VENLAFAXIN ret Zentiva caps ret 75 mg

Principi attivi

Venlafaxinum ut Venlafaxini hydrochloridum.

Sostanze ausiliarie

Sacchari sphaereae, Hydroxypropylcellulosum, Povidonum K 30, Ethylcellulosum, Dibutylis sebacas, Talcum

Involucro della capsula:

Titanii dioxidum (E 171), Gelatina, Ferri oxidum rubrum (E 172), Ferri oxidum flavum (E 172, solo per Venlafaxin retard Zentiva 75 mg e 150 mg)

Capsule rigide a rilascio prolungato da 37.5 mg, 75 mg o 150 mg di venlafaxina.

Trattamento degli episodi di depressione maggiore.

Prevenzione delle recidive degli episodi di depressione maggiore.

Trattamento del disturbo d'ansia generalizzata.

Trattamento del disturbo d'ansia sociale.

Trattamento del disturbo di panico, con o senza agorafobia.

La posologia e la durata del trattamento devono essere aggiustate individualmente in base al tipo e alla gravità della patologia nonché alle condizioni e all'età del paziente.

Episodi di depressione maggiore

La dose iniziale raccomandata è di 1 capsula rigida a rilascio prolungato di Venlafaxin retard Zentiva da 75 mg una volta al giorno e non deve essere superata. Se necessario, dopo almeno 2 settimane la dose giornaliera può essere aumentata a un massimo di 150 mg. Gli incrementi di dose possono essere effettuati gradualmente a intervalli di circa 2 settimane o più, ma non inferiori ai 4 giorni.

A causa del rischio di effetti indesiderati dose-dipendenti, gli incrementi di dose devono essere effettuati solo dopo una valutazione clinica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Deve essere mantenuta la dose minima efficace.

In singoli casi giustificati si può stabilire una posologia con una dose massima di 375 mg al giorno.

Negli studi clinici, solo un numero ristretto di pazienti è stato trattato con una dose da 375 mg di venlafaxina, con la quale sono insorti più frequentemente effetti indesiderati. Il rapporto rischio-beneficio di questa dose da 375 mg deve essere valutato individualmente per ogni paziente. Successivamente, la dose deve essere ridotta gradualmente fino alla posologia abituale in base alla reazione e alla tolleranza del paziente.

I pazienti devono essere trattati per un periodo di tempo sufficientemente lungo, solitamente per diversi mesi o più. Il trattamento deve essere rivalutato a intervalli regolari caso per caso. Un trattamento a lungo termine può risultare opportuno anche per la prevenzione delle recidive di episodi di depressione maggiore. Nella maggior parte dei casi, la dose raccomandata per la prevenzione delle recidive è uguale a quella utilizzata durante l'episodio acuto.

Dopo la remissione, il trattamento farmacologico con antidepressivi deve proseguire per almeno 6 mesi.

Disturbi d'ansia generalizzata

La dose iniziale raccomandata è di 1 capsula rigida a rilascio prolungato di Venlafaxin retard Zentiva da 75 mg una volta al giorno. I pazienti che non rispondono alla dose iniziale di 75 mg/d possono trarre giovamento da incrementi di dose fino a una dose massima di 225 mg/d. Gli incrementi di dose possono essere effettuati a intervalli di 2 settimane o più.

A causa del rischio di effetti indesiderati dose-dipendenti, gli incrementi di dose devono essere effettuati solo dopo una valutazione clinica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Deve essere mantenuta la dose minima efficace.

I pazienti devono essere trattati per un periodo di tempo sufficientemente lungo, solitamente per diversi mesi o più. Il trattamento deve essere rivalutato a intervalli regolari caso per caso.

Disturbo d'ansia sociale

La dose iniziale raccomandata è di 1 capsula rigida a rilascio prolungato di Venlafaxin retard Zentiva da 75 mg una volta al giorno. Non vi sono prove che dosi più alte apportino benefici maggiori.

Tuttavia, nei pazienti che non rispondono alla dose iniziale di 75 mg/d, si possono valutare degli incrementi di dose fino a una dose massima di 225 mg/d. Gli incrementi di dose possono essere effettuati a intervalli di 2 settimane o più.

A causa del rischio di effetti indesiderati dose-dipendenti, gli incrementi di dose devono essere effettuati solo dopo una valutazione clinica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Deve essere mantenuta la dose minima efficace.

I pazienti devono essere trattati per un periodo di tempo sufficientemente lungo, solitamente per diversi mesi o più. Il trattamento deve essere rivalutato a intervalli regolari caso per caso.

Disturbo di panico

Il trattamento deve essere avviato nei primi 7 giorni con una dose iniziale di 1 capsula a rilascio prolungato di Venlafaxin retard Zentiva da 37.5 mg al giorno, successivamente, la dose deve essere aumentata a 75 mg una volta al giorno.

I pazienti che non rispondono alla dose di 75 mg/d possono trarre giovamento da incrementi di dose fino a un massimo di 225 mg/d. Gli incrementi di dose possono essere effettuati a intervalli di 2 settimane o più.

A causa del rischio di effetti indesiderati dose-dipendenti, gli incrementi di dose devono essere effettuati solo dopo una valutazione clinica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Deve essere mantenuta la dose minima efficace.

I pazienti devono essere trattati per un periodo di tempo sufficientemente lungo, solitamente per diversi mesi o più. Il trattamento deve essere rivalutato a intervalli regolari caso per caso.

Passaggio dalle compresse di venlafaxina (non a rilascio prolungato) alle capsule a rilascio prolungato di Venlafaxin retard Zentiva

I pazienti trattati con compresse di venlafaxina (non a rilascio prolungato) possono passare alla rispettiva dose di capsule a rilascio prolungato di Venlafaxin retard Zentiva. Ad es. è possibile passare dall'assunzione di compresse di venlafaxina da 37.5 mg due volte al giorno all'assunzione di capsule di venlafaxina a rilascio prolungato da 75 mg una volta al giorno. Possono essere necessari aggiustamenti individuali della dose.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità renale ed epatica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica di grado da lieve a moderato, in genere deve essere presa in considerazione una riduzione della dose del 50%. Tuttavia, a causa della variabilità interindividuale della clearance, può essere indicato un aggiustamento individuale della dose.

Sono disponibili solo dati limitati relativi a pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica. Si raccomanda di usare cautela e di prendere in considerazione una riduzione della dose di oltre il 50%. Nella terapia di pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica, il potenziale beneficio deve essere valutato rispetto ai rischi.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Sebbene non sia necessaria alcuna modifica del dosaggio nei pazienti con una velocità di filtrazione glomerulare (GFR) compresa tra 30-70 ml/m, si raccomanda cautela. Nei pazienti emodializzati e nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (GFR <30 ml/m), la dose deve essere ridotta del 50%.

A causa della variabilità interindividuale della clearance in questi pazienti, può essere indicato un aggiustamento individuale della dose.

Pazienti anziani

Come con altri antidepressivi, si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti anziani (ad es. a causa di una compromissione della funzionalità renale, di eventuali alterazioni della sensibilità o affinità dei neurotrasmettitori che insorgono con l'invecchiamento). Se si rende necessario un incremento di dose, occorre utilizzare sempre la dose minima efficace e monitorare attentamente i pazienti.

Sospensione di Venlafaxin retard Zentiva

Va evitata la sospensione improvvisa del trattamento.

Si raccomanda di ridurre gradualmente la dose per evitare sintomi da sospensione (cfr. «Effetti indesiderati»).

Qualora sia indicata un'interruzione della terapia, occorre ridurre gradualmente la dose nell'arco di almeno una-due settimane e monitorare il paziente. La durata necessaria e l'entità degli intervalli della riduzione graduale della dose tuttavia possono dipendere dalla dose, dalla durata del trattamento e dal singolo paziente. In alcuni pazienti la dose deve essere ridotta molto lentamente nell'arco di alcuni mesi o più.

Se si manifestano sintomi da sospensione fortemente invalidanti a seguito della riduzione della dose o della sospensione del medicamento, occorre valutare l'ipotesi di assumere nuovamente l'ultima dose prescritta e di ridurre quest'ultima in modo ancora più graduale.

Modo di soministrazione

Venlafaxin retard Zentiva deve essere assunto preferibilmente con un pasto.

Le capsule rigide a rilascio prolungato di Venlafaxin retard Zentiva devono essere assunte 1 volta al giorno circa alla stessa ora, al mattino o alla sera.

Le capsule rigide a rilascio prolungato devono essere ingerite intere con del liquido e non devono essere divise, frantumate, masticate o disciolte.

Ipersensibilità a venlafaxina o ad un qualsiasi altro componente delle capsule rigide a rilascio prolungato di Venlafaxin retard Zentiva.

Venlafaxin retard Zentiva non deve essere prescritto ai bambini e agli adolescenti sotto i 18 anni. In studi clinici con bambini e adolescenti sotto i 18 anni l'efficacia non è stata dimostrata e sono stati inoltre osservati un aumento dell'incidenza di ostilità e, specialmente in caso di depressione, di effetti indesiderati correlati al suicidio come pensieri suicidari e autolesionismo (cfr. «Effetti indesiderati»).

Combinazione con inibitori delle MAO (cfr. «Interazioni»).

Sindrome serotoninergica

Come accade con altri principi attivi serotoninergici, anche con la venlafaxina possono manifestarsi una sindrome serotoninergica, una condizione potenzialmente letale, o reazioni simili a una sindrome neurolettica maligna, soprattutto con la somministrazione concomitante di altre sostanze che possono influenzare la neurotrasmissione serotoninergica (triptani, litio, antidepressivi triciclici, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (SNRI), anfetamine, metilfenidato, oppioidi [ad es. fentanil, destrometorfano, tramadolo, tapentadolo, meperidina, metadone, buprenorfina, pentazocina], erba di San Giovanni [Hypericum perforatum]), medicamenti che influenzano il metabolismo della serotonina come l'antibiotico linezolid e il blu di metilene, con inibizione non selettiva reversibile delle MAO o precursori della serotonina (come gli integratori di triptofano); cfr. «Controindicazioni».

Se la combinazione di venlafaxina con un SSRI, un SNRI o un agonista del recettore della 5-idrossitriptamina (triptano) è clinicamente giustificata, il paziente deve essere attentamente monitorato, soprattutto all'inizio del trattamento e ad ogni incremento di dose. La somministrazione concomitante di venlafaxina e precursori della serotonina (come gli integratori di triptofano) non è consigliata. I sintomi della sindrome serotoninergica possono comprendere alterazioni dello stato mentale (ad es. irrequietezza, ansia, allucinazioni, irritabilità fino al delirio, coma), instabilità autonomica (ad es. tachicardia, alterazioni della pressione arteriosa, ipertermia), disturbi neuromuscolari (ad es. tremore, mioclonia, iperreflessia, alterazione della coordinazione) e/o sintomi gastrointestinali (ad es. nausea, vomito, diarrea). La sindrome serotoninergica nella sua forma più grave può assomigliare a una sindrome neurolettica maligna che comprende sintomi come ipertermia, rigidità muscolare, instabilità autonomica con possibile rapida fluttuazione dei parametri vitali e alterazioni dello stato mentale.

Se si sospetta una sindrome serotoninergica, è necessario sospendere immediatamente venlafaxina e i medicamenti serotoninergici e istituire una terapia sintomatica.

Mania/ipomania

Durante il trattamento con antidepressivi, inclusa la venlafaxina, nei pazienti può manifestarsi una mania o un'ipomania. Come con altri antidepressivi, la venlafaxina deve essere usata con cautela nei pazienti con anamnesi personale o familiare di episodi maniacali.

Crisi convulsive

Durante il trattamento con venlafaxina possono manifestarsi crisi convulsive. Nei pazienti con anamnesi di crisi convulsive, il trattamento con venlafaxina deve essere avviato con cautela e, successivamente, monitorato attentamente. Qualora un paziente manifesti crisi convulsive durante il trattamento, occorre sospendere la venlafaxina.

Posologia eccessiva

I pazienti devono essere avvertiti di evitare l'uso di alcol, tenendo conto dei relativi effetti sul SNC e della possibilità di peggioramento clinico delle patologie psichiatriche, nonché delle possibili interazioni avverse con la venlafaxina, inclusi effetti di depressione del SNC (cfr. «Interazioni», «Etanolo»). Il sovradosaggio di venlafaxina è stato riportato prevalentemente in associazione a alcol e/o altri medicinali, inclusi casi con esito fatale (cfr. «Posologia eccessiva»).

Al fine di ridurre il rischio di sovradosaggio, si deve prescrivere la quantità minima di medicinale che consenta una buona gestione del paziente («Posologia eccessiva»).

Suicidio/pensieri suicidari o peggioramento clinico

I disturbi depressivi sono associati a un aumento del rischio di pensieri suicidari, comportamento autolesionista e suicidio (eventi correlati al suicidio). Tale aumento del rischio sussiste fino al miglioramento significativo dei sintomi o al raggiungimento della remissione. Poiché generalmente essa non si raggiunge già nelle prime settimane di trattamento, i pazienti devono quindi essere attentamente monitorati per un più lungo periodo di tempo o fino al manifestarsi di un miglioramento. L'attuale esperienza clinica dimostra che il rischio suicidario può aumentare all'inizio di un trattamento.

I pazienti devono essere attentamente monitorati anche dopo l'interruzione del trattamento, poiché tali sintomi possono essere indice di astinenza o di recidiva incipiente.

Anche altri disturbi psichiatrici, per i quali viene prescritta la venlafaxina, possono essere associati a un aumento del rischio di eventi correlati al suicidio. Inoltre, questi disturbi possono insorgere insieme a un disturbo depressivo (episodi di depressione maggiore). Pertanto, per il trattamento di altri disturbi psichiatrici, devono essere adottate le stesse misure precauzionali impiegate nel trattamento di disturbi depressivi.

Nei pazienti con anamnesi di comportamento suicidario o in quelli con spiccate tendenze suicide prima dell'inizio del trattamento, il rischio di pensieri suicidari o di tentativi di suicidio è maggiore. Tali pazienti devono quindi essere monitorati con particolare attenzione durante il trattamento. Una metanalisi di studi clinici controllati verso placebo sull'uso di antidepressivi negli adulti con disturbi psichiatrici ha evidenziato un aumento del rischio di comportamento suicidario nei pazienti sotto i 25 anni che assumevano antidepressivi rispetto al placebo.

La terapia farmacologica deve essere accompagnata da un attento monitoraggio dei pazienti, in particolare di quelli ad alto rischio di suicidio, specialmente all'inizio del trattamento e dopo aggiustamenti della dose. I pazienti (e chi si prende cura di loro) devono essere informati della necessità di monitorare qualsiasi peggioramento clinico, l'insorgenza di comportamento o pensieri suicidari o di alterazioni insolite del comportamento. Se insorgono tali sintomi, i pazienti devono consultare immediatamente un medico.

Fratture

In studi epidemiologici condotti principalmente su pazienti di 50 anni o più, nei pazienti trattati con inibitori della ricaptazione della serotonina (SRI), inclusa la venlafaxina, o con antidepressivi triciclici (TCA), è stato osservato un aumento del rischio di fratture. Il meccanismo alla base di questo rischio non è ancora noto.

Disturbi della funzionalità renale ed epatica

Nei pazienti con insufficienza renale (GFR = 10-70 ml/m) o disturbi della funzionalità epatica, la clearance della venlafaxina e dei suoi metaboliti attivi è ridotta e, di conseguenza, l'emivita di eliminazione di queste sostanze risulta aumentata. È necessaria una dose più bassa (cfr. «Posologia/impiego»). In questi pazienti, Venlafaxin retard Zentiva deve essere usato con cautela.

Sistema cardiovascolare

Con la venlafaxina sono stati frequentemente segnalati aumenti della pressione arteriosa dose-dipendenti. Dopo l'introduzione sul mercato, sono stati riportati alcuni casi di aumento significativo della pressione arteriosa che hanno richiesto un trattamento immediato. Tutti i pazienti devono essere attentamente monitorati per l'ipertensione e un'ipertensione preesistente deve essere stabilizzata prima di iniziare il trattamento con venlafaxina. La pressione arteriosa deve essere controllata regolarmente dopo l'inizio del trattamento e dopo gli incrementi di dose. Si raccomanda cautela nei pazienti con condizioni di salute che potrebbero essere compromesse da aumenti della pressione arteriosa, ad es. quelli con compromissione della funzionalità cardiaca.

Aumenti della frequenza cardiaca possono manifestarsi specialmente a posologie elevate. Si raccomanda cautela nei pazienti con condizioni di salute che potrebbero essere compromesse da aumenti della frequenza cardiaca.

La venlafaxina non è stata valutata in pazienti con recente diagnosi di infarto miocardico o patologia cardiaca non stabilizzata. Pertanto, in questi pazienti deve essere usata con cautela.

In seguito all'introduzione sul mercato, con l'uso della venlafaxina sono stati riportati casi di prolungamento dell'intervallo QT, torsione di punta (TdP), tachicardia ventricolare, morte improvvisa e aritmie cardiache con esito fatale. La maggior parte dei casi si è verificata a seguito di un sovradosaggio o in pazienti con altri fattori di rischio per prolungamenti dell'intervallo QT/TdP. Pertanto, la venlafaxina deve essere usata con cautela in pazienti con altri fattori di rischio per prolungamenti dell'intervallo QT (cfr. «Interazioni» e «Posologia eccessiva»). Il rapporto rischio-beneficio deve essere valutato prima di prescrivere venlafaxina a pazienti ad alto rischio di gravi aritmie cardiache.

Aggressività

Potrebbe manifestarsi aggressività in alcuni pazienti che hanno assunto antidepressivi. Ciò vale anche per il trattamento con la venlafaxina e in caso di riduzione della dose o di sospensione del trattamento.

Come con altri antidepressivi, la venlafaxina deve essere usata con cautela nei pazienti con anamnesi personale o familiare di aggressività.

Reazioni da sospensione in caso di interruzione del trattamento

Le reazioni da sospensione sono comuni in caso di interruzione del trattamento, soprattutto quando il trattamento viene interrotto improvvisamente (cfr. «Effetti indesiderati»). Negli studi clinici, con l'interruzione del trattamento (durante e dopo la riduzione della dose) si sono manifestati effetti indesiderati in circa il 31% dei pazienti trattati con venlafaxina e nel 17% dei pazienti che assumevano placebo.

Il rischio di reazioni da sospensione può dipendere da diversi fattori, incluse la durata del trattamento, la dose e la velocità di riduzione della dose. Le reazioni più comunemente riportate sono capogiro, disturbi sensoriali (incluse le parestesie), disturbi del sonno (inclusi insonnia e sogni vividi), agitazione o ansia, nausea e/o vomito, tremore, cefalea, compromissione della visione e ipertensione. Generalmente questi sintomi sono di intensità da lieve a moderata, tuttavia in alcuni pazienti possono essere gravi. Si verificano di solito nei primi giorni dopo la sospensione del trattamento, ma sono stati riportati casi molto rari in cui tali sintomi si sono manifestati in pazienti che avevano inavvertitamente dimenticato di assumere una dose. Generalmente questi sintomi si risolvono da soli e scompaiono nel giro di 2 settimane. In alcuni soggetti possono persistere più a lungo (2-3 mesi o più). Alla modifica dello schema posologico della venlafaxina e anche durante la sospensione della venlafaxina si sono osservati in pazienti suicidio/pensieri suicidari e aggressività (cfr. sopra «Suicidio/pensieri suicidari o peggioramento clinico»). Pertanto, in caso di interruzione del trattamento con la venlafaxina, può essere necessario ridurre gradualmente la dose nell'arco di diverse settimane o mesi, secondo le esigenze del paziente (cfr. «Posologia/impiego»). In alcuni pazienti la sospensione graduale può durare mesi o più.

Disfunzioni sessuali

Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (SNRI) possono causare sintomi di disfunzione sessuale (cfr. «Effetti indesiderati»). Sono stati riportati casi di disfunzioni sessuali persistenti in cui i sintomi sono proseguiti nonostante l'interruzione degli SNRI.

Acatisia/agitazione psicomotoria

L'uso di venlafaxina è stato associato allo sviluppo di acatisie, caratterizzate da inquietudine soggettivamente fastidiosa o avvertita come stressante e dal bisogno di muoversi, spesso accompagnato da una incapacità a restare seduti tranquilli o fermi in piedi. È più probabile che ciò si verifichi nelle prime settimane di trattamento. Nei pazienti che manifestano questi sintomi, un incremento di dose può essere dannoso.

Bocca secca

Oltre il 10% dei pazienti trattati con la venlafaxina ha segnalato secchezza della bocca. Ciò può comportare un aumento del rischio di carie e i pazienti devono essere informati dell'importanza dell'igiene orale.

Iponatriemia

Durante il trattamento con venlafaxina può manifestarsi iponatriemia e/o la sindrome da secrezione inadeguata di ADH (SIADH). Solitamente colpisce i pazienti volume-depleti o i pazienti disidratati, inclusi i pazienti anziani e i pazienti in trattamento con diuretici.

Sanguinamenti anormali

I medicamenti che inibiscono la ricaptazione della serotonina possono causare un'inibizione della funzionalità piastrinica. Sono stati riportati casi di disturbi del sanguinamento con la venlafaxina che vanno da emorragie della cute e delle mucose fino a emorragie gastrointestinali potenzialmente letali. I pazienti con tendenza al sanguinamento, inclusi i pazienti in trattamento con anticoagulanti e inibitori dell'aggregazione piastrinica, devono in tal senso essere attentamente monitorati.

Gli SSRI/SNRI possono aumentare il rischio di emorragia postpartum (cfr. «Gravidanza, allattamento» ed «Effetti indesiderati»).

Glaucoma ad angolo stretto

Durante il trattamento con la venlafaxina può manifestarsi una midriasi. Pertanto, i pazienti con un aumento della pressione intraoculare o quelli a rischio di glaucoma acuto ad angolo stretto (glaucoma ad angolo chiuso) devono essere attentamente monitorati.

Somministrazione concomitante di principi attivi per la perdita di peso

La sicurezza e l'efficacia della somministrazione della venlafaxina in combinazione con soppressori dell'appetito, compresa la fentermina, non sono stati studiati. Pertanto, tale combinazione non è consigliata. La venlafaxina non è indicata come sostanza per la perdita di peso, né in monoterapia né in combinazione con altri medicamenti.

Terapia elettroconvulsivante

Non sono disponibili studi sui benefici dell'uso concomitante di una terapia elettroconvulsivante ed venlafaxina.

Colesterolo sierico

In uno studio controllato verso placebo della durata di 3 mesi sono stati rilevati aumenti clinicamente significativi del colesterolo sierico (soprattutto del colesterolo LDL) nel 5.3% dei pazienti trattati con venlafaxina e nello 0.0% dei pazienti trattati con placebo. Pertanto, durante una terapia a lungo termine è indicato il controllo periodico dei valori del colesterolo sierico, specialmente nei pazienti con preesistente aumento del colesterolo o in quelli con anamnesi di malattie cardiovascolari.

Dipendenza

Finora non sono state riscontrate evidenze di dipendenza, sviluppo di tolleranza o aumento della dose nei pazienti in terapia con venlafaxina.

Sostanze ausiliarie

Questo medicinale contiene saccarosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio, o da insufficienza di sucrasi isomaltasi, non devono assumere questo medicamento.

Inibitori delle monoaminoossidasi (I-MAO)

I-MAO non selettivi irreversibili

La venlafaxina non deve essere utilizzata in combinazione con I-MAO non selettivi irreversibili. Il trattamento con la venlafaxina non deve essere avviato prima che siano trascorsi 14 giorni dall'interruzione di un trattamento con un I-MAO non selettivo irreversibile. L'utilizzo della venlafaxina deve completarsi almeno 7 giorni prima dell'inizio di una terapia con un I-MAO non selettivo irreversibile (cfr. «Controindicazioni»).

Inibitori selettivi e irreversibili delle MAO-B (ad es. la selegilina)

La venlafaxina non deve essere utilizzata in combinazione con I-MAO selettivi e irreversibili come la selegilina. Il trattamento con la venlafaxina non deve essere avviato prima che siano trascorsi 14 giorni dall'interruzione di un trattamento con un I-MAO selettivo irreversibile. L'utilizzo della venlafaxina deve completarsi almeno 7 giorni prima dell'inizio di una terapia con un I-MAO selettivo irreversibile (cfr. «Controindicazioni»).

Inibitore selettivo e reversibile delle MAO-A (moclobemide)

A causa del rischio di sindrome serotoninergica, la combinazione di venlafaxina con un I-MAO selettivo irreversibile come moclobemide non è consigliata. Dopo il trattamento con un I-MAO reversibile, si può prendere in considerazione un periodo di sospensione inferiore a 14 giorni prima dell'inizio di un trattamento con la venlafaxina. Si raccomanda di sospendere l'assunzione di venlafaxina almeno 7 giorni prima dell'inizio del trattamento con un I-MAO reversibile (cfr. «Controindicazioni»).

I-MAO non selettivi reversibili (ad es. linezolid)

L'antibiotico linezolid è un debole I-MAO reversibile non selettivo e non deve essere prescritto ai pazienti in trattamento con la venlafaxina (cfr. «Controindicazioni»).

Sono stati segnalati gravi effetti indesiderati nei pazienti in cui un I-MAO era stato sospeso poco prima dell'inizio del trattamento con la venlafaxina o in cui la venlafaxina era stata sospesa poco prima dell'inizio del trattamento con un I-MAO. Questi effetti indesiderati hanno incluso tremore, mioclono, sudorazione, nausea, vomito, vampate di calore, capogiro e febbre con caratteristiche simili alla sindrome neurolettica maligna, crisi convulsive e morte.

Sindrome serotoninergica

Come con altri principi attivi serotoninergici, durante il trattamento con la venlafaxina può manifestarsi una sindrome serotoninergica, soprattutto in caso di assunzione concomitante di altre sostanze che possono influenzare il sistema di neurotrasmissione serotoninergica (inclusi i triptani, gli SSRI, gli SNRI, le anfetamine, il metilfenidato, il litio, gli oppioidi [ad es. il fentanil e i suoi analoghi, il tramadolo, la buprenorfina, il destrometorfano, il tapentadolo, la meperidina, il metadone, la pentazocina] o l'erba di San Giovanni [Hypericum perforatum]), di medicamenti che compromettono il metabolismo della serotonina (inclusi gli I-MAO, come ad es. il blu di metilene) o di precursori della serotonina (ad es. gli integratori di triptofano).

Quando per ragioni cliniche si rende necessario un trattamento concomitante con la venlafaxina e un SSRI, un SNRI o un antagonista del ricettore serotoninergico (triptano), il paziente deve essere monitorato attentamente soprattutto all'inizio del trattamento e ad ogni incremento di dose. L'uso concomitante della venlafaxina e precursori della serotonina (ad es. gli integratori di triptofano) non è consigliato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sostanze che agiscono sul SNC

Il rischio dell'uso della venlafaxina in combinazione con altre sostanze che agiscono sul SNC non è stato valutato in modo sistematico. Pertanto, si raccomanda prudenza in caso di somministrazione concomitante della venlafaxina e altre sostanze che hanno effetti sul SNC.

Medicamenti che prolungano l'intervallo QT

Il rischio di un prolungamento dell'intervallo QT e/o di aritmie ventricolari (ad es. la torsione di punta) è maggiore in caso di uso concomitante di altri medicamenti che prolungano l'intervallo QT (ad es. determinati antipsicotici e antibiotici) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Etanolo

I pazienti devono essere avvertiti di evitare l'uso di alcol, tenendo conto dei relativi effetti sul SNC e della possibilità di peggioramento clinico delle patologie psichiatriche, nonché delle possibili interazioni avverse con la venlafaxina, inclusi effetti di depressione del SNC.

Effetti di altri medicamenti su venlafaxina

Ketoconazolo (inibitore del CYP3A4)

In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione di ketoconazolo nei metabolizzatori estensivi (EM) o nei metabolizzatori lenti (poor metabolizer = PM) del CYP2D6 ha determinato un aumento dell'AUC della venlafaxina (rispettivamente del 70% e del 21% in soggetti PM ed EM del CYP2D6) e della O-desmetilvenlafaxina (rispettivamente del 33% e del 23% in soggetti PM ed EM del CYP2D6).

L'uso concomitante di inibitori del CYP3A4 (ad es. atazanavir, claritromicina, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, ketoconazolo, nelfinavir, ritonavir, saquinavir) e venlafaxina può aumentare i livelli della venlafaxina e della O-desmetilvenlafaxina. Pertanto, si raccomanda cautela se la terapia del paziente prevede l'uso concomitante di venlafaxina e di un inibitore del CYP3A4.

Inibitori del CYP2D6

L'uso concomitante di inibitori del CYP2D6 e venlafaxina può ridurre la metabolizzazione della venlafaxina a O-desmetilvenlafaxina, il che può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche della venlafaxina oppure la riduzione delle concentrazioni plasmatiche della O-desmetilvenlafaxina. Poiché la venlafaxina e la O-desmetilvenlafaxina sono farmacologicamente attive, in caso di uso concomitante della venlafaxina e un inibitore del CYP2D6 non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Inibitori del CYP2D6 e del CYP3A4

L'uso concomitante della venlafaxina e medicamenti che inibiscono entrambi il CYP3A4 e il CYP2D6 (i principali enzimi metabolizzanti per la venlafaxina) non è stato studiato. Tuttavia, in caso di uso concomitante, si prevede un aumento della concentrazione plasmatica della venlafaxina. Pertanto, la somministrazione della venlafaxina in combinazione con un medicamento che inibisce contemporaneamente entrambi i sistemi enzimatici non è consigliata. Si raccomanda particolare cautela con la combinazione di amiodarone e venlafaxina; in tal caso, occorre tenere conto anche della lunga emivita di amiodarone. La somministrazione della venlafaxina può essere presa in considerazione solo molto tempo dopo la sospensione di amiodarone e solo con cautela.

Cimetidina

La cimetidina inibisce il metabolismo della venlafaxina al primo passaggio epatico. Tuttavia, non ha effetti significativi sulla formazione e sull'eliminazione della O-desmetilvenlafaxina (ODV), che è presente in quantità decisamente maggiori nella circolazione. Pertanto, quando la venlafaxina viene utilizzata contemporaneamente alla cimetidina, non è necessario alcun aggiustamento della dose. Nei pazienti anziani o nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica, l'interazione potrebbe essere più marcata. Pertanto, quando la venlafaxina viene utilizzata contemporaneamente alla cimetidina, in tali pazienti potrebbero essere indicati la somministrazione di una dose iniziale più bassa e un adeguato monitoraggio per l'insorgenza di eventuali effetti indesiderati.

Effetto della venlafaxina su altri medicamenti

Imipramina

La venlafaxina non ha influenzato la farmacocinetica dell'imipramina e della 2-idrossimipramina. Quando sono state somministrate dosi da 75 mg a 150 mg di venlafaxina al giorno, l'AUC della 2-idrossidespiramina è aumentata di 2.5-4.5 volte in modo dose-dipendente. L'imipramina non ha alcun effetto sulla farmacocinetica della venlafaxina e della O-desmetilvenlafaxina. Il significato clinico di questa interazione non è noto. Si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante della venlafaxina e dell'imipramina.

Interazioni con medicamenti metabolizzati dagli isoenzimi del citocromo P450

La venlafaxina inibisce solo debolmente il CYP2D6; non è stata osservata un'inibizione degli isoenzimi CYP1A2, CYP2C9, CYP3A4 e CYP2C19. Pertanto, non si prevedono relative interazioni con medicamenti che vengono metabolizzati da questi sistemi di enzimi. Poiché non è stata verificata l'esistenza di ulteriori interazioni con altri inibitori del CYP2D6 (come ad es. la levomepromazina e la paroxetina), non si può escludere la possibilità di interazioni.

Studi di interazione condotti con carbamazebina, diazepam, alprazolam, terfenadina, tolbutamide e caffeina non hanno evidenziato interazioni farmacocinetiche rilevanti.

Nei pazienti anziani o nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica, il grado di interazione non è noto e dunque si raccomanda un monitoraggio clinico.

Risperidone

La venlafaxina ha aumentato l'AUC di risperidone del 50%, ma non ha modificato in maniera significativa il profilo farmacocinetico complessivo della parte attiva totale (risperidone e 9-idrossirisperidone). Il significato clinico di questa interazione non è noto.

Metoprololo

La somministrazione concomitante di venlafaxina e metoprololo a soggetti sani in uno studio di interazione farmacocinetica con entrambi i medicamenti ha causato un aumento delle concentrazioni plasmatiche del metoprololo di circa il 30-40%, senza alcuna alterazione delle concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo, l'α-idrossimetoprololo. La rilevanza clinica di questi risultati per i pazienti ipertesi non è nota. Il metoprololo non ha alterato il profilo farmacocinetico della venlafaxina o del suo metabolita attivo, la O-desmetilvenlafaxina. Si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante di venlafaxina e metoprololo.

Aloperidolo

La somministrazione concomitante di venlafaxina e aloperidolo ha evidenziato una riduzione della clearance totale dell'aloperidolo pari al 42%, un aumento dell'AUC del 70% e un aumento della C_max dell'88%, ma nessuna modifica del t_1/2. Ciò deve essere tenuto in considerazione in pazienti trattati contemporaneamente con aloperidolo e venlafaxina. Il significato clinico di questa interazione non è noto.

Clozapina

In alcuni pazienti trattati con clozapina, a seguito della somministrazione aggiuntiva della venlafaxina, si sono verificati aumenti dei livelli di clozapina temporaneamente accompagnati da effetti indesiderati (ad es. crisi convulsive).

Litio

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche con il litio. La sindrome serotoninergica può manifestarsi con l'uso concomitante di venlafaxina e litio (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Diazepam

La venlafaxina non ha effetti sulla farmacocinetica e sulla farmacodinamica di diazepam e del suo metabolita attivo, il desmetildiazepam. Il diazepam sembra non influenzare i parametri farmacocinetici né della venlafaxina né della O-desmetilvenlafaxina. Non è noto se vi sia un'interazione farmacocinetica e/o farmacodinamica con altre benzodiazepine.

Indinavir

Uno studio di farmacocinetica con indinavir ha evidenziato per indinavir una riduzione dell'AUC del 28% e una riduzione della C_max del 36%. Indinavir non ha influenzato la farmacocinetica della venlafaxina e della O-desmetilvenlafaxina. Il significato clinico di questa interazione non è noto.

Warfarin

Nei pazienti che hanno assunto warfarin, in seguito all'aggiunta della venlafaxina, è stato segnalato un potenziamento dell'effetto anticoagulante, incluso il prolungamento del tempo di protrombina o l'aumento dell'INR (international normalized ratio).

A causa del debole legame con le proteine plasmatiche della venlafaxina e dei suoi metaboliti, non si prevedono interazioni dovute ai legami proteici.

Non vi sono evidenze di interazioni con preparati antipertensivi o ipoglicemizzanti; tuttavia, non sono disponibili studi in merito.

Per le interazioni con esami di laboratorio cfr. «Altre indicazioni, influenza sui metodi diagnostici».

Gravidanza

Non sono disponibili dati sufficienti sull'utilizzo della venlafaxina in gravidanza.

In studi sperimentali sugli animali si è evidenziata tossicità per la riproduzione (dati più specifici sono riportati al capitolo «Dati preclinici»). Il rischio potenziale per l'uomo non è noto.

In studi sperimentali sugli animali non sono emerse evidenze di effetti teratogeni. Non sono disponibili studi controllati sull'uomo.

Pertanto, Venlafaxin retard Zentiva deve essere utilizzato in gravidanza solo quando ciò è assolutamente necessario.

Come con altri inibitori della ricaptazione della serotonina (SSRI/SNRI), nei neonati possono manifestarsi sintomi da sospensione se la venlafaxina viene utilizzata fino al parto o fino a poco prima del parto. Alcuni neonati esposti alla venlafaxina verso la fine del terzo trimestre hanno sviluppato complicanze che hanno reso necessari l'alimentazione artificiale, il supporto respiratorio o l'ospedalizzazione prolungata. Tali complicanze possono insorgere subito dopo il parto. Dati epidemiologici suggeriscono che l'uso di SSRI in gravidanza, specialmente in gravidanza avanzata, può aumentare il rischio di ipertensione polmonare persistente nel neonato (PPHN). Benché in nessuno studio sia stata studiata la correlazione tra PPHN e il trattamento con SSRI, alla luce del suo meccanismo d'azione (inibizione della ricaptazione della serotonina), non si può escludere questo rischio per la venlafaxina.

I seguenti sintomi possono essere osservati nei neonati se la madre ha assunto SSRI/SNRI in gravidanza avanzata: irritabilità, tremore, ipotonia muscolare, difficoltà respiratorie, crisi convulsive, sbalzi di temperatura, ipoglicemia, iperreflessia, emesi, urla persistenti, difficoltà di suzione e a dormire. Questi sintomi possono essere indicativi di effetti serotoninergici o di un'esposizione. Nella maggior parte dei casi, queste complicanze sono state osservate subito dopo il parto o nelle 24 ore successive al parto.

L'esposizione a SNRI durante il secondo o terzo trimestre di gravidanza può aumentare il rischio di pre-eclampsia e i dati delle osservazioni suggeriscono un rischio aumentato (inferiore a 2 volte) di emorragia postpartum correlato all'esposizione a SSRI/SNRI nel mese prima del parto (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»).

Allattamento

La venlafaxina e il suo metabolita attivo O-desmetilvenlafaxina vengono escreti nel latte materno. Non si può escludere un rischio per il lattante. Pertanto, durante il trattamento con Venlafaxin retard Zentiva non si deve allattare. La decisione se interrompere/continuare l'allattamento o continuare/interrompere la terapia con Venlafaxin retard Zentiva deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia con Venlafaxin retard Zentiva per la madre.

Qualsiasi medicamento psicoattivo può compromettere la capacità di giudizio, la capacità di pensiero e le capacità motorie. Pertanto, i pazienti che ricevono la venlafaxina devono essere avvisati di tali effetti prima dell'utilizzo di macchine pericolose o della guida di un'automobile.

Gli effetti indesiderati più frequentemente (>10%) segnalati negli studi clinici sono stati nausea, bocca secca, cefalea, capogiro, sedazione, insonnia, stitichezza e iperidrosi.

Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione:

«molto comune» (≥1/10), «comune» (<1/10, ≥1/100), «non comune» (<1/100, ≥1/1'000), «raro» (<1/1'000, ≥1/10'000), «molto raro» (<1/10'000), «non noto» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: agranulocitosi, anemia aplastica, pancitopenia, neutropenia.

Molto raro: trombocitopenia, emorragie delle mucose.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: angioedema, reazione anafilattica.

Patologie endocrine

Raro: inadeguata secrezione dell'ormone antidiuretico.

Molto raro: aumento dei livelli ematici di prolattina.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: appetito ridotto.

Raro: iponatriemia.

Disturbi psichiatrici

Molto comune: insonnia (20.5%).

Comune: nervosismo, sogni anomali, diminuzione della libido, ansia, irrequietezza, anorgasmia.

Non comune: confusione, mania, ipomania, depersonalizzazione, apatia, allucinazione, alterazioni e disturbi dell'orgasmo, bruxismo (digrignazione notturna), pensieri suicidari, comportamento suicidario, aggressività.

Raro: delirio.

Non noto: comportamento autolesionista.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (33%), capogiro (22.5%), sedazione (16%).

Comune: parestesie, tremore, impossibilità a rimanere seduti (acatisia), alterazioni del gusto.

Non comune: sincope, mioclonia, compromissione della coordinazione e dell'equilibrio, discinesia.

Raro: sindrome neurolettica maligna, sindrome serotoninergica, crisi convulsive, distonia.

Molto raro: discinesia tardiva.

Patologie dell'occhio

Comune: compromissione della visione, disturbi di accomodazione, midriasi.

Raro: glaucoma ad angolo stretto.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Comune: tinnito.

Patologie cardiache

Comune: tachicardia, palpitazioni.

Raro: torsione di punta, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare, prolungamento dell'intervallo QT nell'ECG, cardiomiopatia da stress (cardiomiopatia di Tako-Tsubo).

Patologie vascolari

Comune: ipertensione, vampate di calore.

Non comune: ipotensione ortostatica, ipotensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dispnea, sbadigli.

Raro: malattia polmonare interstiziale, eosinofilia polmonare.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (34.2%), bocca secca (19.1%), stipsi (12.9%).

Comune: diarrea, vomito.

Non comune: emorragia gastrointestinale.

Raro: pancreatite.

Patologie epatobiliari

Non comune: alterazioni dei valori epatici (aumenti delle transaminasi e degli enzimi della colestasi).

Raro: epatite, epatite colestatica, itterizia, insufficienza epatica o necrosi epatiche.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: iperidrosi (12.7%).

Comune: eruzione cutanea, prurito, sudorazione notturna.

Non comune: orticaria, perdita di capelli, emorragie circoscritte della cute (ecchimosi), reazione da fotosensibilità.

Raro: sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: ipertonia.

Raro: rabdomiolisi.

Patologie renali e urinarie

Comune: minzione ritardata, ritenzione urinaria, minzione frequente (pollachiuria).

Non comune: incontinenza urinaria.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comune: disturbi dell'eiaculazione, disfunzione erettile.

Non comune: metrorragia, menorragia.

Frequenza non nota: emorragia postpartum*.

* Questo evento è stato riportato per la classe terapeutica degli SSRI/SNRI (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Gravidanza, allattamento»).

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: astenia, stanchezza, brividi.

Esami diagnostici

Comune: perdita di peso, aumento di peso.

Non comune: colesterolo ematico aumentato.

Molto raro: tempo di sanguinamento prolungato.

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Non comune: fratture.

La sospensione di venlafaxina causa (specialmente in caso di sospensione improvvisa) spesso reazioni da sospensione. La frequenza dei sintomi dipende dalla dose, dalla durata del trattamento e dal singolo paziente. Le reazioni più frequentemente segnalate sono state:

ansia, agitazione, cefalea, sindrome influenzale, disturbi del sonno (inclusi insonnia e sogni vividi), disturbi della sensibilità (incluse le parestesie), capogiro, nausea, vomito, tremore, compromissione della visione e ipertensione. Generalmente questi sintomi sono di grado da lieve a moderato e si risolvono spontaneamente; tuttavia, in alcuni pazienti possono essere gravi e/o persistenti. Pertanto, si raccomanda di ridurre gradualmente la dose quando il trattamento con la venlafaxina non è più necessario (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti pediatrici

Nel complesso, il profilo degli effetti collaterali della venlafaxina nei bambini e negli adolescenti (di età compresa tra 6 e 17 anni) è risultato analogo a quello degli adulti. Come negli adulti, sono stati osservati appetito ridotto, perdita di peso, aumento della pressione arteriosa e aumenti dei livelli di colesterolo (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

In studi clinici con bambini e adolescenti sotto i 18 anni sono stati osservati effetti indesiderati correlati al suicidio come pensieri suicidari. Sono stati riportati più frequentemente casi di ostilità e, soprattutto nella depressione maggiore, di autolesionismo (cfr. «Controindicazioni»).

In particolare, nei pazienti pediatrici sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati: dolore addominale, agitazione, dispepsia, emorragie circoscritte della cute, epistassi e mialgia.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

In seguito all'introduzione sul mercato sono stati riportati casi di sovradosaggio di venlafaxina, soprattutto in associazione ad alcol e/o altri medicamenti, inclusi casi con esito fatale.

Segni e sintomi

Gli eventi più frequentemente riportati in caso di sovradosaggio comprendono tachicardia, alterazioni dello stato di coscienza (dalla sonnolenza al coma), midriasi, crisi convulsive e vomito. Altri eventi segnalati includono variazioni dell'elettrocardiogramma (ad es. prolungamento dell'intervallo QT e del complesso QRS, blocco di branca), tachicardia ventricolare, bradicardia, abbassamento della pressione arteriosa, stordimento mentale e morte. Nei pazienti adulti, sintomi da avvelenamento grave possono verificarsi dopo un'assunzione di circa 3 grammi di venlafaxina.

In studi retrospettivi pubblicati viene riportato che il sovradosaggio della venlafaxina può essere associato a un rischio di esiti fatali maggiore rispetto a quello degli SSRI e minore rispetto a quello degli antidepressivi triciclici. Studi epidemiologici hanno dimostrato che i pazienti trattati con la venlafaxina sono più esposti a fattori di rischio suicidario rispetto ai pazienti trattati con SSRI. Non è chiaro fino a che punto l'aumento del rischio di esiti fatali possa essere attribuito alla tossicità della venlafaxina in caso di sovradosaggio o ad una qualche caratteristica dei pazienti trattati con la venlafaxina.

Trattamento

L'avvelenamento grave può richiedere un trattamento di emergenza e un monitoraggio complessi. Pertanto, qualora si sospetti un sovradosaggio di venlafaxina, si raccomanda di contattare tempestivamente, ad esempio, i centri antiveleni regionali, i centri di informazione sui veleni, ad esempio Tox Info Suisse (numero di emergenza 145) o uno specialista in avvelenamenti.

Si raccomandano le comuni misure di supporto e sintomatiche; è necessario monitorare il ritmo cardiaco e i segni vitali.

Se sussiste il rischio di aspirazione, non è consigliato indurre il vomito. Una lavanda gastrica può essere indicata se effettuata tempestivamente o nei pazienti con sintomi di intossicazione. Anche con l'utilizzo di carbone attivo è possibile limitare l'assorbimento.

È probabile che la diuresi forzata, la dialisi, l'emoperfusione e la exanguinotrasfusione non siano d'aiuto.

Non esistono antidoti specifici noti per la venlafaxina.

Codice ATC

N06AX16

Meccanismo d'azione

Dal punto di vista della struttura chimica, la venlafaxina non è associabile agli SSRI, agli antidepressivi triciclici, tetraciclici o agli altri antidepressivi in commercio.

La venlafaxina e il suo metabolita principale pressoché equipotente, la O-desmetilvenlafaxina, sono potenti inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina e deboli inibitori della ricaptazione della dopamina.

Farmacodinamica

La venlafaxina non ha effetti MAO-inibitori e, in vitro, dimostra un'affinità debole o nulla per i recettori muscarinici, istaminici o adrenergici. Contrariamente ad altri antidepressivi, con la venlafaxina si osservano raramente effetti indesiderati relativi all'affinità con questi recettori come effetti anticolinergici, sedativi e cardiovascolari. Studi in vitro hanno evidenziato che la venlafaxina non si lega a recettori oppiacei, benzodiazepinici, fenciclidinici (PCP) e dell'acido N-metil-D-aspartico (NMDA).

Efficacia clinica

In studi preclinici è stato dimostrato che la venlafaxina ha un debole effetto stimolante sul SNC e, inoltre, non potenzia gli effetti psicomotori e psicometrici dell'alcol.

Studi sugli animali suggeriscono che la venlafaxina e la O-desmetilvenlafaxina riducono la capacità di reazione β-adrenergica dopo somministrazione acuta e cronica.

Sulla base dei risultati ottenuti con studi della durata di 1-4 settimane, si può prevedere la rapida comparsa di un effetto clinicamente significativo rispetto al placebo.

Ulteriori informazioni

Elettrofisiologia cardiaca

In uno studio approfondito sul QTc in soggetti sani, la venlafaxina a dosi di 450 mg/d (suddivisi in 225 mg due volte al giorno) non ha evidenziato alterazioni clinicamente rilevanti dell'intervallo QT.

Assorbimento

La venlafaxina viene quasi completamente (min. 92%) assorbita ed è sottoposta ad un'intensa metabolizzazione di primo passaggio.

Dopo l'assunzione di venlafaxina (capsule rigide a rilascio prolungato), le massime concentrazioni plasmatiche vengono raggiunte dopo circa 6 h per la venlafaxina e circa 8.8 h per la O-desmetilvenlafaxina. L'assorbimento con le capsule rigide a rilascio prolungato di venlafaxina avviene più lentamente rispetto alle compresse di venlafaxina a rilascio immediato. Tuttavia, il grado di assorbimento è uguale. Ciò consente una monosomministrazione giornaliera delle capsule rigide a rilascio prolungato di Venlafaxin retard Zentiva.

Le concentrazioni allo stato stazionario della venlafaxina e della O-desmetilvenlafaxina vengono raggiunte entro 3 giorni dalla somministrazione orale di dosi multiple.

L'assunzione di Venlafaxin retard Zentiva in concomitanza con un pasto non ha effetti sull'assorbimento della venlafaxina.

Distribuzione

Il legame alle proteine plasmatiche è di circa il 27% per la venlafaxina e del 30% per il suo metabolita principale. Il volume di distribuzione apparente allo stato stazionario dopo la somministrazione orale di una dose di venlafaxina è di circa 4-11 l/kg. Il volume di distribuzione della O-desmetilvenlafaxina è di circa 4-7 l/kg.

Metabolismo

La venlafaxina viene ampiamente metabolizzata nel fegato nella O-desmetilvenlafaxina, un metabolita pressoché equipotente, dal CYP2D6 e in misura minore nella N-desmetilvenlafaxina dal CYP3A3/4.

Eliminazione

La venlafaxina e i suoi metaboliti sono eliminati principalmente per via renale (circa il 92%). La clearance plasmatica media allo stato stazionario è di circa 1.3 l/h/kg per la venlafaxina e di circa 0.4 l/h/kg per la O-desmetilvenlafaxina; l'emivita media della venlafaxina è di circa 5 h rispetto alle 11 h circa del suo metabolita principale.

L'emivita di eliminazione apparente dopo l'assunzione di venlafaxina capsule a rilascio prolungato è di 15±6 h in base all'emivita di assorbimento, poiché l'assorbimento avviene più lentamente rispetto all'eliminazione.

Con la somministrazione a pazienti senza disturbi della funzione renale ed epatica per un lungo periodo di tempo, non sono stati rilevati accumuli di venlafaxina o dei suoi metaboliti.

Linearità/non linearità

La venlafaxina e la O-desmetilvenlafaxina mostrano una cinetica lineare all'interno dell'intero range di dosaggio terapeutico.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani

La farmacocinetica della venlafaxina non viene influenzata in modo significativo né dall'età né dal sesso dei pazienti. Tuttavia, in soggetti sopra i 60 anni è stata osservata una riduzione del 20% della clearance del metabolita principale, riconducibile probabilmente a una riduzione della funzionalità renale correlata all'età.

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica il metabolismo della venlafaxina e l'eliminazione del suo metabolita principale risultano rallentati ed è dunque necessaria un'adeguata riduzione della dose giornaliera (cfr. «Posologia/impiego»).

Dopo la somministrazione orale di venlafaxina, nei pazienti con cirrosi epatica la farmacocinetica della venlafaxina e del metabolita O-desmetilvenlafaxina è risultata significativamente alterata. Rispetto ai soggetti sani, l'emivita di eliminazione della venlafaxina e della O-desmetilvenlafaxina nei pazienti con cirrosi epatica è risultata aumentata rispettivamente fino a circa il 30% e il 60% e la clearance è risultata ridotta rispettivamente fino a circa il 50% e 30%. Tra i soggetti è stata osservata un'ampia variabilità. Rispetto ai soggetti sani, i pazienti affetti da grave cirrosi hanno presentato una riduzione significativa della clearance della venlafaxina (circa del 90%). In questi pazienti è necessario un aggiustamento della dose (cfr. «Posologia/impiego»).

Disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con insufficienza renale da moderata a grave, la clearance totale della venlafaxina e della O-desmetilvenlafaxina risulta ridotta mentre l'emivita risulta aumentata. Per questi pazienti si raccomanda un aggiustamento della dose (cfr. «Posologia/impiego»).

Mutagenicità/cancerogenicità

Studi con la venlafaxina condotti su ratti e topi non hanno fornito evidenze di effetti cancerogeni. La venlafaxina e il suo metabolita principale non si sono rivelati mutageni nell'uomo in ampi studi in vitro e in vivo.

Tossicità per la riproduzione

In studi di teratogenicità, a conigli e ratti sono state somministrate dosi fino a 90 mg/kg/d e 80 mg/kg/d (circa, rispettivamente, 12 e 11 volte la dose massima raccomandata per l'uomo espressa in mg/kg di peso corporeo oppure 4 e 2.5 volte la dose espressa in mg/m²). Con la somministrazione di dosaggi massimi, nei conigli sono stati osservati effetti tossici sul feto dovuti all'assorbimento e perdita del feto nonché ritardi nello sviluppo del feto nei ratti. Questi effetti potrebbero essere correlati a un effetto tossico sulla madre.

Un effetto teratogeno della venlafaxina non è stato osservato in nessuna specie e a nessuna posologia.

In uno studio in cui maschi e femmine di ratto sono stati esposti al metabolita principale della venlafaxina (ODV), è stata osservata una riduzione della fertilità. Questa esposizione era di circa 1-2 volte la dose di venlafaxina da 375 mg per l'uomo. Il significato di questo risultato per l'uomo non è noto.

Influenza su metodi diagnostici

Sono stati segnalati risultati falso-positivi ai test di screening immunometrici su campioni di urina per la fenciclidina (PCP) e le anfetamine nei pazienti che assumono venlafaxina. Ciò è dovuto a una scarsa specificità del test di screening. Si possono prevedere risultati falso-positivi per alcuni giorni dopo la sospensione dell'assunzione di venlafaxina. Test di conferma come la gascromatografia/spettrometria di massa possono differenziare la venlafaxina da PCP e anfetamine.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale a temperatura ambiente (15-25°C) e fuori dalla portata dei bambini.

Altre informazioni

Indicazioni per lo smaltimento

Non gettare i medicamenti nell'acqua di scarico o nei rifiuti domestici. Restituite i medicamenti scaduti o non più necessari, in uso nelle economie domestiche, presso un punto di dispensazione (farmacie, drogherie, studio medico) o nei punti di raccolta. Queste misure aiutano a proteggere l'ambiente.

58594 (Swissmedic).

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Maggio 2023.