AGOMELATIN Mepha cpr pell 25 mg (hc 06/26)

Principi attivi

Agomelatina (come agomelatina urea).

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: lattosio monoidrato 55,76 mg, calcio fosfato dibasico diidrato, carbossimetilamido sodico (tipo A) corrisp. a 0,44 mg di sodio, silice colloidale anidra, magnesio stearato.

Rivestimento della compressa: lattosio monoidrato 1,80 mg, ipromellosa, ossido di ferro giallo (E172), macrogol 4000, titanio diossido (E171).

Ogni compressa rivestita con film di Agomelatin-Mepha contiene 25 mg di agomelatina.

Agomelatin-Mepha è indicato per il trattamento:

Trattamento degli episodi depressivi negli adulti in base a ICD-10 (rispettivamente depressione maggiore in base a DSM-IV) e per la successiva terapia di mantenimento di 6 - 12 mesi nei pazienti nei quali la sintomatologia depressiva ha reagito in modo positivo all'agomelatina nella fase acuta del trattamento.

Posologia abituale

La posologia raccomandata è di 25 mg, una volta al giorno, alla sera.

Trattamento di episodi di «depressione maggiore»: in assenza di miglioramento dei sintomi dopo due settimane di trattamento, e tenendo presenti i possibili rischi, la dose deve essere aumentata a 50 mg al giorno, (due compresse rivestite con film da 25 mg), in una unica somministrazione, alla sera. Questa dose è anche la dose massima possibile.

La decisione di aumentare la dose va presa tenendo conto di un più alto rischio di aumento delle transaminasi. L'aumento della dose a 50 mg va deciso in funzione del rapporto rischio/beneficio per ciascun paziente, controllando strettamente la funzione epatica.

Dosi giornaliere oltre i 50 mg non sono state studiate e non devono essere usate.

Il trattamento non deve essere adottato per i pazienti le cui transaminasi risultano superiori a 3 volte il limite superiore della norma (cfr. rubriche «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

In tutti i pazienti deve essere controllata la funzione epatica: si effettua un prelievo di riferimento prima della prima somministrazione, e si prosegue con controlli che vanno da ogni 14 giorni a ogni mese, nei primi 6 mesi dopo l'inizio del trattamento e in seguito in caso di indicazione clinica (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Il trattamento deve essere interrotto quando le transaminasi risultano superiori a 3 volte il limite superiore della norma (cfr. rubriche «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»). Quando si aumenta il dosaggio, bisogna nuovamente controllare la funzione epatica con la stessa frequenza adottata all'inizio del trattamento.

I pazienti devono essere trattati per un periodo sufficiente, di almeno 6 mesi dal momento della risposta, per essere sicuri che i sintomi siano scomparsi.

Le compresse rivestite con film di Agomelatin-Mepha possono essere assunte durante i pasti o fuori dai pasti.

Interruzione del trattamento

L'interruzione del trattamento non richiede una riduzione progressiva del dosaggio.

Passaggio da un trattamento antidepressivo con SSRI/SNRI ad agomelatina

Quando si interrompe il trattamento antidepressivo a base di SSRI/SNRI, i pazienti possono presentare sintomi da sospensione. Per evitare questi sintomi, occorre consultare le informazioni professionali degli SSRI/SNRI, per conoscere le modalità di interruzione del trattamento. Il trattamento con agomelatina può avere subito inizio, diminuendo progressivamente la posologia degli SSRI/SNRI (cfr. rubrica «Proprietà/effetti»).

Istruzioni posologiche speciali

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Agomelatin-Mepha non sono state ancora stabilite nei bambini dai 2 anni in su né negli adolescenti. Non sono disponibili dati al riguardo (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). L'uso di Agomelatin-Mepha non trova indicazione per i bambini da 0 a 2 anni.

Pazienti anziani

L'efficacia e la sicurezza dell'agomelatina (da 25 a 50 mg/giorno) sono state dimostrate nei pazienti anziani depressi di età inferiore ai 75 anni. Non occorre alcun aggiustamento del dosaggio in funzione dell'età (cfr. rubrica «Farmacocinetica»).

Nei pazienti depressi di età pari o superiore ai 75 anni (cfr. rubrica «Proprietà/effetti»), l'efficacia non è stata dimostrata.

Di conseguenza, l'agomelatina non deve essere usata da questi pazienti (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con insufficienza renale

Non sono state osservate modificazioni significative dei parametri farmacocinetici dell'agomelatina nei pazienti affetti da insufficienza renale grave. Pertanto, sono disponibili solo limitati dati clinici sull'uso di agomelatina nei pazienti con episodi di depressione maggiore affetti da insufficienza renale grave o moderata. Per questo motivo, Agomelatin-Mepha deve essere prescritto con precauzione in questa popolazione di pazienti.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Agomelatin-Mepha è controindicato nei pazienti affetti da insufficienza epatica (cfr. rubriche «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

• Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie.
• Insufficienza epatica (cirrosi epatica oppure una epatopatia evolutiva) o valori delle transaminasi oltre tre volte il limite superiore della norma (cfr. rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).
• Associazione con inibitori potenti del CYP1A2 (per es.: fluvoxamina, ciprofloxacina) (cfr. rubrica «Interazioni»).

Necessità di monitoraggio della funzione epatica

Nei pazienti trattati con agomelatina sono stati riportati, dopo la sua commercializzazione, disfunzione epatica, compresa l'insufficienza epatica (pochi casi con esito fatale o con necessità di trapianto epatico sono stati eccezionalmente riportati in pazienti con fattori di rischio epatico), aumenti degli enzimi epatici che superavano 10 volte il limite superiore dei valori normali, casi di epatite e di ittero (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»). La maggior parte di questi casi si sono verificati durante i primi mesi di trattamento. Le lesioni epatiche sono principalmente di natura epatocellulare.

Prima di istituire il trattamento, occorre prendere delle precauzioni. Tutti i pazienti devono essere sottoposti a un attento monitoraggio per tutta la durata del trattamento, e soprattutto i pazienti che presentano fattori di rischio di danno epatico o che ricevono un trattamento concomitante che espone al rischio di danno epatico.

Prima di iniziare il trattamento

Agomelatin-Mepha deve essere prescritto soltanto dopo un'attenta valutazione dei rischi e dei benefici nei pazienti che presentano fattori di rischio di danno epatico (obesità/eccesso di peso/steatosi epatica non alcolica, diabete, disturbi causati dall'uso di alcool e/o consumo eccessivo d'alcool o assunzione di medicamenti che espongono al rischio di danno epatico). Prima di iniziare il trattamento, in tutti i pazienti occorre effettuare una valutazione iniziale delle transaminasi. Il trattamento non deve essere iniziato nei pazienti con valori AST e/o ALT superiori a 3 volte il limite superiore della norma (cfr. rubriche «Controindicazioni»). Agomelatin-Mepha deve essere prescritto con cautela ai pazienti che prima del trattamento presentano transaminasi elevate (superiori al limite superiore della norma e meno di 3 volte il limite superiore della norma). In questo caso, devono essere effettuate delle analisi nelle prime tre settimane di trattamento, oltre agli altri intervalli di controllo raccomandati (cfr. in seguito).

Durante il trattamento

La somministrazione di Agomelatin-Mepha deve essere interrotta immediatamente se:

• il paziente presenta segni o sintomi che suggeriscono un danno epatico (tra cui urine scure, feci scolorite, colorazione gialla della cute e/o degli occhi, dolore alla parte superiore destra dell'addome, comparsa di spossatezza prolungata e inspiegabile);
• l'aumento delle transaminasi supera di tre volte il limite superiore della norma

Dopo l'interruzione del trattamento, il controllo della funzione epatica deve essere ripetuto fino a che i livelli di transaminasi sieriche rientrino nella norma.

Nei bambini e negli adolescenti

Agomelatin-Mepha non deve essere usato nei pazienti di meno di 18 anni, in quanto la sicurezza e l'efficacia di agomelatina non sono state stabilite in questa fascia d'età. Durante gli studi clinici condotti su bambini e adolescenti, trattati con altri antidepressivi, sono stati osservati, con maggiore frequenza che con placebo, comportamenti mirati al suicidio (tentativi di suicidio e ideazioni suicidarie) e ostili (in particolare comportamento aggressivo, oppositivo e ira).

Pazienti anziani

L'effetto dell'agomelatina non è stato documentato nei pazienti depressi di ≥75 anni. Pertanto, questo medicamento non deve essere usato in questi pazienti (cfr. rubriche «Posologia/impiego» e «Proprietà/effetti»).

Pazienti anziani affetti da demenza

Agomelatin-Mepha non deve essere usato per il trattamento di episodi di «depressione maggiore» nei pazienti anziani affetti da demenza, poiché la sicurezza e l'efficacia di agomelatina in questi pazienti non sono state stabilite.

Disturbo bipolare/mania/ipomania

L'uso di agomelatina nei pazienti affetti da depressione bipolare, cioè nei pazienti che hanno presentato mania/ipomania in passato, non è stato sistematicamente studiato. Agomelatin-Mepha deve essere usato con la massima prudenza nei pazienti con anamnesi di disturbo bipolare, mania o ipomania (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»). Esiste la possibilità che un episodio depressivo rappresenti il primo segno di un disturbo bipolare. Generalmente si ritiene che il trattamento di un tale episodio con un antidepressivo in monoterapia possa aumentare la probabilità di episodi misti/maniacali nei pazienti con rischio di disturbo bipolare.

Il trattamento deve essere interrotto se compaiono sintomi maniacali.

Suicidio/ideazione suicidaria

La depressione si associa a un aumento del rischio di ideazioni suicidarie, di autoaggressione e di suicidio (comportamento di tipo suicidario). Questo rischio persiste fino a quando non si ottiene una remissione significativa. Poiché il miglioramento può non verificarsi entro le prime settimane di terapia, i pazienti devono essere strettamente sorvegliati fino a che non si manifesti questo miglioramento. Generalmente, l'esperienza clinica insegna che il rischio di suicidio può aumentare all'inizio del trattamento.

I pazienti con precedenti di comportamento suicidario o che esprimono ideazioni suicidarie significative prima di iniziare il trattamento, presentano un rischio più alto di possibile comparsa di ideazioni suicidarie o comportamenti suicidari, e pertanto devono essere strettamente sorvegliati durante il trattamento. Una metanalisi di studi clinici controllati con placebo sull'uso di antidepressivi negli adulti con disturbi psichiatrici ha evidenziato un aumento del rischio di comportamento suicidario nei pazienti di età inferiore ai 25 anni trattati con antidepressivi, rispetto a quelli che ricevevano un placebo.

Il trattamento deve essere accompagnato da una stretta sorveglianza dei pazienti, in particolare di quelli a rischio, e particolarmente all'inizio del trattamento e in caso di cambiamento del dosaggio. I pazienti (e i loro familiari) devono essere avvertiti della necessità di sorvegliare l'eventuale comparsa di un aggravamento clinico, la comparsa di ideazioni suicidarie e di qualsiasi cambiamento anomalo comportamentale. Alla comparsa di questi sintomi, dovranno immediatamente consultare il medico.

Per mantenere basso il rischio di sovradosaggio intenzionale, all'inizio del trattamento deve essere prescritta la confezione più piccola.

Associazione con inibitori del CYP1A2 (cfr. rubriche «Controindicazioni» e «Interazioni»)

L'associazione con inibitori potenti del CYP1A2 è controindicata (fluvoxamina, ciprofloxacina). Agomelatin-Mepha deve essere prescritto con precauzione in caso di associazione con inibitori moderati del CYP1A2 (per es.: propranololo, enoxacina); ne può conseguire un aumento dell'esposizione plasmatica all'agomelatina.

Intolleranza al lattosio

Agomelatin-Mepha contiene lattosio. I pazienti con la rara intolleranza ereditaria al galattosio, il deficit totale di lattasi (Lapp) o il malassorbimento di glucosio-galattosio non devono prendere questo farmaco.

Sodio

Questo farmaco contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa rivestita con film, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Effetto di altri medicamenti su agomelatina

Agomelatina viene metabolizzata prevalentemente dai citocromi P450 1A2 (CYP1A2) (90%) e CYP2C9/19 (10%). I medicamenti che interagiscono con questi isoenzimi possono ridurre o aumentare la biodisponibilità dell'agomelatina.

Fluvoxamina, un potente inibitore del CYP1A2 e inibitore moderato del CYP2C9, esercita un'importante inibizione del metabolismo dell'agomelatina, con un aumento di 60 volte dell'esposizione plasmatica ad agomelatina (tra 12 e 412).

Pertanto, l'uso concomitante di Agomelatin-Mepha con inibitori potenti del CYP1A2 (per es.: fluvoxamina, ciprofloxacina) è controindicato.

L'associazione di agomelatina con estrogeni (inibitori moderati del CYP1A2) aumenta di più volte l'esposizione plasmatica ad agomelatina. Anche se non è stato segnalato nessun problema specifico di sicurezza nelle 800 pazienti trattate in associazione con estrogeni, in attesa di ulteriori dati (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali») l'agomelatina deve essere prescritta con precauzione in caso di associazione con altri inibitori moderati del CYP1A2 (per es.: propranololo, enoxacina).

La rifampicina, un induttore dei tre citocromi coinvolti nel metabolismo di agomelatina, può ridurre la biodisponibilità di agomelatina.

Effetto di agomelatina su altri medicamenti

In vivo, agomelatina non svolge un effetto induttore sugli isoenzimi del CYP450. Agomelatina non inibisce il CYP1A2 in vivo, né gli altri enzimi del CYP450 in vitro. Pertanto, agomelatina non modificherà l'esposizione a medicamenti metabolizzati dal CYP450.

Altri medicamenti

Negli studi clinici di fase I non è stato evidenziato nessun segno di interazione farmacocinetica o farmacodinamica con i medicamenti che possono essere prescritti insieme ad agomelatina nella popolazione target, quali benzodiazepine, litio, paroxetina, fluconazolo e teofillina.

Alcool

Durante il trattamento con Agomelatin-Mepha l'assunzione di alcool è sconsigliata.

Tabagismo

Il tabagismo si accompagna a un aumento dell'attività del CYP1A2, che può causare una diminuzione della concentrazione plasmatica di agomelatina. Occorre tenerne conto nei fumatori, in particolar modo nei grandi fumatori (> 15 sigarette al giorno) e anche in caso di cambiamento delle abitudini nel consumo di tabacco.

Terapia elettroconvulsivante (ECT)

Non sono disponibili dati sull'uso concomitante di agomelatina con la terapia elettroconvulsivante (ECT). Gli studi sugli animali non hanno evidenziato caratteristiche proconvulsivanti (cfr. rubrica «Dati preclinici»).

Gravidanza

Sull'uso di agomelatina nelle donne in gravidanza non sono disponibili dati o ne sono disponibili solo in misura limitata (meno di 300 gravidanze). Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti nocivi diretti o indiretti sulla gestazione, sullo sviluppo embrionale o fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale (cfr. rubrica «Dati preclinici»). L'uso durante la gravidanza non è raccomandato.

Allattamento

Non è conosciuto se agomelatina passi nel latte materno. Agomelatina o i suoi metaboliti, nel ratto passano nel latte materno. Non sono stati stabiliti gli eventuali effetti di agomelatina sul lattante. Se il trattamento con agomelatina si rende necessario, l'allattamento deve essere interrotto.

Fertilità

Gli studi sulla riproduzione condotti sul ratto e sul coniglio non hanno evidenziato nessun effetto di agomelatina sulla fertilità (cfr. rubrica «Dati preclinici»).

Non sono stati effettuati studi in merito.

Poiché sensazioni di vertigine e sonnolenza sono frequenti effetti indesiderati, i pazienti devono essere avvertiti della loro possibile compromissione sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Riassunto del profilo di sicurezza

Generalmente, gli effetti indesiderati sono di intensità lieve o moderata e si sono presentati durante le prime due settimane di trattamento. Gli effetti indesiderati più comuni sono stati cefalea, nausea e sensazioni di vertigine. Questi effetti indesiderati sono stati, di solito, transitori e non hanno richiesto generalmente l'interruzione del trattamento.

L'elenco riportato di seguito rappresenta gli effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici e segnalati spontaneamente in seguito all'introduzione sul mercato.

Gli effetti indesiderati sono elencati in basso in base alla seguente convenzione:

molto comune (≥1/10);

comune (≥1/100, < 1/10);

non comune (≥1/1'000, < 1/100);

raro (≥1/10'000, < 1/1'000);

molto raro (< 1/10'000);

frequenza non nota (non è possibile stabilire la frequenza sulla base dei dati disponibili). Le frequenze non sono state corrette per tenere conto di un effetto placebo.

Disturbi psichiatrici:

Comune: ansia, sogni abnormi*.

Non comune: ideazioni o comportamenti suicidari (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»), agitazione e sintomi correlati* (quali irritabilità e nervosismo), aggressività*, incubi*, confusione, mania/ipomania* (questi sintomi possono anche essere attribuiti alla malattia di base [cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»]).

Raro: allucinazioni*

Patologie del sistema nervoso:

Molto comune: cefalea.

Comune: sensazione di vertigine, sonnolenza, insonnia.

Con comune: emicrania, parestesia, sindrome delle gambe senza riposo*.

Raro: acatisia*.

Patologie dell'occhio:

Non comune: visione sfocata.

Patologie dell'orecchio e del labirinto:

Non comune: acufeni*.

Patologie gastrointestinali:

Comune: nausea, diarrea, stipsi, dolore addominale, vomito*.

Patologie epatobiliari:

Comune: aumento di AST e/o ALT (durante gli studi clinici sono stati osservati aumenti di ALT/AST superiori a 3 volte il limite superiore dei valori normali nell'1,4% dei pazienti con agomelatina 25 mg/die e nel 2,5% dei pazienti con agomelatina 50 mg/die rispetto allo 0,6% dei pazienti che ricevevano placebo).

Non comune: aumento della gamma-glutamiltransferasi (GGT) (>3 volte il limite superiore dei valori normali).

Raro: epatite, aumento della fosfatasi alcalina* (>3 volte il limite superiore dei valori normali), insufficienza epatica* ⁽¹⁾, ittero*.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Non comune: iperidrosi, eczema, prurito*, orticaria*.

Raro: rash eritematoso, edema del viso e angioedema*.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

Comune: dolore alla schiena.

Non comune: dolore muscolare*.

Patologie renali e urinarie:

Raro: ritenzione urinaria*.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Comune: spossatezza.

Esami diagnostici:

Comune: aumento di peso*.

Non comune: perdita di peso*.

* Effetti indesiderati riferiti dopo la commercializzazione e per i quali la frequenza viene stimata sulla base dei dati degli studi clinici.

⁽¹⁾ Sono stati riportati eccezionalmente pochi casi con esito fatale o che abbiano richiesto un trapianto di fegato in pazienti con fattori di rischio epatico.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

I dati relativi al sovradosaggio di agomelatina sono limitati. I segni e sintomi di sovradosaggio sono stati limitati e comprendevano la comparsa di epigastralgia, sonnolenza, spossatezza, agitazione, ansia, tensione, sensazione di vertigine, cianosi o malessere generale. Una persona che aveva ingerito 2450 mg di agomelatina si è ristabilita spontaneamente senza anomalie cardiovascolari né biologiche.

Trattamento

Non è conosciuto alcun antidoto specifico per agomelatina. In caso di sovradosaggio occorre intraprendere un trattamento sintomatico e una sorveglianza di routine. È raccomandato un controllo medico in ambiente specialistico.

Codice ATC

N06AX22

Meccanismo d'azione

Agomelatina è un agonista melatoninergico (recettori MT₁ e MT₂) e un antagonista dei recettori 5HT_2c. Gli studi sui legami con i recettori evidenziano che agomelatina non ha alcun effetto sulla captazione delle monoammine, né alcuna affinità per i recettori α, β adrenergici, istaminergici, colinergici, dopaminergici e con i recettori delle benzodiazepine.

Nei modelli animali, agomelatina risincronizza i ritmi circadiani.

Agomelatina aumenta il rilascio di noradrenalina e di dopamina specificamente nella corteccia frontale e non svolge alcun effetto sulle concentrazioni extracellulari di serotonina.

Farmacodinamica

Agomelatina ha mostrato un effetto di tipo antidepressivo nei modelli animali di depressione (test di rassegnazione acquisita, test del nuoto forzato, test di stress cronico moderato) nonché nei modelli di stress e ansia.

Nell'uomo, agomelatina presenta un'influenza sulla sincronizzazione di ritmi circadiani per anticipo di fase: essa induce un anticipo di fase del sonno, della fase di abbassamento della temperatura corporea e della secrezione di melatonina.

Efficacia clinica

Episodi di «depressione maggiore»

L'efficacia e la sicurezza di agomelatina negli episodi depressivi (depressione maggiore) sono state studiate in un programma di studi clinici comprendente 7.900 pazienti trattati con agomelatina.

In dieci studi controllati con placebo è stata valutata l'efficacia di agomelatina a breve termine, in adulti affetti da episodi di depressione maggiore, a dose fissa e/o con aumento della dose. Al termine del trattamento (della durata di 6 o 8 settimane) l'efficacia di agomelatina alla dose di 25-50 mg è stata dimostrata, in modo significativo in sei su dieci studi a breve termine, condotti in doppio cieco e controllati con placebo. L'obiettivo primario è stata l'evoluzione del punteggio HAM-D iniziale a 17 punti (HAM-D17). Agomelatina non si è differenziata dal placebo in due studi nei quali i controlli attivi erano la paroxetina o la fluoxetina, che risultavano superiori al placebo. In due altri studi non è stato possibile trarre delle conclusioni poiché i controlli attivi, la paroxetina o la fluoxetina, non si differenziavano dal placebo. Pertanto, in questi studi, il protocollo non consentiva di aumentare la dose iniziale di agomelatina, di paroxetina e di fluoxetina, anche se la risposta era insufficiente.

Un'efficacia è stata anche osservata nel sottogruppo dei pazienti con depressione più grave (punteggio HAM-D iniziale ≥25) negli studi positivi controllati con placebo.

I tassi di risposta con agomelatina hanno evidenziato una superiorità statisticamente significativa rispetto al placebo.

La superiorità (2 studi) o la non inferiorità (4 prove) è stata dimostrata in sei delle sette prove di efficacia condotte in popolazioni eterogenee di pazienti adulti depressi versus i SSRI/SNRI (sertralina, escitalopram, fluoxetina, venlafaxina o duloxetina). L'efficacia antidepressiva è stata valutata con il punteggio HAM-D17 come endpoint primario o secondario.

Il mantenimento dell'efficacia antidepressiva è stato dimostrato in uno di due studi di prevenzione delle recidive. I pazienti che rispondevano a 8/10 settimane di trattamento «in aperto» con agomelatina alla posologia di 25-50 mg una volta al giorno, sono stati randomizzati in un gruppo che riceveva agomelatina 25-50 mg una volta al giorno e in un gruppo placebo, per una durata supplementare di 6 mesi. Il trattamento con agomelatina (25-50 mg una volta al giorno) ha mostrato una superiorità statisticamente significativa (p=0,0001) rispetto al placebo, sull'outcome primario, la prevenzione delle recidive, valutato in base al ritardo di comparsa di una recidiva. L'incidenza di recidive durante il periodo di follow-up di 6 mesi in doppio cieco è stata del 22% per agomelatina e del 47% per il placebo.

L'efficacia di agomelatina (da 25 a 50 mg) nei pazienti anziani (≥65 anni) è stata dimostrata in uno studio specifico, controllato con placebo, della durata di 8 settimane, con una differenza statisticamente significativa per il criterio principale del punteggio totale del HAM-D (p=0.013) e per il tasso di risposta (differenza rispetto al placebo del 21%, p=0.004). Nei pazienti molto anziani (≥75 anni) non è stata osservata nessuna differenza. La tollerabilità di agomelatina nei pazienti anziani è paragonabile a quella osservata negli adulti più giovani.

In pazienti con un episodio di depressione maggiore e con un miglioramento insufficiente in corso di trattamento con paroxetina (un SSRI) o venlafaxina (un SNRI) è stato condotto uno studio specifico sulla sicurezza, controllato, della durata di 3 settimane. Lo scopo dello studio era quello di esaminare le varie strategie di interruzione del trattamento quando questi antidepressivi venivano sostituiti con agomelatina: arresto repentino, diminuzione progressiva nel corso di una settimana e riduzione progressiva in due settimane.

I sintomi da sospensione insorgevano dopo l'interruzione del trattamento precedente, sia che l'interruzione del precedente trattamento fosse repentino o graduale. Questi sintomi da sospensione possono essere confusi con una mancanza dell'effetto precoce di agomelatina.

La percentuale di pazienti che presentavano almeno un sintomo da sospensione una settimana dopo l'interruzione del trattamento con SSRI o SNRI, era inferiore nei pazienti nei quali la posologia era stata ridotta su un periodo prolungato (riduzione progressiva in due settimane del precedente trattamento con SSRI o SNRI), rispetto ai pazienti la cui posologia era stata ridotta su un periodo più breve (riduzione progressiva in una settimana del precedente trattamento con SNRI o SSRI) e anche rispetto ai pazienti con un cambiamento improvviso del principio attivo (arresto repentino), rispettivamente del 56,1%, 62,6% e 79,8%.

Proprietà generali

Nei pazienti depressi agomelatina 25 mg ha aumentato il sonno a onde lente (sonno profondo), senza modificare il sonno REM (Rapid Eye Movement) o la latenza del sonno REM. Agomelatina 25 mg ha indotto anche una riduzione del tempo di addormentamento e del tempo al raggiungimento della frequenza minima del battito cardiaco.

Da un'analisi aggregata di tutti gli studi con l'Arizona Sexual Experience Scale (ASEX) è emerso che agomelatina non è associata a disfunzione sessuale.

In uno studio di valutazione dei sintomi da sospensione con il questionario DESS (Discontinuation Emergent Signs and Symptoms) in pazienti depressi in remissione, agomelatina non ha indotto sintomi di sospensione in seguito a sospensione brusca del trattamento.

Agomelatina non ha alcun potenziale di indurre dipendenza, come è stato dimostrato in studi su volontari sani mediante l'aiuto di una speciale scala visiva analogica o anche del questionario in 49 punti Addiction Research Center Inventory (ARCI).

Assorbimento

Agomelatina viene assorbita rapidamente e bene (≥80%) dopo somministrazione per via orale. La biodisponibilità assoluta è bassa (<5% alla dose terapeutica orale), con ampia variabilità interindividuale. La biodisponibilità è maggiore nelle donne rispetto agli uomini. La biodisponibilità aumenta con l'assunzione di contraccettivi orali e si riduce con il fumo. Il picco della concentrazione plasmatica è raggiunto entro 1-2 ore.

Con le dosi terapeutiche, l'esposizione sistemica ad agomelatina aumenta proporzionalmente con la dose. Con le dosi più alte si può osservare una saturazione dell'effetto di primo passaggio epatico.

L'assunzione di cibo (un pasto standard o un pasto ricco di grassi) modifica appena la biodisponibilità e il tasso di assorbimento. La variabilità dell'esposizione è aumentata con un'alimentazione ricca di grassi.

Distribuzione

Il volume di distribuzione allo stato stazionario è di circa 35 l. Il legame con le proteine plasmatiche è del 95% a qualsiasi concentrazione e non viene modificato con l'età e in caso di insufficienza renale, ma la frazione libera è raddoppiata nei pazienti con insufficienza epatica.

Metabolismo

Dopo somministrazione orale, agomelatina viene rapidamente metabolizzata principalmente dal CYP1A2 epatico e in minima parte dagli isoenzimi CYP2C9 e CYP2C19.

I metaboliti principali (agomelatina idrossilata e demetilata) non sono attivi e sono rapidamente coniugati ed eliminati con le urine.

Eliminazione

L'eliminazione è rapida. L'emivita media plasmatica è compresa tra 1 e 2 ore. La clearance è alta (circa 1100 ml/min) ed è essenzialmente metabolica.

L'escrezione avviene principalmente per via urinaria (80%) e sotto forma di metaboliti. L'escrezione urinaria sotto forma invariata è trascurabile.

La cinetica non è modificata dopo somministrazione ripetuta.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

In uno studio specifico condotto su pazienti cirrotici con insufficienza epatica cronica lieve (Child-Pugh classe A) o moderata (Child-Pugh classe B), l'esposizione plasmatica ad agomelatina 25 mg è risultata fortemente aumentata (di 70 e 140 volte, rispettivamente) rispetto a quella di volontari abbinati (per età, peso e abitudine al fumo) senza compromissione epatica (cfr. rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disfunzioni renali

Non sono state osservate alterazioni significative dei parametri farmacocinetici nei pazienti con insufficienza renale grave (n=8, somministrazione unica di 25 mg), ma occorre prudenza in caso di somministrazione nei pazienti con insufficienza renale moderata o grave poiché su questi pazienti sono disponibili solo dati clinici limitati (cfr. rubrica «Posologia/impiego»).

Pazienti anziani

In uno studio farmacocinetico nei pazienti anziani (≥65 anni), è stato dimostrato che ad una dose di 25 mg i valori della AUC mediana e della C_max mediana erano rispettivamente circa 4 volte e 13 volte più alti nei pazienti di età ≥75 anni rispetto ai pazienti di età <75 anni. Il numero totale di pazienti che hanno ricevuto 50 mg di agomelatina è troppo basso per trarre conclusioni in merito. Non è richiesto un aggiustamento della dose nei pazienti anziani.

Gruppi etnici

Non sono disponibili dati sull'influenza dell'etnia sulla farmacocinetica di agomelatina.

Farmacologia di sicurezza

Gli studi di sicurezza farmacologica non hanno mostrato effetti dell'agomelatina su correnti hERG (human Ether à-go-go Related Gene) o sui potenziali d'azione delle cellule di Purkinje di cane. Agomelatina non ha mostrato proprietà proconvulsivanti in caso di somministrazione intraperitoneale di dosi fino a 128 mg/kg in topi e ratti.

Tossicità per somministrazione ripetuta

In topi, ratti e scimmie sono stati osservati effetti sedativi dopo somministrazione singola e ripetuta di dosi elevate. Negli studi di tossicità con dosi ripetute in roditori e scimmie non è stata osservata epatotossicità.

Genotossicità

I test standard di genotossicità realizzati in vitro e in vivo non hanno rivelato nessun potenziale mutagenico o clastogenico dell'agomelatina.

Cancerogenicità

In studi di cancerogenicità agomelatina ha indotto un aumento dell'incidenza di tumori epatici nel ratto e nel topo, a dosi almeno 110 volte più alte rispetto alla dose terapeutica. I tumori epatici sono molto probabilmente collegati a un'induzione enzimatica specifica dei roditori. La frequenza di fibroadenomi mammari benigni osservati nel ratto è aumentata ad alti dosaggi (60 volte la dose terapeutica), ma è rimasta nel range dei valori di controllo.

Tossicità per la riproduzione

Gli studi sulla riproduzione condotti nel ratto e nel coniglio non hanno evidenziato nessun effetto dell'agomelatina sulla fertilità, sullo sviluppo embriofetale e sullo sviluppo pre- e postnatale.

Agomelatina passa nella placenta e nei feti di ratti femmina gravide.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale al riparo dall'umidità. Non conservare a temperature superiori a 25°C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

67502 (Swissmedic).

Mepha Pharma AG, Basel.

Agosto 2022.

Numero interno della versione: 4.1