo della lamotrigina e la lamotrigina non ha influenzato il metabolismo dell'oxcarbazepina.

In uno studio su soggetti sani, la somministrazione concomitante di felbamato (1200 mg 2 volte al giorno) e di lamotrigina (100 mg 2 volte al giorno per 10 giorni) non ha mostrato effetti clinici rilevanti sulla farmacocinetica della lamotrigina.

Sulla base di un'analisi retrospettiva dei livelli plasmatici in pazienti che ricevevano lamotrigina con o senza gabapentin, il gabapentin non sembra influenzare la clearance della lamotrigina.

Le potenziali interazioni farmacocinetiche tra levetiracetam e lamotrigina sono state valutate in studi clinici controllati con placebo. Questi dati indicano che la lamotrigina non influenza la farmacocinetica del levetiracetam e che il levetiracetam non influenza la farmacocinetica della lamotrigina.

In uno studio clinico, le concentrazioni plasmatiche minime della lamotrigina all'equilibrio non sono state influenzate dalla somministrazione concomitante di pregabalin (200 mg, 3 volte al giorno).

Negli studi clinici, il topiramato non ha causato modifiche nelle concentrazioni plasmatiche della lamotrigina. La somministrazione di lamotrigina ha però dato luogo a un aumento del 15% delle concentrazioni del topiramato.

In uno studio in pazienti con epilessia, la somministrazione concomitante di zonisamide (da 200 a 400 mg/giorno) e lamotrigina (da 150 a 500 mg/giorno) per 35 giorni non ha avuto alcun effetto significativo sulla farmacocinetica della lamotrigina.

In studi clinici controllati con placebo condotti in pazienti con crisi convulsive parziali, la somministrazione concomitante di lacosamide (200, 400 o 600 mg/giorno) non ha influenzato le concentrazioni plasmatiche di lamotrigina.

In un'analisi aggregata dei dati ottenuti da tre studi clinici controllati con placebo per la valutazione di perampanel somministrato in aggiunta in pazienti con crisi convulsive parziali e tonico-cloniche primariamente generalizzate, la dose più alta di perampanel valutata (12 mg/giorno) ha determinato un incremento della clearance della lamotrigina di meno del 10%.

Sebbene siano state segnalate modifiche nelle concentrazioni plasmatiche di altri antiepilettici, studi controllati non hanno mostrato alcun segno di effetti della lamotrigina sulle concentrazioni plasmatiche di antiepilettici assunti in concomitanza. Studi in vitro indicano che la lamotrigina non spiazza gli altri antiepilettici dai loro siti di legame proteico.

Interazioni con psicofarmaci

In 12 soggetti, dosi orali multiple di bupropione non hanno avuto effetti statisticamente significativi sulla farmacocinetica di una singola dose di lamotrigina e hanno indotto solo un lieve incremento dell'AUC della lamotrigina glucuronide.

In uno studio su soggetti sani adulti, 15 mg di olanzapina hanno ridotto i valori di AUC e di C_max della lamotrigina in media rispettivamente del 24% e del 20%. La lamotrigina alla dose di 200 mg non ha mostrato effetti sulla farmacocinetica dell'olanzapina.

Dosi orali multiple di 400 mg al giorno di lamotrigina non hanno avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di una dose singola di 2 mg di risperidone in 14 adulti sani. Dopo la somministrazione concomitante di 2 mg di risperidone con lamotrigina, 12 soggetti su 14 hanno riferito sonnolenza, rispetto a 1 soggetto su 20 con risperidone somministrato da solo, e nessuno con lamotrigina somministrata da sola. L'effetto del risperidone sulla farmacocinetica della lamotrigina non è stato valutato in questo studio.

In uno studio di farmacocinetica, condotto su 18 pazienti adulti con disturbo bipolare di tipo I che ricevevano un regime stabile di lamotrigina (≥100 mg/giorno), la dose di aripiprazolo è stata aumentata nell'arco di 7 giorni da 10 mg/giorno alla dose target di 30 mg/giorno. La somministrazione di questa dose una volta al giorno è proseguita per altri 7 giorni. È stata osservata una riduzione media del 10% circa della C_max e della AUC della lamotrigina.

Nelle prove di inibizione in vitro, la formazione del 2-N-glucuronide, il metabolita primario della lamotrigina, è stata influenzata solo in modo limitato dalla co-incubazione con amitriptilina, bupropione, clonazepam, aloperidolo o lorazepam. La rilevanza clinica di questi risultati non è chiara, poiché mancano studi in vivo. Pertanto è richiesta cautela nella combinazione di lamotrigina con una di queste sostanze. I dati sul metabolismo del bufuralolo in microsomi epatici umani suggeriscono che la lamotrigina non ridurrebbe la clearance di medicamenti metabolizzati prevalentemente dal CYP2D6. Inoltre, i risultati di prove in vitro dimostrano che è improbabile che la clearance della lamotrigina sia influenzata da clozapina, fluoxetina, risperidone, sertralina o trazodone.

La farmacocinetica del litio, valutata in 20 soggetti sani dopo la somministrazione per 6 giorni di 2 g di gluconato di litio anidro 2 volte al giorno e di 100 mg di lamotrigina 1 volta al giorno, non è risultata alterata in modo sostanziale (diminuzione dell'AUC < 10%). L'effetto di questa somministrazione combinata sulla farmacocinetica della lamotrigina non è stato valutato in questo studio. Una dose di 100 mg di lamotrigina equivale alla metà della dose di mantenimento raccomandata per l'indicazione «disturbo bipolare», pertanto i risultati di questo studio non possono escludere un eventuale effetto maggiore sulla farmacocinetica del litio di dosi terapeutiche di lamotrigina.

Interazioni con contraccettivi ormonali e terapie ormonali sostitutive (cfr. «Posologia/impiego», «Istruzioni posologiche speciali» e «Avvertenze e misure precauzionali»)

Effetto dei contraccettivi ormonali sulla farmacocinetica della lamotrigina

In uno studio su 16 soggetti di sesso femminile, la somministrazione di un contraccettivo orale combinato contenente 30 µg di etinilestradiolo e 150 µg di levonorgestrel ha causato un aumento di circa due volte della clearance della lamotrigina, determinando una riduzione media dell'AUC della lamotrigina del 52% e della C_max del 39%. Le concentrazioni sieriche di lamotrigina sono aumentate gradualmente durante l'intervallo senza principio attivo («settimana senza pillola»), con concentrazioni pre-dose alla fine della settimana senza principio attivo che erano, in media, circa due volte più elevate rispetto al periodo di assunzione concomitante con il contraccettivo.

Non sono stati studiati altri contraccettivi orali né altre terapie ormonali sostitutive (TOS), sebbene questi possano avere un effetto simile sui parametri farmacocinetici della lamotrigina. Esistono alcune segnalazioni secondo cui le TOS contenenti estrogeni possono ridurre l'efficacia della lamotrigina.

Effetto della lamotrigina sulla farmacocinetica dei contraccettivi ormonali e delle terapie ormonali sostitutive

In uno studio su 16 soggetti di sesso femminile, una dose all'equilibrio di 300 mg di lamotrigina non ha avuto effetti sulla farmacocinetica dell'etinilestradiolo, un componente del contraccettivo orale combinato. Si è osservato un modesto aumento della clearance dell'altro componente, il levonorgestrel, che ha determinato una riduzione media dell'AUC del levonorgestrel del 19% e della C_max del 12%. La misurazione dei livelli sierici di FSH, LH ed estradiolo nel corso dello studio ha evidenziato in alcune donne una certa perdita di efficacia riguardante la soppressione dell'attività ormonale ovarica, sebbene la misurazione del progesterone sierico non abbia mostrato alcuna evidenza ormonale di ovulazione in nessuna delle 16 partecipanti. L'impatto del modesto aumento della clearance del levonorgestrel e delle variazioni dei valori sierici di FSH e LH sull'attività ovarica non è noto. Non è possibile escludere con certezza una riduzione dell'efficacia contraccettiva. Finora non sono stati condotti studi con dosi di lamotrigina diverse da 300 mg/giorno né con altri preparati a base di ormoni femminili (inclusi progesterone/terapia ormonale sostitutiva contenete progesterone).

Interazioni con altri medicamenti

In uno studio su 10 soggetti di sesso maschile, la rifampicina, un induttore della glucuronazione, ha aumentato la clearance della lamotrigina e ne ha diminuito l'emivita. Nei pazienti che assumono una terapia concomitante con rifampicina, deve essere utilizzato il regime terapeutico raccomandato per il trattamento concomitante con lamotrigina e induttori della glucuronazione (cfr. «Posologia/impiego»).

In uno studio su 18 soggetti sani, una terapia combinata con lopinavir/ritonavir e lamotrigina ha ridotto di ca. il 50% le concentrazioni plasmatiche di lamotrigina. Questo effetto è stato attribuito a un'induzione della glucuronazione. Nei pazienti che ricevono contemporaneamente lopinavir/ritonavir e lamotrigina, deve essere utilizzato pertanto il regime terapeutico raccomandato per il trattamento concomitante con lamotrigina e induttori della glucuronazione (cfr. «Posologia/impiego»). Le concentrazioni di lopinavir e ritonavir non sono state modificate dal trattamento concomitante con lamotrigina.

In uno studio su 17 soggetti sani, una terapia combinata con atazanavir e ritonavir ha determinato una riduzione media dell'AUC plasmatica della lamotrigina del 32% e della C_max del 6% (cfr. «Posologia/impiego», «Istruzioni posologiche speciali»).

Nello stesso studio, atazanavir in monoterapia non ha influenzato in maniera significativa o clinicamente rilevante l'esposizione alla lamotrigina.

In uno studio su soggetti sani adulti, 1 g di paracetamolo (quattro volte al giorno) ha ridotto l'AUC plasmatica e la C_min della lamotrigina in media rispettivamente del 20% e del 25%.

Dati provenienti da valutazioni in vitro sull'effetto della lamotrigina su OCT-2 dimostrano che la lamotrigina, ma non il suo metabolita N(2)-glucuronide, è un inibitore dell'OCT-2 a concentrazioni potenzialmente rilevanti dal punto di vista clinico. Questi dati dimostrano che la lamotrigina con un valore di IC₅₀ di 53,8 µM è un inibitore di OCT-2 (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza

Una grande quantità di dati su donne in gravidanza esposte alla lamotrigina in monoterapia durante il primo trimestre di gravidanza (più di 8700) non evidenzia un sostanziale aumento del rischio di malformazioni congenite maggiori, inclusa la cheilognatopalatoschisi. In studi sperimentali negli animali, è stata riscontrata una tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»).

Lamotrigin Zentiva non deve essere impiegato durante la gravidanza, a meno che non sia strettamente necessario. Se si considera necessaria una terapia con la lamotrigina durante la gravidanza, si raccomanda di impiegare la dose terapeutica più bassa possibile.

La lamotrigina ha un lieve effetto inibitorio sulla diidrofolato reduttasi e pertanto, come per altri inibitori dell'acido folico, in seguito alla riduzione dei livelli di folato sussiste un rischio teorico di malformazioni del feto umano, se la madre viene trattata con un inibitore dell'acido folico durante la gravidanza. Si può prendere in considerazione la somministrazione di acido folico quando viene pianificata una gravidanza e durante il periodo iniziale della gravidanza.

In generale, il rischio di malformazioni congenite nella prole di madri trattate con antiepilettici è 2 - 3 volte superiore rispetto alla frequenza attesa nella popolazione generale (ca. 3%). Le malformazioni più comunemente riportate al riguardo sono labioschisi, malformazioni cardiovascolari e difetti del tubo neurale.

Dati post-marketing di diversi registri delle gravidanze con approccio prospettico documentano i risultati in oltre 8700 donne esposte alla lamotrigina in monoterapia durante il primo trimestre di gravidanza. Nel complesso questi dati non forniscono segni univoci di un sostanziale aumento del rischio di malformazioni congenite. Dai dati di un numero limitato di registri, risulta un aumento del rischio di cheilognatopalatoschisi isolata. Uno studio caso-controllo non ha dimostrato alcun aumento del rischio di cheilognatopalatoschisi in seguito all'esposizione alla lamotrigina, rispetto ad altre gravi malformazioni congenite. Inoltre ci sono isolate notifiche di un'anencefalia nella prole di madri che durante la gravidanza erano state trattate con lamotrigina (vedere «Dati preclinici»).

Nel complesso, i dati relativi alla lamotrigina non indicano un netto aumento del rischio di malformazioni congenite e disturbi dello sviluppo neurologico. Una terapia combinata di antiepilettici è stata associata a un maggior rischio di malformazioni congenite e disturbi dello sviluppo neurologico rispetto alla monoterapia. Tuttavia, non sono disponibili dati sufficienti per l'uso di lamotrigina nella terapia combinata, per cui non è possibile giudicare se una somministrazione concomitante di lamotrigina possa influenzare il rischio di malformazioni e disturbi dello sviluppo neurologico di altri principi attivi. Se possibile, durante la gravidanza si deve effettuare una monoterapia.

I cambiamenti fisiologici nel corso della gravidanza possono influire sui livelli di lamotrigina e/o sul suo effetto terapeutico. Vi sono stati casi di riduzione dei livelli di lamotrigina nel corso della gravidanza, associati a un potenziale rischio di perdita del controllo delle crisi convulsive. Dopo il parto, i livelli di lamotrigina possono aumentare rapidamente, con il rischio di effetti collaterali dose-dipendenti. Pertanto le concentrazioni sieriche di lamotrigina devono essere monitorate prima, durante e dopo la gravidanza, nonché immediatamente dopo il parto. Se necessario, la dose deve essere adattata per mantenere le concentrazioni sieriche di lamotrigina agli stessi livelli di prima della gravidanza, o adattata in base alla risposta clinica. Inoltre, dopo il parto, si deve monitorare la comparsa di effetti collaterali dose-dipendenti. Alle donne in gravidanza trattate con lamotrigina deve essere garantita un'appropriata assistenza clinica prima e durante la gravidanza, nonché immediatamente dopo il parto.

Allattamento

La lamotrigina passa nel latte materno in concentrazioni molto variabili, dando luogo a livelli di lamotrigina nel bambino fino a circa il 50% della concentrazione sierica della madre. Pertanto, in alcuni bambini allattati al seno le concentrazioni sieriche possono raggiungere livelli ai quali si manifestano effetti farmacologici.

I potenziali benefici dell'allattamento al seno devono essere valutati in confronto al potenziale rischio di effetti indesiderati nel lattante.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici. Gli studi sperimentali negli animali non hanno prodotto evidenze di una compromissione della fertilità causata dalla lamotrigina (vedere «Dati preclinici»).

Due studi in volontari hanno dimostrato che l'effetto della lamotrigina su motricità oculare fine, coordinamento degli occhi, oscillazione del tronco ed effetti sedativi soggettivi non differisce da quello del placebo. In studi clinici con la lamotrigina, si sono osservati effetti a carico del sistema nervoso centrale, come capogiro e diplopia. In generale, prima di guidare veicoli e usare macchinari, i pazienti devono osservare gli effetti che la lamotrigina ha su di loro.

Poiché la risposta dei pazienti a una terapia antiepilettica è soggetta a variazioni individuali, si deve consultare il medico in merito alla capacità di guidare veicoli e utilizzare macchine e all'epilessia.

I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati con lamotrigina in studi clinici condotti su pazienti con epilessia o disturbi bipolari e/o dopo l'omologazione per l'immissione in commercio. Sono destinati a fornire una panoramica del profilo di sicurezza complessivo della lamotrigina indipendentemente dall'indicazione. Alcuni di questi effetti indesiderati si sono presentati con maggiore frequenza nella terapia combinata, rispetto alla monoterapia. La maggior parte dei dati deriva dagli studi sull'epilessia.

Nella classificazione degli effetti indesiderati è stata scelta la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1000, < 1/100), raro (≥1/10'000, < 1/1000), molto raro (< 1/10'000), frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: leucopenia, trombocitopenia

Molto raro: altre anomalie ematologiche (incluse neutropenia, anemia, pancitopenia, anemia aplastica, agranulocitosi, in casi isolati con esito fatale), linfoadenopatia, pseudolinfoma

Frequenza non nota: linfoistiocitosi emofagocitica^a (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disturbi del sistema immunitario

Frequenza non nota: ipogammaglobulinemia^a

Disturbi psichiatrici

Comune: aggressività, irritabilità, agitazione (osservata solo in studi su pazienti con disturbi bipolari)

Raro: confusione

Molto raro: tic, allucinazioni

Frequenza non nota: disturbo ossessivo-compulsivo^a, incubi^a

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: capogiro (in singoli studi fino al 35%, meno frequente in monoterapia), cefalea (fino al 26%), atassia (nella terapia combinata fino al 19%, meno frequente in monoterapia), sonnolenza (fino al 14%, meno frequente in monoterapia).

Comune: insonnia, tremore, nistagmo

Molto raro: instabilità, disturbi del movimento, peggioramento di una sindrome di Parkinson preesistente, effetti extrapiramidali, coreoatetosi

Frequenza non nota: meningite asettica^a (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»), aumento nella frequenza delle crisi convulsive^a

Patologie dell'occhio

Molto comune: diplopia (fino al 25%, meno frequente in monoterapia), visione annebbiata (fino al 14%, meno frequente in monoterapia)

Frequenza non nota: congiuntivite^a

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (fino al 18%, meno frequente in monoterapia), vomito (fino al 18%, meno frequente in monoterapia), diarrea (fino al 12%, meno frequente in monoterapia)

Patologie epatobiliari

Molto raro: prove di funzionalità epatica aumentate, disfunzione epatica, insufficienza epatica

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: esantema (12 - 14%)

Non comune: reazione di fotosensibilità

Raro: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, angioedema, dermatite esfoliativa, leucodermia

Molto raro: necrolisi epidermica tossica, DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms)/sindrome di ipersensibilità

Frequenza non nota: alopecia^a

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: artralgia (osservata solo in studi su pazienti con disturbi bipolari)

Molto raro: reazioni lupus-simili

Frequenza non nota: densità ossea ridotta^a, osteoporosi^a, fratture^a

Patologie renali e urinarie

Frequenza non nota: nefrite tubulo-interstiziale^a (può comparire in associazione a uveite)

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: stanchezza (fino al 10%)

Comune: dolore dorsale e altri dolori (osservati solo in studi su pazienti con disturbo bipolare)

^a Effetti indesiderati dall'esperienza post-marketing

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Anomalie ematologiche e linfoadenopatia

Anomalie ematologiche e linfoadenopatia sono state osservate sia in un contesto di sindrome DRESS/sindrome di ipersensibilità, sia in assenza di tale sindrome (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Disturbi del sistema immunitario»).

Esantemi in associazione a una sindrome DRESS

Sono stati descritti esantemi anche come parte di una sindrome DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), detta anche sindrome di ipersensibilità. Questa condizione è associata a diversi sintomi sistemici (cfr. paragrafo seguente e «Avvertenze e misure precauzionali»).

DRESS/sindrome di ipersensibilità

DRESS/sindrome di ipersensibilità, inclusi sintomi come esantemi, febbre, linfoadenopatia, edema della faccia, alterazioni dei parametri ematologici, epatici e renali (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disturbi motori extrapiramidali e coreoatetosi

Sono stati segnalati casi isolati di disturbi motori extrapiramidali e coreoatetosi in pazienti senza relativa patologia di base preesistente.

Riduzione della densità ossea, osteopenia, osteoporosi e fratture

Sono riportati casi di riduzione della densità ossea, osteopenia, osteoporosi e fratture in pazienti che hanno utilizzato lamotrigina per periodi prolungati. Il meccanismo con cui la lamotrigina influisce sul metabolismo osseo non è noto.

Suicidalità

Indipendentemente dall'indicazione per cui viene somministrata la lamotrigina, durante il trattamento possono comparire ideazione suicidaria e comportamento suicida. Nelle tabelle seguenti, sono riportati i relativi effetti per le due indicazioni.

Indicazione disturbi bipolari

Confronto della suicidalità negli studi clinici controllati con placebo

Indicazione epilessia

Dati aggregati degli studi clinici controllati con placebo con complessivamente 11 antiepilettici*

* tra cui lamotrigina (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»)

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Sintomi e segni

Vi sono notifiche di ingestione di singole dosi superiori di 10 - 20 volte rispetto alla dose terapeutica massima. Tra queste vi sono anche casi con esito fatale. Il sovradosaggio ha dato luogo a sintomi come nistagmo, atassia, obnubilazione, convulsione da grande male e coma. In pazienti in sovradosaggio, è stato osservato anche un complesso QRS prolungato (ritardo nella conduzione intraventricolare).

Trattamento

Non esistono antidoti specifici per la lamotrigina. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere ospedalizzato e sottoposto ad appropriata terapia di supporto, eventualmente coinvolgendo il Centro svizzero d'informazione tossicologica. Se indicata, deve essere effettuata una terapia finalizzata a ridurre l'assorbimento (carbone attivo). L'ulteriore trattamento deve essere effettuato secondo le esigenze cliniche. Non vi è esperienza di trattamento del sovradosaggio con l'emodialisi. In 6 soggetti con insufficienza renale, il 20% della lamotrigina è stato rimosso dall'organismo durante una seduta di emodialisi della durata di 4 ore.

Codice ATC

N03AX09

Meccanismo d'azione

La lamotrigina è un derivato della feniltriazina ad azione anticonvulsivante.

I risultati di studi farmacologici suggeriscono che la lamotrigina sia un bloccante dei canali del sodio voltaggio-dipendenti. In sperimentazioni elettrofisiologiche su neuroni animali in coltura, produce un blocco voltaggio-dipendente delle scariche ripetitive prolungate e inibisce sia il rilascio patologico di glutammato (l'aminoacido che svolge un ruolo chiave nella genesi delle crisi epilettiche), sia risposte evocate dal glutammato con produzione di potenziali d'azione.

Farmacodinamica

Studi in vitro evidenziano che la lamotrigina a concentrazioni terapeuticamente rilevanti mostra attività antiaritmica di classe IB. Nell'uomo, blocca i canali cardiaci del sodio con rapida cinetica di onset e offset e forte voltaggio-dipendenza, in linea con altri antiaritmici di classe IB. In un ampio studio sul QT, in persone sane la lamotrigina a dosi terapeutiche non ha rallentato la conduzione ventricolare (allargamento del QRS); in pazienti con patologie cardiache strutturali o funzionali clinicamente significative, la lamotrigina potrebbe però potenzialmente rallentare la conduzione ventricolare (allargamento del QRS) e indurre proaritmia, il che può causare morte cardiaca improvvisa.

In speciali test effettuati per valutare l'effetto di sostanze sul sistema nervoso centrale, i risultati ottenuti usando dosi di 240 mg di lamotrigina in volontari sani non differivano da quelli ottenuti con placebo. Non si sono rilevati effetti negativi significativi su motricità oculare fine e coordinamento degli occhi, aumenti dell'oscillazione del tronco ed effetti sedativi soggettivi.

Efficacia clinica

Efficacia clinica nella prevenzione delle fasi depressive in pazienti con disturbo bipolare

L'efficacia della lamotrigina nella prevenzione delle fasi depressive in pazienti con disturbo bipolare di tipo I è stata valutata in due studi pivotal.

In entrambi gli studi indipendenti, randomizzati, multicentrici, in doppio cieco e controllati con placebo e litio è stata valutata l'efficacia di una dose fissa (studio SCAB2003) o flessibile (studio SCAB2006) di lamotrigina nella profilassi a lungo termine delle recidive e delle ricorrenze di depressione e/o mania in pazienti con disturbo bipolare di tipo I che avevano presentato recentemente, o presentavano al momento, un episodio depressivo (studio SCAB2003) o una fase maniacale o ipomaniacale (studio SCAB2006). Una volta stabilizzati con lamotrigina in monoterapia o lamotrigina e psicofarmaci, i pazienti sono stati randomizzati a diversi gruppi di trattamento: lamotrigina a dose fissa (studio SCAB2003: 50, 200, 400 mg/giorno), lamotrigina a dose variabile (da 100 a 400 mg/giorno) e litio (livelli sierici compresi tra 0,8 e 1,1 mEq/l) o placebo per un massimo di 18 mesi.

I partecipanti sono stati randomizzati a una determinata monoterapia che è stata proseguita sotto osservazione, finché lo sperimentatore non ha ritenuto clinicamente necessaria la prescrizione di un'altra terapia psicotropa (o di una terapia elettroconvulsivante, TEC) per il trattamento di una recidiva/ricaduta manifesta o imminente in un episodio affettivo nel disturbo bipolare. Questo endpoint è stato definito come TIME (tempo decorso dalla prima dose nella fase randomizzata sino alla prima prescrizione di un intervento terapeutico). Altri endpoint erano il tempo decorso sino all'intervento per un episodio maniacale (TIMan) e il tempo decorso sino all'intervento per un episodio depressivo (TIDep).

In entrambi gli studi, l'analisi principale del tempo sino a un evento bipolare (TIME to Any Bipolar Event, ABE) (tabella 1), a un TIDep (tabella 2) e a un TIMan (tabella 3) ha messo in evidenza che nel gruppo trattato con lamotrigina la percentuale stimata dei partecipanti «liberi da intervento/evento» dopo 12 e 18 mesi era decisamente maggiore rispetto al gruppo trattato con placebo. Un confronto tra le curve di Kaplan-Meier ha evidenziato una differenza statisticamente significativa per TIME (ABE) e TIDep rispetto al placebo a favore della lamotrigina (p < 0,05).

Tabella 1. Percentuale stimata di partecipanti «liberi da intervento/evento»: popolazione per la valutazione dell'efficacia sperimentale TIME (ABE)*

* In quest'analisi, tutti i partecipanti che hanno interrotto lo studio prima del raggiungimento dell'endpoint TIME sono stati classificati come se avessero raggiunto TIME, eccetto quei partecipanti nei quali l'evento indesiderato che aveva portato all'interruzione non era riconducibile alla sintomatologia di un disturbo bipolare.

Tabella 2. Percentuale stimata di partecipanti «liberi da intervento/evento»: popolazione per la valutazione dell'efficacia sperimentale TIDep

Tabella 3. Percentuale stimata di partecipanti «liberi da intervento/evento»: popolazione per la valutazione dell'efficacia sperimentale TIMan

Con la somministrazione di lamotrigina, il rischio di intervento a causa di depressione nel periodo dello studio era del 33% (SCAB2003) e del 61% (SCAB2006) inferiore a quello in caso di somministrazione di placebo (proportional hazard model di Cox: p < 0,05).

Assorbimento

Negli individui sani la lamotrigina è rapidamente e completamente assorbita dal tratto gastrointestinale senza significativo effetto di primo passaggio ed è completamente biodisponibile (F_abs = 0,98 ± 0,05). Le concentrazioni plasmatiche di picco (C_max) si raggiungono approssimativamente 2,5 ore dopo la somministrazione (T_max).

Dopo la somministrazione di una dose di 120 mg di lamotrigina in 12 volontari sani, il valore medio della C_max era 1,4 ± 0,33 µg/ml.

L'assunzione di cibo determina un prolungamento del T_max a 3,4 ore. Poiché la quantità assorbita non viene modificata, questo non dovrebbe avere alcuna rilevanza clinica.

Il profilo farmacocinetico è lineare fino a 450 mg, la massima dose testata.

Sussiste una considerevole variabilità interindividuale nelle concentrazioni massime all'equilibrio, mentre la variabilità intraindividuale è esigua.

Distribuzione

Il legame della lamotrigina alle proteine plasmatiche è del 55%. È improbabile che lo spiazzamento della lamotrigina dal legame con le proteine plasmatiche dovuto ad altri medicamenti causi effetti tossici.

Il volume di distribuzione non è dose-dipendente ed è di 0,92 - 1,22 l/kg.

Non sono disponibili dati sul passaggio placentare. Dati preliminari indicano che la lamotrigina passa nel latte materno in una concentrazione di ca. il 50% della concentrazione sierica (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Metabolismo

La lamotrigina viene ampiamente metabolizzata. La principale via metabolica è costituita dalle UDP-glucuronil-transferasi a formare 2-N-glucuronide e 5-N-glucuronide. Si ha inoltre la formazione di un metabolita 2-N-metil.

Dopo la somministrazione ripetuta di 150 mg di lamotrigina 2 volte al giorno in volontari sani, si è osservata una modesta induzione del suo metabolismo: l'emivita della lamotrigina all'equilibrio si è ridotta del 25%.

Tuttavia, non ci sono evidenze che la lamotrigina induca il sistema enzimatico del citocromo P₄₅₀ in misura tale da determinare interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti.

Eliminazione

L'eliminazione avviene principalmente attraverso le urine. Circa il 94% della dose somministrata viene rilevato nelle urine, di cui in media circa il 10% come lamotrigina immodificata, il 76% come 2-N-glucuronide, il 10% come 5-N-glucuronide, lo 0,14% come metaboliti 2-N-metil e il 4% come metaboliti non meglio identificati. Circa il 2% della dose viene eliminato nelle feci. Le clearance media all'equilibrio in adulti sani è di 39 ± 14 ml/min. L'emivita di eliminazione media negli adulti sani è compresa tra 24 e 35 ore e si riduce a circa 15 ore se la lamotrigina viene somministrata in associazione a medicamenti che inducono la glucuronazione, come la carbamazepina e la fenitoina. L'associazione al solo valproato può aumentare l'emivita di eliminazione a un valore medio di circa 70 ore (± 14 ore). La clearance e l'emivita sono indipendenti dalla dose.

La clearance corporea totale presenta notevoli variazioni interindividuali a causa di diverse velocità del metabolismo, mentre le differenze intraindividuali sono meno marcate.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Bambini

La clearance, adattata al peso corporeo, è maggiore nei bambini che negli adulti, con i valori più alti rilevati nei bambini di età inferiore ai 5 anni. L'emivita di eliminazione della lamotrigina è generalmente più breve nei bambini rispetto agli adulti, con un valore medio di circa 7 ore quando lamotrigina è somministrato con induttori enzimatici come carbamazepina e fenitoina. Il caso di somministrazione di lamotrigina in concomitanza con il solo valproato, il valore può aumentare in media a 45 - 50 ore.

Per i bambini sotto i 2 anni di età, sono disponibili solo dati limitati.

Pazienti anziani

I risultati di un'analisi di popolazione che includeva pazienti giovani e anziani affetti da epilessia non hanno evidenziato variazioni clinicamente rilevanti della clearance della lamotrigina in età avanzata. Dopo dosi singole, la clearance è risultata diminuita da 35 ml/min nei ventenni a 31 ml/min nei settantenni, il che equivale a una diminuzione del 12%. Dopo 48 settimane di trattamento, la riduzione della clearance è risultata del 10%, da 41 ml/min nei pazienti giovani a 37 ml/min in quelli anziani.

La farmacocinetica della lamotrigina è stata inoltre studiata in 12 volontari anziani sani. Dopo somministrazione di una dose singola da 150 mg, la clearance media di 0,39 ml/min/kg è risultata nel range di valori medi della clearance da 0,31 a 0,65 ml/min/kg, rilevato in 9 studi in adulti di età inferiore ai 65 anni dopo somministrazione di dosi singole da 30 a 450 mg.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale

In studi di farmacocinetica a dose singola condotti su pazienti con insufficienza renale, la farmacocinetica della lamotrigina è stata poco influenzata, mentre, a causa della ridotta clearance renale, la concentrazione plasmatica del principale metabolita glucuronide è aumentata di quasi 8 volte.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica

In uno studio, la farmacocinetica della lamotrigina a dose singola in 24 soggetti con insufficienza epatica di vario grado è stata confrontata con quella di 12 soggetti sani. La clearance media della lamotrigina è risultata pari a 0,31 ml/min/kg, 0,24 ml/min/kg e 0,10 ml/min/kg rispettivamente nei pazienti affetti da insufficienza epatica di grado A, B e C (classificazione Child-Pugh), in confronto a 0,34 ml/min/kg nei soggetti sani.

Farmacologia di sicurezza

In studi in vitro si è osservata inibizione dei canali hERG da parte della lamotrigina solo a dosi di 323 µM, pari però ad almeno 9 volte la concentrazione libera di 9 µg/ml (35 µM) nell'uomo.

Mutagenicità

I risultati di una serie di test di mutagenicità indicano che la lamotrigina non rappresenta un rischio genetico per l'uomo.

Cancerogenicità

In studi a lungo termine nel ratto e nel topo, la lamotrigina non è risultata cancerogena.

Tossicità per la riproduzione

Studi sperimentali sugli animali sulla tossicità per la riproduzione della lamotrigina in dosi inferiori alla dose nell'uomo di 400 mg/giorno (in base alla superficie corporea [mg/m²]) hanno evidenziato una tossicità sullo sviluppo (aumento della mortalità, riduzione del peso corporeo, maggiori varianti strutturali, anomalie neurocomportamentali), ma nessun effetto teratogeno.

Negli studi sulla funzione riproduttiva, la lamotrigina non ha determinato una compromissione della fertilità degli animali.

Influenza su metodi diagnostici

Sono state riferite interferenze della lamotrigina con alcuni test rapidi per la determinazione di droghe nelle urine che hanno dato risultati falsamente positivi, soprattutto per la fenciclidina (PCP). I risultati positivi dovrebbero essere quindi confermati con metodi chimici più specifici.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a temperatura ambiente (15–25 °C) nella confezione originale e fuori dalla portata dei bambini.

57367 (Swissmedic)

Helvepharm AG, Frauenfeld

Luglio 2025