CERDELGA caps 84 mg

Principi attivi

Eliglustat (come tartrato).

Sostanze ausiliarie

Contenuto della capsula: lattosio monoidrato 111,5 mg, cellulosa microcristallina, ipromellosa, glicerolo dibeenato; involucro della capsula: gelatina, silicato di potassio e alluminio, diossido di titanio (E171), ossido di ferro (E172), indigotina (E132); inchiostro di stampa: gomma lacca, ossido di ferro (E172), glicole propilenico (E1520), idrossido di ammonio.

Una capsula contiene al massimo 0,01 mg di sodio.

Cerdelga 84 mg, capsule rigide: ogni capsula contiene 84,4 mg di eliglustat (come tartrato, corrispondente a 100 mg di eliglustat tartrato).

Cerdelga è indicato per il trattamento a lungo termine di pazienti adulti con malattia di Gaucher di tipo 1 (GD1) che sono metabolizzatori lenti (poor metabolisers, PM), metabolizzatori intermedi (intermediate metabolisers, IM) o metabolizzatori rapidi (extensive metabolisers, EM) del citocromo P450 tipo 2D6 (CYP2D6).

Le seguenti raccomandazioni posologiche si basano su modelli cinetici calcolati per IM ed EM basati su dati farmacodinamici/cinetici degli studi di titolazione della dose ricavati dagli studi clinici e su modelli computazionali per PM (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

La terapia con Cerdelga deve essere iniziata e supervisionata da un medico competente nella gestione della malattia di Gaucher.

Posologia usuale

La dose raccomandata è di 84 mg di eliglustat due volte al giorno nei metabolizzatori intermedi (IM) o rapidi (EM) del CYP2D6. La dose raccomandata è di 84 mg di eliglustat una volta al giorno nei metabolizzatori lenti (PM) del CYP2D6.

Indicazioni posologiche speciali

Gruppi di pazienti speciali

Metabolizzatori ultrarapidi (ultra-rapid metabolisers, URM) e metabolizzatori indeterminati del CYP2D6

Cerdelga non deve essere utilizzato in pazienti che sono metabolizzatori ultrarapidi (URM) o indeterminati del CYP2D6 (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Cerdelga è controindicato nei metabolizzatori rapidi (EM) del CYP2D6 con disturbi severi della funzionalità epatica (Child-Pugh classe C) (vedere le rubriche «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»).

Cerdelga non è raccomandato nei metabolizzatori rapidi (EM) del CYP2D6 con disturbi moderati della funzionalità epatica (Child-Pugh classe B) (vedere le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Nei metabolizzatori rapidi (EM) del CYP2D6 con lievi disturbi della funzionalità epatica (Child Pugh classe A), non è necessario aggiustare la dose; la dose raccomandata è di 84 mg di eliglustat, due volte al giorno.

Cerdelga non è raccomandato nei metabolizzatori intermedi (IM) o lenti (PM) del CYP2D6 con disturbi della funzionalità epatica quale che sia il loro stadio (vedere le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Cerdelga è controindicato nei metabolizzatori rapidi (EM) del CYP2D6 con disturbi lievi o moderati della funzionalità epatica, che assumono un inibitore potente o moderato del CYP2D6 (vedere le rubriche «Controindicazioni» e «Farmacocinetica».

Nei metabolizzatori rapidi (EM) del CYP2D6 con disturbi lievi della funzionalità epatica che assumono un inibitore debole del CYP2D6 o un inibitore forte, moderato o debole del CYP3A si deve considerare una dose di 84 mg di eliglustat una volta al giorno (vedere le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei metabolizzatori rapidi (EM) del CYP2D6 con disturbi lievi, moderati o severi della funzionalità renale non è richiesto un aggiustamento del dosaggio e la dose raccomandata è di 84 mg di eliglustat due volte al giorno (vedere le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Cerdelga non è raccomandato nei metabolizzatori rapidi (EM) del CYP2D6 con un'insufficienza renale di stadio terminale (End Stage Renal Disease, ESRD) (vedere le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»), né nei metabolizzatori intermedi (IM) o lenti (PM) del CYP2D6 con disturbi lievi, moderati o severi della funzionalità renale o ESRD (vedere le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani (≥65 anni)

Gli studi clinici hanno coinvolto un numero limitato di pazienti di età pari o superiore a 65 anni. Non sono state evidenziate differenze significative nei profili di efficacia e sicurezza tra i pazienti più anziani e più giovani. I dati disponibili indicano che non è necessario alcun aggiustamento nella posologia (vedere le rubriche «Proprietà/effetti» e «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Cerdelga nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Genotipo/polimorfismi genetici

Una terapia a base di Cerdelga può essere iniziata solo dopo aver condotto la genotipizzazione CYP2D6 (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Assunzione in ritardo della dose

Se una dose viene saltata, la dose prescritta deve essere assunta all'orario successivo previsto; la dose successiva non deve essere raddoppiata.

Modo di somministrazione

Cerdelga deve essere assunto per via orale. Le capsule devono essere deglutite intere, preferibilmente con acqua, e non devono essere frantumate, disciolte o aperte.

Le capsule possono essere assunte con o senza cibo. Evitare il consumo di pompelmo o succo di pompelmo (vedere la rubrica «Interazioni»).

Ipersensibilità al principio attivo o ad una qualsiasi delle sostanze ausiliarie elencate nella rubrica «Composizione».

Pazienti che sono metabolizzatori intermedi (IM) o rapidi (EM) del CYP2D6 e che assumono un inibitore forte o moderato del CYP2D6 in concomitanza con un inibitore forte o moderato del CYP3A, e pazienti che sono metabolizzatori lenti (PM) del CYP2D6 e che assumono un inibitore forte del CYP3A. L'uso di Cerdelga in queste condizioni determina concentrazioni plasmatiche notevolmente aumentate di eliglustat (vedere le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

A causa dell'aumento significativo delle concentrazioni plasmatiche di eliglustat, Cerdelga è controindicato nei metabolizzatori rapidi (EM) del CYP2D6 affetti da disturbi severi della funzionalità epatica e nei metabolizzatori rapidi (EM) del CYP2D6 affetti da disturbi lievi o moderati della funzionalità epatica che assumono un inibitore forte o moderato del CYP2D6 (vedere le rubriche «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

Inizio della terapia: genotipizzazione di CYP2D6

Prima di iniziare il trattamento con Cerdelga è necessario determinare il genotipo di CYP2D6 dei pazienti, allo scopo di stabilire lo stato di metabolizzatore per CYP2D6 (vedere la rubrica «Posologia/impiego», Gruppi di pazienti speciali).

Monitoraggio della risposta clinica

Le raccomandazioni posologiche per l'uso di eliglustat non sono state valutate negli studi clinici. Non può essere pertanto escluso che in alcuni pazienti l'efficacia sia insufficiente o gli effetti indesiderati risultino più forti. L'uso di eliglustat deve essere attentamente monitorato, soprattutto all'inizio del trattamento, da uno specialista esperto nel trattamento dei pazienti con malattia di Gaucher. In caso di efficacia insufficiente o di intensificazione degli effetti indesiderati deve essere valutato un metodo di trattamento alternativo.

Alcuni pazienti naïve al trattamento hanno mostrato una riduzione del volume della milza inferiore al 20% dopo 9 mesi di trattamento.

Nei pazienti con malattia stabile che passano da terapia enzimatica sostitutiva a eliglustat devono essere effettuati controlli regolari (ad es. dopo 6 mesi e poi a intervalli regolari) per assicurare che il decorso della malattia rimanga stabile rispetto a tutte le manifestazioni patologiche della malattia di Gaucher.

Interazioni con altri medicamenti

Cerdelga è controindicato in pazienti che sono metabolizzatori intermedi (IM) o rapidi (EM) del CYP2D6 e che assumono un forte (es. paroxetina, fluoxetina, chinidina) o un moderato (es. duloxetina, terbinafina) inibitore del CYP2D6 in concomitanza con un forte (es. claritromicina, itraconazolo) o moderato (es. eritromicina, fluconazolo) inibitore del CYP3A, e in pazienti che sono metabolizzatori lenti (PM) del CYP2D6 e che assumono un inibitore forte del CYP3A. In queste condizioni le due vie metaboliche più importanti per la metabolizzazione di eliglustat sono entrambe compromesse e sono attese concentrazioni plasmatiche notevolmente elevate di eliglustat (vedere la rubrica «Interazioni»). Sebbene in uno studio del QT completo su soggetti sani non siano emersi prolungamenti significativi dell'intervallo QTc, sulla base di modelli farmacodinamici/cinetici è possibile prevedere che le concentrazioni plasmatiche di eliglustat, pari a 11 volte la C_max attesa nell'uomo, determinino intervalli PR, QRS e QTc leggermente prolungati (vedere la rubrica «Proprietà/effetti», «Valutazione elettrocardiografica»).

Per informazioni sull'uso di Cerdelga con un inibitore forte o moderato del CYP2D6 o del CYP3A (vedere la rubrica «Interazioni»).

L'uso di Cerdelga con forti induttori del CYP3A riduce sostanzialmente l'esposizione a eliglustat, con conseguente possibile diminuzione dell'efficacia terapeutica di eliglustat. La somministrazione concomitante non è pertanto raccomandata (vedere la rubrica «Interazioni»).

Pazienti con cardiopatie preesistenti

L'uso di Cerdelga in pazienti con cardiopatie preesistenti non è stato esaminato durante gli studi clinici. Dato che è prevedibile che eliglustat provochi lievi aumenti degli intervalli elettrocardiografici a concentrazioni plasmatiche sostanzialmente innalzate, l'uso di Cerdelga deve essere evitato in pazienti con patologie cardiache (insufficienza cardiaca, recente infarto miocardico acuto, bradicardia, blocco cardiaco, aritmia ventricolare), sindrome del QT lungo e in associazione a medicamenti antiaritmici di Classe IA (es. chinidina) e di Classe III (es. amiodarone, sotalolo).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Sono disponibili solo dati limitati sui metabolizzatori rapidi (EM) del CYP2D6 con disturbi moderati della funzionalità epatica. L'uso di Cerdelga in questi pazienti non è raccomandato (vedere le rubriche «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

Sono assenti o limitati i dati sui metabolizzatori intermedi (IM) e lenti (PM) del CYP2D6 con qualsiasi grado di compromissione epatica. L'uso di Cerdelga in questi pazienti non è raccomandato (vedere le rubriche «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

L'uso concomitante di Cerdelga con inibitori del CYP2D6 o del CYP3A4 nei metabolizzatori rapidi (EM) del CYP2D6 con disturbi lievi della funzionalità epatica può provocare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di eliglustat, con effetti di portata variabile a seconda dell'enzima inibito e della potenza dell'inibitore. Nei metabolizzatori rapidi (EM) del CYP2D6 con disturbi lievi della funzionalità epatica che assumono un inibitore debole del CYP2D6 o un inibitore forte, moderato o debole del CYP3A, si deve considerare una dose di 84 mg di eliglustat una volta al giorno (vedere le rubriche «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Sono assenti o limitati i dati sui metabolizzatori rapidi (EM), intermedi (IM) e lenti (PM) del CYP2D6 con insufficienza renale terminale (ESRD) e sui metabolizzatori intermedi (IM) o lenti (PM) del CYP2D6 con insufficienza renale lieve, moderata o severa. L'uso di Cerdelga in questi pazienti non è raccomandato (vedere le rubriche «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

Lattosio

I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicamento.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, è quindi quasi privo di sodio.

Eliglustat è metabolizzato principalmente dal CYP2D6 e in misura minore dal CYP3A4. Eliglustat è anche un substrato del trasportatore di efflusso della P-glicoproteina (P-gp). La somministrazione concomitante di sostanze che influenzano l'attività del CYP2D6 o CYP3A4 può aumentare la concentrazione plasmatica di eliglustat. Eliglustat è un inibitore della P-glicoproteina (Pgp) e del CYP2D6 in vitro; la somministrazione concomitante di eliglustat con sostanze che sono substrati della P-gp o del CYP2D6 può aumentare la concentrazione plasmatica di tali sostanze.

Eliglustat non è un substrato del trasportatore di efflusso BCRP né del trasportatore di captazione OATP1B1 e OATP1B3.

La possibile inibizione di P-gp dovuta a eliglustat è stata studiata in vivo.

Eliglustat non è un inibitore dei seguenti trasportatori: BCRP, BSEP, MRP1, MRP2, MRP3, MRP4, MRP5, MATE1, MATE2-K, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1 o OAT1, OAT3, OCT1 e OCT2.

L'elenco di sostanze nella rubrica «Interazioni» non è una lista esaustiva e si consiglia al prescrittore di consultare l'informazione professionale di tutti gli altri medicamenti prescritti per potenziali interazioni tra medicamenti ed eliglustat.

Interazioni farmacocinetiche

Studi in-vitro

Influsso di eliglustat sulla farmacocinetica di altri medicamenti

In vitro eliglustat ha evidenziato una debole inibizione del CYP3A. Dopo somministrazioni ripetute di eliglustat 84 mg due volte al giorno l'uso concomitante di noretisterone (1,0 mg) ed etinilestradiolo (0,035 mg) non ha determinato un aumento della concentrazione plasmatica di noretisterone né di etinilestradiolo. Ne consegue che Cerdelga non ha effetti sull'efficacia e la sicurezza dei contraccettivi orali.

Interazioni farmacodinamiche

Induttori enzimatici

Agenti che possono ridurre l'esposizione a eliglustat

Moderati induttori di CYP3A/P-gp

L'effetto di moderati induttori di CYP3A o P-gp non è stato analizzato in nessuno studio clinico. L'uso di induttori moderati di CYP3A e/o P-gp (es. bosentan, efavirenz, etravirin e modafinil) insieme a eliglustat è sconsigliato nei metabolizzatori intermedi (IM), rapidi (EM) e lenti (PM) del CYP2D6.

Forti induttori del CYP3A

Dopo dosi ripetute di 127 mg di eliglustat due volte al giorno nei metabolizzatori non lenti (non-PM), la somministrazione concomitante di dosi ripetute di 600 mg una volta al giorno di rifampicina (un forte induttore del CYP3A, nonché del trasportatore di efflusso P-gp) ha determinato una riduzione di circa l'85% dell'esposizione a eliglustat. Dopo somministrazioni ripetute di eliglustat 84 mg due volte al giorno nei metabolizzatori lenti (PM), la somministrazione concomitante di dosi ripetute di 600 mg una volta al giorno di rifampicina è risultata in una diminuzione di circa il 95% dell'esposizione a eliglustat. L'uso di un forte induttore del CYP3A (es. antibiotici come rifampicina, rifabutina, antiepilettici come fenitoina, carbamazepina e fenobarbital e iperico) con eliglustat non è raccomandato nei metabolizzatori intermedi (IM), rapidi (EM) e lenti (PM).

Inibitori enzimatici

Agenti che possono aumentare l'esposizione a eliglustat

Cerdelga è controindicato in pazienti che sono metabolizzatori intermedi (IM) o rapidi (EM) del CYP2D6 e che assumono un inibitore forte o moderato del CYP2D6 in concomitanza con un inibitore forte o moderato del CYP3A, e in pazienti che sono metabolizzatori lenti (PM) del CYP2D6 e che assumono un inibitore forte del CYP3A (vedere le rubriche «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»). L'uso di Cerdelga in queste condizioni determina concentrazioni plasmatiche di eliglustat sostanzialmente aumentate.

Inibitori del CYP2D6

Nei metabolizzatori intermedi (IM) e rapidi (EM):

Dopo dosi ripetute di 84 mg di eliglustat due volte al giorno nei metabolizzatori non lenti (non-PM), la somministrazione concomitante di dosi ripetute di 30 mg una volta al giorno di paroxetina, un forte inibitore del CYP2D6, ha determinato un aumento rispettivamente di 7,3 e 8,9 volte della C_max e dell'AUC_0-12 di eliglustat. Si deve prendere in considerazione una dose di eliglustat 84 mg una volta al giorno quando un forte inibitore del CYP2D6 (es. paroxetina, fluoxetina, chinidina, bupropione) è co-somministrato nei metabolizzatori intermedi (IM) e rapidi (EM).

Alla posologia di 84 mg di eliglustat due volte al giorno nei non metabolizzatori lenti (non-PM), si prevede che l'uso concomitante di inibitori moderati del CYP2D6 (es. duloxetina, terbinafina, moclobemide, mirabegron, cinacalcet, dronedarone) aumenti l'esposizione a eliglustat fino a circa 4 volte. Si deve usare cautela con inibitori moderati del CYP2D6 nei metabolizzatori intermedi (IM) e rapidi (EM).

Nei metabolizzatori rapidi (EM) con disturbi lievi o moderati della funzionalità epatica: vedere le rubriche «Posologia/impiego», «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali».

Nei metabolizzatori rapidi (EM) con disturbi severi della funzionalità epatica: vedere le rubriche «Posologia/impiego» e «Controindicazioni».

Inibitori del CYP3A

Nei metabolizzatori intermedi (IM) e rapidi (EM):

Dopo dosi ripetute di 84 mg di eliglustat due volte al giorno nei metabolizzatori non lenti (non-PM), la somministrazione concomitante di dosi ripetute di 400 mg una volta al giorno di chetoconazolo, un forte inibitore del CYP3A, ha determinato un aumento rispettivamente di 3,8 e 4,3 volte della C_max e dell'AUC_0-12 di eliglustat; si prevedono effetti simili per altri forti inibitori del CYP3A (es. claritromicina, chetoconazolo, itraconazolo, cobicistat, indinavir, lopinavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, tipranavir, posaconazolo, voriconazolo, telitromicina, conivaptan, boceprevir). Si deve usare cautela con forti inibitori del CYP3A nei metabolizzatori intermedi (IM) e rapidi (EM).

Alla posologia di 84 mg di eliglustat due volte al giorno nei non metabolizzatori lenti (non-PM), si prevede che l'uso concomitante di inibitori moderati del CYP3A (es. eritromicina, ciprofloxacina, fluconazolo, diltiazem, verapamil, aprepitant, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, imatinib, cimetidina) aumenti l'esposizione a eliglustat di circa 3 volte. Si deve usare cautela con inibitori moderati del CYP3A nei metabolizzatori intermedi (IM) e rapidi (EM).

Nei metabolizzatori rapidi (EM) con disturbi lievi della funzionalità epatica: vedere le rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali».

Nei metabolizzatori rapidi (EM) con disturbi moderati o severi della funzionalità epatica: vedere le rubriche «Posologia/impiego» e «Controindicazioni».

Nei metabolizzatori lenti (PM):

Alla posologia di 84 mg di eliglustat una volta al giorno nei metabolizzatori lenti (PM), si prevede che l'uso concomitante di forti inibitori del CYP3A (es. chetoconazolo, claritromicina, itraconazolo, cobicistat, indinavir, lopinavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, tipranavir, posaconazolo, voriconazolo, telitromicina, conivaptan, boceprevir) aumenti di 4,3 e 6,2 volte la C_max e l'AUC_0-24 di eliglustat. L'uso di forti inibitori del CYP3A è controindicato nei metabolizzatori lenti (PM).

Alla posologia di 84 mg di eliglustat una volta al giorno nei metabolizzatori lenti (PM), si prevede che l'uso concomitante di inibitori moderati del CYP3A (es. eritromicina, ciprofloxacina, fluconazolo, diltiazem, verapamil, aprepitant, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, imatinib, cimetidina) aumenti rispettivamente di 2,4 e 3,0 volte la C_max e l'AUC_0-24 di eliglustat. Non è raccomandato l'uso di un inibitore moderato del CYP3A nei metabolizzatori lenti (PM).

Si deve usare cautela con inibitori deboli del CYP3A (ad es. amlodipina, cilostazolo, fluvoxamina, idraste (hydrastis canadensis), isoniazide, ranitidina, ranolazina) nei metabolizzatori lenti (PM).

Uso concomitante di inibitori del CYP2D6 e inibitori del CYP3A

Nei metabolizzatori intermedi (IM) e rapidi (EM):

Alla posologia di 84 mg di eliglustat due volte al giorno nei metabolizzatori non lenti (non-PM), si prevede che l'uso concomitante di inibitori forti o moderati del CYP2D6 e inibitori forti o moderati del CYP3A aumenti rispettivamente fino a 17 e 25 volte la C_max e l'AUC_0-12 di eliglustat. L'uso concomitante di inibitori forti o moderati del CYP2D6 con inibitori forti o moderati del CYP3A è controindicato nei metabolizzatori intermedi (IM) e rapidi (EM).

I prodotti a base di pompelmo contengono uno o più componenti che inibiscono il CYP3A e possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di eliglustat. Il consumo di pompelmo o succo di pompelmo deve essere evitato.

Interazioni possibili con inibitori e induttori del CYP2D6 e/o del CYP3A in base al grado di metabolizzazione di CYP2D6:

Altre interazioni

Principi attivi la cui esposizione può essere aumentata da eliglustat

Substrati della P-gp

Dopo una singola dose di 0,25 mg di digossina, un substrato della P-gp, la somministrazione concomitante di 127 mg di eliglustat due volte al giorno ha determinato un aumento rispettivamente di 1,7 volte e 1,5 volte della C_max e dell'AUC_last della digossina. Possono essere necessarie dosi inferiori di sostanze che sono substrati della P-gp (es. digossina, colchicina, dabigatran, fenitoina, pravastatina).

Substrati del CYP2D6

Dopo una singola dose di 50 mg di metoprololo, un substrato del CYP2D6, la somministrazione concomitante di dosi ripetute di 127 mg di eliglustat due volte al giorno ha determinato un aumento rispettivamente di 1,5 e 2,1 volte della C_max e dell'AUC del metoprololo. Possono essere necessarie dosi inferiori dei substrati del CYP2D6, che includono betabloccanti (es. metoprololo, nebivololo), antidepressivi (es. nortriptilina, amitriptilina, imipramina e desipramina, venlafaxina), neurolettici (es. fenotiazine), antagonisti del recettore muscarinico (es. atomoxetina) e antitussivi (es. destrometorfano).

Gravidanza

Non ci sono dati sufficienti sull'uso di eliglustat nelle donne in gravidanza. Gli studi sperimentali sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (maggiori informazioni nella rubrica «Dati preclinici»). Il medicamento non deve essere somministrato durante la gravidanza se non in caso di assoluta necessità.

Allattamento

Non è noto se eliglustat e/o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Dati farmacodinamici/tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l'escrezione di eliglustat nel latte (vedere la rubrica «Dati preclinici»). Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l'allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Cerdelga tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Sono stati osservati effetti sui testicoli e inibizione reversibile della spermatogenesi nei ratti (vedere la rubrica «Dati preclinici»). La rilevanza di questi risultati per l'uomo non è nota.

Donne in età fertile

Non ci sono dati disponibili. Durante il trattamento con Cerdelga, si raccomanda alle donne in età fertile di utilizzare un metodo contraccettivo affidabile.

Normalmente, Cerdelga altera in modo trascurabile la capacità di condurre veicoli e impiegare macchine. Tuttavia, i capogiri sono stati riferiti come un effetto indesiderato frequente. I pazienti che soffrono di capogiri non devono condurre veicoli né impiegare macchine.

I dati sulla sicurezza dell'uso nel lungo termine di Cerdelga sono limitati.

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo generale delle reazioni avverse di Cerdelga è basato sull'esposizione al trattamento di 1400 pazienti/anno e sui risultati aggregati ottenuti nei periodi dell'analisi primaria e nei periodi di estensione di due studi terapeutico-confermatori di fase 3 (ENGAGE ed ENCORE), di uno studio di fase 2 a lungo termine (studio 304) di 8 anni e di uno studio di supporto di fase 3b (EDGE). In questi quattro studi, un totale di 393 pazienti di età compresa fra 16 e 75 anni ha ricevuto eliglustat per una durata media di 3,5 anni (fino a 9,3 anni).

L'effetto indesiderato segnalato più frequentemente con Cerdelga è stato la dispepsia (in circa il 6% dei pazienti).

Tabella degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono elencati secondo la classificazione per sistemi e organi e la frequenza ([molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (tra ≥1/10 000 e <1/1000); molto raro (<1/10 000)]).

Gli effetti indesiderati segnalati negli studi clinici a lungo termine da almeno 4 pazienti (1%) sono presentati nella Tabella 1. All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.

Tabella 1: Tabella degli effetti indesiderati

* Nello studio di omologazione controllato con placebo l'incidenza di questo effetto indesiderato è stata uguale o superiore con il placebo rispetto a Cerdelga.

Effetti indesiderati al farmaco osservati dopo l'introduzione sul mercato (frequenza non nota - non può essere stimata dai dati disponibili):

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:

Tosse.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

La concentrazione plasmatica massima di eliglustat osservata fino ad ora è stata riscontrata in uno studio di Fase 1 a dose singola con incremento progressivo della dose in soggetti sani, in un soggetto che ha ricevuto una dose pari a circa 21 volte la dose raccomandata per i pazienti con GD1. In concomitanza con la concentrazione plasmatica massima (superiore di 59 volte rispetto a quella in normali condizioni terapeutiche) il soggetto ha accusato capogiri contraddistinti da disturbi dell'equilibrio, ipotensione, bradicardia, nausea e vomito.

Nell'eventualità di un sovradosaggio acuto, il paziente deve essere tenuto sotto attenta osservazione e ricevere un trattamento sintomatico e cure di supporto.

Codice ATC

A16AX10

Meccanismo d'azione

Eliglustat è un potente inibitore specifico della glucosilceramide sintetasi e agisce come terapia di riduzione del substrato (substrate reduction therapy, SRT) per la GD1. La SRT mira a ridurre la velocità di sintesi del principale substrato glucosilceramide (GL-1) affinché corrisponda alla ridotta velocità di catabolismo nei pazienti con GD1, prevenendo pertanto l'accumulo di glucosilceramide e alleviando le manifestazioni cliniche.

Farmacodinamica

Negli studi clinici su pazienti con GD1 naïve al trattamento i livelli plasmatici di GL-1 sono risultati elevati nella maggioranza dei pazienti e sono diminuiti dopo il trattamento con Cerdelga. Inoltre, in uno studio clinico su pazienti con GD1 stabilizzati con terapia enzimatica sostitutiva (enzyme replacement therapy, ERT) (ossia che avevano già raggiunto gli obiettivi terapeutici dell'ERT prima di avviare il trattamento con Cerdelga) i livelli plasmatici di GL-1 erano normali nella maggioranza dei pazienti e sono diminuiti dopo il trattamento con Cerdelga.

Efficacia clinica

I regimi posologici raccomandati (vedere la rubrica «Posologia/impiego»), si basano su modelli cinetici ottenuti dai regimi di titolazione della dose applicati negli studi clinici per i metabolizzatori intermedi (IM) e rapidi (EM), o su dati di PK/PD su base fisiologica per i metabolizzatori lenti (PM).

Studio su Cerdelga in pazienti con GD1 naïve al trattamento – studio 02507 (ENGAGE)

Lo studio 02507 era una sperimentazione clinica randomizzata, in doppio cieco, controllata con placebo, multicentrica su 40 pazienti con GD1. Nel gruppo Cerdelga, 3 pazienti (15%) hanno ricevuto una dose iniziale di 42 mg di eliglustat due volte al giorno durante il periodo dell'analisi primaria di 9 mesi, mentre 17 pazienti (85%) sono stati sottoposti ad aumento progressivo della dose fino a 84 mg due volte al giorno in base alla concentrazione plasmatica minima.

Tabella 2: Cambiamento dal basale al Mese 9 (periodo dell'analisi primaria) in pazienti con GD1 naïve al trattamento in terapia con Cerdelga nello studio 02507

MN = multipli della norma (Multiples of Normal), IC = intervallo di confidenza

^a Al basale, i volumi della milza medi erano rispettivamente 12,5 e 13,9 MN nei gruppi placebo e Cerdelga e i volumi medi del fegato erano 1,4 MN per entrambi i gruppi. I livelli medi di emoglobina erano rispettivamente 12,8 e 12,1 g/dl e le conte piastriniche 78,5 e 75,1 x 10⁹/l.

^b Stime e valori p sono basati su un modello ANCOVA

* Tutti i pazienti sono passati al trattamento con Cerdelga dopo 9 mesi.

Durante il periodo di trattamento a lungo termine in aperto con Cerdelga (fase di estensione), tutti i pazienti con dati completi che hanno continuato ad assumere Cerdelga hanno evidenziato ulteriori miglioramenti durante la fase di estensione. I risultati (variazioni rispetto al basale) dopo 18 mesi, 30 mesi e 4,5 anni di esposizione a Cerdelga negli endpoint seguenti sono stati: variazione assoluta del livello di emoglobina (1,1 g/dl [n=39], 1,4 g/dl [n=35] e 1,4 g/dl [n=12]); aumento medio della conta piastrinica (mm³; 58,5% [n=39], 74,6% [n=35] e 86,8% [n=12]); riduzione media del volume della milza (MN; 46,5% [n=38], 54,2% [n=32] e 65,6% [n=13]); e riduzione media del volume del fegato (MN; 13,7% [n=39], 18,5% [n=32] e 23,4% [n=13]).

Esiti clinici a lungo termine in pazienti con GD1 naïve al trattamento – studio 304

Lo studio 304 era una sperimentazione multicentrica, in aperto, a braccio singolo di Cerdelga su 26 pazienti.

19 pazienti hanno completato 4 anni di trattamento. 15 di questi pazienti (79%) sono stati sottoposti ad aumento progressivo della dose fino a 84 mg di eliglustat due volte al giorno; 4 pazienti (21%) hanno continuato a ricevere 42 mg due volte al giorno. 18 pazienti hanno completato 8 anni di trattamento. 1 paziente (6%) ha ricevuto un ulteriore aumento di dose a 127 mg due volte al giorno. 14 (78%) hanno continuato con 84 mg di eliglustat due volte al giorno. 3 (17%) pazienti hanno continuato a ricevere 42 mg due volte al giorno. 16 pazienti hanno avuto una valutazione dell'endpoint di efficacia all'anno 8. Cerdelga ha dimostrato di determinare miglioramenti sostenuti nel volume degli organi e nei parametri ematologici durante il periodo di trattamento di 4 anni (vedere Tabella 3). Ulteriori miglioramenti sono stati osservati dopo un periodo di trattamento di 8 anni (vedere Tabella 4).

Tabella 3: Cambiamento dal basale all'anno 4 nello studio 304

MN = multipli della norma (Multiples of Normal)

Tabella 4: Cambiamento dal basale all'anno 8 nello studio 304

MN = multipli della norma (Multiples of Normal)

Studio di Cerdelga in pazienti con GD1 provenienti da ERT – studio 02607 (ENCORE)

Lo studio 02607 era uno studio clinico multicentrico, randomizzato, in aperto, con controllo attivo, di non inferiorità su 159 pazienti stabilizzati nei 3 anni precedenti con ERT (terapia enzimatica sostitutiva). Nel gruppo Cerdelga 34 pazienti (32%) sono stati sottoposti ad aumento progressivo della dose fino a 84 mg di eliglustat due volte al giorno e 51 pazienti (48%) fino a 127 mg due volte al giorno durante il periodo di 12 mesi dell'analisi primaria, e 21 pazienti (20%) hanno continuato a ricevere 42 mg due volte al giorno. Il regime di dosaggio nello studio ENCORE non corrisponde alla raccomandazione posologica per il preparato Cerdelga nell'uso clinico dopo l'autorizzazione.

In base ai dati aggregati di tutte le dosi esaminate in questo studio, Cerdelga ha rispettato i criteri stabiliti in questo studio per essere dichiarato non inferiore a Cerezyme (imiglucerasi) nel mantenere la stabilità del paziente. Dopo 12 mesi di trattamento, la percentuale di pazienti che ha raggiunto l'endpoint composito primario (composto da tutti e quattro i componenti indicati in Tabella 5) era dell'84,8% [intervallo di confidenza al 95%: 76,2%-91,3%] per il gruppo Cerdelga rispetto al 93,6% [intervallo di confidenza al 95%: 82,5%-98,7%] per il gruppo Cerezyme. Tra i pazienti che non soddisfacevano i criteri di stabilità per i singoli componenti, 12 dei 15 pazienti trattati con Cerdelga e 3 dei 3 pazienti trattati con Cerezyme rimanevano entro gli obiettivi terapeutici per GD1.

Tabella 5: Cambiamenti dal basale al mese 12 (periodo dell'analisi primaria) in pazienti con GD1 passati a Cerdelga nello studio 02607

MN = multipli della norma (Multiples of Normal), IC = intervallo di confidenza

* Esclusi i pazienti con splenectomia totale.

** Tutti i pazienti sono passati al trattamento con Cerdelga dopo 52 settimane.

^a I criteri di stabilità si basavano sui cambiamenti osservati nel periodo dal basale a 12 mesi: diminuzione del livello di emoglobina ≤1,5 g/dl, diminuzione della conta piastrinica ≤25%, aumento del volume del fegato ≤20% e aumento del volume della milza ≤25%.

Numero complessivo di pazienti (n) = popolazione per protocollo.

Durante lo studio a lungo termine in aperto con Cerdelga (fase di estensione), la percentuale di pazienti con dati completi che ha raggiunto l'endpoint composito, ovvero la stabilizzazione della malattia, è rimasta all'84,6% (n=136) dopo 2 anni, all'84,4% (n=109) dopo 3 anni e al 91,1% (n=45) dopo 4 anni. La maggior parte delle interruzioni durante la fase di estensione sono state dovute al passaggio al prodotto commerciale a partire dal terzo anno. I singoli parametri di malattia, ossia volume della milza, volume del fegato, livelli di emoglobina e conta piastrinica sono rimasti stabili nell'arco dei 4 anni.

Esperienza clinica nei metabolizzatori lenti (Ps) e nei metabolizzatori ultrarapidi (URM) del CYP2D6

Vi è esperienza limitata nel trattamento con Cerdelga di pazienti che sono metabolizzatori lenti (PM) o ultrarapidi (URM). Nei periodi di analisi primaria dei 3 studi clinici, sono stati trattati con Cerdelga in totale 5 metabolizzatori lenti (PM) e 5 metabolizzatori ultrarapidi (URM). Tutti i metabolizzatori lenti (PM) hanno ricevuto 42 mg di eliglustat due volte al giorno, e quattro di essi (80%) hanno avuto una adeguata risposta clinica. La maggioranza dei metabolizzatori ultrarapidi (URM) (80%) ha ricevuto una dose incrementata a 127 mg di eliglustat due volte al giorno, tutti hanno avuto una adeguata risposta clinica. Il paziente metabolizzatore ultrarapido (URM) che ha ricevuto 84 mg due volte al giorno non ha ottenuto una risposta adeguata.

Valutazione elettrocardiografica

L'intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca usando la correzione di Fridericia (QTcF) è stato valutato in uno studio randomizzato, controllato con placebo e controllo attivo (moxifloxacina 400 mg), di cross-over, a dose singola su 47 soggetti sani. In questa sperimentazione, con capacità dimostrata di rilevare effetti ridotti, il limite superiore dell'intervallo di confidenza monolaterale al 95% per il QTcF massimo corretto per il placebo e il basale era inferiore a 10 msec, la soglia per problemi di natura regolatoria. Sebbene non sia stato osservato alcun effetto evidente sulla frequenza cardiaca, sono stati rilevati aumenti correlati alla concentrazione nella variazione rispetto al basale corretta per il placebo degli intervalli PR, QRS e QTc. In base ai modelli farmacocinetici/dinamici, si prevede che concentrazioni plasmatiche di eliglustat 11 volte la C_max prevista nell'uomo provochino aumenti medi (limite superiore dell'intervallo di confidenza al 95%) degli intervalli PR, QRS e QTcF rispettivamente di 18,8 (20,4), 6,2 (7,1) e 12,3 (14,2) msec.

Assorbimento

Il tempo mediano al raggiungimento delle concentrazioni plasmatiche massime è pari a 1,5-3 ore dopo la somministrazione, con bassa biodisponibilità orale (<5%) a causa di un significativo metabolismo di primo passaggio. Eliglustat è un substrato del trasportatore di efflusso P-gp. L'assunzione di cibo, antiacidi (idrossido di alluminio più magnesio idrossido, carbonato di calcio) e pantoprazolo non ha un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di eliglustat. In seguito a somministrazione ripetuta di eliglustat 84 mg due volte al giorno, lo steady state (stato stazionario) viene raggiunto entro 4 giorni, con un tasso di accumulo di 3 volte o inferiore. La dose orale di 84 mg di eliglustat una volta al giorno nei metabolizzatori lenti (PM) per CYP2D6 non è stata esaminata.

Distribuzione

Eliglustat si lega moderatamente alle proteine plasmatiche umane (dal 76 all'83%) ed è distribuito principalmente nel plasma. In seguito a somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione è di 816 l, suggerendo un'ampia distribuzione nei tessuti nell'uomo. Studi non clinici hanno dimostrato un'ampia distribuzione di eliglustat nei tessuti, compreso il midollo osseo.

Metabolismo

Eliglustat viene ampiamente metabolizzato, con un'elevata clearance, principalmente dal CYP2D6 e in misura minore dal CYP3A4. Le principali vie metaboliche di eliglustat comportano l'ossidazione sequenziale del gruppo ottanoil seguita da ossidazione del gruppo 2,3-diidro-1,4-benzodiossano o una combinazione delle due vie, che producono vari metaboliti ossidativi.

Eliminazione

In seguito a somministrazione orale di una dose marcata ¹⁴C, la maggior parte della dose radioattiva somministrata viene escreta nell'urina (41,8%) e nelle feci (51,4%), principalmente come metaboliti. In seguito a somministrazione endovenosa, la clearance corporea totale di eliglustat è di 86 l/h. Dopo dosi orali ripetute di 84 mg di eliglustat due volte al giorno, l'emivita di eliminazione di eliglustat è di circa 4-7 ore nei metabolizzatori intermedi (IM) e rapidi (EM) del CYP2D6 e di 9 ore nei metabolizzatori lenti (PM).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Fenotipo CYP2D6

L'analisi farmacocinetica di popolazione indica che il fenotipo di CYP2D6 predetto in base al genotipo è il fattore più importante che influenza la variabilità farmacocinetica. Nei soggetti con fenotipo predetto di metabolizzatore lento per CYP2D6 (circa dal 5 al 10% della popolazione) ci si aspetta una Cmax superiore di 2,65 volte e una AUC più elevata di 2,2 volte dopo la somministrazione di eliglustat 84 mg una volta al giorno rispetto ai metabolizzatori rapidi del CYP2D6 dopo eliglustat 84 mg due volte al giorno. Le concentrazioni di eliglustat sono analoghe nei metabolizzatori intermedi e rapidi del CYP2D6.

Sesso, peso corporeo, età e razza

In base all'analisi farmacocinetica di popolazione, sesso, peso corporeo, età e razza hanno un impatto limitato o nullo sulla farmacocinetica di eliglustat.

Disturbi della funzionalità epatica

Gli effetti dei disturbi lievi e moderati della funzionalità epatica sono stati valutati in uno studio di fase 1 con dose singola. Dopo una singola dose di 84 mg, la C_max e l'AUC di eliglustat erano 1,2 volte maggiori nei metabolizzatori rapidi (EM) del CYP2D6 con disturbi lievi della funzionalità epatica, e 2,8 e 5,2 volte maggiori nei metabolizzatori rapidi (EM) del CYP2D6 con disturbi moderati della funzionalità epatica rispetto ai metabolizzatori rapidi (EM) del CYP2D6 sani.

Dopo una dose ripetuta di 84 mg di eliglustat due volte al giorno, la C_max e l'AUC_0-12 predittive dovrebbero essere 2,4 e 2,9 volte maggiori nei metabolizzatori rapidi (EM) del CYP2D6 con disturbi lievi della funzionalità epatica, e 6,4 e 8,9 volte maggiori nei metabolizzatori rapidi (EM) del CYP2D6 con disturbi moderati della funzionalità epatica rispetto ai metabolizzatori rapidi (EM) della CYP2D6 sani.

Dopo una dose ripetuta di 84 mg di eliglustat una volta al giorno, la C_max e l'AUC_0-24 predittive dovrebbero essere 3,1 e 3,2 volte maggiori nei metabolizzatori rapidi (EM) del CYP2D6 con disturbi moderati della funzionalità epatica, rispetto ai metabolizzatori rapidi (EM) del CYP2D6 sani che ricevono 84 mg di eliglustat due volte al giorno (vedere le rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Non è possibile prevedere il profilo farmacocinetico allo stato stazionario nei metabolizzatori intermedi (IM) e nei metabolizzatori lenti (PM) del CYP2D6 con compromissione epatica lieve o moderata a causa dell'assenza o della limitata disponibilità di dati riguardanti la dose singola. L'effetto della compromissione epatica severa non è stato studiato nei pazienti, a prescindere dal fenotipo del CYP2D6 (vedere le rubriche «Posologia/impiego», «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disturbi della funzionalità renale

Gli effetti di disturbi severi della funzionalità renale sono stati valutati in uno studio di fase 1 con dose singola. Dopo una singola dose di 84 mg, la C_max e l'AUC di eliglustat erano simili nei metabolizzatori rapidi (EM) del CYP2D6 con disturbi severi della funzionalità renale e nei metabolizzatori rapidi (EM) del CYP2D6 sani.

Sono assenti o limitati i dati in pazienti con ESRD e nei metabolizzatori intermedi (IM) o lenti (PM) del CYP2D6 con insufficienza renale terminale (vedere le rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

I principali organi bersaglio per eliglustat negli studi tossicologici sono il tratto gastrointestinale, il sistema linfatico, il fegato (solo nel ratto) e il sistema riproduttivo (solo nel ratto maschio). Gli effetti di eliglustat negli studi tossicologici sono risultati reversibili e non hanno evidenziato tossicità ritardata o ricorrente. L'esposizione degli animali negli studi a lungo termine su ratto e cane risultava all'interno o al di sotto dell'esposizione clinica (basata sull'AUC) tenendo conto della concentrazione della sostanza libera nel plasma (frazione libera).

Eliglustat non ha dimostrato effetti sul SNC o sulla funzione respiratoria. Sono stati osservati effetti cardiaci dipendenti dalla concentrazione negli studi preclinici: inibizione dei canali ionici cardiaci umani, compresi quelli di potassio, sodio e calcio, a concentrazioni ≥7 volte la C_max predetta nell'uomo; effetti mediati dai canali ionici di sodio in uno studio elettrofisiologico ex-vivo in fibre del Purkinje di cane (2 volte la C_max plasmatica della sostanza non legata alle proteine nell'uomo); e aumenti degli intervalli QRS e PR in studi di telemetria e conduzione cardiaca in cani anestetizzati, con effetti osservati a concentrazioni 2 volte la C_max plasmatica della frazione libera predetta nell'uomo.

Cancerogenicità

Eliglustat non è risultato mutageno in una serie standard di test di genotossicità in vitro e in vivo e non ha evidenziato alcun potenziale cancerogeno in studi a lungo termine in topi e ratti. L'esposizione degli animali negli studi di valutazione della cancerogenicità era inferiore all'esposizione clinica usando la concentrazione plasmatica della frazione non legata.

Non sono stati effettuati studi di valutazione della cancerogenicità con il metabolita Genz-399240, che è un metabolita principale nell'uomo (>10% AUC), formato però solo in minima parte con eliglustat nei ratti e nei cani. Genz-399240 non è risultati mutageno nei test in vitro e il NOAEL dopo 13 settimane di somministrazioni era pari a 6 mg/kg/giorno.

Tossicità riproduttiva

In ratti maschi maturi non sono stati osservati effetti sui parametri spermatici a dosi sistemiche non tossiche. È stata osservata inibizione reversibile della spermatogenesi nel ratto a un'esposizione 10 volte quella predetta nell'uomo in base all'AUC (una dose sistemica tossica). In studi di tossicità a dose ripetuta sono state osservate degenerazione dell'epitelio seminifero e ipoplasia segmentale dei testicoli a un'esposizione 10 volte quella predetta nell'uomo in base all'AUC.

Nei ratti è stato osservato trasferimento placentare di eliglustat e dei suoi metaboliti. Dopo 2 e 24 ore post-dose, è stato rilevato nel tessuto fetale rispettivamente lo 0,034% e lo 0,013% della dose marcata.

In uno studio sugli effetti sulla fertilità e lo sviluppo precoce nei ratti, l'incidenza delle perdite pre-impianto alla massima dose (100 mg/kg/die) è aumentata significativamente rispetto al gruppo di controllo, sebbene il tasso di incidenza rientrasse nell'intervallo di controllo storico. In uno studio sullo sviluppo embriofetale nei ratti, a dosi tossiche (120 mg/kg/die) per la madre si è verificata un'incidenza maggiore di perdite postimpianto e per i feti un'incidenza superiore di ventricoli cerebrali dilatati, un numero anomalo di coste o vertebre lombari e molte ossa hanno mostrato una scarsa ossificazione. Lo sviluppo embrio-fetale in ratti e conigli non risulta influenzato fino a esposizioni clinicamente rilevanti (in base all'AUC).

In uno studio sullo sviluppo pre- e postnatale nei ratti, il trattamento delle madri (F0) con fino a 100 mg/kg/die non ha provocato effetti avversi sullo sviluppo dei cuccioli (generazione F1).

Uno studio sulla lattazione nel ratto ha indicato che lo 0,23% della dose marcata era trasferito ai cuccioli nelle 24 ore post-dose, a indicare un'escrezione di eliglustat nel latte e/o nei suoi metaboliti.

In uno studio condotto su ratti giovani è stato somministrato eliglustat a partire dal 22° giorno di vita per una durata di 10 settimane. Con una somministrazione due volte al giorno di 15 e 25 mg/kg sono state osservate lievi modifiche nei parametri patologici clinici, con la somministrazione due volte al giorno di 25 mg/kg sono emerse modifiche microscopiche ai linfonodi mandibolari. Fino alla dose massima di 25 mg/kg due volte al giorno non sono stati evidenziati effetti di eliglustat su crescita, sviluppo fisico e neurologico o fertilità.

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

66696 (Swissmedic).

sanofi-aventis (schweiz) sa, 1214 Vernier/GE.

Gennaio 2025.